專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗肥胖藥物的嗎啉衍生物的制作方法
作為抗肥胖藥物的嗎啉衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的嗎啉衍生物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，涉及其制備 方法，并涉及這些化合物作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備針對(duì)體重增加、2型糖尿病 和高脂血癥相關(guān)病癥的藥物中的用途。技術(shù)領(lǐng)域
在工業(yè)化世界，肥胖癥的流行率正在不斷增加。通常，一線(xiàn)治療是向患者提供 飲食和生活方式的建議，例如減少其飲食的脂肪含量并增加其身體活動(dòng)。然而，某些患 者也需要接受藥物治療，以維持采用上述飲食和生活方式改變而帶來(lái)的有益結(jié)果。
瘦蛋白是在脂肪細(xì)胞中合成的一種激素，據(jù)信它在下丘腦中起作用，以減少 食物攝取和體重(參見(jiàn)例如 Bryson，J.M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。
已經(jīng)證明，在肥胖人群中，腦脊液中的瘦蛋白與循環(huán)瘦蛋白的比率下降 (Koistinen等(1998)Eur.J.Clin.InvesU8 894-897)。這表明在肥胖狀態(tài)中，將瘦蛋白轉(zhuǎn) 運(yùn)到腦內(nèi)的能力有缺陷。的確，在肥胖癥動(dòng)物模型(NZO小鼠和Koletsky大鼠)中， 已經(jīng)證明瘦蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷導(dǎo)致腦內(nèi)瘦蛋白含量下降(Kastin，A.J. (1999)Peptides 20 1449-1453 ； Banks, W.A.等 Q002)Brain Res.950 130-136)。在涉及飲食誘導(dǎo)的肥胖 癥嚙齒動(dòng)物(據(jù)信是非常接近人類(lèi)肥胖癥的一種嚙齒動(dòng)物模型，參見(jiàn)例如Van Heek等 (1997)J.Clin.Invest.99 385-390)的研究中，外周給予過(guò)量瘦蛋白顯示出對(duì)減少食物攝 取和體重?zé)o效，而將瘦蛋白直接注射到腦內(nèi)卻對(duì)減少食物攝取和體重有效。也已證明， 在具有過(guò)量循環(huán)瘦蛋白的肥胖癥人群中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)瘦蛋白受體連續(xù)刺激是脫敏的 (Mantzoros, C.S. (1999) Ann.Intern.Med. 130 671-680)。
Amgen已經(jīng)用重組甲硫氨?；耸莸鞍走M(jìn)行了臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果是混 淆的，因?yàn)樯踔潦窃诟哐獫{濃度的瘦蛋白存在時(shí)，體重減輕是不同的，并且所測(cè)患者群 組中平均體重減輕相對(duì)小(ObesityStrategic Perspective, Datamonitor, 2001)。
自從發(fā)現(xiàn)了瘦蛋白基因編碼序列，文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了在尋找活性片段上的一些 努力。一個(gè)實(shí)例是由Samson等(1996)Endocrinol. 137 5182-5185描述了在N-端的活性 片段02-56)。該序列已經(jīng)顯示出能減少食物攝取，當(dāng)注射ICV時(shí)，而在C-端的序列卻 表現(xiàn)出沒(méi)有任何效應(yīng)。在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W0 97/46585中也公開(kāi)了瘦蛋白片段。
研究所述序列C-端部分的其它報(bào)告報(bào)道了 116-130片段對(duì)黃體生成素產(chǎn)生的 可能刺激(Gonzalez 等(I999)Neuroendocrinology7O: 213-220)和在給予 GHRH(片段 126-140)之后對(duì) GH 產(chǎn)生的效應(yīng)(Hanew O003) Eur.J.Endocrin. 149 407-412)。
目前已經(jīng)知道瘦蛋白與炎癥有關(guān)。已經(jīng)報(bào)道，在細(xì)菌感染和炎癥期間，循環(huán)瘦 蛋白水平上升(參見(jiàn)Otero, M等(2005)FEBS Lett.579 295-301及其中的參考文獻(xiàn))。 瘦蛋白也可通過(guò)增加促炎細(xì)胞因子TNF和IL-6從炎性細(xì)胞的釋放而起到增加炎癥的作 用(Zarkesh-Esfahani，H.等 QOO1)J.Immunol. 167 4593-4599)。這些物質(zhì)轉(zhuǎn)而可通過(guò)降低胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率而促進(jìn)肥胖癥患者中常見(jiàn)的胰島素抵抗(Lyon，C.J.等 (2003)Endocrinol.44 2195-2200)。據(jù)信持續(xù)輕度炎癥與肥胖癥相關(guān)(在胰島素抵抗和 II 型糖尿病存在和不存在時(shí))(Browning 等 Q004) Metabolism 53 899-903，Inflammatory markers elevated in blood ofobese women (在月巴胖婦女的血液中炎性標(biāo)記升高)；Mangge 等(2004)Exp.Clin.EndocrinoLDiabetes 112 378-382, Juvenileobesitycorrelateswithseram inflammatory marker C-reactive protein (青少年肥胖癥與血清炎性標(biāo)記C-反應(yīng)蛋白相 關(guān))；Maachi 等 O004HnU.Obes.Relat.Metab.Disord.28: 993-997，Systemic low grade inflammation in obesepeople (在肥胖人群中的全身輕度炎癥))。也已知道瘦蛋白參與動(dòng)脈 粥樣化形成過(guò)程，即通過(guò)促進(jìn)將脂質(zhì)攝取到巨噬細(xì)胞中并促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，因此促進(jìn) 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成(參見(jiàn)Lyon，C.J.等Q003) Endocrinol. 144 2195-2200)。
也已證明瘦蛋白能促進(jìn)新血管形成(血管生成)，這是涉及脂肪組織生長(zhǎng)的一個(gè) 過(guò)程(Bouloumie A，等(1998) Circ.Res.83 1059-1066)。也已知道血管生成與糖尿病性 視網(wǎng)膜病有關(guān) Muganami，Ε.等 Q004)Diabetes.53 2443_2448)。
據(jù)信血管生成也涉及新血管的生長(zhǎng)，所述血管可供養(yǎng)異常腫瘤細(xì)胞。已經(jīng)知道 升高的瘦蛋白水平與多種癌癥相關(guān)，尤其是人類(lèi)乳癌、前列腺癌和胃腸癌Momasundar P.等(2004) J.Surg.Res. 116 337-349)。
瘦蛋白受體激動(dòng)劑也可用于促進(jìn)傷口愈合的藥物的制備(Gorden，P.和 Gavrilova, O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3 655-659)。
此外，已經(jīng)證明，腦內(nèi)升高的瘦蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可提供治療抑郁癥的方法(Lu， Xin-Yun 等 O006)PNAS 103 1593-1598)。發(fā)明內(nèi)容
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，式⑴化合物在嚙齒動(dòng)物中能有效減少體重和食物攝取。盡 管不希望受到理論束縛，但是提出了式I化合物調(diào)節(jié)瘦蛋白受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
在某些實(shí)施方案中，具有瘦蛋白受體激動(dòng)劑樣特性的化合物可用于治療瘦蛋白 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)障礙，以及體重增加例如肥胖癥相關(guān)病癥。本發(fā)明人假設(shè)，小分子CNS滲 透性瘦蛋白模擬物將能繞過(guò)限制的攝取系統(tǒng)進(jìn)入腦部。此外，假如這種情況反映了人類(lèi) 肥胖癥，本發(fā)明人相信，具有相當(dāng)長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間的CNS-活性瘦蛋白類(lèi)(Ieptinoid)將 能有效治療肥胖狀態(tài)及其相關(guān)并發(fā)癥，尤其是(但不限于)糖尿病。
在其它實(shí)施方案中，具有瘦蛋白受體拮抗劑樣特性的化合物可用于治療炎癥、 動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病。
第一方面，本發(fā)明涉及下式⑴的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水 合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或N-氧化物
權(quán)利要求
1. 一種下式⑴的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或N-氧化物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A為
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自CV4-烷基、氰基-CV4-烷基、苯基 和芐基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立選自氫和甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是下式(I')
7.權(quán)利要求6的化合物，其中兩個(gè)R3都為甲基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述兩個(gè)甲基呈順式構(gòu)型。
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自 嗎啉-4-甲酸(1-芐基哌啶-4-基)甲基酯； (2R，6S)_2，6-二甲基嗎啉-4-甲酸2-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]乙基酯；和 (2R，6S)_2，6-二甲基嗎啉-4-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯。
10.一種藥物制劑，所述制劑包含作為活性成分的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物， 以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
11.用于治療的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
12.用于治療或預(yù)防體重增加相關(guān)病癥或疾病的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述病癥或疾病是肥胖癥、2型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不 良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、肝脂肪變性、飲 食過(guò)多、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、體重增加相關(guān)的皮膚障礙或黃斑變性。
14.用于治療或預(yù)防重度體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、雌性不育癥或免疫缺陷、或用于治 療傷口愈合的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
15.用于治療或預(yù)防以下疾病的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物炎性病癥或疾病、 肥胖癥和過(guò)量血漿瘦蛋白相關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、1型或2型糖尿病的大小血 管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自發(fā)性神經(jīng)病、或者由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化引起的血 管損傷。
16.用于抑制血管生成的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
17.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防體重增加相關(guān)病癥或疾病 的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述病癥或疾病是肥胖癥、2型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、肝脂肪變性、飲 食過(guò)多、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、體重增加相關(guān)的皮膚障礙或黃斑變性。
19.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防重度體重減輕、痛經(jīng)、閉 經(jīng)、雌性不育癥或免疫缺陷、或用于治療傷口愈合的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用 途炎性病癥或疾病、肥胖癥和過(guò)量血漿瘦蛋白相關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、1 型或2型糖尿病的大小血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自發(fā)性神經(jīng)病、或者由局部缺血 或動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管損傷。
21.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制血管生成的藥物中的用途。
22.用于治療或預(yù)防體重增加相關(guān)病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要所述治 療的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述病癥或疾病是肥胖癥、2型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不 良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、肝脂肪變性、飲 食過(guò)多、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、體重增加相關(guān)的皮膚障礙或黃斑變性。
24.用于治療或預(yù)防重度體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、雌性不育癥或免疫缺陷、或用于治 療傷口愈合的方法，所述方法包括給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要 求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
25.用于治療或預(yù)防以下疾病的方法炎性病癥或疾病、肥胖癥和過(guò)量血漿瘦蛋白相 關(guān)的低水平炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、1型或2型糖尿病的大小血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎 病、自發(fā)性神經(jīng)病、或者由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管損傷；所述方法包括給 予需要所述治療的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
26.用于抑制血管生成的方法，所述方法包括給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物包括人有 效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
27.用于制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括(a)在合適堿例如NMM存在下，在合適溶劑例如DCM中，在-10至40°C，使下式 (II)的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及新的下式(I)化合物，涉及包含所述化合物的藥物組合物，涉及其制備方法，并涉及所述化合物作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備針對(duì)體重增加、2型糖尿病和高脂血癥相關(guān)病癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P3/00GK102026976SQ200880126625
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月5日
發(fā)明者I·辛普森, M·希金博頓, V-A·A·霍岡 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司