專利名稱：苯基2－嘧啶酮及其新的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學方法的技術(shù)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及苯基2-嘧啶酮及其新的中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
式(I)化合物或其鹽， 其中R代表氫原子或二氟甲烷磺?；鳛橹苽涔I(yè)用途的活性物質(zhì)的中間體是有用的，例如，作為農(nóng)用藥劑應(yīng)用的化合物如2-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-羥甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺，二氟甲烷磺酰苯胺的衍生物表現(xiàn)出除草劑的作用(例如參見日本公開的專利出版物No.2000-44546，WO 02/32882，WO 03/212861)。
已知的式(I)化合物的制備方法不是十分令人滿意，例如，在反應(yīng)步驟的數(shù)量、制備產(chǎn)率或安全性方面?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物或其鹽可以通過一種方法獲得，其特征在于，使式(II)化合物或其鹽
其中R具有與上述式(I)中相同的定義，n代表0或1，在過氧化氫和乙酸的存在下反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明上述的制備方法，令人驚訝地，在工業(yè)上可廉價獲得的過氧化氫和乙酸的存在下，式(I)化合物可以通過使用式(II)的新的化合物優(yōu)量、高產(chǎn)地獲得。因此，本發(fā)明的所述方法對以工業(yè)規(guī)模制備上述式(I)化合物是非常有用的。以下更詳細地描述了本發(fā)明的所述方法。
所述方法可通過以下的反應(yīng)方案舉例說明，例如，2-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟-甲烷磺酰苯胺、過氧化氫和乙酸在本發(fā)明的制備方法中用作起始物 用作起始物的式(II)化合物或其鹽是新的化合物，在現(xiàn)有的文獻中還沒有它們的描述。
根據(jù)WO 96/41799所描述的方法，式(II)化合物，例如在式(II)中n代表0、R代表氫原子，即式(IIa)所代表的2-[(4，6-二甲氧基嘧啶基)-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基苯胺， 在叔丁基次氯酸酯的存在下，可通過使2-甲氧基甲基苯胺與2-甲基硫代甲基-4，6-二甲氧基嘧啶或其鹽發(fā)生反應(yīng)而易于制備。上述的2-甲氧基甲基苯胺本身是已知化合物，并且可根據(jù)TetrahedronLetters，Vol.30(1)，p.47-50，1989所描述的方法易于制備。上述的2-甲基硫代甲基-4，6-二甲氧基嘧啶本身也是已知化合物，可根據(jù)WO 96/41799所描述的方法易于制備。
根據(jù)日本公開專利出版物No.2000-44546，Journal ofMedicinal Chemistry，Vol.13(1)，p.137，1970所描述的方法，式(II)化合物或其鹽，例如在上述式(II)中n代表0、R代表二氟甲烷磺?；丛摶衔镉梢韵碌氖?IIb)表示， 可通過使上述式(IIa)化合物或其鹽與二氟甲烷磺酰氯發(fā)生反應(yīng)而易于制備。
類似于Journal of Chemical Society，Perkin Trans 2，p.405-412，1987所描述的方法，式(II)化合物或其鹽，例如在上述式(II)中n代表1、R代表氫原子或二氟甲烷磺?；?，即該化合物由以下的式(IIc)表示， 其中R具有與上述相同的定義，可通過使上述式(IIa)或(IIb)化合物或其鹽與過氧化氫水溶液發(fā)生反應(yīng)而易于制備。
根據(jù)本發(fā)明，在所述方法中使用的過氧化氫是有機化學領(lǐng)域著名的化合物，并且優(yōu)選使用，例如，過氧化氫水溶液。優(yōu)選使用過氧化氫的范圍通常為約1～約5摩爾，特別優(yōu)選為約1～約3摩爾每1摩爾的上述式(II)化合物。例如，可以使用水溶液中過氧化氫含量為30～35wt％的過氧化氫水溶液。也可以使用不同水含量的過氧化氫水溶液，即，水溶液中過氧化氫含量為3～30wt％的過氧化氫水溶液。還可以使用具有更高含量過氧化氫的過氧化氫水溶液。原則上，100％的過氧化氫可被用于引導反應(yīng)物過氧化氫發(fā)生反應(yīng)。出于實用目的，優(yōu)選可以使用商購可得的過氧化氫含量為30～35wt％的過氧化氫水溶液。
在所述方法中，乙酸可被過量使用同時起到溶劑的作用。乙酸可以實質(zhì)上無水的乙酸(100％乙酸)的形式引入。也可以使用具有不同水含量的含水乙酸。由于過氧化氫可被用作過氧化氫水溶液，在這種情況下，即使引入100％的乙酸，所述溶劑將含有一些水分?？赡艿乃恳蕾囉谒璧娜軇┬再|(zhì)。因此，可以使用冰醋酸(96～99.5％的含水乙酸)或工業(yè)乙酸(30～50％的含水乙酸)或甚至更稀釋的含水乙酸。
雖然優(yōu)選使用以上描述的不含其它溶劑(水除外)的反應(yīng)物，若需要也可以使用一些其它的溶劑?？墒褂玫娜軇┦悄切┎灰着c過氧化氫反應(yīng)的溶劑。例如，可使用的溶劑如鹵化脂族烴類如二氯甲烷或脂族醇類如乙醇。
根據(jù)本發(fā)明，在所述方法中的所述反應(yīng)可于通常在約15℃～約120℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選約15℃～約100℃。盡管反應(yīng)時間依賴于所用的反應(yīng)溫度，它通常為約1～約96小時，優(yōu)選約1～約48小時。并且盡管該反應(yīng)可通常在常壓下進行，它也可任選地在加壓或減壓下進行。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選方案，式(I)的目標化合物可通過以下反應(yīng)獲得在乙酸中，將約1～約2.5摩爾過氧化氫水溶液每1摩爾式(II)化合物，于室溫反應(yīng)約1～約20小時，進一步于約40～約100℃反應(yīng)約1～約10小時。
式(I)和(II)化合物可形成鹽，通過加入適當?shù)臒o機或有機酸諸如HCl、HBr、H2SO4或HNO3，單官能或雙官能的羧酸或磺酸，堿性基團諸如氨基或經(jīng)取代的氨基，各自形成相應(yīng)的銨鹽。所述的鹽為化合物(I)或(II)和酸形成的銨鹽，例如，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，此外，磷酸、硝酸、硫酸、單官能或雙官能的羧酸和羥基羧酸，如乙酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、山梨酸或乳酸，還有磺酸，如對-甲苯磺酸和1，5-萘二磺酸。
式(I)或(II)的酸加成化合物可通過常用的方法形成鹽以一種簡單的方式獲得，例如，將式(I)化合物溶解于適當?shù)挠袡C溶劑中，諸如甲醇、丙酮、二氯甲烷或苯，并從0至100℃加入酸。根據(jù)本發(fā)明，鹽和式(I)的混合鹽可在所述反應(yīng)的過程中形成，特別如果式(II)化合物的鹽被用作起始物。鹽可用已知的方式分離，例如，通過過濾，并且如果適當，可通過惰性有機溶劑清洗純化。
在優(yōu)選的實施方案中，該反應(yīng)通過使用式(II)化合物，并以它們的自由氨基化合物(R＝氫)或磺酰胺(R＝二氟甲烷磺?；?的形式分離式(I)化合物來完成。
所述反應(yīng)混合物的逐步建立可通過類似的已知方法實現(xiàn)，如用水稀釋后再用有機溶劑萃取。進一步的純化方法如色層析法、在減壓下蒸餾法或結(jié)晶法，任選地，通過鹽。
本發(fā)明所述化合物的制備的更多具體的實施例由以下的實施例說明。然而，本發(fā)明不應(yīng)僅限于這些實施例。在所述實施例中，溶劑比為體積比；如果沒有其它特定說明其它比值為重量比。用作乙酸的冰醋酸具有乙酸含量99wt％。
具體實施方案合成實施例1 將2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基苯胺(0.240g)用冰醋酸(2ml)稀釋，并于室溫向其中加入30～35％過氧化氫水溶液(0.080ml)。將該混合物于室溫下攪拌16小時，然后于40～50℃繼續(xù)攪拌5小時。待該反應(yīng)溶液降至室溫，用水稀釋，然后加入乙酸乙酯和少量的亞硫酸鈉。分離有機相并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去乙酸乙酯后，所獲得的粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析法純化，使用乙酸乙酯與己烷1∶5的混合溶劑作為洗脫液獲得2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)羰基]-6-甲氧基甲基苯胺(0.178g，產(chǎn)率82％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]＝3.34(3H，s)，3.96(6H，s)，4.55(2H，s)，6.11(1H，s)，6.53(1H，t)，7.13(2H)，7.24(1H，d)，7.37(1H，d)合成實施例2 將2-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.15g，0.33mmol)用冰醋酸(3ml)稀釋，并在室溫下，向其中加入30-35％過氧化氫水溶液(0.032ml)。將該混合物于室溫下攪拌16小時，然后于80℃繼續(xù)攪拌3小時。
待該反應(yīng)溶液降至室溫，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取三次。有機相經(jīng)水洗滌并干燥。減壓蒸餾除去乙酸乙酯后，所獲得的油狀物質(zhì)通過柱層析法純化，使用乙酸乙酯與己烷1∶2的混合溶劑作為洗脫液獲得2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)羰基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.1g，產(chǎn)率83％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]＝3.44(1H，s)，3.93(6H，s)，4.74(2H，s)，6.08-6.43(1H，t)，6.18(1H，s)，7.38-7.43(1H，t，J＝9Hz)，7.62-7.65(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.71-7.74(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)合成實施例3(起始物的合成) 將2-甲氧基甲基苯胺(0.68g，4.96mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中并冷卻該溶液至-70℃。向該冷卻的溶液中逐滴加入叔丁基次氯酸酯(0.54g，4.96mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并于-70℃攪拌該溶液10分鐘。向所獲得的反應(yīng)溶液中逐滴加入2-甲基硫代甲基-4，6-二甲氧基嘧啶(0.893g，4.46mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并于-70℃攪拌該溶液30分鐘。向所獲得的反應(yīng)溶液中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(4ml)，并攪拌該溶液直至達到室溫。向該反應(yīng)溶液中加入水并分離有機相。水相再以二氯甲烷萃取兩次。所述有機相經(jīng)水洗滌并干燥。然后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，所獲得的油狀物質(zhì)通過柱層析法純化，使用乙酸乙酯與己烷1∶6的混合溶劑作為洗脫液獲得油狀物質(zhì)2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基苯胺(0.88g，產(chǎn)率53％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]＝2.03(3H，s)，3.33(3H，s)，3.92(6H，s)，4.48(3H，s)，5.08(1H，br)，5.16(1H，s)，5.89(1H，s)，6.66-6.73(1H，m)，6.99-7.02(1H，m)，7.47-7.50(1H，m).
合成實施例4(起始物的合成) 在室溫下，向2-甲氧基甲基-6-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-(甲基硫代)甲基]-苯胺(230mg)的冰醋酸溶液(2ml)中加入30～35％過氧化氫水溶液(71mg)，同時于室溫下攪拌該反應(yīng)溶液1小時。
用水稀釋該反應(yīng)溶液后，用乙酸乙酯萃取三次。有機相經(jīng)水洗滌并干燥。然后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所獲得的油狀物質(zhì)通過柱層析法純化，使用二氯甲烷和丙酮8∶1的混合溶劑作為洗脫液獲得2-甲氧基甲基-6-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-(甲基亞硫?；?甲基]-苯胺(200mg，產(chǎn)率82％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]＝2.55(3H，s)，3.35(3H，s)，3.95(6H，s)，4.50(2H)，5.1-5.3(3H)，5.47(1H，s)，5.96(1H，s)，6.68(1H，t)，7.14(1H，d)，7.25(1H，d).
合成實施例5(起始物的制備)
將2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基苯胺(0.36g，1.07mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，并向其中加入吡啶(0.10g，1.29mmol)。冷卻該溶液至-5℃并向其中加入二氟甲烷磺酰氯(0.19g，1.29mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)溶液4天。然后，向其中加入水并以二氯甲烷萃取該混合物三次。
有機相經(jīng)水洗滌并干燥。然后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，所獲得的油狀物質(zhì)通過柱層析法純化，使用乙酸乙酯與己烷1∶6的混合溶劑作為洗脫液獲得晶體2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.25g，產(chǎn)率52％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]＝2.04(3H，s)，3.40(3H，s)，3.94(6H，s)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，4.71(1H，d，J＝12Hz)，5.70(1H，s)，5.89(1H，s)，6.70(1H，t)，7.35-7.46(2H，m)，8.02-8.05(1H，m).
合成實施例6(起始物的制備) 在室溫下，攪拌下向2-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基硫代]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.50g，1.11mmol)的冰醋酸(8ml)溶液中加入30～35％的過氧化氫水溶液(0.14g，1.34mmol)。于室溫下攪拌該反應(yīng)溶液1.5小時。用水稀釋該反應(yīng)溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次。有機相經(jīng)水洗滌并干燥。減壓蒸餾除去乙酸乙酯后，所獲得的油狀物質(zhì)通過柱層析法純化，使用乙酸乙酯與己烷2∶1的混合溶劑作為洗脫液獲得2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基亞硫?；谆鵠-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.51g，產(chǎn)率98％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)，2.44(1.2H，s)，2.74(1.8H，s)，3.40(3H，s)，3.91(2.4H，s)，3.93(3.6H，s)，4.62-4.76(2H，m)，5.93(0.6H，s)，6.02(0.6H，s)，6.03(0.4H，s)，6.33(0.4H，s)，6.60(0.6H，t)，6.71(0.4H，t)，7.33-7.60(3H，m)上述獲得的化合物經(jīng)NMR測定，約為3∶2非對映異構(gòu)體的混合物。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物或其鹽的方法， 其中R是氫原子或二氟甲烷磺?；涮卣髟谟?，使式(II)化合物或其鹽， 其中R的定義同式(I)，n是0或1，在過氧化氫和乙酸的存在下發(fā)生反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，R是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，R是二氟甲烷磺酰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的方法，其特征在于，使用過氧化氫水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的方法，其特征在于，式(II)化合物存在于含96～99.5％乙酸的含水乙酸中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的方法，其特征在于，使用1～約5摩爾過氧化氫每1摩爾式(II)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的方法，其特征在于，所述方法中的所述反應(yīng)是在15℃～120℃的溫度范圍內(nèi)進行的。
8.式(II)化合物或其鹽， 其中R代表氫原子或二氟甲烷磺?；?，n代表0或1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于，R是氫原子，n是0。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于，R是氫原子，n是1。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于，R是二氟甲烷磺?；琻是0。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于，R是二氟甲烷磺?；?，n是1。
全文摘要
制備式(I)化合物或其鹽的方法，其中R代表氫原子或二氟甲烷磺?；?，其特征在于，式(II)化合物或其鹽，其中R具有與上述相同的定義，n代表0或1，在過氧化氫和乙酸的存在下發(fā)生反應(yīng)。
文檔編號C07D239/52GK101048387SQ200580037325
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者荒木恒一, 佐藤美孝, M·J·福特 申請人:拜爾作物科學股份公司