專利名稱：活性藥物成份口味的改善的制作方法
發(fā)明涉及改善固體制劑例如包含活性物質或礦物質的片劑的口味的方法，也就是說不但使實際味道本身而且使口腔中的感官感覺也得到改善的方法。
多元醇和多元醇的混合物廣泛地用作非致癌添加劑和賦形劑，尤其對藥物活性物質、可咀嚼的片劑、錠劑和制藥工業(yè)的其它產品、以及食品工業(yè)中的壓制制品。通常，多元醇是通過氫化其所基于的糖得到的。它們可通過結晶或者噴霧干燥得到固體形式。某些多元醇的特別的優(yōu)點是它們還適合于直接壓制從而不需任何進一步的輔料和添加劑。
已知的多元醇甘露糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇和木糖醇顯示出較低的吸濕性，其壓片性能差，這導致片劑硬度較低，易剝落和嚴重的片劑脆性。原則上，希望獲得較高的片劑硬度，因為在固體制劑中經常只使用少量的賦形劑，而活性物質可能會大大地降低片劑硬度，這樣使得給定的藥物配方不能制片。
盡管乳糖醇、異麥芽糖醇和木糖醇不經常用于制備壓制制品，甘露糖醇卻經常用于藥物制劑中。然而，甘露糖醇的使用需要比較復雜的方法，因為一般地說，它必須在壓制前與藥物配方的其它成分一起進行濕法制粒?？芍苯訅浩母事短谴家彩鞘袌錾峡少I到的，但是使用它所達到的硬度在與使用山梨糖醇時所達到的硬度相比時是不令人滿意的。
山梨糖醇，尤其是通過噴霧干燥所得到的山梨糖醇，可產生非常好的片劑硬度。同時，所生產的壓制制品具有特別光滑的表面。Basedow等人的論文指出含有碳酸鈣的片劑可用噴霧干燥或結晶的山梨糖醇壓制制備。然而，山梨糖醇比其它多元醇表現出更高的吸濕性。這意味著其使用受到限制。在此文中，還沒有文獻證據證明制劑的口味可通過山梨糖醇或通過另一種多元醇而得到顯著改善。
當配制口服給藥的藥物制劑時，由使用者所感覺出的口味經常是不能預知的，不僅在液體劑型的情況下。象白堊似的味道，尤其當咀嚼抗酸片劑時，感覺是不愉快的。到目前為止通過大量的添加劑嘗試掩蔽這種象白堊似的味道是很不成功的。已知的抗酸劑本身又在口中傳遞一種不希望的象白堊似的、滑膩的味道，通過常規(guī)的添加劑它可被減弱，但只是輕微的，并且在咀嚼時在很大程度上會重現。
在大量的活性物質中存在的另一個問題是感覺極苦的味道。到目前為止嘗試掩蔽特別苦或象白堊似的活性物質的味道是不成功的，即使通過加入調味劑或香料。盡管可以為包含這樣的活性物質的片劑提供一種包衣層，但當其目的是使活性物質快速吸收時，吸收是在咀嚼片劑時通過口腔粘膜發(fā)生的，這種方法是不合適的。
用于吸吮的片劑的表面，例如用于咽喉痛的片劑，也必須滿足特定的要求。這里所希望的是實際片劑表面光滑，并且在吮吸的過程中能保持這一點，而不是越來越粗糙。
而且，目前在食品添加劑(維生素和礦物質添加劑)領域中提供了錠劑和，尤其是可咀嚼的片劑。尤其在用于提供礦物質的片劑的情況下，賦形劑的量很少，這樣口味基本上取決于該礦物質。
而且在固體制劑的生產中日益嘗試使用直接可壓制的活性物質(DC活性物質)，以降低生產成本。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種方法，它一方面改善了固體制劑的口味，而且它同時積極地改變了所得到的產品在口腔中的感官感覺。
現已發(fā)現固體制劑的口味可通過制備下列組合物而得到改善-該組合物包含一種或多種活性物質而且它可通過與至少一種多元醇共同噴霧干燥或流化床制粒獲-得是通過壓制方法以固體劑型形式制備的。
因此本發(fā)明涉及一種制備有助于改善固體制劑口味的DC活性物質的方法，制劑中包含一種或多種活性物質，該方法特征在于一組合物-它包含一種或多種活性物質并可通過與至少一種多元醇共同噴霧干燥或流化床制粒獲得-它是通過壓制的方法以固體劑型制備的。所使用的多元醇的總量的選擇是這樣的它占按照本發(fā)明的方法制備的粉末狀物質混合物10到90％重量，尤其是25到75％重量。
對于本發(fā)明至關重要的組合物可通過溶解至少一種多元醇于水中并溶解或懸浮至少一種活性物質于一溶劑中并在120到300℃，優(yōu)選140到190℃的氣流中噴霧所得到的含水混合物獲得?；蛘?，可以在40到120℃溫度的氣流中流化所得到的含水混合物。
在共同噴霧干燥或流化床制粒之前，可向含水混合物中加口味改良劑以及，如果合適的話，顏料。適宜的矯味劑是選自糖精、阿斯帕甜、乙酰舒泛K、新陳皮甙DC、氯化蔗糖衍生物、竹芋蛋白或甜葉菊甙等天然或合成甜味劑?？墒褂玫亩嘣际沁x自山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇或木糖醇等。這些可占所得產品的10到90％重量，尤其是25到75％重量。
因此發(fā)明還涉及具有改善了的口味的固體制劑，它們通過按照本發(fā)明的方法生產的。這些制劑可包含生理可接受的選自Ca、Mg、Na、K、Fe和Zn鹽的礦物質，以從0.1到90％重量的量，尤其25到75％重量，如果合適的話，可包含微量元素，以及一種或多種維生素和，如果合適的話，一種或多種可能有苦味的活性物質。
通過按照本發(fā)明的方法生產的制劑可包含一種或多種藥物活性物質。這種活性物質可以是，具體地說，抗酸劑、抗過敏藥、止痛藥、激素、甾類化合物、雌激素、避孕藥、鼻減充血劑、H1和H2拮抗藥、β2興奮劑、血管舒張藥、抗高血壓藥、抗感染藥、輕瀉藥、鎮(zhèn)咳藥、支氣管擴張藥、抗咽喉痛的藥、鉍及其鹽、殺真菌劑、抗生素、興奮劑(例如，苯丙胺)、生物堿、口服降血糖藥(hypoglycaemics)、利尿藥、降膽固醇藥、各種藥物活性物質或其它物質的聯合。這些活性物質可占0.1到70％重量。
活性物質可以包衣顆粒、脂質體或微粒存在。制藥中常用的物質可用作包衣?；钚晕镔|的顆粒大小優(yōu)選0.1到800μm，具有體積密度0.15到1g/cm3。
上文中給出的重量百分數當然應這樣理解所用物質的選定百分數不超過總數100。
術語多元醇被理解為是指通式CH2OH-(CHOH)n-CH2OH的糖醇，n為2到6，優(yōu)選3到4，以及其二聚體，具體地說是C12H24O11。
術語多元醇被理解為是指，具體地說，己糖醇例如山梨糖醇和甘露糖醇，戊糖醇例如木糖醇，但也可以是C4-多元醇例如赤蘚醇或C12-多元醇例如乳糖醇或麥芽糖醇。然而，術語多元醇還被理解為適宜的糖。
用于噴霧干燥的混合物是至少一種多元醇的水溶液。事先，使固體內含物優(yōu)選達到約10-90％重量，尤其50到72％重量，通過將至少一種多元醇溶液以希望的比例在達至80℃的溫度下與一種或多種希望的活性物質的溶液或懸浮液混合。噴霧是通過使用噴嘴噴霧的方法進行，優(yōu)選用離心噴霧器的方法，以離心引入已加熱至120到300℃溫度，優(yōu)選140到190℃的干燥氣流。進料的多元醇溶液的量和引入的熱空氣的量以這樣的方式相匹配使所得的粉末狀物質混合物干燥，至含水量達到約0.1到約1％重量，如果合適的話以流化床方式進行。在任何情況下，含水量應低于1％重量。
流化床制粒法的進行如在P.Grassmann,F.Widmer,“Einfuhrung in die thermische verfahrenstechnik”〔熱加工技術導論〕中所述。
在特定的生產方法中，噴霧水溶液，使得水溶性添加劑、以及那些不溶于水的添加劑，例如檸檬酸、甜味劑、尤其是乙酰舒泛K、阿斯帕甜、糖精、環(huán)己氨磺酸鹽、氟化蔗糖衍生物、新陳皮甙DC、顏料及藥物活性物質，例如止痛藥、抗酸藥等等，維生素以及，如果合適的話，微量元素，均勻分布于固體制劑或根據本發(fā)明的組合物中以及由其制備的片劑中。
選擇性加入的粘合劑對那些本領域熟練人員是熟知的并用于改善組合物的硬度。優(yōu)選的粘合劑是纖維素衍生物，尤其是羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或淀粉。
以此方式為特征的多元醇組合物具有一系列優(yōu)越的壓片特性
令人驚奇地，觀察到通過使用根據本發(fā)明的組合物，按照本發(fā)明的方法可以獲得口味以及口腔中的感官感覺得到明顯改善的固體制劑，尤其是片劑。這些優(yōu)越的特性同時與通過共同噴霧干燥或流化床制粒法所得到的直接可壓制的組合物的獲得相關。因此這些是直接可壓制的活性物質的制劑(DC活性物質)。
當使用具有高達90％重量礦物質含量的制劑時，一方面會大大改善壓片特性，而另一方面，所生產的片劑在包裝過程中脆性明顯降低。然而，當使用根據本發(fā)明的組合物時，以用于已知的包含多元醇的制劑的相同的壓力壓片可制成具有更光滑表面的更硬的片劑。這種改善了的口腔感官感覺，在開始時就可被感覺到，并且在咀嚼或吮吸的過程中也可被感覺到，因為通常的象白堊似的或者甚至是滑膩的口味在很大程度上被掩蔽了。令人驚奇地，它不但是改善了的這些礦物質片劑的口味。那些將極苦的活性化合物混合其中的制劑的口味感覺明顯變好，因為苦味不那么容易被感覺到了。
隨后的實施例用來更詳細地闡述上面所述以及權項中所要求的發(fā)明，但不適用于限制它的保護范圍。實施例1實施例1抗酸藥片劑壓片混合物的組合物
混合物的機械生產將碳酸鈣與山梨糖醇(速溶山梨糖醇(Karion Instant)和山梨糖醇粉末(Karion powder p300))在Turbula混合器中混合5分鐘。隨后加入葉綠酸、新陳皮甙DC和薄荷香料并繼續(xù)混合5分鐘。使混合物經過一篩目大小為1mm的篩。使硬脂酸鎂經過一篩目大小為250μm的篩加至過篩的混合物上，再繼續(xù)混合5分鐘。將所得的混合物壓片。通過共同噴霧的混合物的生產將碳酸鈣、山梨糖醇、新陳皮甙DC和葉綠酸以上述的方式共同噴霧。將共同噴霧的物質和香料放入Turbula混合器中，使硬脂酸鎂經過一篩目大小為250μm的篩加至混合物上并將所有的東西混合5分鐘。將所得的混合物壓片。結果
<p>實施例2止痛藥片劑壓片材料的組合物乙酰水楊酸(ASA)74.0％山梨糖醇含量 24.5％(以速溶品質摻合，或與ASA噴霧)乙酰舒泛K 0.5％硬脂酸鎂 1.0％壓片和口味的比較機械混合物的制備將ASA研制成細碎的粉末并在含有微?；奶鹞秳〢SK的Turbula振蕩混合器中與速溶山梨糖醇一起研制。然后經使用1mm篩篩除團塊并重新與硬脂酸鎂混合，然后壓片。共同噴霧的片劑材料的制備將細碎粉末化的、碾碎的ASA部分地(約5％)加入流化床中，剩余的以約1∶1比例分散于山梨糖醇溶液中。分散物通過攪拌得以保持并與甜味劑ASK直接噴霧到流化床上，同時伴有水的蒸發(fā)。
將1％的硬脂酸鎂作為潤滑劑摻和到這樣形成的相對很細的噴霧顆粒中。所得混合物直接壓片。結果<
>機械混合物的制備細碎的晶狀抗壞血酸在Turbula振蕩混合器中與速溶山梨糖醇(顆度低于0.3mm)、甜味劑和香料緊密地研制。然后將潤滑劑硬脂酸鎂過篩并混合于其中。共同噴霧的壓片材料的制備將抗壞血酸、山梨糖醇和甜味劑于40℃以約40％固體物含量溶于水中并噴霧至在流化裝置中的具有完全相同組成的晶種(約15％總質量的比例)的床上。在壓片前將噴霧顆粒與相同的香料和硬脂酸鎂混合。結果
權利要求
1．改善包含一種或多種活性物質的固體制劑的口味的方法，其特征在于組合物-它包含一種或多種活性物質并可通過與至少一種多元醇或糖共同噴霧干燥或流化床制粒法獲得-是通過壓制的方法以固體劑型制備的。
2．根據權利要求1的方法，其特征在于通過共同噴霧干燥或流化床制粒法獲得的組合物是直接可壓制的活性物質制劑。
3．根據權利要求1-2的方法，其特征在于使用的組合物包含矯味劑以及，如果合適的話，顏料。
4．根據權利要求1-3的組合物，它可通過溶解至少一種多元醇于水中并溶解或懸浮至少一種活性物質于一溶劑中并于120到300℃，尤其是140到190℃溫度的氣流中噴霧所得的含水混合物而獲得。
5．根據權利要求1-4的組合物，它可通過溶解至少一種多元醇于水中并溶解或懸浮至少一種活性物質于一溶劑中并在40到120℃溫度的氣流中流化所得的含水混合物而獲得。
6．根據權利要求1-5中一個或多個的組合物，其特征在于它包含至少a)一種活性物質，b)一種多元醇，c)如果合適的話，一種天然或合成的甜味劑以及如果合適的話，一種顏料。
7．根據權利要求6的組合物，其特征在于它包含一種選自糖精、阿斯帕甜、乙酰舒泛K、新陳皮甙DC、氯化蔗糖衍生物、竹芋蛋白或甜葉菊甙的甜味劑。
8．根據權利要求1-7中一個或多個的組合物，其特征在于它包含至少一種或多種選自山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇或木糖醇的多元醇。
9．改善了口味的固體制劑，它是通過根據權利要求1-3的方法生產的。
10．根據權利要求9的固體制劑，其特征在于它包含10到90％重量，尤其是25到75％重量的生理可接受的選自Ca、Mg、Na、K、Fe和Zn鹽的礦物質，如果合適的話，包含微量元素以及，如果合適的話，一種或多種維生素，而且還有，如果合適的話，一種或多種可能有苦味的活性物質。
11．根據權利要求9的固體制劑，其特征在于它包含一種或多種選自止痛藥、抗酸藥、抗過敏藥、激素、甾類化合物、雌激素、避孕藥、鼻減充血劑、H1和H2拮抗劑、β2興奮劑、血管舒張藥、抗高血壓藥、抗感染藥、輕瀉藥、鎮(zhèn)咳藥、支氣管擴張藥、抗咽喉痛藥、鉍及其鹽、殺真菌劑、抗生素、生物堿、口服降血糖藥、利尿藥、降膽固醇藥的活性物質。
12．根據權利要求9的固體制劑，其特征在于它包含一種或多種藥物，其量為0.1到70％重量。
全文摘要
發(fā)明涉及改善包含一種或多種有效成分的固體制劑的口味的方法。
文檔編號A61K47/36GK1216919SQ97194277
公開日1999年5月19日 申請日期1997年4月10日 優(yōu)先權日1996年5月2日
發(fā)明者E·施瓦茨, G·默施爾, S·塔拉瓦哈拉 申請人:默克專利股份有限公司