專利名稱：一種多單元緩釋制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥學領域。公開了一種可以減少每日服藥次數的口服紅霉素衍生物的多單元緩釋制劑。更具體地說，本發(fā)明為一日服用一次的克拉霉素多單元緩釋制劑。
背景技術：
紅霉素衍生物包括克拉霉素(6-甲基紅霉素A)、羅紅霉素、阿奇霉素等，是一類半合成的抗菌性藥物，通常需要每天給藥二或三次，一個療程通常10-14天。服藥次數過多導致依從性差。
開發(fā)它們的緩釋制劑可以改善服藥依從性。這類緩釋制劑現有一種是單元(monolithic)緩釋片劑。另一種可能是多單元的緩釋制劑，例如含有上述藥物的緩釋微丸，眾多微丸構成一個劑量。多單元的緩釋制劑因為其釋放行為是各個微丸行為的集合，因此安全性更高。同時，微丸很小，通常小于3mm，在胃腸道中的排空受生理因素影響較小，重現性更好。
但紅霉素衍生物通常都是水難溶性的，例如克拉霉素在水中的溶解度只有55mg/l(Nakagawa Y，et al.Chem Pharm Bull 1992；40(3)725-728)。因此，通常方法制造的緩釋微丸可能在體外特殊介質中測得的釋放度良好，但體內則釋放不良，導致生物利用度低下。
在JP60163823中公開了一種加入枸櫞酸(檸檬酸)的6-甲基紅霉素A普通片劑，可以增加其絕對生物利用度。
在US5,705,190中公開了一種含有機羧酸、水溶性藻酸鹽的6-甲基紅霉素A緩釋片。
在WO02/24174中公開了一種采用擠出滾圓法制備的克拉霉素緩釋微丸。微丸中含有2-20％檸檬酸，緩釋膜中含5-20％的非pH依賴的非水溶性聚合物。該微丸在人體口服后的Cmax比相同劑量的克拉霉素普通片低，但不能證明其和普通片是否生物等效。
在CN1372935A中公開了一種克拉霉素緩釋微丸，其包膜中含有甲基丙烯酸酯共聚物。調節(jié)甲基丙烯酸酯共聚物的量可以得到不同體外釋放度的制劑。但進一步在人體研究表明，該體外釋放良好的微丸在人體內卻基本釋放不出來，與普通片相比生物利用度非常低，并且不能通過減少甲基丙烯酸酯共聚物的使體外釋放加快來提高生物利用度。即使甲基丙烯酸酯共聚物的量很低，體外釋放很快，其在體內依然表現為釋放不規(guī)則且生物利用度低，達不到標準要求(見后)?？赡茉蚴羌谆┧狨ス簿畚镞^少，則微丸的包膜不勻且強度不夠。改用pH依賴的丙烯酸酯共聚物和不同體外釋放度的微丸混合的制劑，雖然體外釋放良好，但體內表現不是釋放和普通片無異就是生物利用度非常低。

發(fā)明內容
本發(fā)明正是提供了一種紅霉素衍生物微丸制劑，一日服用一次，能夠控制在體內的釋放，同時與普通片生物等效。
本發(fā)明涉及含有緩釋程度相同或不同的個體微丸的多單元制劑，所述微丸由至少含紅霉素衍生物和有機羧酸的丸芯和包裹丸芯的、能夠控制釋放的單層膜或多層膜構成；膜中除含有至少一種非水溶性的可供藥物滲透的聚合物外，至少還含有至少一種水溶性聚合物。紅霉素衍生物的量為丸芯重量的約50％-75％，優(yōu)選地含有約60％-約70％(重量)的紅霉素衍生物。
紅霉素衍生物是指含有替代了羥基或甲基中的氫原子的常規(guī)取代基團的紅霉素。所述紅霉素衍生物優(yōu)選克拉霉素、羅紅霉素或阿奇霉素，并首選克拉霉素。克拉霉素為6-O-甲基紅霉素A。
所述有機羧酸優(yōu)選C3-C20脂肪族羧酸，例如，選自酒石酸，蘋果酸，琥珀酸，戊二酸，枸櫞酸，馬來酸，谷氨酸，扁桃酸和富馬酸中的一種或幾種。最優(yōu)選枸櫞酸(檸檬酸)。
按克分子比例，有機羧酸與紅霉素衍生物的比例范圍是約1∶1-約1∶5，優(yōu)選約1∶1-約1∶4，首選約1∶1.5-約1∶3。有機羧酸明顯利于紅霉素衍生物的釋放(附圖1)。
所述膜中的非水溶性可供藥物滲透的聚合物，由一種選自丙烯酸酯類、甲基丙烯酸酯類或其混合物或共聚物，例如市售的Eudragit NE30D(含主要成分為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)，乙基纖維素如市售的Surelease、Aquacoat。非水溶性聚合物與紅霉素衍生物的比例是約20∶100-約50∶100(重量)，最優(yōu)選丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物與紅霉素衍生物比例約25∶100-約40∶100(重量)。
所述膜中的水溶性聚合物選自羥丙甲纖維素，羥丙纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素和聚乙二醇中的至少一種。優(yōu)選羥丙甲基纖維素。水溶性聚合物與非水溶性聚合物比例為約3∶100-約30∶100(重量)，優(yōu)選水溶性聚合物總量與非水溶性可供藥物滲透的聚合物的重量比例為約5∶100-約30∶100，最優(yōu)選羥丙甲維素(5-6cps)與非水溶性聚合物比例為約5∶100-約15∶100(重量)。膜中的水溶性聚合物能明顯利于丸芯中的紅霉素衍生物釋放(見附圖2)。水溶性聚合物總量與非水溶性可供藥物滲透的聚合物的重量比例為約5∶100-約30∶100本發(fā)明的具體優(yōu)選實施方案是適合于口服的多單元緩釋制劑，服法為一日一次，它包括丸芯含有約250mg克拉霉素和約14mg--70mg枸櫞酸(一水合物)；包裹丸芯的膜層含有約37.5mg--約125mg丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和約1mg--約31mg的羥丙甲纖維素。
優(yōu)選地，丸芯含有約250mg克拉霉素和約25mg--約47mg枸櫞酸(-水合物)；聚合物膜層含有約62.5mg-約100mg丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，約3.1mg--約15mg的羥丙甲纖維素。
本發(fā)明優(yōu)選膠囊劑，也可選丸劑/顆?；蚱瑒?。
根據藥學領域的常識，本發(fā)明丸芯中通常包括惰性核芯賦型劑，因采用的丸芯制造方法不同而有所不同，如稀釋劑，如微晶纖維素或糖粉或糊精或淀粉；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，羥丙甲纖維素，蔗糖；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉；著色劑。含紅霉素衍生物的丸芯在包緩釋膜層之前可包一層隔離層，通常含羥丙甲纖維素和防粘結劑如滑石粉，但這并不影響丸芯中紅霉素衍生物的釋放。其目的是為防止膜層中的聚合物與丸芯中的活性成分發(fā)生反應和方便包裹膜層的操作。
緩釋膜層通常含有上些抗粘結劑如滑石粉，使包裹操作順利進行。但這并不是為控制藥物釋放而特別設計。
同樣，緩釋膜膜層外也可以包一層隔離層，通常含羥丙甲纖維素和防粘結劑如滑石粉，著色劑，但這并不影響丸芯中紅霉素衍生物的釋放。
根據藥學領域已知的經驗[Issac Ghebre-Sellassie主編.藥物制丸技術.Marcel Dekker公司出版，紐約，1989年]，含紅霉素衍生物的丸芯可以采用下列幾種方法進行制造a.溶液和混懸液層積；b.粉末層積法；c.擠出滾園法。
溶液和混懸液層積法中，是將紅霉素衍生物和有機羧酸以及表面活性劑、適量的粘合劑如羥丙甲纖維素與溶劑，如水，或其他藥學上可以接受的有機醇如低級醇，例如不同濃度的乙醇，在攪拌下制成適合濃度的溶液或混懸液。通常采用流化床，特別是底端噴霧的流化床包衣裝置(例如Glatt Wurster型及類似裝置)將其涂覆在合適大小的惰性核芯上。這種惰性核芯通常主要含有蔗糖粉或微晶纖維素或淀粉、糊精，可以自制也可以采用市售品例如Suglets、Celshpere、Nu-Pareil等以及其他供市售的惰性核芯，為圓形或類圓形，直徑通常小于2mm。
粉末層積法中，是將紅霉素衍生物、有機羧酸以及表面活性劑等混合后，在粘合劑如羥丙甲纖維素溶液幫助下涂覆在惰性核芯上，然后烘干。典型的設備是滾園包裝造粒機(例如Freund型)，流化床型側噴(例如Glatt GCG型)和普通離心包衣鍋。
擠出滾園法中，是將紅霉素衍生物、有機羧酸以及其他惰性核芯賦型劑如微晶纖維素，粘合劑羥丙甲纖維素等以溶劑，如水或藥學上可接受的有機溶劑如乙醇等濕潤成團，通過細孔擠出、切斷、高速滾動而成圓形丸芯，然后烘干。
實例中，舉出了一個代表的例子以詳述本發(fā)明。該例子中為一日服用一次的含250mg克拉霉素的本發(fā)明代表制劑，其生物利用度與克拉霉素普通片等效。即服用相同劑量的發(fā)明代表制劑一日一次的AUC0-24和AUC0-∞與服用相同劑量的普通片一日2次等效。
本發(fā)明中下列術語的意義是Tmax是指觀測到的最大血藥物濃度時的時間。
Cmax是指觀測到的最大血藥物濃度。
C24h是指服藥后24小時的時候測得的血藥物濃度。
AUC0-24是指用梯形法計算得到的從0點(服藥前)到服藥后24小時的血藥物濃度-時間曲線下的面積。
AUC0-∞是指用梯形法計算得到的從0點(服藥前)到服藥后無限遠時的血藥物濃度-時間曲線下的面積。


附圖1說明丸芯中的有機羧酸明顯利于紅霉素衍生物的釋放。
附圖2說明膜層中的水溶性聚合物能明顯利于丸芯中的紅霉素衍生物釋放。
具體實施例方式
實施例1制備詳述1.1制備含紅霉素衍生物的丸芯將克拉霉素、枸櫞酸(一水合物)以及粘合劑和表面活性劑加入到適量的50％(V/V)乙醇的溶液中，充分攪拌并維持攪拌。將惰性核芯置于流化床底噴裝置中，調節(jié)合適的進風速度和溫度，將上述混懸液涂覆在核芯上。所得丸芯烘干到水分少于4％。
處方(mg/粒)克拉霉素250mg，枸櫞酸(一水合物)32mg，羥丙甲纖維素35mg，十二烷基硫酸鈉4.4mg，惰性核芯75mg。
1.2丸芯包緩釋膜將丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D)、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000以及滑石粉充分攪拌并維持攪拌，將上述所得丸芯置于流化床底噴裝置中，調節(jié)合適的進風速度和溫度(30-40℃)，將上述材料涂覆在丸芯上。所得微丸在40℃下烘12小時。
處方(mg/粒)丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物81.3mg(以EudragitNE30D方式存在)，羥丙甲纖維素6.5mg，聚乙二醇60002.6mg，滑石粉84mg。
1.3填充膠囊測定微丸中克拉霉素的含量，按每粒250mg填充成膠囊劑。
實施例2生物利用度試驗2.1藥品上述制劑(T)，250mg/粒；對照藥品(R)克拉仙(Klacid克拉霉素片，意大利雅培制藥有限公司生產、上海雅培制藥有限公司分裝)，250mg/片。
生物等效標準《中華人民共和國藥典》2000年版二部附錄XIXB藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則。
2.2試驗設計和方法采用單次給藥雙周期交叉試驗設計。將20名健康受試者(平均年齡23.0±2.42歲)隨機分為A、B兩組，每組10名，在I、II階段分別交叉口服試驗藥或對照藥，交叉服藥前經一周清洗期。
第I階段試驗A組10例受試者口服對照藥500mg，B組10例受試者口服試驗藥500mg。第II階段試驗A組10例受試者口服試驗藥500mg，B組10例受試者口服對照藥500mg。
禁食12小時后，于次日晨8時空腹吞服500mg對照藥或試驗藥(200ml溫開水服藥)。服藥當日統一進標準餐。受試期間禁止大量活動，禁止吸煙、飲酒及含酒精、咖啡因類飲料，試驗期間禁服一切非試驗藥物。
在給藥前和給藥后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0和24小時，抽取前臂靜脈血3.0ml，分離血清，低溫(-20℃)保存，待測。間隔一周后交叉口服另一種制劑，按上法采取靜脈血。
參照《中華人民共和國藥典》2000年版二部克拉霉素微生物檢定法，采用微生物杯碟法測定克拉霉素血藥濃度，結果以ug/ml表示。
2.3結果和統計學分析以梯形法計算AUC(0～24)和AUC(0～∞)，Cmax和Tmax以實測值表示。AUC(0～24)和AUC(0～∞)經對數轉換后進行ANOVA檢驗、雙單側t檢驗和計算90％可信限。
Tmax以非參數進行檢驗。
表1 主要參數(均數，n＝20)

*非參數進行檢驗，差異有顯著性。
表2 統計學分析結果

*標準為80％-125％。
2.4結論本制劑500mg服用一次與普通片500mg服用一次相比，Tmax明顯延遲，24小時的血藥濃度比較高，Cmax降低，24小時的時候血藥濃度明顯比普通片高，表明本制劑有緩釋效果。相對生物利用度為96.11±13.22％，AUC(0～24)和AUC(0～∞)經對數轉換后進行ANOVA檢驗、雙單側t檢驗和計算90％可信限，均表明本制劑和普通片生物等效。
采用自身對照、隨機交叉設計的多劑量口服給藥試驗，本制劑1000mg每天服用一次與普通片500mg每天服用兩次相比，相對生物利用度為102.48±17.80％，AUC(0～24)和AUC(0～∞)經對數轉換后進行ANOVA檢驗、雙單側t檢驗和計算90％可信限，也表明本制劑和普通片生物等效。
上述說明、實施例和數據提供了本發(fā)明組合物的完整的制備和用途。因為許多的具體實施例子在不違反本發(fā)明的性質和范圍情況下可以做到，它們也應該包括在本發(fā)明的權利要求范圍內。
權利要求
1.含有釋放速度相同或不同的個體微丸組成的多單元制劑，其中a.丸芯中至少包括一種紅霉素衍生物和至少一種有機羧酸；b.有含至少一種非水溶性可供藥物滲透的聚合物膜層包裹丸芯；c.膜層中含有至少一種水溶性聚合物。
2.權利要求1所述的制劑，其中所述丸芯用溶液和混懸液層積法制備。
3.權利要求1或2所述的制劑，其中所述紅霉素衍生物選自克拉霉素、羅紅霉素或阿奇霉素。
4.權利要求3所述的制劑，其中所述紅霉素衍生物是克拉霉素。
5.權利要求1或2所述的制劑，其中所述有機羧酸選自酒石酸，蘋果酸，琥珀酸，戊二酸，枸櫞酸，馬來酸，谷氨酸，扁桃酸和富馬酸中一種或幾種。
6.權利要求5所述的制劑，其中所述有機羧酸是枸櫞酸。
7.權利要求1或2所述的制劑，其中所述非水溶性只可供藥物滲透的聚合物包括丙烯酸酯類、甲基丙烯酸酯類或其混合物或共聚物，或乙基纖維素。
8.權利要求1或2所述的制劑，其中所述水溶性聚合物選自羥丙甲纖維素，羥丙纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素和聚乙二醇中的至少一種。
9.權利要求8所述的制劑，其中所述水溶性聚合物是羥丙甲纖維素。
10.權利要求1或2所述的制劑，其中所述有機羧酸與紅霉素衍生物的克分子比例為約1∶1-約1∶5。
11.權利要求5所述的制劑，其中所述有機羧酸與紅霉素衍生物的克分子比例為約1∶1-約1∶5。
12.權利要求6所述的制劑，其中所述有機羧酸與紅霉素衍生物的克分子比例為約1∶1-約1∶5。
13.權利要求1或2所述的制劑，其中所述水溶性聚合物總量與非水溶性可供藥物滲透的聚合物的重量比例為約3∶100-約30∶100。
14.權利要求1或2所述的制劑，其中所述非水溶性可供藥物滲透的聚合物與紅霉素衍生物的重量比例為約20∶100-約50∶100。
15.權利要求1或2所述的制劑，其中所述丸芯含有約50％-約75％(重量)的紅霉素衍生物。
全文摘要
公開了一種口服多單元緩釋制劑，其治療成分是一種紅霉素衍生物。該制劑由多個微丸組成，微丸的丸芯中至少包括一種紅霉素衍生物和至少一種有機羧酸，非水溶性可供藥物滲透的聚合物膜包裹丸芯，膜中還含有水溶性的聚合物。具體的實施中包括了克拉霉素一日一次的制劑。
文檔編號A61P31/00GK1757388SQ20041008044
公開日2006年4月12日 申請日期2004年10月10日 優(yōu)先權日2004年10月10日
發(fā)明者謝俊雄, 貝慶生 申請人:廣州貝氏藥業(yè)有限公司