專利名稱：一種野菊花口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種野菊花口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
野菊花為菊科植物野菊的干燥頭狀花序，是中醫(yī)常用的清熱解毒藥。含有黃酮類和揮發(fā)油有效成分，有降壓、抗菌、抗病毒等藥理作用，對(duì)金黃色葡萄球菌、白喉?xiàng)U菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌及多種病毒均有抑制殺滅作用。有效成分總黃酮，具有清熱解毒、降血壓、抗病毒、抑制血小板凝聚等功能[《全國中草藥匯編》編寫組。全國中草藥匯編(上冊(cè))。北京人民衛(wèi)生出版社，1975，789]；揮發(fā)油具有清熱解毒、降壓作用[林啟壽。中草藥成分化學(xué)。北京科學(xué)出版社，1977；江蘇新醫(yī)學(xué)院。中藥大辭典，下冊(cè)。上海上?？萍汲霭嫔纾?997，4402]。目前，以野菊花為原料的制劑有野菊花栓(WS3-B-1633-93)，采用水提后再醇提的工藝制成的浸膏與栓劑基質(zhì)混合制成；野菊花顆粒(WS-11433(ZD-1433)-2002)采用水提醇沉的工藝制成的浸膏與蔗糖混合制成；野菊花注射液(WS-11041(ZD-1041)-2002)，采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，藥渣用水提醇沉法得到其余有效成分。栓劑和顆粒劑的制備中，揮發(fā)性有效成分損失很大，因此工藝不科學(xué)、不合理；注射劑雖然提取了揮發(fā)性有效成分，但在水提醇沉的過程中，沉淀吸附、包裹了很多的有效成分，致使有效成分綠原酸的含量很低[國家藥品監(jiān)督管理局。國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編(內(nèi)科肺系)，2002，428]，影響了藥物的臨床治療效果。
在專利檢索中未發(fā)現(xiàn)有關(guān)野菊花口腔崩解片的任何報(bào)道。
口腔崩解片是一種新的藥物制劑，它可以經(jīng)舌下粘膜吸收，直接進(jìn)入血液，有效地避免了首過效應(yīng)，因此服用劑量小，安全性好，作用迅速。雖然是口服制劑，卻能達(dá)到注射制劑的效果。因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時(shí)可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。對(duì)于口腔疾病患者來說，本發(fā)明野菊花口腔崩解片尤其適合。
制備口腔崩解片要考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵方面的問題1、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)就在于迅速崩解，釋放藥物快，達(dá)到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確?？诒榔诳谇粌?nèi)能夠迅速崩解；2、尋找相對(duì)廉價(jià)的藥用輔料，以降低生產(chǎn)的成本；3、由于崩解片只需極少量的水便會(huì)完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過程中相對(duì)較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長(zhǎng)貨架期和保質(zhì)期，對(duì)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)具有重要意義。
口腔崩解片輔料中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)等[賀建昌，等。新型口服固體速釋制劑—口腔速崩片。藥學(xué)實(shí)踐雜志，2000，18(3)151]。這些輔料都不溶于水，但都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是具有吸濕性[上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部，藥物制劑國家工程研究中心。藥用輔料應(yīng)用技術(shù)(第二版)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002，73～75]。在濕度較高的環(huán)境中，口腔崩解片特別容易吸潮，并有碎裂的趨勢(shì)。所以用這些輔料制成的口腔崩解片在生產(chǎn)貯藏和運(yùn)輸過程中對(duì)環(huán)境的要求比較苛刻，必須采用特別的包裝、密封蓋、干燥劑袋等，均會(huì)對(duì)生產(chǎn)成本產(chǎn)生較大影響。而且上述崩解劑均是經(jīng)過化學(xué)過程合成的，價(jià)格較高，對(duì)于輔料含量相對(duì)較多的口腔崩解片來說，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，并進(jìn)而會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找性能良好、價(jià)格適宜的崩解劑，使得口腔崩解片的崩解時(shí)間更短、價(jià)格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)口腔崩解片的技術(shù)關(guān)鍵之一。
申請(qǐng)?zhí)枮?9802175的專利申請(qǐng)文獻(xiàn)報(bào)道，在單獨(dú)使用等量的赤蘚糖醇或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑時(shí)，制成口腔崩解片的硬度和崩解時(shí)間是相同的。赤蘚糖醇甜味純正，食用后有涼爽的口感特性，亦可作矯味劑使用，降低口腔崩解片的重量。赤蘚糖醇不會(huì)影響正常的糖代謝，適合糖尿病人食用；并且為低熱量甜味料，適于肥胖患者食用，同時(shí)對(duì)預(yù)防齲齒也有積極作用。
甲殼素是一種價(jià)格相對(duì)較低的天然藥用輔料，它又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，是一種生物多糖高分子物質(zhì)，廣泛存在于低等生物中的甲殼中。該物質(zhì)可被溶酶降解，具有良好的生物相溶性，無毒性，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種服用方便、對(duì)適應(yīng)癥起效快、達(dá)峰早、生物利用度高、療效明顯、制劑穩(wěn)定的野菊花口腔崩解片制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供野菊花口腔崩解片的制備方法。
在口腔崩解片中崩解劑使用的選擇過程中，我們研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇和目前常用的崩解劑按一定比例混合，形成一種復(fù)合崩解劑具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片與單純使用赤蘚糖醇或目前常用崩解劑制成的口腔崩解片比較，既可以使口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，而且因?yàn)槌嗵\糖醇具有很小的吸濕性，使得制成的口腔崩解片的穩(wěn)定性顯著提高。復(fù)合崩解劑中，赤蘚糖醇在30％-70％的用量范圍內(nèi)，隨著含量的增加，口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，穩(wěn)定性增強(qiáng)。
我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲殼素在崩解效果方面與目前常用的崩解劑效果相當(dāng)，甚至優(yōu)于常用崩解劑。
我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中，研究了復(fù)合崩解劑，選擇使用赤蘚糖醇與甲殼素、常用崩解劑的混合物，是基于多方面考慮。用單一的赤蘚糖醇作崩解劑時(shí)，雖然赤蘚糖醇具有很小的吸濕性，制成的片劑穩(wěn)定性好，但單一赤蘚糖醇吸水后的膨脹度較小，影響口腔崩解片的崩解性能，使崩解時(shí)間延長(zhǎng)。加入一定量的常用崩解劑，利用它們吸濕后迅速膨脹的性質(zhì)，既不影響口腔崩解片的穩(wěn)定性，還保持了其迅速崩解的特性，達(dá)到了比較好的效果。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一、工藝制法(1)原料藥材為野菊花500份；(2)將野菊花藥材粉碎，用8-15倍量的水浸泡3小時(shí)后，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3-6小時(shí)。將揮發(fā)油緩慢加入到按揮發(fā)油∶β-CD或HP-β-CD為1∶4-10(v/w)制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過夜，過濾，得到包合物；(3)將上述水煎液過濾，藥渣加入4-8倍量的水再煎煮1次。合并水煎液，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2-5，上大孔吸附樹脂，先用3-6倍量的水洗，再用40％-80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物；(4)本發(fā)明的制劑處方配比為包合物5-30重量份，提取物20-50重量份，崩解劑30-90重量份，填充劑100-245重量份，矯味劑0-20重量份，潤(rùn)滑劑1-10重量份；(5)將上述包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
將提取的揮發(fā)油用環(huán)糊精包合，減少了揮發(fā)性，增加了穩(wěn)定性；水提物過大孔吸附樹脂進(jìn)行純化，去除了大量的雜質(zhì)，減少了服用量，富集了有效成分；配以本發(fā)明的復(fù)合崩解劑進(jìn)一步增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的療效。
二、復(fù)合崩解劑的研究1.崩解劑性能考察實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)原料赤蘚糖醇、甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，均由市場(chǎng)購得。
實(shí)驗(yàn)方法(1)溶解度實(shí)驗(yàn)在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，準(zhǔn)確稱重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎(chǔ)上計(jì)算水溶解性，結(jié)果見表1。
(2)粘度實(shí)驗(yàn)在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，利用粘度計(jì)得到濾液在37℃的粘度，結(jié)果見表1。
(3)吸濕度的測(cè)量精密稱取上述崩解劑，干燥完全，稱重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱取重量，計(jì)算吸濕度，結(jié)果見表1。
(4)體積增加百分?jǐn)?shù)吸濕前后測(cè)量崩解劑的體積，計(jì)算崩解劑的體積增加的百分?jǐn)?shù)，見表1。
表1崩解劑性能考察比較溶解度W/V粘度mpa.s吸濕度體積增加崩解劑(37℃) (37℃) (％) (％)赤蘚糖醇45 3.5 0.03 0.02甲殼素 --11.29 16.57低取代羥丙甲基纖維素--14.09 20.36羧甲基淀粉鈉--21.07 22.89交聯(lián)羧甲基淀粉鈉--22.18 28.14不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮--22.64 27.62結(jié)論通過上述性能考察實(shí)驗(yàn)及口腔崩解片的特點(diǎn)，我們可以分析到，赤蘚糖醇作為崩解劑在吸濕度具有很大的優(yōu)勢(shì)，但因?yàn)槠湮鼭裥阅芎苄?，體積增加度也很小，因此，在崩解過程中體積膨脹慢，不能達(dá)到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤蘚糖醇同時(shí)又是很好的矯味劑，如果選取適當(dāng)?shù)闹亓考瓤梢宰鳛楸澜鈩┯挚梢宰鳛槌C味劑，能顯著減少藥用輔料的用量、制劑制備過程中的工序及制劑的成本；其它崩解劑吸濕性太大，造成口腔崩解片穩(wěn)定性很差；通過分析，將赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行適當(dāng)比例的混合，作為口腔崩解片的復(fù)合崩解劑，具有很好的優(yōu)勢(shì)。
2.復(fù)合崩解劑的選擇實(shí)驗(yàn)原料選取交聯(lián)羧甲基淀粉鈉與赤蘚糖醇進(jìn)行不同比例混合，混合比例分別為赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9組，分別為實(shí)驗(yàn)組1-9，將實(shí)驗(yàn)組1-9與同樣填充劑(微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種)和潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種)，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的甲殼素，與同樣的填充劑、潤(rùn)滑劑混合，為實(shí)驗(yàn)組10，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，與同樣的填充劑、潤(rùn)滑劑混合，實(shí)驗(yàn)組11，進(jìn)行壓片。
實(shí)驗(yàn)方法(1)測(cè)定片劑的硬度利用片劑硬度測(cè)試儀測(cè)定片劑的硬度，結(jié)果見表2。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀察片劑損壞率，結(jié)果見表2。
(3)崩解實(shí)驗(yàn)按照《中國藥典》中規(guī)定的片劑崩解測(cè)試法，利用崩解測(cè)試儀進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表2。
(4)口腔中崩解測(cè)試，對(duì)三位健康成人測(cè)試了實(shí)驗(yàn)組的崩解時(shí)間、沙礫感、口味，結(jié)果見表2。
表2 實(shí)驗(yàn)組崩解劑的選擇硬度 損壞率 崩解時(shí)間 口腔崩解時(shí)間實(shí)驗(yàn)組 沙礫感 口味(kg) (％)(s) (s)1 4.1 22.142.1 51.2 有 不好
23.921.6 43.652.9有 一般32.19.3. 26.332.9很少好42.28.6 25.228.3很少好52.28.1 26.126.7很少好62.18.6 26.927.4很少好72.09.3 26.827.3很少好81.99.6 35.938.6很少好91.810.2 35.639.1很少好10 4.633.9 54.162.9有很多 很差11 4.836.5 55.662.8有很多 很差將上述的甲殼素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉換成低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)不溶性聚乙烯吡咯烷酮，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與表2的結(jié)果相近。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行混合制備成混合崩解劑，具有很好的效果，同時(shí)由于赤蘚糖醇具有甜味，故可以減少或代替矯味劑使用，通過實(shí)驗(yàn)赤蘚糖醇∶其它崩解劑的適合比例為3-7∶7-3。
3.制劑崩解時(shí)限測(cè)定為了充分說明本發(fā)明野菊花口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑比單一的崩解劑有崩解迅速的特點(diǎn)，我們進(jìn)行了以下的實(shí)驗(yàn)按表3的設(shè)計(jì)選用崩解劑，與有效成分在相同的壓力下壓片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，測(cè)定含不同崩解劑的口腔崩解片的崩解時(shí)限。
表3 制劑崩解時(shí)限測(cè)定崩解劑實(shí)驗(yàn)號(hào) 用量 崩解時(shí)限(g∶g)(s)組成1 甲殼素 - 37.52 赤蘚糖醇∶甲殼素3∶7 23.73 低取代羥丙甲基纖維素- 33.84 赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素 4∶6 21.35 羧甲基淀粉鈉- 42.66 赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉 5∶5 19.97 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉- 46.18 赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 6∶4 18.69 不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮- 39.1
10 赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮7∶317.5結(jié)果使用復(fù)合崩解劑的口腔崩解片在17.5-23.7秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩；使用單一崩解劑的口腔崩解片在33.8-46.1秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩。說明本發(fā)明的復(fù)合崩解劑確實(shí)具有崩解迅速的特點(diǎn)。
三、含量測(cè)定分析高效液相色譜法測(cè)定野菊花制劑中綠原酸的含量1.儀器與試藥 高效液相色譜儀包括LC-10ATvp型溶劑輸送泵，SPD-10ATvp型紫外可見檢測(cè)器(日本島津公司)；N2000色譜工作站(浙江大學(xué)智能信息工程研究所)；KQ3200型超聲波清洗儀(昆山市超聲儀器有限公司)，TGL-16G高速臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。色譜純乙腈(德國默克公司)；水為三蒸水(自制)；其它試劑均為分析純。野菊花顆粒(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山中藥廠)，野菊花栓(廣西康華藥業(yè))，野菊花注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司)本發(fā)明野菊花口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；綠原酸對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所)。
2.色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 色譜柱迪馬公司C18柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流動(dòng)相∶乙腈-0.4％磷酸溶液(25∶75)；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)327nm；理論板數(shù)按綠原酸峰記算應(yīng)不低于3000。
3.對(duì)照品混合溶液配制 精密稱取綠原酸對(duì)照品適量，置棕色量瓶中，加入50％甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得(10℃以下保存)。
4.標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 精密吸取上述對(duì)照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10μl，在上述測(cè)定條件下進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果表明，綠原酸在0.030μg～0.300μg范圍內(nèi)進(jìn)樣量與峰面積呈良好線性關(guān)系，線性方程分別為Y＝87483X+4138，r＝0.9998；5.供試品溶液的制備 取供試品10片或溶液1ml，精密稱定，研細(xì)，取1.0g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％甲醇20ml，稱定重量，超聲處理40min放冷，再稱定重量，用50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，離心(12000rpm)10min，取上清液過濾，取續(xù)濾液，即得。
6.測(cè)定法 精密吸取供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積，用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算含量。結(jié)果見表4。
表4 制劑中綠原酸含量比較組別 綠原酸*(mg)野菊花栓 2.84野菊花顆粒2.58野菊花注射液 0.37本發(fā)明野菊花口腔崩解片3.26*表示一次服用量注本發(fā)明野菊花口腔崩解片每次服用量為5片，一日3次。
四、藥理實(shí)施例1.對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用小鼠40只分4組，對(duì)照組、野菊花顆粒組、野菊花注射液組、野菊花口腔崩解片組，分別給藥連續(xù)7天，第7天藥后1h，于小鼠右耳兩面涂二甲苯25μl，左耳不涂為正常耳，2h后，脫頸椎處死，用直徑8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圓片，于扭力天平上稱重，計(jì)算耳腫脹率及抑制率。結(jié)果見表5。
表5 野菊花制劑對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±SD)組別鼠數(shù)(只) 耳腫脹率(％) 抑制率(％)對(duì)照組 10125.86±47.28 -野菊花顆粒組1079.46±42.34*36.87野菊花注射劑組 1063.37±34.08*# 49.65本發(fā)明野菊花口腔崩解片組1067.88±39.72*# 46.07注與對(duì)照組比較*P＜0.01；與野菊花顆粒組比較#P＜0.05。
本發(fā)明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液、野菊花顆粒對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹均有抑制作用(P＜0.01)；本發(fā)明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花顆粒相比，抑制率也有差異(P＜0.05)。說明本發(fā)明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液的藥理作用強(qiáng)于野菊花顆粒，野菊花口腔崩解片和野菊花注射液藥理作用強(qiáng)度相似。
2.扭體法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)小鼠40只分4組，對(duì)照組、野菊花顆粒組、野菊花注射液組、野菊花口腔崩解片組，各組分別給藥連續(xù)7天；末次給藥后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，記錄5～20min內(nèi)扭體次數(shù)。結(jié)果見表6。
表6 野菊花制劑對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的影響(X±SD)組別鼠數(shù)(只) 扭體次數(shù)(n) 抑制率(％)對(duì)照組 1034.87±13.57野菊花顆粒組1018.24±16.62*47.69野菊花注射液組 1011.46±9.73*# 67.14本發(fā)明野菊花口腔崩解片組1013.85±11.39*# 60.28注與對(duì)照組比較*P＜0.01；與野菊花顆粒組比較#P＜0.05本發(fā)明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花顆粒均能顯著降低小鼠扭體次數(shù)(P＜0.01)；本發(fā)明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花顆粒相比，扭體次數(shù)也有差異(P＜0.05)。說明本發(fā)明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液的藥理作用強(qiáng)于野菊花顆粒，本發(fā)明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液藥理作用強(qiáng)度相似。
以上藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液具有相似的治療效果。
五、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥材為野菊花500g；(2)將野菊花藥材粉碎，用15倍量的水浸泡3小時(shí)后，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)。將揮發(fā)油緩慢加入到按揮發(fā)油∶β-CD為1∶10(v/w)制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過夜，過濾，得到包合物30g；(3)將上述水煎液過濾，藥渣加入8倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為5，上大孔吸附樹脂，先用3倍量的水洗，再用80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物50g；(4)制劑處方為包合物30g提取物50g納米微晶纖維素100g赤蘚糖醇 39g甲殼素51g甘露醇20g硬脂酸鎂 10g(5)將上述包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片750片。
實(shí)施例2(1)原料藥材為野菊花500g；(2)將野菊花藥材粉碎，用8倍量的水浸泡3小時(shí)后，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3小時(shí)。將揮發(fā)油緩慢加入到按揮發(fā)油∶HP-β-CD為1∶4(v/w)制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過夜，過濾，得到包合物5g；(3)將上述水煎液過濾，藥渣加入4倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，上大孔吸附樹脂，先用6倍量的水洗，再用40％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物20g；(4)制劑處方為
包合物5g提取物20g微晶纖維素245g赤蘚糖醇 21g羧甲基淀粉鈉 9g滑石粉1g(5)將上述包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片750片。
實(shí)施例3(1)原料藥材為野菊花500g；(2)將野菊花藥材粉碎，用10倍量的水浸泡3小時(shí)后，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油4小時(shí)。將揮發(fā)油緩慢加入到按揮發(fā)油∶β-CD為1∶8(v/w)制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過夜，過濾，得到包合物16.8g；(3)將上述水煎液過濾，藥渣加入5倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為4，上大孔吸附樹脂，先用4倍量的水洗，再用70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物35.7g；(4)制劑處方為包合物 16.8g提取物 35.7g納米微晶纖維素 186g赤蘚糖醇 16g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 37g甜菊苷 1.5g十二烷基硫酸鎂 7g(5)將上述包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片750片。
實(shí)施例4
(1)原料藥材為野菊花500g；(2)將野菊花藥材粉碎，用12倍量的水浸泡3小時(shí)后，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時(shí)。將揮發(fā)油緩慢加入到按揮發(fā)油∶HP-β-CD為1∶6(v/w)制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過夜，過濾，得到包合物24.7g；(3)將上述水煎液過濾，藥渣加入7倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3，上大孔吸附樹脂，先用4倍量的水洗，再用50％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物26.8g；(4)制劑處方為包合物24.7g提取物26.8g微晶纖維素172g赤蘚糖醇 44g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮23g甘露醇5.3g硬脂酸鎂 5g(5)將上述包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片750片。
實(shí)施例5(1)原料藥材為野菊花5000g；(2)將野菊花藥材粉碎，用9倍量的水浸泡3小時(shí)后，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油4小時(shí)。將揮發(fā)油緩慢加入到按揮發(fā)油∶HP-β-CD為1∶7(v/w)制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過夜，過濾，得到包合物96g；(3)將上述水煎液過濾，藥渣加入6倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3，上大孔吸附樹脂，先用5倍量的水洗，再用60％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物432g；(4)制劑處方為包合物96g提取物432g納米微晶纖維素1550g赤蘚糖醇 300g低取代羥丙甲基纖維素 440g甜菊苷160g硬脂酸鎂 30g(5)將上述包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片7500片。
權(quán)利要求
1.一種野菊花口腔崩解片，其特征在于它是由野菊花揮發(fā)油的環(huán)糊精包合物5-30重量份、提取物20-50重量份和藥用輔料組成；其特征還在于藥用輔料中崩解劑30-90重量份、填充劑100-245重量份、矯味劑0-20重量份、潤(rùn)滑劑1-10重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的崩解劑是由赤蘚糖醇和選自甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種組成的復(fù)合崩解劑，其中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥材為野菊花500份；(2)將野菊花藥材粉碎，用8-15倍量的水浸泡3小時(shí)后，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3-6小時(shí)。將揮發(fā)油緩慢加入到按揮發(fā)油β-CD或HP-β-CD為1∶4-10(v/w)制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過夜，過濾，得到包合物；(3)將上述水煎液過濾，藥渣加入4-8倍量的水再煎煮1次。合并水煎液，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2-5，上大孔吸附樹脂，先用3-6倍量的水洗，再用40％-80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物；(4)將上述包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的填充劑為微晶纖維素或納米微晶纖維素中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的矯味劑為甘露醇或甜菊苷中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉或十二烷基硫酸鎂中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種野菊花口腔崩解片及其制備方法；它是由野菊花揮發(fā)油的環(huán)糊精包合物、提取物和藥用輔料組成；并公開了其制備方法。本發(fā)明還公開了一種口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑，它由30％－70％赤蘚糖醇和甲殼素或目前常用的崩解劑組成。實(shí)驗(yàn)證明，用本發(fā)明的制備方法制得的口腔崩解片和現(xiàn)有劑型相比，崩解時(shí)間更短，生物利用度更高，藥理作用更強(qiáng)，穩(wěn)定性更好。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1586593SQ20041007061
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍