專利名稱：雜環(huán)并嘧啶酮衍生物、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列雜環(huán)并嘧啶酮衍生物(1)、它們的制備方法、制備過(guò)程中的中間體和含有它們的可藥用的組合物。這些化合物可抑制cGMP特異性磷酸二酯酶，尤其是能有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，從而可應(yīng)用于多種疾病的治療。
背景技術(shù)：
國(guó)際申請(qǐng)案WO 94/28902(CN 1124926A)公開(kāi)了吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物作為cGMP特異性磷酸二酯酶抑制劑治療勃起功能障礙的用途，其后公開(kāi)的有WO 99/24433(CN1278822T)的咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮衍生物、WO 01/60825(CN 1422271 T)的吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物、和WO 99/64004的咪唑并喹唑啉酮衍生物，均含嘧啶酮結(jié)構(gòu)，且有較強(qiáng)的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。
PDE5抑制劑可升高平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，后者激活蛋白激酶G(PKG)，PKG再使相應(yīng)的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的松弛與血管舒張，因而對(duì)多種血管障礙性疾病有治療作用。第一個(gè)上市的PDE5抑制劑——西地那非(Sildenafil)，在臨床用于男性勃起功能障礙，對(duì)女性的性功能障礙和原發(fā)性高血壓也有效。研發(fā)中的PDE5抑制劑還用于糖尿病消化道癥狀、胰島素耐受和高血脂。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型雜環(huán)并嘧啶酮衍生物。
本發(fā)明的再一目的為該類衍生物的制備方法。
本發(fā)明另一目的為該類衍生物的用途。
本發(fā)明人設(shè)計(jì)和合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的雜環(huán)并嘧啶酮衍生物(1)，發(fā)現(xiàn)這些化合物能有效地抑制PDE5。因此這些化合物能用來(lái)治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人類)的多種血管障礙性疾病，包括雄(男)性勃起功能障礙、雌(女)性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病(例如應(yīng)激性腸綜合癥)。
其中B環(huán)為取代或或未取代的吡啶環(huán)，A環(huán)為咪唑或吡唑環(huán)，即B環(huán)、A環(huán)與嘧啶酮環(huán)共同組成式(1A)、(1B)、(1C)和(1D)化合物 其中，X為CH or N；R為B環(huán)的取代基，n表示取代基個(gè)數(shù)，n＝1，2，3或4；R可各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、NR3R4、CO(CH2)mNR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基，其中該烴基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；R1為H，或C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基，該烴基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或C1-C4烷氧基取代；R2為SO2NR3R4、NHSO2NR3R4、NHSO2R5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、CO(CH2)mNR3R4、(CH2)mAr或(CH2)mHet，其中CH2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或OH取代；R3和R4各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或和它們相連的氮原子一起成環(huán)，例如氮丙啶(氮雜環(huán)丙烷)、氮丁啶(氮雜環(huán)丁烷)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉和吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性地被R8取代；R5為可任選被一或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；或(CH2)mAr或(CH2)mHet；R6和R7各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基取代；R8為C1-C6烷基，該烷基可任選被一或多個(gè)鹵素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11、C1-C3烷氧基(其可選擇性地被一或多個(gè)鹵素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11取代)取代；R9為H，或可任選被OH、NR10R11、一或多個(gè)鹵素原子，或以含有氮的雜環(huán)(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；R10和R11各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；上述各項(xiàng)中m＝0，1或2；Ar代表被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個(gè)雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O，且任選被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
一方面，本發(fā)明提供式(1)化合物。
在上述定義中，除非特別說(shuō)明，含三個(gè)或多個(gè)碳原子的烷基或烷氧基可以是直鏈或支鏈。鹵素指氟、氯、溴或碘。
式(1)的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體，即對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，及其混合物。本發(fā)明包括式(1)混合物的單個(gè)立體異構(gòu)體及其混合物?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)技術(shù)將非對(duì)映異構(gòu)體分離，例如，將式(1)化合物或其適宜的鹽或其衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物通過(guò)分步結(jié)晶或色譜(包括HPLC)進(jìn)行分離?？捎上鄳?yīng)的光學(xué)純的中間體制備或通過(guò)拆分制備式(1)的單一對(duì)映體，拆分時(shí)可用手性柱分離，或者通過(guò)與光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽分步結(jié)晶。
式(1)的化合物可存在互變異構(gòu)體的形式，而本發(fā)明包括了其混合物和單一的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明包括式(1)化合物的放射標(biāo)記衍生物，這些衍生物適用于生物學(xué)研究。
本發(fā)明包括式(1)化合物的藥用鹽，例如，與無(wú)機(jī)鹽如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，與有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成的無(wú)毒酸加成鹽。式(1)的化合物還可與堿反應(yīng)提供藥用金屬鹽，特別是無(wú)毒堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)。優(yōu)選的鹽是甲磺酸鹽和鹽酸鹽。
本發(fā)明包括式(1)化合物的藥用溶劑化物(例如水合物)。
本發(fā)明也包括式(1)化合物的氧化物，及其藥用鹽和藥用溶劑化物。
本發(fā)明還包括式(1)化合物的前體藥物，例如式(1)化合物的酯、酰胺、Schiff堿等形式，及其藥用鹽和藥用溶劑化物。
優(yōu)選的式(1)化合物中，B環(huán)為取代或或未取代的吡啶環(huán)，A環(huán)為咪唑或吡唑環(huán)，且X為CH；即B環(huán)、A環(huán)與嘧啶酮環(huán)共同組成式(1A1)、(1B1)、(1C1)和(1D1)化合物 其中R為B環(huán)的取代基，n表示取代基個(gè)數(shù)，n＝1，2，3或4；R可各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基，其中該烴基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
R1為H，或C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基，該烴基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或C1-C4烷氧基取代；R2為SO2NR3R4、CONR3R4、Ar或Het，其中CH2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或OH取代；R3和R4各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或和它們相連的氮原子一起成環(huán)，例如氮丙啶(氮雜環(huán)丙烷)、氮丁啶(氮雜環(huán)丁烷)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉和吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性地被R8取代；R5為可任選被一或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；或Ar或Het；R6和R7各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基取代；R8為C1-C6烷基，該烷基可任選被一或多個(gè)鹵素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CONR10R11、C1-C3烷氧基(其可選擇性地被一或多個(gè)鹵素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CONR10R11取代)取代；R9為H，或可任選被OH、NR10R11、一或多個(gè)鹵素原子，或以含有氮的雜環(huán)(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；R10和R11各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；上述各項(xiàng)中Ar代表被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個(gè)雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O，且任選被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
特別優(yōu)選的式(1)化合物中，B環(huán)為取代或或未取代的吡啶環(huán)，A環(huán)為咪唑或吡唑環(huán)，X為CH，R2為SO2NR3R4，即B環(huán)、A環(huán)與嘧啶酮環(huán)共同組成式(1A1a)、和(1C1a)化合物
R為B環(huán)的取代基，n表示取代基個(gè)數(shù)，n＝1或2；R各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基；R1為乙基、正丙基或異丙基；R3和R4各自獨(dú)立地為C1-C4烷基，或和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶和哌嗪，其中該基團(tuán)可選擇性地被R8取代；R5為C1-C6烷基；R8為C1-C4烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選的具體化合物包括2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-異丙基哌嗪基)磺?；?苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；?苯基-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺?；?苯基-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-乙基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪基)磺?；?苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；?苯基-吡啶并[2’，1’5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺?；?苯基-吡啶并[2’，1’5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮及其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物(例如水合物)。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(1)化合物，及其藥用鹽或它們的藥用溶劑化物的方法。
本發(fā)明還包括制備過(guò)程中的任何新的中間體及其制備方法，例如下述的式(2)、(9)、(10)和(14)的化合物及其制備方法。
合成路線1.式(1)化合物可從式(2)(其中B環(huán)為吡啶環(huán)，A環(huán)為咪唑或吡唑環(huán)，X、R、n、R1如前述定義；G為磺酰鹵、氨基、氰基或鹵甲酰基團(tuán)，且Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯原子)化合物制備。
式(2)化合物(當(dāng)G為SO2Y時(shí))與式(3)化合物(R3和R4如前述定義)的反應(yīng)，通常在0℃至室溫下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃或水，進(jìn)行0.1-20小時(shí)，使用過(guò)量的(3)，或加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿做去酸劑，優(yōu)選三乙胺。
式(2)化合物(當(dāng)G為NH2時(shí))與式(4)-(8)化合物(其中R5如前述定義，且Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯原子)的反應(yīng)，通常在0℃至室溫下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缍燃淄榛蛩臍溥秽?，進(jìn)行1-48小時(shí)，使用過(guò)量的式(4)-(8)化合物，或加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿做去酸劑，優(yōu)選三乙胺。
式(2)化合物(當(dāng)G為CN時(shí))可在路易斯酸催化下，在適當(dāng)溶劑的回流溫度，與NaN3反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的四氮唑衍生物；在適當(dāng)溶劑中與乙二胺鹽反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的咪唑啉衍生物。式(2)化合物(當(dāng)G為CN時(shí))還可在酸性或堿性條件下水解成羧酸，后者可在CDI或EDAC/HOBt等脫水劑存在下，與式(3)化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的R2為COCH2NR3R4基團(tuán)的式(1)化合物。
式(2)化合物(當(dāng)G為COCH2Y時(shí))可在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c過(guò)量的式(3)化合物得到相應(yīng)的衍生物；在適當(dāng)?shù)娜軇┲泻图訜釛l件下與硫代酰胺或硫脲反應(yīng)，生成相應(yīng)的噻唑衍生物。
式(3)-(8)化合物一般可商購(gòu)，在無(wú)法購(gòu)得時(shí)用已知的文獻(xiàn)方法制備。
運(yùn)用成熟的有機(jī)合成方法，可從式(9)(其中B、A、X、R、n、Ra、R1如前述定義；且G為H、硝基或溴原子)化合物制備式(2)化合物 從式(9)化合物(當(dāng)G為H時(shí))來(lái)制備式(2)化合物(當(dāng)G為SO2Y時(shí))，可應(yīng)用將磺酰鹵引入芳環(huán)的已知方法，例如當(dāng)鹵素為氯時(shí)，在低溫下與過(guò)量的氯磺酸反應(yīng)，不需另加溶劑。從式(9)化合物(當(dāng)G為H時(shí))來(lái)制備式(2)化合物(當(dāng)G為COCH2Y時(shí))，可應(yīng)用鹵乙酰鹵在路易斯酸存在下的傅-克反應(yīng)。從式(9)化合物(當(dāng)G為NO2時(shí))來(lái)制備式(2)化合物(當(dāng)G為NH2時(shí))，可應(yīng)用催化氫化或金屬還原劑(鋅、鐵、SnCl2)等還原方法。從式(9)化合物(當(dāng)G為Br時(shí))來(lái)制備式(2)化合物(當(dāng)G為CN時(shí))，可應(yīng)用在高沸溶劑(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)中與CuCN的置換反應(yīng)，溫度一般100-250℃。
式(9)化合物(當(dāng)G為NO2時(shí))可由式(9)化合物(當(dāng)G為H時(shí))經(jīng)硝化反應(yīng)得到；同樣，式(9)化合物(當(dāng)G為Br時(shí))可由式(9)化合物(當(dāng)G為H時(shí))經(jīng)溴代反應(yīng)得到。
制備式(9)化合物(當(dāng)G為H、NO2或Br時(shí))的另一方法是應(yīng)用已知的嘧啶酮環(huán)合方法，從式(10)(其中B、A、X、R、n、Ra、R1如前述定義，且G為H、硝基或溴原子)化合物經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到。通常在酸或堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如含水、醇-水混合溶劑、鹵代烴或乙腈)中進(jìn)行反應(yīng)，溫度通常50-200℃。
可從式(11)和式(12)(其中X、R1如前述定義，且G為H、硝基或溴原子，Y為羥基或鹵素，優(yōu)選氯元素)化合物，來(lái)制備式(10)化合物
通常先將式(12)化合物的羧酸(Y＝OH)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯，優(yōu)選SOCl2或草酰氯做反應(yīng)試劑。再以過(guò)量的式(12)化合物的酰氯(Y＝Cl)，在去酸劑(優(yōu)選三乙胺和吡啶)存在下，在無(wú)水惰性溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)中，與式(11)化合物完成偶聯(lián)反應(yīng)得到式(10)化合物。
式(12)化合物的羧酸(Y＝OH)可商購(gòu)或應(yīng)用文獻(xiàn)中已知的方法獲得。
式(11)化合物一般可從式(13)化合物制備。例如一種方法是式(13-1)化合物(即式13，當(dāng)G1為H，G2為OCH3或OC2H5時(shí))經(jīng)硝化得式(13-2)的化合物(即式13，當(dāng)G1為NO2，G2為OCH3或OC2H5時(shí))，后者經(jīng)酰胺化得式(13-4)的化合物(即式13，當(dāng)G1為NO2，G2為NH2時(shí))，再經(jīng)還原得式(11)的化合物；另一方法是式(13-1)化合物(即式13，當(dāng)G1為H，G2為OCH3或OC2H5時(shí))經(jīng)亞硝化得式(13-3)化合物(即式13，當(dāng)G1為NO，G2為OCH3或OC2H5時(shí))，后者經(jīng)還原得式(13-5)化合物(即式13，當(dāng)G1為NH2，G2為OCH3或OC2H5時(shí))，再酰胺化得式(11)化合物。
但某些情況下，式(11)或(13)化合物可直接商購(gòu)，或可應(yīng)用文獻(xiàn)中已知的方法獲得。例如式(13-5)化合物(即式13，當(dāng)G1為NH2，G2為OCH3或OC2H5時(shí))的氨基可在雜環(huán)合成中引入，不必經(jīng)過(guò)硝基或亞硝基還原的步驟。
合成路線2.利用上述的嘧啶酮環(huán)合方法，式(1)化合物(當(dāng)R2為SO2NR3R4時(shí)，且B、A、X、R、n、R1、R3、R4如前述定義)也可從式(14)(其中G為SO2NR3R4，且B、A、X、R、n、R1、R3、R4如前述定義)化合物直接得到。
通常在酸或堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如含水、醇-水混合溶劑、鹵代烴或乙腈)中進(jìn)行反應(yīng)，溫度通常50-200℃。
式(14)化合物可由式(11)和式(15)(其中X、R1、R3、R4如前述定義，Y為羥基或鹵素，優(yōu)選氯元素)化合物的偶聯(lián)反應(yīng)制備。通常先將式(15)化合物的羧酸(Y＝OH)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的(15)化合物的酰氯(Y＝Cl)，再以過(guò)量的酰氯，在去酸劑存在下，在無(wú)水惰性溶劑中與式(11)化合物完成反應(yīng)。
式(15)化合物的羧酸(Y＝OH)可商購(gòu)或應(yīng)用文獻(xiàn)中已知的方法獲得。式(11)化合物的制備如前述。
合成路線3.式(1)化合物(當(dāng)R2為SO2NR3R4、X為CH時(shí)，且B、A、R、n、R1、R3、R4如前述定義)和式(9)化合物(當(dāng)R2為H、X為CH時(shí)，且B、A、R、n、R1、R3、R4如前述定義)還可通過(guò)式(11)化合物分別與相應(yīng)的取代苯甲醛式(16)(其中R2為SO2NR3R4或H，且R1、R3、R4如前述定義)化合物的反應(yīng)制備。(所得式(9)化合物按合成路線1可得式(1)化合物。)
可應(yīng)用的反應(yīng)條件有多種，例如i)在適當(dāng)溶劑中，加入NaHSO3為氧化劑，在加熱條件下(通常高于100℃)進(jìn)行；ii)在適當(dāng)溶劑中，先加入催化量的酸(優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸)，加熱反應(yīng)2-20h后，加入DDQ做氧化劑，繼續(xù)反應(yīng)2-48h；iii)在適當(dāng)溶劑中，加入過(guò)渡金屬鹽(優(yōu)選CuCl2)為催化劑，于加熱條件下(通常50-200℃)進(jìn)行。
同時(shí)，本發(fā)明提供了一種可藥用的組合物，該組合物由式(1)化合物(或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物)與適當(dāng)?shù)乃幱幂o料組成。藥用輔料的選擇因施用途徑和作用特點(diǎn)而異，通常是填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、助懸劑等。
本發(fā)明的組合物可以口服、注射(靜脈、肌肉、皮下和冠狀動(dòng)脈內(nèi))、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、吸入或局部途徑施用。優(yōu)選的途徑是口服。
本發(fā)明還提供了式(1)化合物的可藥用的組合物的制備方法。通常將式(1)化合物與藥用輔料相混合，經(jīng)常規(guī)的制備方法制成適于一定途徑施用的形式(劑型)。劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、軟膏、膜劑、霜?jiǎng)?、氣霧劑、注射劑、栓劑等。優(yōu)選片劑和膠囊劑。
片劑和膠囊劑的組方可含有一種或多種式(1)化合物，以及一種或多種常用輔料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、甘露糖等填充劑；羧甲基纖維素、明膠、海藻酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；甘油等潤(rùn)濕劑；瓊脂、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、碳酸鈣等崩解劑；硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等潤(rùn)滑劑。
此外，本發(fā)明還提供了式(1)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，或含有其中的任一個(gè)的可藥用的組合物，作為人用(或動(dòng)物用)藥物的用途。
本發(fā)明還提供了式(1)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，在制備治療或預(yù)防需要使用PDE5抑制劑的疾病的人用(或動(dòng)物用)藥物中的用途。
本發(fā)明也提供了式(1)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，或含有其中的任一個(gè)的可藥用的組合物，在制備用來(lái)治療或預(yù)防勃起功能障礙、雌性的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病(例如應(yīng)激性腸綜合癥)的人用(或動(dòng)物用)藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了一種在哺乳動(dòng)物(包括人類)中治療或預(yù)防勃起功能障礙、雌性的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病(例如應(yīng)激性腸綜合癥)的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物使用治療有效量的式(1)化合物，或其藥用鹽，或其藥用溶劑化物，或含有其中任一個(gè)的可藥用的組合物。
化合物的PDE5抑制活性測(cè)定參照文獻(xiàn)(Methods Enzymol 1988，159，457-470)方法，測(cè)定了本發(fā)明的式(1)化合物對(duì)人血小板PDE5的抑制活性，測(cè)定結(jié)果如下表所示

具體實(shí)施方式
實(shí)施例和制備例下列實(shí)施例和制備例進(jìn)一步解釋了本發(fā)明的化合物及其中間體的合成、制劑配方和制備方法，但并不限制本發(fā)明的范圍。
1H NMR在Mercury-400核磁共振波譜儀(Varian公司)上完成，1H NMR的觀測(cè)頻率為400.144MHz。常規(guī)縮寫如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。質(zhì)譜測(cè)定在MAT-95型質(zhì)譜儀(Thermo Finnigan公司)上完成，電離方式EI 70V源溫200℃，LR分辨率1000。
室溫指20-25℃。
制備例1 3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺取3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(制備方法參見(jiàn)Eur J Med Chem1978，271-276)(4.7g，20mmol)溶于THF(35ml)，加33％氨水(10ml)，于50℃下攪拌5-26h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷至室溫，放置過(guò)夜，有結(jié)晶析出。粗品以MeOH重結(jié)晶得產(chǎn)物(3.96g)。產(chǎn)率96.1％。1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(ddd，J＝7.0Hz，7.0Hz，1.1Hz，1H，H-6)，7.85(ddd，J＝8.9Hz，7.0Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.93(br s，1H，CONH2)，7.98(dd，J＝8.9Hz，1.1Hz，1H，H-8)，8.09(br s，1H，CONH2)，9.33(dd，J＝7.0Hz，1.2Hz 1H，H-5)；EI-MS m/z 206.
制備例2 5-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺按照制備例1相同的方法，以5-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(制備方法參見(jiàn)Eur J Med Chem 1978，271-276)和氨水反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為MeOH。產(chǎn)率90.5％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，7.22(d，J＝6.9Hz，1H，H-6)，7.66(dd，J＝9.0Hz，6.9Hz，1H，H-7)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，7.87(br s，1H，CONH2)，8.15(br s，1H，CONH2)；EI-MS m/z 220.
制備例3 6-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺按照制備例1相同的方法，以6-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(制備方法參見(jiàn)Bull Soc Chim Fr 1979，529-535)和氨水反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為MeOH。產(chǎn)率93.6％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H，CH3)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H，H-7)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，7.90(br s，1H，CONH2)，8.09(br s，1H，CONH2)，9.16(s，1H，H-5)；EI-MS m/z 220.
制備例4 8-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺按照制備例1相同的方法，以8-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(制備方法參見(jiàn)Bull Soc Chim Fr 1979，529-535)和氨水反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為MeOH。產(chǎn)率87.2％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，7.41(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-6)，7.67(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.92(br s，1H，CONH2)，8.07(br s，1H，CONH2)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H，H-5)；EI-MS m/z 220.
制備例5 3-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺法A取制備例1化合物(3.1g，15mmol)，加EtOH(40ml)、THF(20ml)，10％Pd-C(0.2g)，于60℃和15kg氫壓下反應(yīng)2-24h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完，濾除催化劑，濃縮至干。以EtOH/Acetone重結(jié)晶得產(chǎn)物(2.24g)。產(chǎn)率84.9％.1H NMR(DMSO-d6)δ6.08(br s，2H，NH2)，6.81(dd，J＝7.0Hz，6.4Hz，1H，H-6)，7.04(br s，1H，CONH2)，7.06(dd，J＝8.7Hz，6.4Hz，1H，H-7)，7.25(br s，1H，CONH2)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H，H-8)，8.11(d，J＝7.0Hz，1H，H-5)；El-MS m/z 176.
法B 將制備例1化合物(1.5g，8.5mmol)混懸于2N鹽酸(40ml)，于激烈攪拌下分批加入鋅粉(1.65g，25.4mmol)，加完后在室溫下攪拌30min。過(guò)濾除去少量不溶物，濾液用飽和Na2CO3溶液調(diào)至中性，以EtOAc提取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮至干，得黃色固體。以EtOH/Acetone重結(jié)晶得產(chǎn)物(1.03g)。產(chǎn)率68.9％制備例6 3-氨基-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺按照制備例5法A相同的方法，以制備例2化合物為反應(yīng)原料。重結(jié)晶溶劑為MeOH/EtOAc。產(chǎn)率87.7％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H，CH3)，5.84(br s，2H，NH2)，6.41(d，J＝6.5Hz，1H，H-6)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H，H-8)，7.13(dd，J＝9.1Hz，6.5Hz 1H，H-7)，7.16(br s，1H，CONH2)，7.39(br s，1H，CONH2)；EI-MS m/z 190.
制備例7 3-氨基-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺鹽酸鹽按照制備例5法B相同的方法，以制備例3化合物為反應(yīng)原料。粗品溶于MeOH，滴加加鹽酸-MeOH溶液至PH2。置4℃冰箱，產(chǎn)物鹽酸鹽析出。以MeOH/水重結(jié)晶。產(chǎn)率89.2％.1H NMR(D2O)δ2.44(s，3H，CH3)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.76(d，J＝9.4Hz，1H，H-8)，8.14(s，1H，H-5)；EI-MS m/z 190.
制備例8 3-氨基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺按照制備例5法A相同的方法，以制備例4化合物為反應(yīng)原料。重結(jié)晶溶劑為MeOH/EtOAc。產(chǎn)率81.3％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H，CH3)，6.01(br s，2H，NH2)，6.70(dd，J＝6.9Hz，6.7Hz，1H，H-6)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，6.96(br s，1H，CONH2)，7.14(br s，1H，CONH2)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H，H-5)；EI-MS m/z 190.
制備例9 3-氨基-吡啶并[1，5-a]吡唑-2-甲酰胺取3-氨基-吡啶并[1，5-a]吡唑-2-甲酸甲酯(制備方法參見(jiàn)EP 0433854，由吡啶并[1，5-a]吡唑-2-甲酸甲酯經(jīng)亞硝化和還原兩步制得)(7.38g，38.6mmol)溶于MeOH(200ml)，通入氨氣至飽和，于攪拌下加熱回流反應(yīng)48h。停止加熱，將反應(yīng)混合液濃縮至干，加水(60ml)，以乙醚(3×150ml)提取。有機(jī)相干燥，濃縮至干，粗品以MeOH重結(jié)晶得產(chǎn)物(5.90g)。產(chǎn)率86.8％.1H NMR(CDCl3)δ4.43(br s，2H，NH2)，5.41(br s，1H，CONH2)，6.75(ddd，J＝7.3Hz，6.7Hz，1.3Hz，1H，H-7)，6.84(br s，1H，CONH2)，6.91(ddd，J＝8.8Hz，6.7Hz，1.0Hz，1H，H-6)，7.42(dd，J＝8.8Hz，1.3Hz，1H，H-5)，8.16(dd，J＝7.3Hz，1.0Hz，1H，H-8)；EI-MSm/z 176.
制備例10 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺將制備例5化合物(1.76g，10mmol)、吡啶(2.0ml，24.8mmol)和DMAP(0.05g，0.4mmol)溶于干燥CH2Cl2(120ml)的溶液置冰鹽浴中，于攪拌下緩慢滴入2-乙氧基苯甲酰氯(3.14g，17.0mmol)，滴加中維持內(nèi)溫低于5℃，約20min滴完。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1h，然后加熱至回流，繼續(xù)攪拌5h。反應(yīng)混合物用水(100ml)洗滌，水層再以CH2Cl2(2×60ml)提取。合并CH2Cl2相，用飽和食鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮得粗品(棕色固體)。粗品以EtOH/DMF重結(jié)晶得產(chǎn)物(2.36g)。產(chǎn)率73.0％.1HNMR(DMSO-d6)δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2zCH3)，7.12(dd，J＝7.5Hz，7.0Hz，1H，H-6)，7.17(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.57(dd，J＝9.2Hz，7.5Hz，1H，H-7)7.59(dd，J＝8.4Hz，7.1Hz，1H，H-4′)，7.63-7.77(br s，2H，ArCONH2)7.70(d，J＝9.2Hz，1H，H-8)，7.94(ddd，J＝7.6Hz，2.4Hz，2.4Hz，1H，H-6′)，8.13(d，J＝7.0Hz，1H，H-5)，10.77(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 324。
制備例11 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺按照制備例10相同方法，以制備例6化合物和2-乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為EtOH/DMF。產(chǎn)率73.4％.EI-MS m/z 338。
制備例12 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺按照制備例10相同方法，以制備例7化合物和2-乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為MeOH。產(chǎn)率84％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，2.30(s，3H，CH3)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(dd，J＝7.7Hz，7.4Hz，1H，H-5′)，7.24(dd，J＝9.1Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H，H-3′)，7.34(br s，1H，ArCONH2)，7.51(d，J＝9.1Hz，7.5Hz，1H，H-8)，7.56(br s，1H，ArCONH2)，7.58(ddd，J＝7.8Hz，7.4Hz，1.4Hz，1H，H-4′)，7.78(s，1H，H-5)，7.98(dd，J＝7.7Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，10.67(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 338。
制備例13 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺按照制備例10相同方法，以制備例8化合物和2-乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為MeOH。產(chǎn)率78.1％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.48(s，3H，CH3)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.93(dd，J＝7.1Hz，7.0Hz，1H，H-6)，7.11(dd，J＝7.5Hz，7.0Hz，1H，H-5′)，7.20(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H，H-3′)，7.43(brs，1H，ArCONH2)，7.54(br s，1H，ArCONH2)，7.58(dd，J＝8.3Hz，7.0Hz，1H，H-4′)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H，H-5)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H，H-6′)，10.71(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 338。
制備例14 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-吡啶并[1，5-a]吡唑-2-甲酰胺按照制備例10相同方法，以制備例9化合物和2-乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為EtOH/DMF。產(chǎn)率82.7％.1H NMR(CDCl3)δ1.59(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.55(br s，1H，NH2)，6.84(ddd，J＝7.0Hz，6.9Hz，1.5Hz，1H，H-7)，6.86(br s，1H，NH2)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H，H-3′)，7.08(dd，J＝7.6Hz，6.8Hz，1H，H-5′)，7.10(ddd，J＝8.8Hz，6.9Hz，1.0Hz，1H，H-6)，7.48(ddd，J＝8.2Hz，6.8Hz，1.9Hz，1H，H-4′)，8.25(d，J＝7.0Hz，1.0Hz，1H，H-8)，8.26(dd，J＝8.8Hz，1.5Hz，1H，H-6′)，8.28(dd，J＝7.6Hz，1.9Hz，1H，H-6′)，11.26(br s，1H，NH).EI-MS m/z 324.
制備例15 2-(2-乙氧基苯基)-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將叔丁醇鉀(0.12g，1.1mmol)和制備例10化合物(0.32g，1mmol)先后加入叔丁醇(20ml)中，于攪拌下加熱該混懸液至回流，約30min后變澄清，繼續(xù)回流20h。停止加熱，冷至室溫后加入水(40ml)，以4％稀醋酸調(diào)至中性，然后冷卻至5-10℃。有白色固體析出，過(guò)濾，冷水(3×15ml)洗，烘干，用EtOH/EtOAc重結(jié)晶得產(chǎn)物(0.21g)。產(chǎn)率68.6％.1H NMR(CDCl3)δ1.65(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.98(dd，J＝7.9Hz，6.6Hz，1H，H-8)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.18(dd，J＝8.0Hz，7.8Hz，1H，H-5′)，7.42(dd，J＝9.3Hz，6.6Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.51(dd，J＝8.4Hz，7.8Hz，1H，H-4′)，7.74(d，J＝g.3Hz，1H，H-6)，8.608(d，J＝7.9Hz，1H，H-9)，8.612(d，J＝8.0Hz，1H，H-6′)，11.63(br s，1H，NH).EI-MS m/z 306.
制備例16 2-(2-乙氧基苯基)-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照制備例15相同方法，以制備例11化合物為反應(yīng)原料。重結(jié)晶溶劑為EtOH/CHCl3。產(chǎn)率70.6％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，3.08(s，3H，CH3)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.86(d，J＝6.7Hz，1H，H-8)，7.13(dd，J＝7.7Hz，7.4Hz，1H，H-5′)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.42(dd，J＝9.2Hz，6.7Hz，1H，H-7)，7.51(dd，J＝7.7Hz，1.6Hz，1H，H-6′)，7.92(dd，J＝8.4Hz，7.4Hz，1.6Hz，1H，H-4′)，12.14(br s，1H，NH).EI-MSm/z 320.
制備例17 2-(2-乙氧基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照制備例15相同方法，以制備例12化合物為反應(yīng)原料。重結(jié)晶溶劑為EtOH/EtOAc。產(chǎn)率66.8％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.36(s，3H，CH3)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H，H-3′)，7.40(dd，J＝9.4Hz，1.5Hz，1H，H-7)，7.53(ddd，J＝8.3Hz，7.1Hz，1.8Hz，1H，H-4′)，7.63(d，J＝9.47Hz，1H，H-6)，7.93(dd，J＝7.6Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，8.53(s，1H，H-9)，12.17(brs，1H，NH).EI-MS m/z 320.
制備例18 2-(2-乙氧基苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照制備例15相同方法，以制備例13化合物為反應(yīng)原料。重結(jié)晶溶劑為EtOH/CHCl3。產(chǎn)率79.6％.1H NMR(CDCI3)δ1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.69(s，3H，CH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.88(dd，J＝6.9Hz，6.7Hz，1H，H-8)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H，H-3′)，7.17(dd，J＝8.0Hz，7.5Hz，1H，H-5′)，7.19(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.50(ddd，J＝8.2Hz，7.5Hz，1.8Hz，1H，H-4′)，8.47(d，J＝6.9Hz，1H，H-9)，8.61(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，11.57(br s，1H，NH).EI-MS m/z 320.
制備例19 2-(2-乙氧基苯基-吡啶并[2’，1’∶5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮法A按照制備例15相同方法，以制備例14化合物為反應(yīng)原料。重結(jié)晶溶劑為EtOH/CHCl3。產(chǎn)率77.2％.1H NMR(CDCl3)δ1.63(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.16(ddd，J＝7.1Hz，6.9Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.17(dd，J＝8.0Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.38(ddd，J＝8.6Hz，6.9Hz，1.0Hz，1H，H-8)，7.47(ddd，J＝8.4Hz，7.1Hz，1.6Hz，1H，H-4′)，8.21(dd，J＝8.6Hz，1.2Hz，1H，H-9)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H，H-6′)，8.71(dd，J＝7.1Hz，1.0Hz，1H，H-6)，11.31(br s，1H，NH).EI-MS m/z 306.
法B取制備例9化合物(0.35g，2.0mmol)和鄰乙氧基苯甲醛(0.33g，2.2mmol)溶于DMF(10ml)，加CuCl2(0.27g，2.0mmol)，攪拌下加熱至100℃，反應(yīng)2-20h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，加水(20ml)，有黃色固體析出，過(guò)濾、烘干。以EtOH/CHCl3重結(jié)晶得黃色粉末狀結(jié)晶(0.46g)。產(chǎn)率75.3％.
實(shí)施例1 2-((2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪基)磺?；?苯基)-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮在冰鹽浴冷卻和攪拌下向氯磺酸(1ml，15mmol)中分批緩慢加入制備例15化合物(0.14g，0.46mmol)，加入過(guò)程中維持內(nèi)溫0-5℃，約30min加完。在冰鹽浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合液小心地潑入冰水(20g)中。析出大量沉淀，過(guò)濾，水洗，抽干，得淺黃色固體。將不經(jīng)純化的該固體直接加入溶解有N-羥乙基哌嗪(0.072g，0.55mmol)的CHCl3(10ml)中，反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合液減壓濃縮得產(chǎn)物粗品(黃色固體)。用硅膠柱層析(流動(dòng)相1-3％MeOH/CHCl3)純化，以MeOH重結(jié)晶得目標(biāo)化合物。得0.29g，兩步產(chǎn)率62.5％.1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.55(t，2H，NCH2CH2O)，2.62(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.01(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.58(t，2H，NCH2CH2O)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.07(dd，J＝7.0Hz，6.6Hz，1H，H-8)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.67(ddd，J＝9.3Hz，6.6Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.5Hz，1H，H-4′)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H，H-6′)，8.80(dd，J＝7.0Hz，1.2Hz，1H，H-9).EI-MS m/z 498.
實(shí)施例2 2-((2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基)-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮(1b)法A按照實(shí)施例1相同方法，將制備例16化合物先氯磺?；?，再與N-甲基哌嗪反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為MeOH/Acetone。兩步產(chǎn)率65.6％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.50(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.08(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.16(s，3H，CH3)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H，H-8)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.33(dd，J＝9.2Hz，7.0Hz，1H，H-7)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.81(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
法B將制備例6化合物(1.25g，6.6mmol)、三乙胺(1.1ml，8.0mmol)和DMAP(0.05g，0.4mmol)溶于干燥DMF(15ml)的溶液置冰鹽浴中，于攪拌下分批加入2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基苯甲酰氯(2.74g，7.9mmol)，加入過(guò)程維持內(nèi)溫低于5℃。加完后，加熱反應(yīng)混合物至95℃，繼續(xù)攪拌40h。反應(yīng)混合物加水(100ml)，再以EtOAc(3×20ml)提取。合并EtOAc相，用飽和食鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮得棕色固體。中間體不經(jīng)純化直接加叔丁醇鉀(1.23g，11mmol)、叔丁醇(20ml)，于攪拌下加熱該混懸液至回流，反應(yīng)6-10h。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(20ml)，以4％稀醋酸調(diào)至中性，減壓濃縮至干。加水(30ml)，以CHCl3(3×15ml)提取，合并的有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮至小體積，放置過(guò)夜，析出產(chǎn)物粗品。以MeOH/DMF重結(jié)晶得化合物1.82g。兩步產(chǎn)率57.2％。
實(shí)施例3 2-((2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；?苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照實(shí)施例2法B相同方法，以制備例7化合物和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)。重結(jié)晶溶劑為EtOH。兩步產(chǎn)率53.9％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.28(s，3H，NCH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.53(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.12(brs，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-6)，7.83(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.41(s，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.35(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
實(shí)施例4 2-((2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺?；?苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照實(shí)施例2法B相同方法，以制備例8化合物和2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)。重結(jié)晶溶劑為EtOH。兩步產(chǎn)率52.1％。1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.70(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.55(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.10(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-6)，7.83(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.42(s，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.34(br s，1H，NH).EI-MS 496m/z.
實(shí)施例5 2-((2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照實(shí)施例1相同方法，將制備例18化合物先氯磺?；?，再與N-乙基哌嗪反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為EtOH/DMF。兩步產(chǎn)率70.2％，1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，J＝7.1Hz，3H，NCH2CH3)，1.69(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.41(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2CH3)，2.56(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，2.71(s，3H，CH3)，3.12(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.44(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.94(dd，J＝6.9Hz，6.3Hz，1H，H-8)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.25(d，J＝6.9Hz，1H，H-7)，7.87(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.52(d，J＝6.3Hz，1H，H-9)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 496.
實(shí)施例6 2-((2-乙氧基-5-(4-異丙基哌嗪基)磺?；?苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照實(shí)施例1相同方法，將制備例18化合物先氯磺?；?，再與N-異丙基哌嗪反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為EtOH/DMF。兩步產(chǎn)率67.4％.1H NMR(CDCl3)δ0.99(d，J＝6.7Hz，6H，NCH(CH3)2)，1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.62(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，2.67(m，J＝6.7Hz，1H，NCH(CH3)2)，2.70(s，3H，CH3)，3.09(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.93(dd，J＝7.0Hz，6.7Hz，1H，H-8)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.23(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.86(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.51(d，J＝7.0Hz，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.4Hz，1H，H-6′)，11.31(br s，1H，NH).EI-MS m/z 510.
實(shí)施例7 2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將制備例17化合物(2.35g，7.3mmol)分批加入到硫酸(20ml)中，溶液置冰鹽浴中，于攪拌下緩慢滴加硝酸(65％，d＝1.41，0.55ml)和硫酸(10ml)的混合液，維持內(nèi)溫低于5℃，滴完后于室溫下攪拌3h。然后將反應(yīng)混合液潑入碎冰(50g)中，用CH2Cl2(3×30ml)提取，合并的有機(jī)相以水洗，Na2SO4干燥，減壓濃縮至干，得黃色固體。粗品以MeOH重結(jié)晶得淺黃色結(jié)晶1.66g。產(chǎn)率62.3％。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(s，3H，CH3)，4.31(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H，H-3′)，7.56(d，J＝9.3Hz，1H，H-7)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H，H-6)，8.41(dd，J＝9.2Hz，2.9Hz，1H，H-4′)，8.60(d，J＝2.9Hz，1H，H-6′)，8.66(s，1H，H-9).EI-MS m/z 365.
實(shí)施例8 2-(2-乙氧基-5-氨基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將實(shí)施例7化合物(1.5g，4.1mmol)溶于甲醇(50ml)和THF(25ml)中，加Raney-Ni(0.2g)，于常溫下通入氫氣。至不吸氫時(shí)停止反應(yīng)，濾除催化劑，濾液濃縮至干，得淺黃色固體1.29g。產(chǎn)率93.8％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.50(s，3H，CH3)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，4.90(br s，2H，NH2)，6.78(dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，1H，H-4′)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.36(d，J＝2.9Hz，1H，H-6′)，7.39(dd，J＝9.4Hz，1.6Hz，1H，H-7)，7.62(dd，J＝9.4Hz，1H，H-6)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H，H-9)，11.98(br s，1H，NH).EI-MS m/z 335.
實(shí)施例9 2-(2-乙氧基-5-乙酰氨基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將實(shí)施例8化合物(0.6g，1.79mmol)溶于CH2Cl2(40ml)，加三乙胺(0.49ml，3.58mmol)和乙酸酐(0.34ml，3.58mmol)，然后于室溫下攪拌1h。反應(yīng)混合液加水(20ml)洗，有機(jī)相以無(wú)水MgSO4干燥，濃縮至干得粗品。以EtOH重結(jié)晶得黃色結(jié)晶(0.51g)，產(chǎn)率75.6％.1HNMR(DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.03(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，COCH3)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.14(d，J＝9.1Hz，1H，H-3′)，7.40(dd，J＝9.3Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H，H-6)，7.71(d，J＝9.1Hz，1H，H-4′)，8.06(s，1H，H-6′)，8.45(s，1H，H-9)，10.00(br s，1H，NHCOCH3)，12.19(br s，1H，NH).EI-MS m/z 377.
實(shí)施例10 2-(2-乙氧基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將化合物制備例16化合物(0.25g，0.78mmol)溶于CHCl3(20ml)，加氯乙酰氯(0.31ml，3.90mmol)，置冰鹽浴中，緩慢加入AlCl3(0.40g，3.0mmol)，于室溫下攪拌20h。將反應(yīng)混合液潑入冰水(80g)中，攪拌30min使水解完全。加CHCl3(3×20ml)提取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗、干燥(Na2SO4)，濃縮至干得黃色固體。粗品不經(jīng)純化，溶于EtOH(20ml)，加硫代乙酰胺(38mg，0.50mmol)，攪拌下加熱回流1h。濃縮反應(yīng)混合液至干，加水(30ml)，用CH2Cl2(2×50ml)提取。合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗、干燥(Na2SO4)，濃縮至干得黃色固體。以硅膠柱層析純化(洗脫劑3-5％ MeOH-CH2Cl2)，以MeOH重結(jié)晶得淺黃色結(jié)晶(36mg)，產(chǎn)率11.0％.1H NMR(CDCl3)δ1.64(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3of thiazole)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H，H-7)，7.40(s，3H，1H of thiazole)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，8.02(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.45(s，1H，H-9)，9.02(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.55(br s，1H，NH).EI-MS m/z417.
實(shí)施例11 2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；?苯基-吡啶并[2’，1’5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照實(shí)施例1相同方法，將制備例19化合物先氯磺?；?，再與N-甲基哌嗪反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為MeOH/Acetone。兩步產(chǎn)率82.3％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.50(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.08(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.16(s，3H，CH3)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H，H-8)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.33(dd，J＝9.2Hz，7.0Hz，1H，H-7)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.81(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 468.
實(shí)施例12 2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-吡啶并[2’，1’5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照實(shí)施例1相同方法，將制備例19化合物先氯磺酰化，再與N-乙基哌嗪反應(yīng)。重結(jié)晶溶劑為MeOH/Acetone。產(chǎn)率80.5％.1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝7.0Hz，3H，NCH2CH3)，1.67(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(q，J＝7.0Hz，2H，NCH2CH3)，2.55(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.12(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.21(ddd，J＝7.0Hz，6.8Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.43(ddd，J＝8.8Hz，6.8Hz，0.9Hz，1H，H-8)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.5Hz，1H，H-4′)，8.26(dd，J＝8.8Hz，1.4Hz，1H，H-9)，8.71(dd，J＝7.0Hz，0.9Hz，1H，H-6)，8.95(d，J＝2.5Hz，1H，H-6′)，11.06(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
實(shí)施例13 片劑(粉末壓片法)處方 mg/片活性化合物 20.0可壓性淀粉 18.0微晶纖維素 8.8PVP S630 3.0硬脂酸鎂 0.2片重 50mg將活性化合物與輔料粉于混合機(jī)中混勻，過(guò)40目篩2次，按處方片重壓片。
實(shí)施例14 片劑(濕制粒法)處方 mg/片活性化合物 20.0淀粉 60.0微晶纖維素 15.08％淀粉漿適量羧甲基淀粉鈉 3.0硬脂酸鎂 1.0片重 100mg將活性化合物、微晶纖維素、淀粉過(guò)100目篩，混勻，用8％淀粉漿制軟材，16目制粒，干燥、整粒后，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，按處方片重壓片。
實(shí)施例15 膠囊劑處方 mg/只活性化合物20.0淀粉 25.0聚乙烯吡咯烷酮4.5硬脂酸鎂 0.5總重 50mg將活性化合物過(guò)篩，與輔料粉混勻，使用適當(dāng)設(shè)備將混合物按處方量裝入明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式如下式(1)的雜環(huán)并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物， 其特征在于B環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)，A環(huán)為咪唑或吡唑環(huán)，即B環(huán)、A環(huán)與嘧啶酮環(huán)共同組成式(1A)、(1B)、(1C)和(1D)化合物 其中，X為CH或N；R為B環(huán)的取代基，n表示取代基個(gè)數(shù)，n＝1，2，3或4；R可各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、NR3R4、CO(CH2)mNR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基，其中該烴基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；R1為H，或C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基，該烴基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或C1-C4烷氧基取代；R2為SO2NR3R4、NHSO2NR3R4、NHSO2R5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、CO(CH2)mNR3R4、(CH2)mAr或(CH2)mHet，其中CH2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或OH取代；R3和R4各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或和它們相連的氮原子一起成環(huán)，例如氮丙啶(氮雜環(huán)丙烷)、氮丁啶(氮雜環(huán)丁烷)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉或吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性地被R8取代；R5為可任選被一或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；或(CH2)mAr或(CH2)mHet；R6和R7各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基取代；R8為C1-C6烷基，該烷基可任選被一或多個(gè)鹵素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11、C1-C3烷氧基(其可選擇性地被一或多個(gè)鹵素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11取代)取代；R9為H，或可任選被OH、NR10R11、一或多個(gè)鹵素原子，或以含有氮的雜環(huán)(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；R10和R11各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；上述各項(xiàng)中m＝0，1或2；Ar代表被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個(gè)雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O，且任選被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)并嘧啶酮衍生物及生理可接受的鹽，其特征在于其中B環(huán)為取代或或未取代的吡啶環(huán)，A環(huán)為咪唑或吡唑環(huán)，且X為CH；即B環(huán)、A環(huán)與嘧啶酮環(huán)共同組成式(1A1)、(1B1)、(1C1)和(1D1)化合物 其中R為B環(huán)的取代基，n表示取代基個(gè)數(shù)，n＝1，2，3或4；R可各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基，其中該烴基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；R1為H，或C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基，該烴基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或C1-C4烷氧基取代；R2為SO2NR3R4、CONR3R4、Ar或Het，其中CH2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或OH取代；R3和R4各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或和它們相連的氮原子一起成環(huán)，例如氮丙啶(氮雜環(huán)丙烷)、氮丁啶(氮雜環(huán)丁烷)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉和吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性地被R8取代；R5為可任選被一或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；或Ar或Het；R6和R7各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基取代；R8為C1-C6烷基，該烷基可任選被一或多個(gè)鹵素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CONR10R11、C1-C3烷氧基(其可選擇性地被一或多個(gè)鹵素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CONR10R11取代)取代；R9為H，或可任選被OH、NR10R11、一或多個(gè)鹵素原子，或以含有氮的雜環(huán)(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；R10和R11各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；上述各項(xiàng)中Ar代表被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個(gè)雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O，且任選被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雜環(huán)并嘧啶酮衍生物及生理可接受的鹽，其特征在于B環(huán)為取代或或未取代的吡啶環(huán)，A環(huán)為咪唑或吡唑環(huán)，X為CH，R2為SO2NR3R4，即B環(huán)、A環(huán)與嘧啶酮環(huán)共同組成式(1A1a)、和(1C1a)化合物 R為B環(huán)的取代基，n表示取代基個(gè)數(shù)，n＝1或2；R各自獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基；R1為乙基、正丙基或異丙基；R3和R4各自獨(dú)立地為C1-C4烷基，或和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶和哌嗪，其中該基團(tuán)可選擇性地被R8取代；R5為C1-C6烷基；R8為C1-C4烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雜環(huán)并嘧啶酮衍生物及生理可接受的，其優(yōu)選自2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-異丙基哌嗪基)磺酰基)苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；?苯基-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺?；?苯基-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；?苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺?；?苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-乙基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪基)磺?；?苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-吡啶并[2’，1’5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺?；?苯基-吡啶并[2’，1’5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
5.權(quán)利要求1-4項(xiàng)中任一項(xiàng)的式1化合物或其藥用鹽，以及一種或多種藥用輔料組成藥用的組合物。
6.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)并嘧啶酮衍生物及生理可接受的鹽的用途，根據(jù)權(quán)利要求1-4項(xiàng)中任一項(xiàng)的式1化合物或其藥用鹽，或權(quán)利要求第5項(xiàng)的可藥用的組合物，在治療或預(yù)防勃起功能障礙、雌性的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病中應(yīng)用。
7.一種式(2)和(9)化合物 其中B、A、X、R、n、R1如權(quán)利要求1中的定義，且Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯原子。
8.一種式(10)和(14)化合物 其中B、A、X、R、n、R1、R3和R4如權(quán)利要求1中的定義，且Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯原子。
9.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于(A)一種制備式(1)化合物及其藥用鹽的方法 其中B、A、X、R、n、R1、R2如權(quán)利要求1中的定義。其包括(i)由式(2)化合物(其中B、A、X、R、n、R1如權(quán)利要求1中的定義，G＝SO2Y、NH2、CN、COCH2Y)與式(3)-(8)化合物(其中R3、R4、R5如權(quán)利要求1中的定義)反應(yīng)得到； (ii)由式(14)(其中B、A、X、R、n、R1、R3、R4如權(quán)利要求1中的定義)化合物的分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)得到 (iii)由式(11)化合物(其中B、A、R、n如權(quán)利要求1中的定義)與式(16a)化合物(R1、R3、R4如權(quán)利要求1中的定義)的縮合反應(yīng)得到 (B)一種制備式(2)化合物的方法 其中B、A、X、R、n、R1如權(quán)利要求1中的定義，且Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯原子。其包括由式(9)化合物(其中B、A、X、R、n、R1如權(quán)利要求1中的定義)轉(zhuǎn)化得到 (C)一種制備式(9)化合物的方法 其中B、A、X、R、n、R1如權(quán)利要求1中的定義。其包括(i)通過(guò)式(10)化合物(其中B、A、X、R、n、R1如權(quán)利要求1中的定義)的分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)得到 (ii)通過(guò)式(11)化合物(其中B、A、X、R、n如權(quán)利要求1中的定義)和(16b)化合物(其中R1如權(quán)利要求1中的定義)的反應(yīng)得到 (D)一種制備式(10)和(14)化合物的方法 其中B、A、X、R、n、R1、R3和R4如權(quán)利要求1中的定義。其包括通過(guò)適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)化式(11)化合物(其中B、A、X、R、n如權(quán)利要求1中的定義)和式(12)、(15)化合物(其中X、R1如權(quán)利要求1中的定義，Y為羥基或鹵素，優(yōu)選氯元素)得到
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列雜環(huán)并嘧啶酮衍生物(1)、它們的制備方法、制備過(guò)程中的中間體和含有它們的可藥用的組合物。這些化合物可抑制cGMP特異性磷酸二酯酶，尤其是能有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，從而可應(yīng)用于多種疾病的治療。
文檔編號(hào)A61P15/10GK1746171SQ20041006628
公開(kāi)日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月10日
發(fā)明者夏廣新, 彭愛(ài)明, 賴順安, 吳艷濤, 沈敬山 申請(qǐng)人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司, 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所