專利名稱：貝特類藥物和奧利司他在治療肥胖癥中的組合用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及貝特類藥物(fibrate)和奧利司他在肥胖癥患者的治療中的用途。
背景技術(shù)：
四氫泥泊司他汀(Tetrahydrolipstatin)(“THL”)是胰脂肪酶的抑制劑，并已知其通用名為奧利司他。在美國(guó)專利No.4,598,089中描述了THL用作藥物，尤其是作為抗肥胖劑的用途，以及含有THL作為活性劑的藥物組合物。在美國(guó)專利No.4,983,746中描述了奧利司他的制備方法。在WO 99/33450中描述了含有奧利司他和西布曲明的藥物組合物。
貝特類藥物是PPARα(過氧化物酶體增殖物激活受體α)激活劑，曾有報(bào)道其可以降低血漿中的甘油三酸酯和膽固醇的水平，并且在LDL(低密度脂蛋白)膽固醇水平高的個(gè)體中，有利于防止缺血性心臟病。它們還能在一定程度上降低升高的纖維蛋白原和PAI-1(纖溶酶原激活物抑制物-1)的水平。貝特類藥物化合物，例如吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特和環(huán)丙貝特，可以提高血漿中HDL(高密度脂蛋白)膽固醇的水平。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，在肥胖的個(gè)體或超重的個(gè)體中，共同施用貝特類藥物和奧利司他獲得了有益的效果。
因此，本發(fā)明涉及肥胖癥的治療方法，該方法包括共同施用有效劑量的貝特類藥物和奧利司他。在該方法中使用的貝特類藥物可以選自由吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特和環(huán)丙貝特組成的組。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種肥胖癥的治療方法，該方法包括共同施用有效劑量的貝特類藥物和奧利司他，其中，貝特類藥物的有效劑量范圍為約10毫克/天到約3000毫克/天。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，奧利司他的有效劑量范圍為約50毫克/天到約1440毫克/天。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在肥胖癥的治療方法中，包括共同施用有效劑量的貝特類藥物和奧利司他，其中所述的貝特類藥物和奧利司他是同時(shí)施用的。
在肥胖癥的治療方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，依次施用貝特類藥物和奧利司他。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括對(duì)用奧利司他治療過的患者的肥胖癥進(jìn)行治療的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效劑量的貝特類藥物。如上所述，可以同時(shí)或依次施用所述貝特類藥物和奧利司他。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括貝特類藥物、奧利司他和藥學(xué)上可接受的載體在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述貝特類藥物選自由吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特和環(huán)丙貝特組成的組。
具體實(shí)施例方式
如在本說明書中所闡述的，貝特類藥物和奧利司他的使用意外地產(chǎn)生良好效果，因?yàn)楫?dāng)奧利司他和貝特類藥物共同施用時(shí)對(duì)體重控制更加有效。
而且，本申請(qǐng)人已經(jīng)顯示，兩種化合物的組合使得可以使用更低劑量的奧利司他，同時(shí)還能保持相同的治療效果。
由于降低了奧利司他的使用劑量，本發(fā)明還能夠減少奧利司他的副作用。
本申請(qǐng)所使用的“共同施用”意思是在最長(zhǎng)達(dá)約3小時(shí)到約4小時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)，對(duì)同一患者施用兩種或兩種以上的化合物。例如，共同施用包括(1)同時(shí)施用第一種化合物和第二種化合物；(2)施用第一種化合物，在第一種化合物施用后約2小時(shí)再施用第二種化合物；以及(3)施用第一種化合物，在第一種化合物施用后約4小時(shí)再施用第二種化合物。如在這里所述的，本發(fā)明包括對(duì)患者共同施用貝特類藥物和奧利司他。
在本發(fā)明中，貝特類藥物作為PPARα的激動(dòng)劑(過氧化物酶體增殖物激活受體α的激動(dòng)劑)，包括纖維酸(fibric acid)衍生物(例如非諾貝酸或氯貝酸)和所述纖維酸衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。纖維酸衍生物可以降低富含甘油三酸酯的脂蛋白(例如VLDL(極低密度脂蛋白))的水平，提高HDL的水平，并且對(duì)LDL的水平具有多種作用。纖維酸衍生物對(duì)VLDL水平的作用主要是脂蛋白脂肪酶活性上升的結(jié)果，特別是在肌肉中。由此促進(jìn)了VLDL甘油三酸酯含量的水解和VLDL的分解代謝。纖維酸劑，例如通過降低在肝中產(chǎn)生的apoC-III(載脂蛋白III)，apoC-III為脂蛋白脂肪酶活性抑制劑，還可以改變VLDL的組成。還有報(bào)道，這些化合物有可能通過抑制脂肪酸的合成和促進(jìn)脂肪酸的氧化而降低肝中VLDL甘油三酸酯的合成。
貝特類藥物化合物包括但不限于，吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特和環(huán)丙貝特，以及它們的類似物、衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽。
非諾貝特可以作為Tricor膠囊通過商購(gòu)獲得，每粒膠囊含有67mg微粉化的非諾貝特。
非諾貝酸(非諾貝特的活性代謝物)可以通過抑制甘油三酸酯的合成從而減少釋放到血流中的VLDL，以及還通過促進(jìn)富含甘油三酸酯的脂蛋白(即VLDL)的分解代謝，來顯著降低血漿中的甘油三酸酯。
氯貝特可以作為Atromid-S膠囊通過商購(gòu)獲得，每粒膠囊含有500mg的氯貝特。氯貝特通過降低富含甘油三酸酯的極低密度脂蛋白組分而降低血清中升高的脂質(zhì)。血清中的膽固醇可以被降低。它可以抑制肝釋放脂蛋白(尤其是VLDL)，并加強(qiáng)脂蛋白脂肪酶的作用。氯貝特的推薦日劑量為2克，以分劑量服用。
吉非貝齊可以作為L(zhǎng)opid片劑通過商購(gòu)獲得，每片藥片含有600mg的吉非貝齊。吉非貝齊是脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，可以降低血清中的甘油三酸酯和極低密度脂蛋白膽固醇，并提高高密度脂蛋白膽固醇。吉非貝齊的推薦日劑量為1200mg，分兩劑服用。
貝特類藥物包括PPARα激動(dòng)劑，可以根據(jù)在美國(guó)專利6,008,239中描述的測(cè)定方法對(duì)PPARα激動(dòng)劑進(jìn)行鑒定。PPARα的藥學(xué)上可接受的鹽和酯同樣被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。屬于PPARα激動(dòng)劑的化合物包括例如在美國(guó)專利6,008,239、WO 97/27847、WO 97/27857、WO 97/28115、WO 97/28137和WO 97/28149中描述的那些化合物。在WO 92/10468和WO 01/80852中描述的一些貝特類藥物化合物也以參考的方式引入本文。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的貝特類藥物為非諾貝特。
奧利司他可以作為Xenical通過商購(gòu)獲得，并且建議與適度地低熱量食物結(jié)合，來治療體重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的肥胖患者或具有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的超重患者(BMI大于或等于28kg/m2)。
化學(xué)上，奧利司他是[2S-[2α(R*)，3β]]-N-甲?；?L-亮氨酸1-[(3-己基-4-氧-2-氧雜環(huán)丁烷基)甲基]十二烷基酯。奧利司他也稱為N-甲?；?L-亮氨酸與(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羥基-十三烷基]-2-氧雜環(huán)丁烷酮的酯，或者稱為(-)-四氫泥泊司他汀。
根據(jù)本發(fā)明，將制劑定義為活性化合物與作為載體的成膠囊材料而形成的劑型，由此使活性化合物與載體結(jié)合，所述載體提供膠囊，在該膠囊中活性成分可以與其它載體或不與其它載體一起被載體包裹。這些劑型包括可用作固體劑型的適合口服的片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑。
在本發(fā)明中，有效劑量定義為可以預(yù)防或改善所治療的疾病或障礙的不利狀況或病癥的化合物的量。對(duì)于奧利司他，有效劑量的范圍是約50毫克/天到約1440毫克/天，分一次或一次以上的劑量施用，優(yōu)選每天3次，優(yōu)選有效劑量的的范圍為約120毫克/天到約720毫克/天，更優(yōu)選的范圍為約120毫克/天到約360毫克/天。優(yōu)選對(duì)奧利司他進(jìn)行口服。對(duì)于貝特類藥物，有效劑量的范圍為約10毫克/天到約3000毫克/天，分一次或一次以上的劑量施用，優(yōu)選有效劑量的范圍為約50毫克/天到約1200毫克/天，更優(yōu)選的范圍為約50毫克/天到約300毫克/天。技術(shù)人員應(yīng)該理解并認(rèn)識(shí)到，給定的貝特類藥物的有效劑量因所述貝特類藥物的效力而異。
本發(fā)明涉及這樣的意外發(fā)現(xiàn)，即在超重或肥胖的個(gè)體(即BMI大于或等于28kg/m2)中共同施用貝特類藥物和奧利司他具有有益效果。
所述貝特類藥物可以選自由吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特和環(huán)丙貝特組成的組，優(yōu)選的貝特類藥物是非諾貝特。
所述貝特類藥物的有效劑量的范圍為約10毫克/天到約3000毫克/天，奧利司他的有效劑量的范圍為約50毫克/天到約1440毫克/天。
根據(jù)本發(fā)明，所述貝特類藥物和奧利司他可以同時(shí)施用，或者依次施用。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，所述貝特類藥物和奧利司他同時(shí)施用，更優(yōu)選在一種制劑中同時(shí)含有貝特類藥物和奧利司他。
可以根據(jù)已知方法制備貝特類藥物和/或奧利司他分子的藥學(xué)制劑。所述貝特類藥物和奧利司他的優(yōu)選施用途徑是粘膜施用，最優(yōu)選是口服。
對(duì)于制備含有貝特類藥物和/或奧利司他的藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)還可作為稀釋劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、片散劑或成膠囊材料。
在粉劑中，載體是與細(xì)碎的活性化合物組成混合物的細(xì)碎的固體。在片劑中，將活性化合物與適當(dāng)比例的具有必要結(jié)合特性的載體混合，并壓制成需要的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有5％或10％到約70％的活性化合物。適宜的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低融點(diǎn)蠟和可可脂等。
液體形式的制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑，例如水或丙二醇水溶液。對(duì)于胃腸外注射的液體制劑，可以將其配制成溶液，例如，丙二醇水溶液。
適合用于口服的水性溶液可以通過在水中溶解活性化合物，并根據(jù)需要加入適合的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。適合用于口服的水性懸浮劑可以通過將細(xì)碎的活性化合物分散在含有粘稠材料的水中進(jìn)行制備，所述粘稠材料例如天然的和合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它眾所周知的懸浮劑。
還包括在旨在用于在即將使用前將其轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜后w形式制劑的固體制劑。所述液體形式的制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。除了活性成分之外，這些制劑還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工的或天然的甜味劑、分散劑、增稠劑和增溶劑等。
所述藥物制劑優(yōu)選制成單位劑型。在該劑型中，所述制劑被再細(xì)分為含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量。所述單位劑型可以是經(jīng)包裝的制劑，該包裝含有量分開的制劑，例如裝在小瓶或安瓿中的成包的藥片、膠囊以及粉劑。所述單位劑型還可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者是包有適當(dāng)數(shù)量的任何這些制劑的小包裝。
所施用的各化合物的量取決于許多因素，這些因素包括患者的年齡、疾病的嚴(yán)重程度以及該患者過去的用藥史。一般設(shè)想各單位藥劑含有(1)約10mg到約1000mg的貝特類藥物，優(yōu)選約50mg到600mg的貝特類藥物，更優(yōu)選約50mg到約200mg的貝特類藥物，和/或(2)約50mg到約720mg的奧利司他，優(yōu)選約120mg到約360mg的奧利司他。典型的單位劑量含有67mg、140mg、160mg、200mg、500mg或600mg的貝特類藥物和/或120mg的奧利司他。
通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步闡述。但是，所述實(shí)施例不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制，而只是對(duì)本發(fā)明的一些優(yōu)選特征進(jìn)行闡述。
實(shí)施例共同施用貝特類藥物和奧利司他對(duì)體重的作用設(shè)計(jì)本研究以評(píng)價(jià)非諾貝特和奧利司他的組合使用對(duì)體重產(chǎn)生的作用。
將本研究的數(shù)據(jù)總結(jié)在表1中，這些數(shù)據(jù)表明在處理6周后，(1)在用高脂肪食物喂養(yǎng)并單獨(dú)用非諾貝特或單獨(dú)用奧利司他進(jìn)行處理的小鼠與用標(biāo)準(zhǔn)食物喂養(yǎng)的小鼠之間存在顯著差異(在經(jīng)處理的小鼠中沒有觀察到體重的正?；?，和(2)在用高脂肪食物喂養(yǎng)并用非諾貝特和奧利司他的組合處理的小鼠與用標(biāo)準(zhǔn)食物喂養(yǎng)的小鼠之間沒有顯著差異(經(jīng)處理的小鼠的體重正?；?。
因此，當(dāng)奧利司他與貝特類藥物組合施用時(shí)可以獲得對(duì)體重的良好控制。
方法動(dòng)物小鼠體重約20g，來自CERJ。在溫度、濕度和光照可控的室內(nèi)(21℃～23℃、12h/12h的光暗循環(huán))，將所述小鼠裝進(jìn)各自的籠中。用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室食物或高脂肪食物喂養(yǎng)它們，并使它們自由飲水。適應(yīng)環(huán)境后，根據(jù)體重，對(duì)它們進(jìn)行隨機(jī)分組，每組20只。
實(shí)驗(yàn)分組如下●組1用高脂肪食物喂養(yǎng)的小鼠；○組2用高脂肪食物喂養(yǎng)的小鼠，并通過p.o.(口服)與所述食物混合的25mg/kg非諾貝特進(jìn)行處理；○組3用高脂肪食物喂養(yǎng)的小鼠，并通過口服與該食物混合的2.5mg/kg的奧利司他進(jìn)行處理；●組4用高脂肪食物喂養(yǎng)的小鼠，并通過口服與該食物混合的25mg/kg的非諾貝特和2.5mg/kg的奧利司他進(jìn)行處理；○組5用標(biāo)準(zhǔn)食物喂養(yǎng)的小鼠。
統(tǒng)計(jì)所有提供的數(shù)據(jù)用“平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(sem)”來表示。將結(jié)果進(jìn)行杜奈特氏檢驗(yàn)(Dunnett’s test)，p＜0.05時(shí)被認(rèn)為是顯著的。
表1

*相對(duì)于組5，p＜0.05。
權(quán)利要求
1.貝特類藥物、奧利司他和藥學(xué)上可接受的載體在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述的貝特類藥物選自由吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特和環(huán)丙貝特組成的組。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述的貝特類藥物為非諾貝特。
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述的貝特類藥物與奧利司他是同時(shí)施用或依次施用的。
5.如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述的貝特類藥物的有效劑量范圍為約10毫克/天到約3000毫克/天。
6.如權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述的奧利司他的有效劑量范圍為約50毫克/天到約1440毫克/天。
7.一種藥物組合物，該藥物組合物含有貝特類藥物、奧利司他和藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的貝特類藥物選自由吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特和環(huán)丙貝特組成的組。
9.如權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其中，所述的貝特類藥物為非諾貝特。
10.如權(quán)利要求7～9任一項(xiàng)所述的藥物組合物，該藥物組合物含有約10毫克到約1000毫克的貝特類藥物。
11.如權(quán)利要求7～10任一項(xiàng)所述的藥物組合物，該藥物組合物含有約50毫克到約720毫克的奧利司他。
全文摘要
本發(fā)明涉及貝特類藥物和奧利司他在肥胖癥患者的治療中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/216GK1826108SQ200480006891
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月13日
發(fā)明者阿蘭·埃德加 申請(qǐng)人:愛爾蘭福尼雅實(shí)驗(yàn)室有限公司