專利名稱：含生物活性成份的氣霧劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種含生物活性成份的氣霧劑制備方法。
背景技術(shù)：
在藥物制劑中，氣霧劑常用于治療有關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病，通過(guò)口腔、鼻腔等給藥方式進(jìn)行吸入或噴霧遞送，達(dá)到有效的治療。在藥用氣霧劑的制備中，一般用氟化物來(lái)替換分散劑，常用的如p134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和p227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)，但此兩種氟化物對(duì)設(shè)備要求高，罐裝充填時(shí)精確度難以保證，灌裝蒸汽壓不可調(diào)。CN1455663A專利中公開了一些可替換含氟拋射劑的氟化物，但是并沒有提供五氟丙烷的應(yīng)用。本發(fā)明人研究結(jié)果認(rèn)為五氟丙烷用作氣霧劑的分散劑(共溶劑)，表現(xiàn)了極好的性能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于選擇五氟丙烷作為分散劑，設(shè)計(jì)一種藥用氣霧劑的制備方法。
本發(fā)明提供了一種含生物活性成份的氣霧劑的制備方法。
本發(fā)明的制備方法是基于這樣的原理，即本發(fā)明采用兩步法罐裝，因?yàn)槲宸榈囊夯瘻囟葹?9度，而HFC-134a的液化溫度為-26.1度，HFC-227ea的液化溫度為-16.5度。所以在兩步法罐裝中，本發(fā)明選擇先用五氟丙烷做分散劑，使其在液化溫度下，將加入輔料及賦形劑等的主藥分散成大體積，從而有助于二次充填拋射劑；由于五氟丙烷的蒸汽壓1.12bar/20度，HFC-134a的蒸汽壓為5.72bar/20度，HFC-227ea的蒸汽壓為3.9bar/20度。所以在兩步灌裝法中，本發(fā)明選擇先用五氟丙烷做分散劑，使其灌裝過(guò)程中，蒸汽壓可調(diào)，并且防止成品因罐內(nèi)蒸汽壓過(guò)高而爆瓶。
本發(fā)明的制備方法包括下列步驟①本發(fā)明氣霧劑的活性成份與藥用輔料按下列重量百分比組成活性成份0.01％-1％分散劑 5-50％推進(jìn)劑 50-90％穩(wěn)定劑 0-16％表面活性劑 0.001-0.5％助懸劑 0-5％比重調(diào)節(jié)劑 0-0.5％矯味劑 0-0.5％抗氧劑 0-1.5％防腐劑 0-0.5％②將固體原輔料經(jīng)真空干燥或溫度小于80℃的條件下加熱干燥數(shù)小時(shí)，置于干燥器皿內(nèi)冷卻至室溫備用；③使用經(jīng)干燥至恒重的無(wú)水硫酸鈉的重量大于液體輔料重量的20％，加入液體輔料中脫水不少于24小時(shí)；④將固體原輔料采用氣流粉碎法粉碎，并使用粒度分析儀檢查粉碎后的固體原輔料粒度(小于10μm，大多數(shù)小于5μm)，滿足粒度要求合格的原輔料置于干燥器皿內(nèi)密封保存?zhèn)溆?；⑤將處方量的原輔料及分散劑共同置于密封的配制罐內(nèi)，高速勻質(zhì)后，檢驗(yàn)中間體的質(zhì)量及含量，按所設(shè)計(jì)的處方，將合格的中間體灌入耐壓容器中，加蓋閥門并密封，充入處方量的拋射劑即可。
用于本發(fā)明制劑的適宜藥物包括能通過(guò)吸入途徑來(lái)進(jìn)行給藥的所有藥物，例如甾族化合物，肽，低核苷酸，小的有機(jī)分子等。特別是能通過(guò)pMDI(計(jì)量吸入器)進(jìn)行給藥的這些藥物。該類藥物不限制僅為那些用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物。包括那些適于通過(guò)經(jīng)鼻進(jìn)行遞送和噴霧遞送的藥物。
生物活性劑可以選自任何治療劑或診斷劑，選自抗變態(tài)反應(yīng)藥，支氣管擴(kuò)張藥，支氣管收縮藥，肺部的肺表面活性劑，止痛劑，抗生素，白三烯抑制劑或拮抗劑，抗膽堿藥，肥大細(xì)胞抑制劑，抗組胺藥，抗腫瘤藥，麻醉劑，抗結(jié)核藥，顯影劑，心血管藥，酶，甾族化合物，基因物質(zhì)，病毒媒介物，反義物質(zhì)，蛋白質(zhì)或肽的一種或任意兩種的組合物。
本發(fā)明方法中的分散劑選自HFC-245fa(五氟丙烷)；推進(jìn)劑選擇1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或它們的混合組成。
表面活性劑選自脫水山梨醇脂肪酸酯類，如司盤20(span20)，司盤60(span60)，司盤65(span65)，司盤80(span80)，司盤85(span85)等；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，如吐溫20(tween20)，吐溫40(tween40)，吐溫60(tween60)，吐溫65(tween65)，吐溫80(tween80)或吐溫85(tween85)等；聚氧乙烯脂肪酸酯類，如賣澤45(Myij45)，賣澤52(Myij52)，賣澤53(Myij53)，賣澤59(Myij59)等；聚氧乙烯月桂酸酯類，如Polyoxyethylene(4)Laurate(聚氧乙烯(4)月桂酸酯)Polyoxyethylene(8)Laurate(聚氧乙烯(8)月桂酸酯)Polyoxyethylene(12)Laurate(聚氧乙烯(12)月桂酸酯)Polyoxyethylene(24)Laurate(聚氧乙烯(24)月桂酸酯)Polyoxyethylene(40)Laurate(聚氧乙烯(40)月桂酸酯)Polyoxyethylene(100)Laurate(聚氧乙烯(100)月桂酸酯)磷脂類如大豆磷脂、卵磷脂；油酸；甘露醇穩(wěn)定劑選自乙醇、丙醇、甘油、異丙醇、乙酸乙酯、聚乙二醇、丙二醇、二甲醚或其中一種或多種的混合物聚乙二醇類，如聚乙二醇200(PEG200)，聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇600(PEG600)；助懸劑選自三油酸甘油酯或單一酯酸甘油酯或其中一種或多種的混合物比重調(diào)節(jié)劑如滑石粉、硫酸鈉、氯化鈉、硬脂酸鎂等、碳酸鈣等；防腐劑如苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯等；抗氧化劑如維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素等；矯味劑如薄荷油、甘油、各類香精等；本發(fā)明的方法解決了使用1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物為推進(jìn)劑的藥用氣霧劑難于實(shí)施兩步法罐裝制備的缺陷，及成品罐內(nèi)壓力高的問題，方法簡(jiǎn)便易行，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1

實(shí)施例2


實(shí)施例3

實(shí)施例4

實(shí)施例5

實(shí)施例6

實(shí)施例7

實(shí)施例8

實(shí)施例9


實(shí)施例10

實(shí)施例11

實(shí)施例12

實(shí)施例13

實(shí)施例14

實(shí)施例15

實(shí)施例16


以上實(shí)施例按照上述制備方法制成成品。
權(quán)利要求
1.一種含生物活性成份的氣霧劑制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟①本發(fā)明氣霧劑的活性成份與藥用輔料按下列重量百分比組成活性成份 0.01％-1％分散劑 5-50％推進(jìn)劑 50-90％穩(wěn)定劑 0-16％表面活性劑 0.001-0.5％助懸劑 0-5％比重調(diào)節(jié)劑 0-0.5％矯味劑 0-0.5％抗氧劑 0-1.5％防腐劑 0-0.5％②將固體原輔料經(jīng)真空干燥或溫度小于80℃的條件下加熱干燥數(shù)小時(shí)，置于干燥器皿內(nèi)冷卻至室溫備用；③使用經(jīng)干燥至恒重的無(wú)水硫酸鈉，重量大于液體輔料重量的20％，加入液體輔料中脫水不少于24小時(shí)；④將固體原輔料采用氣流粉碎法粉碎，并使用粒度分析儀檢查粉碎后的固體原輔料粒度小于10μm，大多數(shù)小于5μm，滿足粒度要求合格的原輔料置于干燥器皿內(nèi)密封保存?zhèn)溆茫虎輰⑻幏搅康脑o料及分散劑共同置于密封的配制罐內(nèi)，高速勻質(zhì)后，檢驗(yàn)中間體的質(zhì)量及含量，按所設(shè)計(jì)的處方，將合格的中間體灌入耐壓容器中，加蓋閥門并密封，充入處方量的拋射劑即可。
2.按權(quán)利要求1所述的一種含生物活性成份的氣霧劑制備方法，其特征在于其中所述的生物活性劑可以選自任何治療劑或診斷劑，選自抗變態(tài)反應(yīng)藥，支氣管擴(kuò)張藥，支氣管收縮藥，肺部的肺表面活性劑，止痛劑，抗生素，白三烯抑制劑或拮抗劑，抗膽堿藥，肥大細(xì)胞抑制劑，抗組胺藥，抗腫瘤藥，麻醉劑，抗結(jié)核藥，顯影劑，心血管藥，酶，甾族化合物，基因物質(zhì)，病毒媒介物，反義物質(zhì)，蛋白質(zhì)或肽的一種或任意二種的組合物。
3.按權(quán)利要求1所述的一種含生物活性成份的氣霧劑制備方法，其特征在于其中所述的藥用推進(jìn)劑為1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物。
4.按權(quán)利要求1所述的一種含生物活性成份的氣霧劑制備方法，其特征在于其中所述的藥用分散劑為五氟丙烷。
5.按權(quán)利要求1所述的一種含生物活性成份的氣霧劑制備方法，其特征在于其中所述的藥用輔料為表面活性劑，穩(wěn)定劑，助懸劑，比重調(diào)節(jié)劑、防腐劑、矯味劑和抗氧劑，選自表面活性劑選自脫水山梨醇脂肪酸酯類司盤20，司盤60，司盤65，司盤80或司盤85；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫65，吐溫80或吐溫85；聚氧乙烯脂肪酸酯類賣澤45，賣澤52，賣澤53或賣澤59；聚氧乙烯月桂酸酯類聚氧乙烯(4)月桂酸酯，聚氧乙烯(8)月桂酸酯，聚氧乙烯(12)月桂酸酯，聚氧乙烯(24)月桂酸酯，聚氧乙烯(40)月桂酸酯或聚氧乙烯(100)月桂酸酯；磷脂類大豆磷脂或卵磷脂；油酸或甘露醇穩(wěn)定劑選自乙醇、丙醇、甘油、異丙醇、乙酸乙酯、聚乙二醇、丙二醇或二甲醚其中一種或多種的混合物；聚乙二醇類，如聚乙二醇200，聚乙二醇400或聚乙二醇600；助懸劑選自三油酸甘油酯或單一酯酸甘油酯其中一種或多種的混合物；比重調(diào)節(jié)劑滑石粉、硫酸鈉、氯化鈉、硬脂酸鎂或碳酸鈣；防腐劑苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯；抗氧化劑如維生素C、維生素E或β-胡蘿卜素；矯味劑如薄荷油、甘油或各類香精。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種含生物活性成份的氣霧劑制備方法。本發(fā)明的制備中采用兩步法罐裝，應(yīng)用五氟丙烷作為分散劑，在液化溫度下，可以將加入賦形劑的主藥分散成大體積，使主藥分散均勻；并且使沖填時(shí)壓力可調(diào)，有助于二次充填拋射劑，達(dá)到罐裝充填的準(zhǔn)確度。并且使成品罐內(nèi)壓力穩(wěn)定，不爆瓶。本發(fā)明方法簡(jiǎn)便易行，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1778390SQ20041008432
公開日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月18日
發(fā)明者李鐵軍, 黃建仁 申請(qǐng)人:山東京衛(wèi)制藥有限公司