專利名稱：可食性全息照相產(chǎn)品,具體藥劑及其產(chǎn)生方法與裝置的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2000年8月3日，申請(qǐng)?zhí)枮?0811330.0，發(fā)明題目為“可食性全息照相產(chǎn)品，具體藥劑及其產(chǎn)生方法與裝置”的分案申請(qǐng)。
發(fā)明范圍本發(fā)明涉及固體劑型，其帶有能夠輸送信息的高分辨率衍射浮凸，比如全息影像的重建，及其制造方法與裝置。
背景技術(shù)：
使用激光照射的微細(xì)衍射圖樣以產(chǎn)生全息影像是公知的。白光“全息圖”也是公知的。Benton白光“全息圖”的一種常見實(shí)例，為在信用卡及其類似物上產(chǎn)生影像，以防止擅改卡片上所帶有的信息，及提高其視覺美觀性。已知的影像包括彩虹狀彩色圖樣，照片，及照片或照片中一部分的顏色或位置隨著視角改變而變化。
雖然亦已知在大致平坦的塑膠材料薄片，比如信用卡的區(qū)段上，使用熱金屬模壓形成適當(dāng)浮凸，但在可食性產(chǎn)品上產(chǎn)生高分辯率衍射浮凸，則出現(xiàn)特殊問題。在可食性產(chǎn)品上，適于接受與保持衍射浮凸的材料，不僅必須能夠接受微細(xì)圖樣，例如每毫米1,000至5,000個(gè)線條，及能夠保持所述微細(xì)圖樣(穩(wěn)定的)，而且其亦必須是安全且可口的食品。保持性需要抵抗例行處理期間的機(jī)械降解，以及水(尤其是空氣帶來的濕度)與熱的不利作用?？蓴z取物質(zhì)亦應(yīng)為可消化的，這典型上意謂其應(yīng)為水溶性(已知藥物傳輸系統(tǒng)系依賴胃酸以溶解涂敷，或其具有實(shí)質(zhì)上不消化而具有小孔洞的涂敷，藥物活性物質(zhì)系經(jīng)過所述小孔洞釋出)。
頒予Begleiter的美國專利4,668,523，揭示涂敷高分辯率衍射光柵至食品，以產(chǎn)生可食性全息圖的第一種系統(tǒng)。
雖然在模具中經(jīng)由脫水作用所制成的此種衍射浮凸，已證實(shí)能夠?qū)μ枪捌渌称诽峁╊伾捌渌曈X效果，但其迄今尚未于商業(yè)上使用在劑型上，比如藥劑。事實(shí)上，帶有小的全息照相劑型的商業(yè)化生產(chǎn)，會(huì)引進(jìn)一些列舉于下文的問題，其在使用已知用以產(chǎn)生全息照相食品(比如棒糖)的一般方法上并未被遭遇到。
藥用產(chǎn)品典型上系以多種形式銷售與使用，各提供已知單位劑量的藥物活性成份。典型形式包括一般壓縮粉末片劑與涂層片劑。此術(shù)語亦包括硬殼膠囊與軟凝膠膠囊。對(duì)本申請(qǐng)案的目的而言，這些及其他單位劑量傳輸形式被稱為“劑型”。這些劑型典型上包括一個(gè)核芯，其依次包含藥物活性成份及可藥用惰性載體。在許多情況中，此劑型亦包括外層，其包封核芯、保護(hù)、容納(例如，包含粒狀、粉狀或粘稠核芯物質(zhì)的膠囊)和/或提供載體，以帶有有助于使用此劑型的物質(zhì)，例如在阿斯匹靈片劑上的“緩沖”涂層。
在制藥領(lǐng)域中，重要的是可信賴地確認(rèn)與區(qū)別產(chǎn)品間的不同。消費(fèi)者必須確定他/她正在服用何種藥劑。制造者有興趣的是建立品牌身分及擴(kuò)大品牌忠誠度。亦感興趣的是能夠制止仿冒品，及隱密地區(qū)別劑型，例如使用于雙盲試驗(yàn)上。
藥用與食品產(chǎn)品已被限制使用某些FDA及其他國際上許可的以化學(xué)方式藉由染料和沉淀色素所產(chǎn)生的顏色。許多國家有不同規(guī)定，管制使用這些化學(xué)品，導(dǎo)致跨國醫(yī)藥公司很難建立統(tǒng)一的產(chǎn)品身分。再者，一般期望有能力產(chǎn)生較多種顏色，超過具有管理?xiàng)l例準(zhǔn)許的數(shù)種顏色——尤其是藉由逐漸改變波長(zhǎng)的多種顏色并列所產(chǎn)生的“彩虹狀”效果。
監(jiān)控儲(chǔ)存條件在保存產(chǎn)品完整性上是很重要的。
“食用品全息照相術(shù)全息照相技術(shù)于食品加工上的應(yīng)用”，SPIE，第1461卷，“實(shí)用全息照相術(shù)V”(1991)第102-109頁，討論使用沖模，以壓縮粉末成為片劑，同時(shí)在粉末變成固體核芯時(shí)，于壓片機(jī)中使用金屬模板，以印上微浮凸。快速?zèng)_模磨耗及自孔模移除經(jīng)壓縮核芯的困難，即為限制此項(xiàng)技術(shù)問題的一部份。
更普遍的是，關(guān)于在藥劑上以全息照相方式輸送信息的市售系統(tǒng)，必須滿足多種要求條件，超過上文討論的關(guān)于食品的條件。一項(xiàng)主要差異是所述藥劑劑型是“非沉積的”，意即其并非與堅(jiān)硬糖果一樣，以欲被形成的液體倒入模具中。而且，當(dāng)與目前市售可食性產(chǎn)品(比如棒糖)比較時(shí)，藥劑劑型很小，且其可具有非平面狀外部表面，一般期望于此處帶有全息衍射圖樣。此外，其中形成微浮凸的物質(zhì)，不能夠不利地與藥劑活性成份交互作用，而降低其功效，且當(dāng)被攝食時(shí)，不應(yīng)在其他方面令人不愉快，例如過敏原。于劑型上產(chǎn)生影像的微浮凸，在制造、包裝、運(yùn)輸期間，及在可接受的儲(chǔ)存條件下，意即，在不會(huì)不利地影響劑型的功效或所需要的產(chǎn)品壽命條件下，亦必須可信賴地耐久且穩(wěn)定。所述微浮凸應(yīng)具有長(zhǎng)存放期，其對(duì)于由于外加機(jī)械應(yīng)力所致微米尺度的形狀上改變，及由于溫度變化或水份吸收所致的降解，需要高抵抗性。此種微浮凸被稱為“穩(wěn)定”。若以薄層涂敷于核芯上，則含有浮凸的層不應(yīng)脫層或“起泡”。當(dāng)在涂敷或加工處理所述層時(shí)使用熱，則特別關(guān)切的是起泡作用。
藥劑上使用的適當(dāng)微浮凸，應(yīng)與現(xiàn)代劑型制造設(shè)備及技術(shù)可相容，且在其施行上為經(jīng)濟(jì)的。微浮凸亦必須不會(huì)不利于藥用的功效。作為施行微浮凸過程的一部份使用的任何熱，不應(yīng)使藥劑活性成份的功效減退。雖然全息圖良好地在平坦表面上轉(zhuǎn)印與重建，但具有平坦面的涂層片劑，在涂敷過程期間，易于互相粘附或“對(duì)粘”。在涂敷的產(chǎn)品上產(chǎn)生衍射微浮凸，應(yīng)抵抗對(duì)粘作用，以保持可接受的生產(chǎn)率。適當(dāng)微浮凸亦應(yīng)使用不需要新管理?xiàng)l例準(zhǔn)許的物質(zhì)形成。
一般亦期望知道可攝食產(chǎn)品在其已被制造與儲(chǔ)存后，是否可能仍保持其功效。換言之，具有任何所予劑型的環(huán)境歷程的易于看出的指示劑，是有用的。例如，此種指示劑可用于顯示一劑型是否曾被曝露于高溫，例如超過100°F，及高濕度，例如超過80％相對(duì)濕度(RH)，在儲(chǔ)存期間或在銷售或使用期間歷經(jīng)任何長(zhǎng)期時(shí)間。這個(gè)問題總是通過經(jīng)由在產(chǎn)品容器上打印失效期來解決。但是，若有一些在產(chǎn)品本身上有功效的目視指標(biāo)將更好。
因此，本發(fā)明的一項(xiàng)主要目的是提供可食性產(chǎn)品，包括呈任何極多種形狀與結(jié)構(gòu)的劑型，其具有穩(wěn)定微浮凸，其穩(wěn)定性可加以控制，且具有輸送信息，比如目視全息影像與效果。
另一項(xiàng)主要目的是提供用以生產(chǎn)此種產(chǎn)品的特定、容許材料、方法及裝置，其成本有效的，并可與現(xiàn)代高速生產(chǎn)設(shè)備與技術(shù)，比如片劑涂敷裝置相容。
本發(fā)明的另一項(xiàng)目的是對(duì)于范圍廣大的、有眾多形式的可食性產(chǎn)品，提供一種引進(jìn)全息照相品牌識(shí)別的系統(tǒng)。
另一項(xiàng)目的為在各劑型上，以全息圖形式，提供目視質(zhì)量指標(biāo)，若所述劑型曾被曝露于溫度或濕度的嚴(yán)重不利條件下，則所述全息圖會(huì)明顯地改變。
進(jìn)一步目的是提供一種控制與檢出仿冒劑型的系統(tǒng)。
另一項(xiàng)目的是提供具有適用于雙盲研究的隱密鑒定劑的劑型。
另一項(xiàng)目的是提供有前述優(yōu)點(diǎn)，而無需劑型的新管理?xiàng)l例許可。
又另一項(xiàng)目的是對(duì)食品產(chǎn)品及對(duì)藥劑提供顏色及視覺影像與效果，(1)未使用FDA管制的顏色、染料、油墨或金屬，或(2)使用FDA許可以外的顏色，或(3)使用FDA許可的著色劑，僅作為對(duì)比色，以使得全息效果與影像更易于看見。
發(fā)明摘述概括言之，本發(fā)明提供的藥劑劑型及其他可食性產(chǎn)品其帶有微浮凸，且特別是高分辯率衍射浮凸。此衍射浮凸是被熱成型在一層適當(dāng)物質(zhì)中，且一旦形成后，很穩(wěn)定。本發(fā)明進(jìn)一步提供可借其施加此種衍射浮凸的物質(zhì)、裝置及方法。利用本發(fā)明，可將能夠衍射光線的微浮凸直接施加至產(chǎn)品，比如劑型。
本發(fā)明允許監(jiān)控儲(chǔ)存條件，以保存產(chǎn)品完整性。作為劑型結(jié)構(gòu)部分的可食性衍射光柵，具有使得對(duì)于因熱與水份引起的、可改變光柵的深度與間距，且因此改變其與光線交互作用的方式的顯微變化用肉眼可看出。因此，整體涂層的改變，比如膨脹，即使是小如光線的波長(zhǎng)，仍可被肉眼，經(jīng)由顏色重建角度與衍射效率上的變化而檢出。
本發(fā)明系提供可食性顏色的經(jīng)濟(jì)制法，而無需對(duì)產(chǎn)品添加不可接受的物質(zhì)，比如某些染料、油墨、鋁沉淀色素，金屬，比如金或銀，或礦物質(zhì)，比如云母。
在此方面的一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種劑型，其包含核芯，其包含藥物活性質(zhì)與可藥用載體；
可熱成型的固體外層，覆蓋于所述核芯上，及在所述層中存在微浮凸。
保持微浮凸呈一種形式的材料層，是經(jīng)盤涂敷于所述核芯上，且完全包封所述核芯。在另一種形式中，此層部分覆蓋所述核芯。可將其印刷或?qū)雍嫌谒龊诵旧?，還有另一種形式中，所述層本身可含有藥物活性物質(zhì)，且構(gòu)成整個(gè)劑型。
此層是由可熱成型材料的水溶液形成，所述材料選自包括經(jīng)改性的纖維素、變性食品淀粉、明膠、蠟類、植物膠質(zhì)及其組合物。優(yōu)選材料包括經(jīng)改性纖維素，意即羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)及其混合物。
所述物質(zhì)還優(yōu)選包含增塑劑與著色劑。調(diào)整增塑劑及/或可熱成型材料的選擇及其相對(duì)比例，以控制微浮凸長(zhǎng)時(shí)間對(duì)濕度的反應(yīng)。具有不同熔點(diǎn)的混合于此層的油類與蠟類，可提供微浮凸長(zhǎng)時(shí)間對(duì)溫度反應(yīng)的控制。由微浮凸所產(chǎn)生視覺影像或效果的顏色衰退或變化(由于重建角度的改變)，提供劑型的環(huán)境歷程及其完整性的目視指標(biāo)。適當(dāng)?shù)南烆惏ㄊ?低熔點(diǎn))與巴西棕櫚蠟(camuba)(高熔點(diǎn))。適當(dāng)?shù)囊诐裥栽鏊軇┌ㄌ穷?，如右旋?高度易濕性)，及丙二醇。
當(dāng)此劑型由盤涂敷制成時(shí)，核芯經(jīng)設(shè)計(jì)以抵抗對(duì)粘作用，其方式是降低此劑型最外層表面處平坦面積的量，及以凸方式彎曲所述最外層表面，特別是片劑的表面。平坦面積降低包括在片劑的各表面中形成凹陷，具有用以接受與保持微浮凸的大致平坦的底部。
概括言之，一種在根據(jù)本發(fā)明的劑型上制造微浮凸的方法，其包括的步驟為a.以一層可熱成型物質(zhì)涂敷核芯，所述物質(zhì)可接受與保持全息衍射圖樣；b.提供具有全息衍射圖樣的板，所述圖樣形成于其第一個(gè)表面的至少一部份；c.輸送所述涂敷的核芯，至第一個(gè)板面的相反位置；d.在它們呈所述相對(duì)關(guān)系其間或之前加熱所述板與涂敷層至少其一；e.將第一個(gè)板面壓入涂敷層中，以在涂敷層中復(fù)制全息衍射圖樣；f.冷卻如此復(fù)制的涂敷層；及g.使第一個(gè)板面自涂敷層脫模。
概括言之，在核芯上連續(xù)(非分批)制造微浮凸的裝置，所述核芯可含有藥物活性物質(zhì)，并以熱可成型薄層涂敷，所述裝置包含輸送機(jī)，其在第一個(gè)方向上攜帶經(jīng)涂敷的核芯，層板，在其面向輸送機(jī)上的涂敷核芯的一個(gè)表面上含有全息衍射圖樣，此層板可沿著與運(yùn)送一致的第一個(gè)方向上移動(dòng)，且其中一個(gè)板面與涂敷核芯有間隔，加熱器，用以迅速提升層板和薄涂敷兩者之一的溫度到涂層可形成的程度，于加熱后，用以將一個(gè)板面壓入涂敷中，以在涂敷中復(fù)制衍射圖樣的裝置，冷卻器，用于迅速降低涂敷溫度，以使涂敷中的衍射圖樣穩(wěn)定化，及使一個(gè)板面與涂敷分離的裝置。
這些及其他特征與目的，將容易地由下文優(yōu)選實(shí)施方案的詳述中明了，其應(yīng)依照伴隨的圖形閱讀。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為根據(jù)本發(fā)明的一種涂敷彎面片劑的端部正視圖；圖2為根據(jù)本發(fā)明的一種替代涂敷彎面片劑的頂部平面圖，在一個(gè)表面上具有印字；圖2A為圖2中所示片劑的端部正視圖；圖2B為圖2與2A中所示片劑的側(cè)視圖；圖2C為沿著圖2線條2C-2C所取得印字的垂直截面的詳細(xì)視圖；圖3為相應(yīng)于圖2根據(jù)本發(fā)明替代實(shí)施方案的頂部平面圖，具有平坦表面與傾斜邊緣；圖3A為圖3涂層片劑的端部正視圖3B為圖3中所示片劑的側(cè)面正視圖；圖3C為沿著圖3線條3C-3C所取得印字的垂直截面的詳細(xì)視圖；圖4為相應(yīng)于圖3根據(jù)本發(fā)明另一種涂層片劑的頂部平面圖，具有平坦中央表面與圓化邊緣；圖4A為圖4中所示片劑的端部正視圖；圖4B為圖4中所示片劑的側(cè)視圖；圖4C為沿著圖4C線條4C-4C所取得的垂直截面的詳細(xì)視圖；圖5為根據(jù)本發(fā)明的一種平坦表面涂層片劑的頂部平面圖，具有中央凹陷與圓化邊緣；圖5A為圖5中所示片劑的端部正視圖；圖5B為圖5中所示片劑的側(cè)視圖；圖5C為沿著圖5線條5C-5C所取得的垂直截面的詳細(xì)視圖；圖6為根據(jù)本發(fā)明的一種平坦表面涂層片劑的替代實(shí)施方案的頂部平面圖，具有雙重凹陷；圖6A為圖6中所示片劑的端部正視圖；圖6B為圖6中所示片劑的側(cè)視圖；圖6C為沿著圖6線條6C-6C所得垂直截面的視圖；圖7為根據(jù)本發(fā)明片劑的側(cè)視圖，具有一層截面，所述層含有微浮凸圖樣且粘附至片劑核芯；圖8為根據(jù)本發(fā)明膠囊的透視圖，具有裂開的部分，以顯示被含于其中的松散或粘稠核芯物質(zhì)，且其中膠囊本身具有形成于其中的微浮凸圖樣；圖9為根據(jù)本發(fā)明軟凝膠囊的透視圖，具有裂開部分，以顯示被含于其中的粘稠核芯物質(zhì)，且其中膠囊本身具有形成于其中的微浮凸圖樣；圖10為根據(jù)本發(fā)明全息照相劑型的側(cè)視圖，其中帶有微浮凸圖樣的層本身包含有藥物活性成份；圖11為多種劑型包裝的透視圖；圖12A-H各以頂部平面圖與側(cè)面正視圖顯示另一種排列，只有圖12C僅為平面圖，根據(jù)本發(fā)明這些是用以控制涂層片劑的對(duì)粘作用；
圖13為根據(jù)本發(fā)明皮帶型裝置的簡(jiǎn)化透視圖，具有移動(dòng)轉(zhuǎn)印板，用以制造同樣根據(jù)本發(fā)明的全息照相藥劑；圖14為圖13中所示裝置的側(cè)面正視圖；圖15為圖13與14中所示移動(dòng)轉(zhuǎn)印板熱成型組件的詳細(xì)透視圖；圖16為根據(jù)本發(fā)明皮帶型雙移動(dòng)印板裝置的簡(jiǎn)化透視圖，用以制造同樣根據(jù)本發(fā)明的全息照相藥劑。
圖17為圖16中所示裝置的側(cè)面正視圖；圖18為根據(jù)本發(fā)明皮帶型雙移動(dòng)轉(zhuǎn)印板裝置的另一種實(shí)施方案的簡(jiǎn)化透視圖，用以制造全息照相藥劑；圖19為圖18中所示裝置的側(cè)面正視圖；圖20為根據(jù)本發(fā)明條板鏈段輸送帶的頂部平面圖；圖20A為沿著圖20的線條20A-20A所取的截面的視圖；圖21為線性機(jī)架與轉(zhuǎn)印板裝置的簡(jiǎn)化透視圖，用以制造根據(jù)本發(fā)明的全息照相藥劑；圖22為圖21中所示機(jī)架與轉(zhuǎn)印板單元的詳細(xì)透視圖；圖23為使用根據(jù)圖20與21的構(gòu)造與操作方法的裝置的頂部平面圖；圖24A與24B為分別沿著圖23中所示裝置的線條24A-24A與24B-24B所取得的側(cè)面正視圖；圖25為根據(jù)本發(fā)明旋轉(zhuǎn)裝置另一種實(shí)施方案的透視圖，在圖22中所示類型的機(jī)架與轉(zhuǎn)印板單元上操作；圖26為根據(jù)本發(fā)明的一種另一種旋轉(zhuǎn)機(jī)架與轉(zhuǎn)印板型裝置的透視圖；圖27為圖26中所示裝置的側(cè)面正視圖；圖28為圖26與27中所示復(fù)制組件的詳細(xì)視圖；圖29為根據(jù)本發(fā)明旋轉(zhuǎn)沖模裝置的透視圖；圖30為數(shù)種圖29中所示沖模的詳細(xì)透視圖，具有樞軸旋轉(zhuǎn)中央翼片，可操作以排出片劑；圖31為說明根據(jù)本發(fā)明高度統(tǒng)一化方法的流程圖，用以在固體涂敷劑型上熱成型微浮凸圖樣；
圖32為根據(jù)本發(fā)明裝置的透視示意圖，用以在劑型的外部涂敷上直接激光壓印衍射浮凸圖樣；及圖33為根據(jù)本發(fā)明的一種另一種裝置的透視圖，其以高速印刷機(jī)的式樣操作。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述雖然本發(fā)明可用以在多種可攝食劑型(包括糖食)上產(chǎn)生浮凸，但其主要是針對(duì)在藥用產(chǎn)品上的用途加以描述。
本文中使用的“微浮凸”，意思是凹槽與背脊或其類似物的規(guī)則圖樣，是在曝露于適當(dāng)輻射能時(shí)，用以顯示光學(xué)信息或視覺效果?！把苌涓⊥埂被颉肮鈻拧奔啊拔⒏⊥埂卑?1)經(jīng)由激光干涉所產(chǎn)生的凹槽與背脊的圖樣，使用刻線引擎，及使用其他已知技術(shù)，其可通過模具或輻射能，接著轉(zhuǎn)移到劑型，及(2)當(dāng)適當(dāng)照射時(shí)，通過這些凹槽與背脊的圖樣產(chǎn)生視覺信息、影像及效果。真實(shí)全息圖會(huì)記錄由激光(相干)光源的輸出束分裂所產(chǎn)生的干擾圖樣，而影像或效果是其激光重建。本文中使用的“全息圖”與“全息照相”，意欲包括使用無論是激光或白色非相干光線，在劑型上產(chǎn)生光學(xué)信息、影像及效果，以及其重建。
在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，衍射浮凸為高分辯率衍射浮凸?！案叻洲q率”系指能夠衍射可見光，且每毫米具有至少400個(gè)，且典型上為1,000至5,000個(gè)線條(光柵的1/2至1微米相位移)的衍射浮凸。衍射浮凸的尺寸是與和其交互作用的光波長(zhǎng)成正比。被微浮凸所記錄與輸送的信息，可以是顏色、深度、影像、光學(xué)數(shù)據(jù)和/或動(dòng)力學(xué)效果。
圖1-12顯示各種單位劑型10，用于經(jīng)由口服攝食以傳輸藥劑。“藥物活性物質(zhì)”是指處方藥劑，以及其他經(jīng)口給予的攝食產(chǎn)品，比如在商店銷售的藥劑。因此，此術(shù)語是以其習(xí)慣的意義使用，意思是指用于治療病或癥狀的藥物活性化合物或化合物的混合物。此術(shù)語亦可指呈固體劑型的營(yíng)養(yǎng)與飲食補(bǔ)充物。用于本發(fā)明的劑型，包括所有目前已知的形式，比如壓縮粉末片劑、涂層片劑(小藥囊)、硬與軟明膠膠囊，以及新形式，比如注射成型淀粉片劑，及薄層“切片”，如圖10中所示。為了本發(fā)明的目的，可在其范圍內(nèi)使用的劑型10，有時(shí)被簡(jiǎn)易地綜稱為“劑型”。應(yīng)明了的是，此劑型核芯可使用或未使用藥物活性化合物產(chǎn)生(比如在安慰劑、雙盲試驗(yàn)及糖食中)?！八幱脛┬汀笔侵赴幬锘钚猿煞莸膭┬汀＿@些形式包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并可按照所公開的方法與裝置制成。在藥物活性片劑、硬或軟明膠膠囊及注射成型淀粉片劑形式中，典型上是將藥物活性成份(一或多種)與不會(huì)和所述活性成份反應(yīng)的載體(包括賦形劑)混合。核芯可含有與制造前文所提及類型的固體劑型，以及本領(lǐng)域已知的其他事項(xiàng)有關(guān)聯(lián)的常規(guī)藥用賦形劑。因此，根據(jù)正確配方，此種賦形劑可包括一或多種粘合劑、矯味劑、緩沖劑、稀釋劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、增稠劑及助流劑。有些賦形劑可充當(dāng)多種功能，例如同時(shí)作為粘合劑與崩解劑。載體與賦形劑在本領(lǐng)域中有眾多文獻(xiàn)。參閱，例如Remington氏藥用科學(xué)，第十八版，Mack出版公司，1990，本文引用其供參考。
本發(fā)明產(chǎn)生帶有衍射浮凸的劑型，所述浮凸可輸送信息，在正常(例如日光和/或白熾燈)和/或特殊(例如激光)照明下，對(duì)人類眼睛為可見和/或隱密的。在至少此優(yōu)選形式中，此浮凸經(jīng)由可與現(xiàn)行高產(chǎn)量、高速劑型制造裝置與方法相容的方式，以熱成型形成。
本發(fā)明的一方面是利用一種物質(zhì)的外層12，所述物質(zhì)可接受高分辯率衍射浮凸16，且在制造、處理、儲(chǔ)存及使用的預(yù)期條件下，歷經(jīng)產(chǎn)品的預(yù)定使用壽命仍可信賴地保持浮凸圖樣。特別是，已發(fā)現(xiàn)某些物質(zhì)可(1)被制成環(huán)繞核芯的固體外層或涂層，(2)接著加熱以軟化(包括液化)所述層，(3)經(jīng)模制以形成高分辯率衍射浮凸，然后(4)冷卻以保持浮凸圖樣，當(dāng)(5)移除或脫模時(shí)呈固體形式。這些物質(zhì)的一般特征，是其具有可控制的水穩(wěn)定性，為可熱成型，且能夠通過已知盤涂敷、印刷或?qū)雍霞夹g(shù)，被涂覆至劑型。此種物質(zhì)亦可有利地產(chǎn)生對(duì)于裂化、皺縮及/或結(jié)晶具抵抗性的涂層，可在低于將會(huì)不利地影響核芯的溫度下使其流動(dòng)或粘結(jié)，可保持具有在光波長(zhǎng)尺度下的相位移的光柵，為可口的，不會(huì)干擾核芯內(nèi)容物的釋出，及在儲(chǔ)存時(shí)具有可控制的熱與水穩(wěn)定性，以精確地控制褪色或著色。這種褪色或著色所表現(xiàn)的此種可控制變化，提供此劑型的環(huán)境歷程及其品質(zhì)的方便可見的指標(biāo)。
應(yīng)明白所指的可熱成型“層”10，包含多個(gè)彼此鄰近地涂敷及/或沉積的可熱成型層，例如經(jīng)著色以提供背景的可熱成型底涂敷，被用以接受微浮凸的透明可熱成型層覆蓋。
更詳細(xì)說，在某種程度上，雖然具有不同穩(wěn)定度、可充作可熱成型外部涂層以接受與保持衍射浮凸的食品級(jí)物質(zhì)，包括食品級(jí)糖類(意即葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖、麥芽糖及其混合物)；蛋白質(zhì)及/或多肽，比如白蛋白、酪蛋白、纖維蛋白及膠原，以及明膠，特別是Bloom強(qiáng)度150至250的明膠；脂質(zhì)，比如油類、甘油三酯及酯肪；可控制熔點(diǎn)的蠟類，比如石蠟、巴西棕櫚蠟及蜂蠟；以及各種多醣，意即碳水化合物，比如纖維素與淀粉、復(fù)合凝膠、改質(zhì)纖維素及水膠體。經(jīng)適當(dāng)改質(zhì)的纖維素，目前優(yōu)選者，包括羥丙基纖維素(HPC)與羥丙甲基纖維素(HPMC)。
對(duì)本發(fā)明的劑型10而言，含有衍射浮凸的層12優(yōu)選以兩個(gè)涂敷形成，(1)經(jīng)改質(zhì)纖維素HPC及/或HPMC、增塑劑及對(duì)比著色劑水溶液的著色涂敷或薄層，以使得全息圖更易于目視，(2)第二個(gè)HPMC透明涂敷，置于所述著色涂敷上方并覆蓋它。若未使用著色劑，則無論是在核芯或可熱成型層12中，在層12中帶有的微浮凸可能不易看見。其可充當(dāng)高級(jí)紙中水印性質(zhì)的功能。此種在核芯與透明層12中未使用著色劑的全息圖，可用作控制仿冒品，及提供隱密信息的優(yōu)點(diǎn)。
對(duì)本發(fā)明的全息照相藥劑10而言，粘連劑，比如水系紫膠，及膠質(zhì)淀粉，比如阿拉伯膠，用于一些配方中，特別是期望使層12粘附至核芯14，或使層12的標(biāo)記粘附至核芯或至劑型的外部涂層的情況中。
下表1為材料的實(shí)例，其已被混合于水溶液中，且試圖作為藥用劑型10用的含高分辯率浮凸層
表1
上文HPMC等級(jí)(例如“P5/6”)，其制造者為Dow化學(xué)公司?！癝pectraspray”為Warner-Jenkines公司的液體著色劑的商標(biāo)說明?！癕arcoat”為Emerson公司的紫膠水溶液的商標(biāo)說明?！癉E40”是指“40％的右旋糖等效性”。
實(shí)施例編號(hào)11與13使用兩種完整涂敷；兩者均可使用常用旋轉(zhuǎn)鼓輪“淺盤”涂敷機(jī)，涂敷于片劑上，底涂層優(yōu)選帶有著色劑；外涂敷為透明且閃亮，以及在保持與維護(hù)微浮凸圖樣上高度穩(wěn)定。強(qiáng)化劑，比如紫膠、低轉(zhuǎn)化葡萄糖糖漿及其他此種高分子量、高度交聯(lián)材料，均可添加，以使所述層韌化，以在從熱成型模脫離期間，及后來在處理、儲(chǔ)存及使用時(shí)保持圖樣。一般而言，長(zhǎng)鏈、高分子量，高度交聯(lián)物質(zhì)，會(huì)增加帶有微浮凸的層12的強(qiáng)度與穩(wěn)定性。表面活性劑會(huì)降低層12的表面張力；其會(huì)控制“卷邊作用”。
著色劑會(huì)對(duì)劑型及經(jīng)由微浮凸所產(chǎn)生的全息影像或效果，產(chǎn)生所要的背景或?qū)Ρ壬Ｖ珓┛稍斐伤龈⊥垢子谟^察到。
由于層12是被攝食且經(jīng)口取得，故層12亦可包含增甜劑，以幫助吸吮及/或吞服此劑型或食品產(chǎn)品。
實(shí)施1此實(shí)施例說明使用標(biāo)準(zhǔn)材料及涂敷設(shè)備，實(shí)施優(yōu)選實(shí)施方案。
使用標(biāo)準(zhǔn)側(cè)面排氣旋轉(zhuǎn)盤涂敷機(jī)(可以注冊(cè)商標(biāo)ACCELACOTA得自Thomas工程公司(Chicago，III))涂敷第一(著色)層的第一種溶液，是通過混合下列成份而制成成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 78％甘油三醋酸酯(增塑劑) 1.6％黑色FD & C著色劑，F(xiàn)D & C藍(lán)色2 6.4％沉淀色素，紅色40沉淀色素，F(xiàn)D & C黃色6沉淀色素水14％最后涂敷溶液含有大約12重量％固體。
將圖3中所示及進(jìn)一步描述于下文中的類型的2公斤壓縮粉末片劑核芯(弧狀菱形，0.4020英寸寬×0.5540英寸長(zhǎng)，及在其中央為約0.243英寸厚)，在前文所提及而具有15英寸旋轉(zhuǎn)盤且于表1中所示的操作條件下操作的ACCELACOTA旋轉(zhuǎn)盤冷卻機(jī)中涂敷，其中在表中所指定的條件，是本領(lǐng)域所公知的。
表1
在實(shí)例1與2中，“重量/亳升”為在盤涂敷過程期間，在被涂敷的劑型中所蓄積的重量增加，“毫升”是假定一毫升水重量為一克的大約重量的重量值(以克表示)。入口與出口溫度C是往返涂敷機(jī)的空氣入口與出口溫度以攝氏度數(shù)表示?！癈FM”為經(jīng)過涂敷機(jī)的空氣流量，立方尺/分鐘，而“大氣空氣PSI”為在涂敷機(jī)中的空氣壓力，以每平方英寸的磅數(shù)表示?！癛PM”為每分鐘的轉(zhuǎn)數(shù)，此為涂敷機(jī)的鼓輪旋轉(zhuǎn)的速度?！皣婌F量，克/分鐘”為欲被涂敷物質(zhì)的水溶液，被噴霧至涂敷機(jī)的鼓輪中的速率，以每分鐘的克數(shù)表示?！皶r(shí)間，分鐘”為盤涂敷用于所述涂敷操作期間所經(jīng)過的時(shí)間。
在涂敷第一個(gè)涂敷后，自含有下列成份的溶液涂敷第二個(gè)(透明)層，此涂敷在表2中所示的盤涂盤機(jī)操作條件下涂敷成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 45％甘油三醋酸酯 0.5％
水 54.5％最后的涂敷溶液含有約5重量％固體。
表2
著色層的最后重量為3％，以最后片劑的重量為基準(zhǔn)(意即，以兩層涂敷的核芯)。透明層的最后重量增加為0.25％，以最后片劑的重量為基準(zhǔn)。
使用裝置69與轉(zhuǎn)印板76，如圖21-24中所顯示與描述，在本專利說明書中所予的優(yōu)選值下，將微浮凸熱轉(zhuǎn)印到片劑，此熱成型微浮凸系在約10公斤/片的壓力，及在約125的溫度下施加約2秒。
將此涂層片劑在85°F與65％相對(duì)濕度(RH)下儲(chǔ)存3周。于三周后，片劑仍保留80-90％衍射效率。將這種片劑在類似溫度下，但于80％RH下儲(chǔ)存，達(dá)到此微浮凸開始褪色的點(diǎn)，意即對(duì)于其產(chǎn)生的效果，在影像中變化的點(diǎn)，變成可見及/或可測(cè)得。
實(shí)例2按實(shí)施例1中所述，第一個(gè)著色層經(jīng)由盤涂敷含有下列成份的溶液，在實(shí)例1中所述類型的片劑上形成成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 68％甘油三醋酸酯(增塑劑) 0.5％FDA著色劑，(藍(lán)色2號(hào)鋁沉淀色素)5％乳糖 1％二氧化鈦 0.6％水24.9％最后涂敷溶液含有大約12重量％固體。
將圖1中所示類型且進(jìn)一步描述于下文類型的2.2公斤壓縮片劑(弧狀菱形，0.4020英寸寬×0.5540英寸長(zhǎng)，及在其最高點(diǎn)大約0.198英寸厚)，在與實(shí)例1中所述相同的15英寸盤涂敷機(jī)中涂敷，如表3中所示進(jìn)行操作。
表3
在涂敷第一個(gè)涂敷后，自含有下列成份的溶液涂敷第二(透明)層，此涂層在表4中所示的盤涂敷機(jī)操作條件下涂敷成份量，重量％HPMC水溶液(10％溶液)42％甘油三醋酸酯0.5％水 57.5％表4
第一層的最后重量增加(以重量％表示)為約2％，以最后片劑的重量為基準(zhǔn)。透明層的最后重量增加為1.25％，以最后片劑的重量為基準(zhǔn)。
使用圖21-24中所描述的裝置69與轉(zhuǎn)印板76，在本專利說明書中所予的優(yōu)選值下，將微浮凸熱轉(zhuǎn)印至片劑，此熱成型微浮凸按實(shí)例1中所述施加。
將這些涂層片劑在55°F及50％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3周。于三周后，片劑仍保留80-90％衍射效率。在超過100°F下儲(chǔ)存的片劑會(huì)褪色。
在上述優(yōu)選實(shí)例中，外部涂敷12由兩個(gè)完整涂敷組成，兩者使用用于片劑的常用旋轉(zhuǎn)鼓輪“淺盤”涂敷機(jī)涂敷。在第一個(gè)涂敷中的著色劑，會(huì)對(duì)劑型產(chǎn)生所要的背景顏色，并對(duì)由微浮凸所產(chǎn)生的全息影像或效果提供對(duì)比。也可在壓縮之前，對(duì)核芯增加顏色。通常在第一涂層中使用的鋁沉淀色素與二氧化鈦的粒徑—若非足夠微細(xì)—會(huì)因粘附至模具而干擾轉(zhuǎn)印過程。這會(huì)造成斑點(diǎn)，無效的圖樣。因此，優(yōu)選情況是，只有底涂敷或核芯帶有著色劑；外涂敷為透明，且其更穩(wěn)定。
已發(fā)現(xiàn)外涂敷中的增塑劑，特別有助于控制裂化。一般而言，增塑劑系對(duì)層12提供柔性。增塑劑亦在整個(gè)時(shí)間內(nèi)提供一種控制層12對(duì)空氣帶來的水分(濕度)回應(yīng)的方式。增塑劑，比如丙二醇，及增甜劑，比如乳糖，會(huì)增加水份對(duì)于層12及其所帶有的衍射浮凸的作用。經(jīng)由改變此種易濕性材料的量與類型，可容易地改變涂敷的易濕性質(zhì)，使其更可能在潮濕氣候中膨脹。如上述，涂敷在光波長(zhǎng)尺度下的整體易濕膨脹作用，將足夠地改變浮凸圖樣，通過衍射浮凸所產(chǎn)生效果上的變化，使變得可見?？刂茖?2對(duì)濕度的回應(yīng)，亦可決定可熱成型物質(zhì)的選擇與比例。一些易濕性的適當(dāng)?shù)钠渌鏊軇ň垡叶?。已發(fā)現(xiàn)不會(huì)成為易濕性的增塑劑，包括多羥醇、甘油及甘油三醋酸酯。
HPC比HPMC更具易濕性，且此兩者可以各種比例混合，而以相應(yīng)方式，改變光柵結(jié)構(gòu)回應(yīng)濕度的穩(wěn)定性。
油類與蠟可以類似方式使用，但顯示熱而非水份對(duì)于層12及其所帶有微浮凸的作用。一些適當(dāng)?shù)南烆惏ǖ腿埸c(diǎn)石蠟與高熔點(diǎn)巴西棕櫚蠟的混合物，其可在盤涂敷過程期間添加，以影響衍射光柵的熔點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地調(diào)整此混合物，由此控制全息照相浮凸長(zhǎng)時(shí)間回應(yīng)溫度的褪色。
若層12未被涂敷于核芯或容器(例如膠囊)上，可將其分別制成印刷區(qū)段或制成層合區(qū)段。即使沒有分離的粘連層，在形成層12的溶液中的物質(zhì)，也可用以增強(qiáng)此層粘連至核芯或至膠囊或至核芯上的另一個(gè)涂敷的能力。當(dāng)加熱時(shí)，HPMC將流入并粘連至HPMC。對(duì)HPC也是一樣。層12在作為片劑的完全包封涂敷使用時(shí)，其占劑型總重量的約0.25％至7.5％的范圍內(nèi)。
上文確認(rèn)的配方，可(1)被制成固體外層或環(huán)繞核芯的涂敷，(2)接著加熱以軟化(包括液化)所述層，(3)經(jīng)模制以形成高分辯率衍射浮凸，然后(4)冷卻以保持浮凸圖樣，以在(5)移除或脫模時(shí)呈固體形式。這些物質(zhì)的一般特征，是可在低于將影響核芯的溫度下造成其流動(dòng)或粘結(jié)，可保持光柵具有在波長(zhǎng)尺度下的相位移，為可口的，不會(huì)干擾核芯內(nèi)容物的釋出，及在儲(chǔ)存時(shí)具有可控制的熱與水穩(wěn)定性。
當(dāng)曝露于正常情況下在運(yùn)輸、儲(chǔ)存及全世界范圍的使用時(shí)所遭遇的溫度與濕度變異時(shí)，這些物質(zhì)亦能夠保持微細(xì)圖樣，例如在凸起部份之間為1/2-1微米間距。顯示這些品質(zhì)的物質(zhì)，在此處系稱為“穩(wěn)定”。還重要的是，當(dāng)其被冷卻時(shí)，這些物質(zhì)容易地、干凈地自模具脫離，且不會(huì)傷害微浮凸。其亦為已被負(fù)責(zé)的美國及國際管理機(jī)構(gòu)許可，供使用于食品與藥用的物質(zhì)。
由這些物質(zhì)所形成的層12，用以如在盤涂敷中包封核芯，或當(dāng)使用已知印刷或?qū)雍霞夹g(shù)時(shí)，部分包封核芯的區(qū)段。若將這些層本身制成區(qū)段，則可在被制成其中吸收藥物活性劑的內(nèi)容后，將這些區(qū)段本身作為劑型使用，如下文參考圖10將更詳細(xì)地描述。
圖1說明劑型10的片劑形式，它是根據(jù)本發(fā)明形成，帶有完全覆蓋核芯14的涂敷12。此片劑核芯典型的是由標(biāo)準(zhǔn)粉末壓縮技術(shù)所形成。層12優(yōu)選由上述物質(zhì)形成，特別是包含經(jīng)改質(zhì)的纖維素作為其主成分者，所述纖維素包括HPMC、HPC或其組合。當(dāng)曝露于適當(dāng)輻射能時(shí)，能夠輸送信息的微浮凸16，典型的是曝露于陽光及/或常用人造光的衍射浮凸，是通過直接與間接方法，使用下文關(guān)于圖13-33所述的裝置與技術(shù)熱成型。此微浮凸顯示是在劑型10的彎曲與平坦表面18上制成。此劑型的側(cè)面20大致上為筆直的(在垂直截面或側(cè)面正視圖中觀看)，而當(dāng)從頂部或底部觀看時(shí)，則順應(yīng)劑型的整體輪廓。此輪廓當(dāng)然可采取極多種形狀，比如圓形、橢圓形、菱形、圓化角落弧狀菱形、多邊形或許多其他形狀。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的特定特征，是如圖1-12中所示的表面18，其特征為1)淺凸曲率，大致上沿著如所示的圓弧，或2)小的平坦凹陷。一般而言，與平坦表面比較，較難在彎曲面上轉(zhuǎn)印，然后于其上重建微浮凸。功能上，在劑型的外部表面處，曲率的程度及平坦面積的量，應(yīng)能夠抵抗片劑在涂敷過程期間的對(duì)粘作用，并允許良好衍射浮凸被建立(在層12中的背脊與凹槽圖樣)與重建(所見的全息圖)。如適當(dāng)對(duì)粘程度的功能性試驗(yàn)，優(yōu)選應(yīng)控制對(duì)粘作用，以限制不合格對(duì)粘片劑為低于總產(chǎn)量的0.5％。如適當(dāng)圖樣重建程度的功能性試驗(yàn)，衍射效率優(yōu)選應(yīng)不低于80％。增加涂敷機(jī)中的盤涂敷轉(zhuǎn)速(RPM)、噴霧速率(克/分鐘)、操作時(shí)間以及入口與排氣口溫度及空氣壓力，均會(huì)影響平坦面積的量及/或曲率淺度，其可在對(duì)粘作用影響、限制產(chǎn)率之前使用。優(yōu)選速率及溫度描述于上文實(shí)施例中。
圖2-2C顯示另一種的彎面劑型(涂層片劑)10，其中兩個(gè)表面18均被彎曲，以抵抗對(duì)粘作用，但當(dāng)與圖1中所示的淺表面曲率比較時(shí)，被彎曲至加強(qiáng)的程度。此片劑10也完全被可熱成型外層12覆蓋。兩彎曲表面都終止于直側(cè)壁20。圖2實(shí)施方案的一個(gè)表面，包括在劑型的一個(gè)凸彎面18上形成的字母。將印字22切成劑型的上方表面18，如在圖2C中能最好地看見，于是減少易遭受到對(duì)粘作用的表面區(qū)域。例如，此微浮凸可在表面18上及環(huán)繞印字22，產(chǎn)生彩色的衍射彩虹狀陣列。在此上表面上，此作用會(huì)加強(qiáng)并使浮凸印字22醒目，以及提供美學(xué)上獨(dú)特且吸引人的外觀。
圖3-3C揭示根據(jù)本發(fā)明劑型10片劑形式的另一項(xiàng)實(shí)施方案，其完全被層12涂敷，且?guī)в杏∽?2。在此項(xiàng)實(shí)施方案中，全息照相圖樣在熱成型期間，僅被施加至上與下表面18，18的大致上平坦中央部分18a(如所示)。同樣，印字22優(yōu)選從上方表面凹陷，以保護(hù)及圍繞全息照相效果。上表面18a終止于傾斜的周圍肩部18b。在所示的實(shí)施方案中，其在橫截面上大致上平坦，且終止于“直”側(cè)面20。同時(shí)提供的中央部分18a，有助于在層12中復(fù)制微浮凸，因?yàn)閺?fù)制發(fā)生于平坦表面上。印字22的凹陷，亦有助于控制對(duì)粘作用。微浮凸16典型上會(huì)產(chǎn)生顏色，優(yōu)選為彩虹效果，其圍繞印字22并使其醒目。
以說明方式，但非限制，在圖3-3C中所示的片劑形式中，具有菱形平面形態(tài)，其中劑型10具有主軸長(zhǎng)度約0.55英寸，及較小軸寬度約0.40英寸，肩部18b側(cè)向延伸約0.13英寸，及具有高度約0.02英寸。印字22向下切割至表面18約0.008英寸，且優(yōu)選具有傾斜側(cè)面，如圖3C中所示，此斜面優(yōu)選為約37.5°。
圖4-4C顯示根據(jù)本發(fā)明劑型10片劑形式的另一種實(shí)施方案，其完全用層12涂敷于核芯14上。圖4與圖3實(shí)施方案間的主要差異，是圍繞平坦中央部份18a的肩部18b是彎曲的，當(dāng)以垂直橫截面或側(cè)面或端部立視觀看時(shí)，優(yōu)選沿著圓弧。肩部18b，18b具有深度，對(duì)于具有上文關(guān)于圖3-3C所圖解的形狀及所述大小的劑型10而言，是0.06英寸。其各側(cè)向延伸大約0.10英寸的距離。此圓化肩部實(shí)施方案的量，也已證實(shí)在控制對(duì)粘作用上是有效的，盡管其具有平坦表面部分18a，18a。當(dāng)劑型被制成壓縮藥劑或糖核芯，被包封在能夠接受與保持微細(xì)分辯率衍射浮凸的食品級(jí)可熱成型物質(zhì)的涂敷層12中時(shí)，圖4-4C代表以全息照相方式加強(qiáng)的劑型10的目前優(yōu)選形式。
圖5-5C顯示根據(jù)本發(fā)明劑型10片劑形式的另一種實(shí)施方案，其完全被層12涂敷。就像圖4-4C實(shí)施方案一樣，其利用平坦中央表面18a，18a，及圓化肩部18b，18b，但圖5-5C實(shí)施方案還具有形成于各平坦表面18a，18a中的中央凹陷24，24。凹陷24各具有實(shí)質(zhì)上等于被設(shè)定于凹陷中的印字22高度的深度。與其他前述實(shí)施方案一樣，其形態(tài)與尺寸可依一些因素而改變，比如整體劑型的形態(tài)與大小，涂敷12的性質(zhì)與范圍，及其他對(duì)粘控制機(jī)制的存在。其中轉(zhuǎn)印微浮凸的凹陷深度亦有助于保護(hù)它，使免于磨損。在具有整體弧狀菱形的片劑，如圖5中所示，及關(guān)于具有主軸長(zhǎng)度約0.55英寸及較小軸寬度大約0.40英寸的劑型中，彎曲的肩部延伸超過0.028英寸的深度，并側(cè)向延伸大約0.07英寸，具有對(duì)約0.1弧度角的曲率，及中央凹陷24具有大約0.0064英寸的深度。印字22的上表面，大致與周圍表面部分18a的平坦表面共平面。如所示，只有上方凹陷24含有印字22。微浮凸16系被壓印于印字22與平坦表面部分18a的周圍區(qū)域的大致平坦且共平面部分中。
圖6-6C顯示劑型10的另一項(xiàng)實(shí)施方案，其呈片劑形式，其中核芯14涂敷層12，并具有圓化肩部18b及中央凹陷24，以控制對(duì)粘作用，全部均根據(jù)本發(fā)明。圖6-6C實(shí)施方案與圖5-5C實(shí)施方案不同之處，主要在于印字22于中央凹陷26中向下而非向上凸出。圖6C為沿著圖6線條C-C所取得的詳細(xì)截面圖，以說明凹陷的形態(tài)及其相對(duì)高度。微浮凸16典型形成于覆蓋區(qū)段24的層12中。亦可在周圍底部表面，以及圍繞凹陷24與26的平坦表面18a中熱成型。雖然此雙重凹陷劑型的形態(tài)較復(fù)雜，但其具有提供平坦表面26以接受衍射浮凸16的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)使環(huán)繞印字22的區(qū)域更為醒目。對(duì)于僅只是說明的目的而言，在圖6-6C中所示的劑型，具有與圖4及5中所示劑型相同的一般形態(tài)與尺寸，其在第一個(gè)凹陷24中具有最大深度為約0.0054英寸，及第二個(gè)凹陷的最大深度為約0.0064英寸。如前述，其中轉(zhuǎn)印微浮凸的凹陷，其深度亦有助于保護(hù)它，使免于磨損。再一次，這些數(shù)值僅只是說明而已，絕不應(yīng)解釋為將本發(fā)明的范圍限制于所述特定數(shù)值，或甚至接近范圍的數(shù)值。
圖7顯示一種片劑，其中一個(gè)區(qū)段已經(jīng)過層合進(jìn)行涂敷。帶有層12的區(qū)段28的壓縮核芯14，例如1至2微米厚，其具有高分辯率衍射浮凸16形成于其外部表面上。粘連層30使區(qū)段28粘結(jié)至核芯的外表面。層12與30的厚度在圖7中為清楚起見被高度放大。適當(dāng)?shù)恼尺B劑為水及/或醇可溶性，且與形成核芯或?qū)?2的物質(zhì)為不反應(yīng)。其優(yōu)選經(jīng)熱活化，且可靠地使核芯固定至區(qū)段28。適當(dāng)?shù)恼尺B劑為蠟或植物膠。但是，實(shí)際上已發(fā)現(xiàn)當(dāng)其被固著至劑型時(shí)，粘連劑將沿著區(qū)段邊緣壓出或“擠出”。為避免這個(gè)問題，帶有浮凸至劑型的粘附區(qū)段28’的目前優(yōu)選排列(示于圖7中，作為一種替代排列)形成劑型的外層12，及一種當(dāng)加熱時(shí)其將熔合至本身的物質(zhì)的區(qū)段28′。優(yōu)選形成區(qū)段28′，及涂敷所述劑型核芯14或涂敷核芯物質(zhì)14于相同物質(zhì)HPMC中?；蛘?，被涂敷的區(qū)段未必具有預(yù)成形的微浮凸，且因此用以形成浮凸的加熱程度，將造成區(qū)段28′的物質(zhì)及此涂敷或膠囊，流入彼此之中，使其粘連。這使得在盤涂敷期間涂敷較少量的涂敷，因此進(jìn)一步減少對(duì)粘作用。當(dāng)熱壓印時(shí)，HPMC亦將形成閃亮表面，這是吸引人的，與衍射浮凸無關(guān)。
區(qū)段28可使用呈帶狀物形式的層12，以連續(xù)高速操作涂敷。然后，使層12配合核芯14的移動(dòng)而前進(jìn)，使各區(qū)段28的粘著涂敷30與有關(guān)聯(lián)的核芯14接觸。當(dāng)核芯與區(qū)段呈對(duì)立關(guān)系，且彼此接觸時(shí)，將其加熱。此加熱會(huì)促進(jìn)所述區(qū)段粘著至核芯，若復(fù)制未曾較早發(fā)生，則亦可使微浮凸圖樣在層12中熱成型。然后使已粘連的區(qū)段冷卻，并轉(zhuǎn)印區(qū)段28?？墒承詫?2可為HPMC、HPC及變性淀粉的組合?？墒承哉持糠?0(若未使用直接熱粘結(jié))可為蠟與植物膠加上甘油三酯及溶劑的組合。轉(zhuǎn)印可利用沖壓機(jī)或熱印刷機(jī)加以控制與定位，經(jīng)由對(duì)著劑型壓制，以預(yù)定字母或形狀轉(zhuǎn)印所述區(qū)段。
如上所述，為尋求解決具有平坦區(qū)域的片劑上的對(duì)粘問題，也可借由層合或印刷，涂敷外部涂敷12的區(qū)段。當(dāng)印刷時(shí)，在傳統(tǒng)片劑印字機(jī)中涂敷層12。此層可被涂敷成連續(xù)區(qū)段，或如上所述呈形成層12的材料的磨碎固體粒子形式。除了于核芯上印刷層12的區(qū)段以外，此類型的機(jī)器亦可用以在衍射浮凸轉(zhuǎn)印之前及/或之后，增進(jìn)層12，以使與衍射影像一起使用的區(qū)域與印刷字母更為醒目。當(dāng)印刷復(fù)雜影像時(shí)，各印刷層可由不同組成的層12產(chǎn)生，如在本申請(qǐng)案的其他地方所描述的一樣，因此保持借由其光柵在不同溫度與濕度條件下所產(chǎn)生的影像與效果。因此，可產(chǎn)生復(fù)雜圖樣，其會(huì)記錄最大儲(chǔ)存條件在一環(huán)境因素范圍(意即，溫度與濕度范圍)下的作用。舉例言之，可涂敷層12的兩個(gè)條紋(類似上述區(qū)段28′)，其每一個(gè)均會(huì)在不同相對(duì)濕度下改變其影像?？蓪⑦@些條紋印刷于劑型上，一條使用本文實(shí)施例1用以形成層12的物質(zhì)，而另一條則參考實(shí)例2使用上述物質(zhì)。
圖8顯示硬膠囊10，在膠囊內(nèi)裝有以粉狀、粒狀或粘稠團(tuán)塊狀核芯14。膠囊殼容納并保護(hù)核芯物質(zhì)，但根據(jù)本發(fā)明，其也由熱成型層12形成，其可直接在膠囊的內(nèi)部或外部表面中熱成型微浮凸圖樣16。用以形成膠囊的適當(dāng)物質(zhì)，包括明膠、淀粉及HPMC或其混合物。
圖9說明根據(jù)本發(fā)明的軟凝膠膠囊10，其在功能上類似于關(guān)于圖8所述的硬膠囊。此硬與軟膠囊優(yōu)選由明膠物質(zhì)形成，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選具有Bloom強(qiáng)度為200至250。
圖10顯示根據(jù)本發(fā)明的單位劑型10，其中所述層本身被制成區(qū)段，并在使其吸收藥物活性劑的內(nèi)容或與藥物活性劑一起形成后，本身作為劑型使用。典型的層12會(huì)以油墨吸墨紙帶有所吸收油墨的方式吸收藥劑，或與其從一般水溶液一起形成。吸收例如借由噴涂藥用至預(yù)成形的層12中是目前優(yōu)選的。供此區(qū)段型劑型用的優(yōu)選物質(zhì)，是HPMC、明膠、糊精，及植物膠，比如阿拉伯膠、波魯茼膠(pollulan gum)及其混合物。
圖11顯示溫度與濕度控制的容器，供多重劑型10使用。其含有儲(chǔ)存區(qū)段29，及背層27，此背層可包含熱與易濕性濕度障壁，以進(jìn)一步控制水份與溫度，否則劑型10會(huì)與其交互作用。
圖12A-H各以頂部平面與側(cè)面正視圖顯示片劑型劑型10，其涂敷帶有微浮凸16的外層12。片劑10在平面圖中各具有整個(gè)弧狀菱形的形狀，及具有兩個(gè)大致上平坦的表面18，18。其在用以降低表面18，18面積的機(jī)制上彼此不同，以在涂敷12的涂敷期間，控制對(duì)粘作用。
圖12A顯示在片劑的核芯14上形成的一系列橫槽19。表面18，18的面積，借由表面18，18處的凹槽19面積而被降低。凹槽的寬度可以改變，尤其是對(duì)特定片劑型態(tài)與涂敷操作而言。由于對(duì)粘作用所致的廢品率，是度量凹槽是否設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)。
圖12B顯示相同片劑10，但具有一系列同心凹槽19′。
圖12C顯示片劑10，使用凹槽19與19′的組合。
圖12D顯示具有涂敷12的片劑10，具有兩個(gè)位于中央，大致上平坦的表面18，18，被平坦面、傾斜肩部18b′的八面菱形狀陣列圍繞。
圖12E顯示片劑10，具帶有印字22的涂敷12，被切成至少一個(gè)表面18，以及一組凹陷21，亦在其他大致上平坦的表面18，18中形成。對(duì)粘作用與印字22及凹陷21的結(jié)合并表面積(在表面18處)成比例降低。
圖12F顯示具有涂敷12的片劑10，其在片劑的兩端具有凸起、放大部分23，23。末端部分23，23經(jīng)由以物理方式干擾片劑10間表面18對(duì)表面18的接觸，以控制對(duì)粘作用。
圖12G為圖12F實(shí)施方案的變型，此時(shí)凸起的末端部分23′平滑地在兩端與片劑本體合并，以強(qiáng)化部分23′，23′。
圖12H顯示片劑10的另一項(xiàng)實(shí)施方案，具有大致上平坦的表面18，18，及位于中央，大致上半球形的凸出部分27，其大致位于各表面18中央。凸出部分27當(dāng)然可采取多種形狀，并可以多重形式使用于各表面上。
現(xiàn)在翻閱適合用以產(chǎn)生劑型10的裝置與技術(shù)及加工處理模式，圖13-15說明裝置30，其使用半彈性模具，或設(shè)計(jì)成皮帶樣的“轉(zhuǎn)印板”32，且適合用以配合劑型10的陣列移動(dòng)，所述劑型各被運(yùn)送在輸送帶34上的適當(dāng)排列凹陷33中。
如所示，劑型10已至少部分被層12涂敷，并橫越運(yùn)輸帶34，在一系列相互間隔的線內(nèi)形成陣列。凹陷33的一種類似圖樣，各接受劑型10片劑或膠囊類型之一，以建立此陣列。運(yùn)送皮帶34的滾筒36a，36b之一，被驅(qū)動(dòng)以使劑型如所示從右至左，前進(jìn)至第一個(gè)浮凸復(fù)制組件38，所述浮凸復(fù)制組裝38具有機(jī)架38a，及三支滾筒38b，38c及38d，在機(jī)架中形成軸頸。這些滾筒運(yùn)送連續(xù)皮帶轉(zhuǎn)印板32。這些滾筒中至少一支，亦被驅(qū)動(dòng)以移動(dòng)轉(zhuǎn)印板，配合皮帶34的移動(dòng)。
轉(zhuǎn)印板32優(yōu)選被制成薄的耐溫材料片，其可在其外部表面上保持高分辯率微浮凸，比如衍射圖樣，其優(yōu)選為導(dǎo)熱性且能夠足夠地?fù)锨?，以在順?yīng)其形狀的同時(shí)將浮凸轉(zhuǎn)印至劑型10的一個(gè)表面18(圖1-12H)上的熱軟化及/或液化層12。優(yōu)選材料為由電鑄金屬或耐熱塑膠所組成的衍射表面，兩者均具有1至5密耳范圍內(nèi)的厚度。在轉(zhuǎn)印板32中的張力，會(huì)產(chǎn)生向下的壓力，當(dāng)其通過被皮帶34(在滾筒36a處)與轉(zhuǎn)印板32相反部分所界定的軋點(diǎn)時(shí)，會(huì)促使轉(zhuǎn)印板上的微浮凸圖樣，被復(fù)制在劑型上的層12中。
優(yōu)選正好在此復(fù)制之前及/或期間，將涂層12加熱達(dá)足夠使其軟化以接受微浮凸的程度。借此加熱所產(chǎn)生層12的典型溫度在90℃至150℃的范圍內(nèi)，且優(yōu)選為約125℃。其可經(jīng)由將轉(zhuǎn)印板、劑型涂敷12或兩者加熱而達(dá)成。熱源可為熱空氣流、電阻加熱器、激光脈沖、紅外線輻射能源、流體加熱筒或極多種已知裝置中的任何一種。在所示裝置中，優(yōu)選將滾筒38b加熱，則其轉(zhuǎn)而加熱轉(zhuǎn)印板。若將劑型加熱，則可將其整體加熱，或以受控發(fā)射的輻射能(例如激光)加熱，其僅加熱外層12，而不會(huì)顯著增加核芯14的溫度。浮凸的轉(zhuǎn)印可發(fā)生于數(shù)分之一秒內(nèi)，其中以0.3至3秒為典型的，且每丸劑使用5到10公斤間的壓力。在轉(zhuǎn)印微浮凸至層12后，使此層迅速冷卻，以使微浮凸固定于所述層中。在脫離為重要關(guān)切事項(xiàng)的情況中，采用滑動(dòng)機(jī)制，以使皮帶移位，其保持劑型陣列至完成脫離的側(cè)面。再一次，可使用極多種冷卻技術(shù)，比如急冷空氣的噴射、冷滾筒、環(huán)境空氣及輻射冷卻，或冷核芯14(圖1-12H)作為散熱體的作用。在所示的裝置中，優(yōu)選使?jié)L筒38d與36a冷卻，其會(huì)使轉(zhuǎn)印板32及皮帶34上所帶有的劑型冷卻。此冷卻作用亦有助于外層12自轉(zhuǎn)印板脫離。
皮帶34與轉(zhuǎn)印板32協(xié)調(diào)移動(dòng)，直到冷卻已使微浮凸固定為止。當(dāng)導(dǎo)引構(gòu)件40環(huán)繞緩沖滾筒36a旋轉(zhuǎn)時(shí)，其保持劑型在皮帶34上，以允許改變劑型厚度，及翻轉(zhuǎn)剛被壓花的劑型10。雖然顯示連續(xù)皮帶，但也可使用其他輸送配置，例如鏈?zhǔn)絺鲃?dòng)，其帶有一系列相互間隔的條板狀鏈段35(圖20與20A)，其運(yùn)送劑型與轉(zhuǎn)印板。然后，各條板鏈段35可沿著其長(zhǎng)度方向慢慢地前進(jìn)，與其他鏈段的移動(dòng)無關(guān)，以幫助劑型自轉(zhuǎn)印板脫離。這些條板優(yōu)選裝載在被捕獲于細(xì)長(zhǎng)開孔35a中的螺栓或針銷37上，導(dǎo)引所述慢慢地移動(dòng)。彈簧39保持條板在正常位置上。在皮帶34側(cè)面的固定凸輪板41，在條板運(yùn)行時(shí)嚙合條板，并反對(duì)彈簧力產(chǎn)生慢慢地移動(dòng)。
劑型10轉(zhuǎn)移至皮帶34′中的凹陷33′的陣列。它將它們帶至第二個(gè)印刷組件38′，其會(huì)在各劑型10的相反表面上轉(zhuǎn)印衍射微浮凸。組件38′具有與組件38相同的構(gòu)造。微浮凸圖樣當(dāng)然可以不同。在其連續(xù)被運(yùn)送經(jīng)過組裝38′時(shí)將所呈現(xiàn)的涂敷劑型面或表面加熱，使微浮凸圖樣以熱方式轉(zhuǎn)印，冷卻及移除，與組件38一樣。在離開組件38′時(shí)，劑型10在皮帶34′中運(yùn)行，并落至接取輸送帶44上。
圖16與17顯示根據(jù)本發(fā)明的另一種裝置45，其就像圖13-15的裝置30一樣，使用兩個(gè)轉(zhuǎn)印板46，46′，以在移動(dòng)輸送帶50的開孔48中所帶有的劑型10的相反面18上，復(fù)制高分辯率衍射浮凸。當(dāng)劑型10被喂入對(duì)準(zhǔn)與輸送劑型的開孔48時(shí)，如所示，皮帶50的上緣從右邊移動(dòng)至左邊。開孔48延伸經(jīng)過皮帶50。面板52-或皮帶或其他等效構(gòu)件-在其底部支撐劑型，以在轉(zhuǎn)印板46，46′之前與之后，將其保持在開孔48中。轉(zhuǎn)印板46，46′各在滾筒54a，54b上形成軸頸，所述滾筒驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)印板，配合皮帶50的移動(dòng)。轉(zhuǎn)印板將劑型夾于其間。將配置在各轉(zhuǎn)印板后方，臨近劑型的滾筒55加熱，以經(jīng)過轉(zhuǎn)印板再一次加熱劑型至適當(dāng)溫度，優(yōu)選為90℃至150℃。然后，冷卻滾筒56，以幫助脫模。應(yīng)指出的是，轉(zhuǎn)印板的單薄性，不僅有助于快速熱傳遞，而且有助于施加大致上均勻的壓力于接受微浮凸的劑型表面上，而不管表面是否平坦，例如圖1-2中所示的劑型10的彎面18。壓力的均勻分布，可利用回彈性壓力構(gòu)件促進(jìn)，例如在劑型下方的交替滾筒54與54′及56與56′上的發(fā)泡套筒，以致各加熱或冷卻滾筒，將劑型的底部或頂部，壓緊對(duì)立的回彈性壓力構(gòu)件上。
轉(zhuǎn)印板46與46′可在與劑型接觸的點(diǎn)預(yù)先彎曲，以幫助轉(zhuǎn)印至不規(guī)則形狀的區(qū)段上。在轉(zhuǎn)印板上的微浮凸圖樣，亦可于光學(xué)上預(yù)先扭曲，以順應(yīng)影像在具有彎曲不規(guī)則形狀區(qū)段的劑型上的重建。因此，同時(shí)且連續(xù)地以微浮凸圖樣復(fù)制在劑型的復(fù)雜形狀表面的兩個(gè)側(cè)面上，及借助順應(yīng)導(dǎo)引構(gòu)件40a，環(huán)繞滾筒58a運(yùn)送并固定在孔洞48中。當(dāng)劑型去除此導(dǎo)引器時(shí)，其會(huì)落至接取輸送機(jī)44a上。
圖18-19顯示根據(jù)本發(fā)明的雙移動(dòng)皮帶狀轉(zhuǎn)印板裝置59，它是采用圖13-15與圖16-17的裝置30與45特征的替代實(shí)施方案，但其避免伴隨著圖13-15實(shí)施方案的劑型于皮帶之間的轉(zhuǎn)移。一陣列劑型10，在其上方與下方表面的至少一部分上具有涂敷12，將其在連續(xù)皮帶60中形成的開孔61內(nèi)轉(zhuǎn)送。開孔61延伸經(jīng)過皮帶60，其同時(shí)充作輸送與對(duì)準(zhǔn)格柵。如圖18中所示，其上方操作系于第一個(gè)滾筒62上，從右邊運(yùn)行至左邊，然后在復(fù)制組件38與承壓滾筒64之間。組件38的第一個(gè)滾筒38a，會(huì)將含有欲被轉(zhuǎn)印的微浮凸圖樣的轉(zhuǎn)印板32加熱，此處為具有全息影像的衍射浮凸，然后將其壓入層12中，以復(fù)制結(jié)構(gòu)。皮帶張力與夾持尺寸，會(huì)設(shè)定壓力。背撐滾筒及/或轉(zhuǎn)印板優(yōu)選具有回彈性層，其會(huì)使施力大致上均勻地分布，并促使薄轉(zhuǎn)印板進(jìn)入層12中，即使其在劑型的凹陷或彎曲部分中亦然。使組件38的滾筒38b冷卻，以使微浮凸定型。脫模與先前討論的實(shí)施方案一樣。
持續(xù)的輸送接著運(yùn)送劑型經(jīng)過鏡像印刷組件38′與協(xié)力承壓滾筒64，它是在劑型10的相反面上復(fù)制浮凸。導(dǎo)引器66運(yùn)送劑型環(huán)繞至接取輸送機(jī)68。
圖21-24顯示根據(jù)本發(fā)明的另一種裝置69，以將微浮凸圖樣轉(zhuǎn)印至劑型10的涂敷12中。此項(xiàng)實(shí)施方案使用托板組件71，其具有矩形框架70，用以支撐套準(zhǔn)板或格柵72，其依次保持一陣列劑型10在延伸經(jīng)過格柵的開孔74中。將一個(gè)薄矩形轉(zhuǎn)印板76置于框架中，所述轉(zhuǎn)印板優(yōu)選由金屬形成，并具有微浮凸圖樣，經(jīng)蝕刻或以其他方式在一表面上形成。若期望在浮凸圖樣與劑型之間具有精確套準(zhǔn)，則轉(zhuǎn)印板76在針銷或表面(例如框架70側(cè)壁的內(nèi)部表面)上套準(zhǔn)。亦被固定在框架70中的彈性基底77自底部支撐劑型。其可具有對(duì)準(zhǔn)開孔的凹陷，以順應(yīng)彎曲或厚劑型，及保護(hù)所支撐的表面使免于機(jī)械磨損。此裝置沿著大致上線性的加工路徑攜帶托板71，此加工路徑在一系列工段處包含間歇性止動(dòng)銷。
這些框架在連續(xù)輸送帶上運(yùn)送，在圖23中能看得最清楚，在兩個(gè)階段中，各將微浮凸圖樣16轉(zhuǎn)印至各劑型10的一個(gè)表面18上。在第二個(gè)工段82處，選取與放置機(jī)制84將板76轉(zhuǎn)移在平行轉(zhuǎn)印板-返回輸送機(jī)86上，并將其移動(dòng)至框架70上，在被裝載至格柵72中的一陣列劑型10上。于工段88處，熱壓力元件90降至轉(zhuǎn)印板上，將臨近轉(zhuǎn)印板的至少部分涂敷12加熱至所要的溫度(90℃-150℃，且優(yōu)選為約125℃)，及將轉(zhuǎn)印板壓入加熱的涂層12中，以復(fù)制微浮凸圖樣。這典型上需要約1/2秒，但可落在0.3至3.0秒的范圍內(nèi)。此熱轉(zhuǎn)印元件，如在圖21中所見，優(yōu)選具有加熱的壓力板91，其大致上與轉(zhuǎn)印板同延伸，以將其加熱及均勻地對(duì)其施加壓力。如上述，回彈性層，此處為發(fā)泡橡膠基底77，有助于促進(jìn)施力的均勻分布。典型壓力為每丸劑5公斤至30公斤，優(yōu)選每丸劑約10公斤優(yōu)選。于壓印后，熱轉(zhuǎn)印元件90移動(dòng)并自轉(zhuǎn)印板升高，且托板71移動(dòng)經(jīng)過數(shù)個(gè)空氣冷卻工段92(例如，在冷卻空氣出口93下的區(qū)域)，其會(huì)使微浮凸定型。于工段94處，接著將轉(zhuǎn)印板自托板71升高，以使其自劑型10脫模，及將其轉(zhuǎn)移至輸送機(jī)86，以再循環(huán)返回工段82。
翻轉(zhuǎn)機(jī)制98將夾在兩個(gè)框架組件間的劑型陣列，經(jīng)過180°翻轉(zhuǎn)至第二個(gè)階段的第二個(gè)線性輸送機(jī)100上。此第二個(gè)階段重復(fù)階段一的微浮凸復(fù)過程序，以將微浮凸放置在各劑型10的相反表面18上。在將轉(zhuǎn)印板32于工段94處移除后，運(yùn)送套準(zhǔn)格柵與框架環(huán)繞滾筒102，以將劑型排放至接取輸送器104，喂入收集倉106中。
圖25顯示旋轉(zhuǎn)裝置108，用于使高分辯率衍射浮凸熱成型于層12上，所述層12系在托板71中所運(yùn)送的一陣列劑型10上。衍射圖樣轉(zhuǎn)印板76置于110處的各進(jìn)入托板71上。然后，將此托板轉(zhuǎn)移至位置112，于此處將其夾在一對(duì)構(gòu)件114，116之間，各被支撐在借由輪轂120旋轉(zhuǎn)的臂118的末端。各對(duì)樞軸的至少一個(gè)臂118打開、關(guān)閉及朝向劑量形式加壓轉(zhuǎn)印板。當(dāng)輪轂旋轉(zhuǎn)時(shí)，將被夾持的組件加熱，并于角度位置119處加壓，于位置121處冷卻，及經(jīng)由打開位置122處的構(gòu)件114，116而脫離，于此處將組件轉(zhuǎn)送至脫模與轉(zhuǎn)印板移除工段124。
圖26與27顯示根據(jù)本發(fā)明的旋轉(zhuǎn)裝置126，其接受以垂直方式喂入套準(zhǔn)框架128中的劑型10的進(jìn)入。聯(lián)合梭子裝置130移動(dòng)上方微結(jié)構(gòu)(浮凸)轉(zhuǎn)印元件(“MTE”)132與下方MTE板134兩者，進(jìn)出與框架128對(duì)準(zhǔn)的位置。在入口位置126處，上方MTE132是“打開”，意即移動(dòng)至側(cè)面，然而下方MTE134是“被關(guān)閉”，意即，在框架128下方的位置，以支撐劑型10在MTE128中的開孔136內(nèi)。然后，當(dāng)此裝置旋轉(zhuǎn)時(shí)，劑型與MTE分別經(jīng)過熱成型與冷卻位置138與140關(guān)閉上方MTE。于位置142處，下方MTE134移動(dòng)至打開位置，以允許劑型離開框架128落至斜槽、皮帶或其他取出配置。
應(yīng)明了的是，此梭子機(jī)制可包括凸輪作用或其他等效機(jī)械配置，以發(fā)展將MTE加壓朝向受熱劑型層12的力，及/或幫助劑型自MTE脫離。加壓亦可利用分別的壓力及/或熱施加構(gòu)件，以熱轉(zhuǎn)印元件90的方式操作。
圖29與30顯示根據(jù)本發(fā)明的另一種裝置138，其旋轉(zhuǎn)一組片劑沖壓模140，其各具有本體142，具有界定此劑型輪廓的中央銑孔，及上方與下方穿孔器144，146，被裝載于本體142的相反兩端，以提供協(xié)調(diào)、往復(fù)的同軸移動(dòng)。這些沖壓模大致上具有用于制造壓縮粉末片劑的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，除了(1)各穿孔器144，146的末端表面可帶有一個(gè)其中形成有高分辯率微浮凸圖樣的可置換模，及(2)將新月形翼片148裝載于本體142側(cè)面上的槽縫150中，以在劑型于模中的位置148a(顯示于圖30的最左邊模中)與劑型逐出模的位置148b(顯示于圖30的最右邊模中)之間，執(zhí)行樞軸移動(dòng)?；蛘?，一種小的可移動(dòng)夾具(未示出)，可夾持與移動(dòng)此劑型進(jìn)入模14中，及將其保持在模14中的適當(dāng)位置，然后將其自模14移除。
在裝置138中，將未在穿孔器或模中的劑型10本身，在將其引進(jìn)裝置138中之前，加熱以使層12軟化。然后，將已被加熱劑型，經(jīng)過具有在位置148b中的翼片的槽縫150喂入模中。移動(dòng)此劑型完全進(jìn)入模中，是經(jīng)由將翼片148旋轉(zhuǎn)至位置148a而達(dá)成。然后使裝置旋轉(zhuǎn)，以使模轉(zhuǎn)位，與其中裝填的熱劑型一起，到達(dá)一個(gè)位置，于此處以軸向驅(qū)動(dòng)冷穿孔器144，146，以使微浮凸圖樣轉(zhuǎn)印至層12。與已被加熱的劑型比較，由于這些穿孔器相對(duì)較冷，且具有大質(zhì)量，故其會(huì)迅速地冷卻層12。然后將穿孔器抽離，以使如此形成的微浮凸脫模。裝置138的進(jìn)一步逐步旋轉(zhuǎn)，會(huì)將具有微浮凸16的涂敷劑型10帶至排放位置。翼片148至位置148b的操作，使劑型10自模中逐出。于是，沖壓模準(zhǔn)備接受另一個(gè)加熱的劑型?；蛘?，當(dāng)然，可將穿孔器144，146加熱，且將劑型在室溫下引進(jìn)。
圖31為流程圖，以其最一般形式說明本發(fā)明的熱成型制造方法。在方塊152處，層12是固態(tài)，用以提供硬或軟膠囊殼，無論是作為核芯14的完全或部分覆蓋物，欲將標(biāo)記固著至核芯或膠囊，或其本身作為分散于其中的藥用載體。在方塊154處，無論是借由模具或孔?；蛑苯訉⑺鰧蛹訜嶂磷阋越邮芪⒏⊥沟某潭?。在方塊156處，使微浮凸圖樣轉(zhuǎn)印至所述加熱層。在方塊158處，使層12中經(jīng)如此形成的微浮凸冷卻，以使微浮凸充分定型，使其在脫模時(shí)不會(huì)降解。在方塊160處，使層12自模具(轉(zhuǎn)印板、MTE等)脫離。
圖32顯示一種直接在劑型10上的外層12中形成全息照相微浮凸圖樣的另一種配置。高能量激光源161(被顯示為兩個(gè)光源161，但典型上其是一個(gè)光源，其輸出光束被分裂)產(chǎn)生兩個(gè)激光束162，162，其會(huì)在區(qū)域164中干涉，以產(chǎn)生所要的光強(qiáng)度最大值與最小值的干涉圖樣16。劑型被定位，其中層12在區(qū)域164中。最大光能的線條，會(huì)在層12中產(chǎn)生相應(yīng)凹槽(微浮凸)。最小光強(qiáng)度的線條，會(huì)在層12中產(chǎn)生相應(yīng)背脊。微浮凸圖樣因此直接借由“被燒入”層12中的光能圖樣形成。應(yīng)指出的是，由于干涉圖樣系發(fā)生在一個(gè)區(qū)域中，故其會(huì)從完全平坦?fàn)顟B(tài)，對(duì)層12的變型自動(dòng)地調(diào)整。
圖33顯示根據(jù)本發(fā)明的另一種替代裝置170，其會(huì)使高分辯率微浮凸轉(zhuǎn)印至劑型10(特別是片劑)的外部涂敷12中。此項(xiàng)實(shí)施方案在其構(gòu)造與操作模式上，類似已知的高速印刷裝置。將劑型10喂至入口裝料斗172。進(jìn)料裝置174自裝料斗172取得此劑型，使其定向與對(duì)準(zhǔn)，并使其轉(zhuǎn)移至第一個(gè)轉(zhuǎn)送輪176。在輪176的外層中的一陣列凹陷，或其他已知配置，在輪176的外周上運(yùn)送一陣列劑型。當(dāng)使其旋轉(zhuǎn)，從進(jìn)料器174至第二個(gè)輸送輪180時(shí)，防護(hù)柵178保持劑型10在輸送機(jī)176上的適當(dāng)位置。輸送機(jī)176與180的旋轉(zhuǎn)經(jīng)協(xié)調(diào)，因此劑型會(huì)從輸送機(jī)176的外部表面，轉(zhuǎn)移至在夾持點(diǎn)182處的輸送機(jī)180。
輸送輪180接著使劑型旋轉(zhuǎn)至夾持點(diǎn)184，此處一個(gè)經(jīng)加熱筒186在其外部表面上帶有微浮凸轉(zhuǎn)印板32′。微浮凸圖樣，優(yōu)選為高分辯率衍射浮凸，系經(jīng)電成形或者使用已知技術(shù)在層板32′的外部表面上產(chǎn)生，且經(jīng)定位，以在通過夾持點(diǎn)184時(shí)，接觸劑型10的第一個(gè)表面上的層12。圓筒186的熱，會(huì)使層12軟化，以復(fù)制微浮凸圖樣于其上。夾持間距的大小，配合特定劑型、轉(zhuǎn)印板及載體輪構(gòu)造(例如，在劑型下方使用或未使用回彈性背層，例如在圖21-24實(shí)施方案中的層77)，會(huì)產(chǎn)生所要程度的壓力，以對(duì)特定層12及特定加熱程度，達(dá)成復(fù)制。而且，關(guān)于前述實(shí)施方案，壓力范圍為5至15公斤/丸劑，且優(yōu)選為約10公斤/丸劑。防護(hù)柵(未示出)，類似柵178，可使用于到達(dá)夾持點(diǎn)184的操作上，且搭配其他輸送輪操作，例如在其離開夾持點(diǎn)184后，保持劑型于輪180上，并持續(xù)至夾持點(diǎn)188，劑型于此處再一次轉(zhuǎn)移至輸送輪190。
輸送輪190，以類似輸送輪176與180的方式構(gòu)成，接受各具有微浮凸在其外層12中的劑型的陣列，并將其運(yùn)送至對(duì)準(zhǔn)輪190旋轉(zhuǎn)的第二個(gè)經(jīng)加熱筒192，以復(fù)制微浮凸于劑型的第二個(gè)表面上，以上文關(guān)于經(jīng)加熱筒186所述的方式在夾持點(diǎn)194處進(jìn)行。在微浮凸于夾持點(diǎn)184與194處復(fù)制后，以上文所討論的任何方式，使層12冷卻，以保持微浮凸在層12中，且?guī)椭鷱霓D(zhuǎn)印板32′，32′脫模。
在兩個(gè)相反表面上已壓印微浮凸16后，離開夾持點(diǎn)194的劑型10于輸送輪190上被帶至輸出斜槽196，于此處使已脫模的劑型借助于重力自輪190掉落出，并向下滑動(dòng)至斜槽196中。
已描述一種劑型，其可選擇性地保持與重建光學(xué)信息與效果，同時(shí)可與現(xiàn)代高速生產(chǎn)技術(shù)相容。此劑型可采取多種形態(tài)，包括涂層片劑，膠囊，及若所述層本身被制成區(qū)段，則其可于被制成其中吸收藥物活性劑的內(nèi)容物的核芯后，作為劑型使用。此全息影像或效果可提供品牌識(shí)別，控制仿冒及提供質(zhì)量管理。此劑型可使用具有管理?xiàng)l例許可，供食品或藥用的物質(zhì)制成。
也已描述多種用以制造這些劑型的機(jī)器與方法。這些機(jī)器與方法可和現(xiàn)代生產(chǎn)速度與技術(shù)相容。在制造劑量單位形式(比如片劑)時(shí)，其也會(huì)抵抗對(duì)粘作用。
雖然本發(fā)明已針對(duì)其目前優(yōu)選的實(shí)施方案加以說明，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，將發(fā)生其他修正與變型。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易理解本文中所述的產(chǎn)品、裝置及這里所描述的制作過程亦可修改以制造非藥用核芯，比如安慰劑，及包括由比如糖、膠質(zhì)、硬膠凍的物質(zhì)所制成的核芯，或多種糖食。此種修正與變型均包括在隨文所附申請(qǐng)專利的范疇內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種劑型的可食性產(chǎn)品，包括將要攝入的活性物質(zhì)和承載衍射浮凸圖案的物質(zhì)，其中所述圖案作為由激光產(chǎn)生的干擾圖案形成于所述物質(zhì)上。
2.權(quán)利要求1的可食性產(chǎn)品，其中所述激光由從單一激光光源分裂的兩束激光構(gòu)成。
3.權(quán)利要求1的可食性產(chǎn)品，還包括含有所述活性物質(zhì)的核芯，所述物質(zhì)呈覆蓋在所述核芯上的層的形式。
4.權(quán)利要求1的可食性產(chǎn)品，其由所述物質(zhì)和其中所含的活性物質(zhì)組成。
5.一種藥用劑型，其包括一層物質(zhì)，上面帶有輸送全息照相影像或效果的微浮凸，所述物質(zhì)為可熱成型且穩(wěn)定，其中所述微浮凸作為由激光產(chǎn)生的干擾圖案形成于所述物質(zhì)上。
6.權(quán)利要求5的藥用劑型，其中所述劑型由從單一激光光源分裂的兩束激光構(gòu)成。
7.一種在可食性物品的外表面上產(chǎn)生光學(xué)圖案的方法，其中所述光學(xué)圖案與入射光相互作用產(chǎn)生可視的圖像或效果，該方法包括步驟提供激光器；使所述激光器發(fā)射第一和第二光束；和使所述第一和第二光束干擾，以在可食性物品的表面產(chǎn)生干擾圖案、其中所述干擾圖案在可食性物品的外表面產(chǎn)生光學(xué)圖案。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述干擾圖案由最大光強(qiáng)和最小光強(qiáng)構(gòu)成。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述光學(xué)圖案由所述干擾圖案中的最大光強(qiáng)的光線產(chǎn)生的多個(gè)槽，和由干擾圖案中最小光強(qiáng)的光線產(chǎn)生的多個(gè)脊組成。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述光學(xué)圖案是微浮凸。
全文摘要
一種可食性產(chǎn)品，比如單位劑型的藥物活性物質(zhì)，其包含一層可接受與保持高分辯率微浮凸的物質(zhì)的層，所述微浮凸可輸送信息。所述微浮凸為可熱成型，優(yōu)選由HPMC及/或HPC加上增塑劑與著色劑的水溶液構(gòu)成。可使用其他添加劑，比如強(qiáng)化劑、表面活性劑及粘連劑，依應(yīng)用而定。所述物質(zhì)經(jīng)選擇且經(jīng)調(diào)配比例，以控制經(jīng)由所述浮凸所產(chǎn)生的視覺影像或效果的顏色上的褪色或變化，以顯示曝露至無法令人接受程度的熱或濕度，所述劑型可為含浮凸層本身與其中所帶有的藥劑。在一優(yōu)選形式中，所述層是外部涂敷，覆蓋在含有藥物活性物質(zhì)的核芯上。涂層片劑經(jīng)設(shè)計(jì)以抵抗對(duì)粘作用。為制造此種劑型，將已涂敷的核芯與可撓性模具或轉(zhuǎn)印板一起輸送，所述模具或板可熱復(fù)制微浮凸于所述劑型的外層上，接著冷卻及自涂敷上移除轉(zhuǎn)印板。
文檔編號(hào)A61J3/07GK1650844SQ20041010493
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2000年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月5日
發(fā)明者E·貝格萊特 申請(qǐng)人:美商戴冕勛食品公司