專利名稱：組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于抑制脫乙?；福谝环N變型中為組蛋白脫乙?；?HDAC)的化合物，以及包含這些化合物的組合物和試劑盒。本發(fā)明還涉及抑制脫乙酰基酶，如HDAC的方法，以及使用本發(fā)明化合物的治療方法。
現(xiàn)有技術(shù)描述真核細(xì)胞中的DNA與蛋白(組蛋白)緊密復(fù)合，形成染色質(zhì)。組蛋白是富含堿性氨基酸(在生理pH下帶正電)的小的、帶正電的蛋白，其接觸DNA的磷酸基團(tuán)(在生理pH下帶負(fù)電)。組蛋白主要有5類，即H1、H2A、H2B、H3和H4。H2A、H2B、H3和H4的氨基酸序列在物種之間顯示出顯著的保守性，其中H1略微改變且在某些情況下被另一組蛋白例如H5替代。4對H2A、H2B、H3和H4共同形成盤形八聚蛋白核心，在其周圍DNA(約140個(gè)堿基對)纏繞形成核小體。各核小體由與另一組蛋白分子相結(jié)合的接頭DNA短序列連接，形成類似珠串的結(jié)構(gòu)，其本身以被稱作螺線管的螺旋狀堆積排列。
絕大多數(shù)組蛋白是在細(xì)胞周期的S期內(nèi)合成的，且新合成的組蛋白迅速進(jìn)入核中與DNA相結(jié)合。在其合成數(shù)分鐘內(nèi)，新DNA與核小體結(jié)構(gòu)中的組蛋白相結(jié)合。
組蛋白的一小部分，更具體而言，其氨基酸側(cè)鏈，通過甲基、乙?；蛄姿峄鶊F(tuán)的翻譯后添加而被酶促修飾，中和側(cè)鏈的正電荷，或?qū)⑺D(zhuǎn)化成負(fù)電荷。例如，賴氨酸和精氨酸基團(tuán)可被甲基化，賴氨酸基團(tuán)可被乙?；z氨酸基團(tuán)可被磷酸化。就賴氨酸而言，-(CH2)4-NH2側(cè)鏈可被乙?；?，被乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰化，產(chǎn)生酰胺-(CH2)4-NHC(＝O)CH3。從核小體核心伸展出來的組蛋白氨基末端的甲基化、乙?；土姿峄捎绊懭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。Spencer和Davie1999.Gene 2401 1-12。
組蛋白的乙?；兔撘阴；c導(dǎo)致細(xì)胞增殖和/或分化的轉(zhuǎn)錄事件相關(guān)聯(lián)。轉(zhuǎn)錄因子功能的調(diào)節(jié)也是通過乙?；閷?dǎo)的。近來有關(guān)組蛋白脫乙?；木C論包括Kouzarides等人，1999.Curr.Opin.Genet.Dev.91，40-48和Pazin等人，1997.893 325-328。
相當(dāng)長一段時(shí)間以來已知組蛋白的乙?；癄顟B(tài)與基因轉(zhuǎn)錄之間的相互關(guān)系。某些酶，特別是乙?；D(zhuǎn)移酶(例如，組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT))和脫乙?；?組蛋白脫乙?；富騂DAC)，其調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，已經(jīng)在很多生物中被鑒定且涉及多種基因的調(diào)節(jié)，證實(shí)了乙?；娃D(zhuǎn)錄之間的聯(lián)系。大多數(shù)情況下，據(jù)信組蛋白乙?；c轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，而據(jù)信組蛋白脫乙?；c基因抑制有關(guān)。
已經(jīng)鑒定了日益增加數(shù)目的組蛋白脫乙?；?HDAC)。HDAC作為大的多蛋白復(fù)合物的一部分發(fā)揮作用，它們被限定在啟動(dòng)子并抑制轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)充分表征的轉(zhuǎn)錄抑制劑，如MAD，核受體和YY1與HDAC復(fù)合物締合，發(fā)揮它們的抑制功能。
HDAC抑制劑的研究顯示這些酶在細(xì)胞增殖和分化中發(fā)揮重要作用。據(jù)信HDAC與多種不同的疾病狀況有關(guān)，包括但不限于細(xì)胞增殖疾病和病癥(Marks，P.A.，Richon，V.M.，Breslow，R.和Rifkind，R.A.，J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda)92，1210-1215，2000)如白血病(Lin等人，1998.Nature 391811-814；Grignani等人，1998.Nature 391815-818；Warrell等人，1998.J.Natl.Cancer Inst.901621-1625；Gelmetti等人，1998.Mol.Cell Biol.187185-7191；Wang等人，1998.PNAS 9510860-10865)、黑素瘤/鱗狀上皮細(xì)胞癌(Gillenwater等人，1998，Int.J.Cancer 75217-224；Saunders等人，1999，Cancer Res.59399-404)、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌(Gelmetti等人，1998.Mol.Cell Biol.187185-7191；Wang等人，1998.PNAS 951 0860-10865)、肺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌(Hassig等人，1997，Chem.Biol.4783-789；Archer等人，1998，PNAS，956791-6796；Swendeman等人，1999，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.40，Abstract #3836)。
組蛋白脫乙酰基酶抑制劑是在多種培養(yǎng)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞和荷瘤動(dòng)物中生長停滯、分化或編程性細(xì)胞死亡的有效誘導(dǎo)劑(作為新的癌癥藥物的組蛋白脫乙?；敢种苿?，Marks，P.A.，Richon，V.M.，Breslow，R.和Rifkind，R.A.，Current Opinions in Oncology，2001，Nov.13(6)477-83；組蛋白脫乙酰基酶和癌癥原因和療法，Marks，P.，Rifkind，R.A.，Richon，V.M.，Breslow，R.，Miller，T.和Kelly，W.K.，Nat.Rev.Cancer 2001Dec.1(3)194-202)。此外，HDAC抑制劑用于治療或預(yù)防原生動(dòng)物疾病(美國專利US 5,922,837)和牛皮癬(PCT公開號(hào)WO 02/26696)。
已經(jīng)報(bào)道過多種HDAC抑制劑。其中一些抑制劑在下表中描述
HDAC抑制劑的其它例子可在Marks PA等人，J.Natl.CancerInst.2000，921210 1216 & Weidle UH等人，Anticancer Res.2000，201471 1486和PCT公開號(hào)WO 02/26696、WO 02/062773和WO01/18171中找到。
盡管迄今為止已經(jīng)報(bào)道過多種HDAC抑制劑，但仍然需要新的且更有效的HDAC抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有抑制HDAC活性的化合物。
本發(fā)明還提供包含這些化合物的組合物、產(chǎn)品和試劑盒。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種包含本發(fā)明HDAC抑制劑作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可任選包含0.001％-100％的一種或多種本發(fā)明HDAC抑制劑。這些藥物組合物可通過各種途徑給藥或共同給藥，例如，口服、非腸道、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)口含化、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由局部釋放(例如，利用導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)。該組合物還可以緩釋劑型給藥或共同給藥。
本發(fā)明還涉及用于治療與HDAC有關(guān)的疾病狀況的試劑盒及其它產(chǎn)品。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種包含組合物以及說明書的試劑盒，該組合物包含至少一種本發(fā)明的HDAC抑制劑。該說明書可指示給予該組合物所治療的疾病狀況、貯藏信息、給藥信息和/或有關(guān)如何給予該組合物的說明。該試劑盒還可包含包裝材料。包裝材料可包括用于盛裝組合物的容器。該試劑盒還可任選包含其它組分，如用于給予組合物的注射器。該試劑盒可包含單一或多個(gè)劑量形式的組合物。
在另一實(shí)施方案中，提供包含組合物以及包裝材料的產(chǎn)品，該組合物包含至少一種本發(fā)明的HDAC抑制劑。包裝材料可包含用于盛裝組合物的容器。該容器可任選包含標(biāo)簽，該標(biāo)簽可說明給予該組合物所治療的疾病狀況、貯藏信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。該試劑盒還可任選包含其它組分，如用于給予組合物的注射器。該試劑盒可包含單一或多個(gè)劑量形式的組合物。
還提供用于制備本發(fā)明化合物、組合物和試劑盒的方法。例如，此處提供若干用于合成本發(fā)明化合物的合成流程。
還提供使用本發(fā)明化合物、組合物、試劑盒及產(chǎn)品的方法。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物、組合物、試劑盒及產(chǎn)品用于抑制HDAC。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物、組合物、試劑盒及產(chǎn)品用于治療疾病狀況，其中HDAC具有導(dǎo)致該疾病狀況的病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性。
在另一實(shí)施方案中，將化合物給予受治療者，使受治療者體內(nèi)的HDAC活性改變，優(yōu)選降低。
在另一實(shí)施方案中，將化合物的前體藥物給予受治療者，該前體藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為抑制HDAC的化合物。
在另一實(shí)施方案中提供抑制HDAC的方法，包括使HDAC與本發(fā)明化合物接觸。
在另一實(shí)施方案中，提供抑制HDAC的方法，包括使本發(fā)明的化合物存在于受治療者中，從而在體內(nèi)抑制HDAC。
在另一實(shí)施方案中，提供抑制HDAC的方法，包括將第一種化合物給予受治療者，該第一種化合物可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二種化合物，其中該第二種化合物可在體內(nèi)抑制HDAC。
在另一實(shí)施方案中，提供治療方法，包括給予本發(fā)明的化合物。
在另一實(shí)施方案中，提供抑制細(xì)胞增殖的方法，包括使細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物接觸。
在另一實(shí)施方案中，提供抑制患者細(xì)胞增殖的方法，包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物。
在另一實(shí)施方案中，提供治療患者病癥的方法，該病癥已知由HDAC介導(dǎo)，或已知可用HDAC抑制劑治療，包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物。
在另一實(shí)施方案中，提供使用本發(fā)明的化合物制備治療疾病狀況的藥劑的方法，所述疾病狀況已知由HDAC介導(dǎo)，或已知可用HDAC抑制劑治療。
在另一實(shí)施方案中，提供治療疾病狀況的方法，其中HDAC具有導(dǎo)致該疾病狀況的病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性，該方法包括使本發(fā)明的化合物以對所述疾病狀況的治療有效量存在于受治療者中。
在另一實(shí)施方案中，提供治療疾病狀況的方法，其中HDAC具有導(dǎo)致該疾病狀況的病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性，該方法包括給予受治療者第一種化合物，該第一種化合物可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二種化合物，這樣第二種化合物就以對所述疾病狀況的治療有效量存在于受治療者中。
在另一實(shí)施方案中，提供治療疾病狀況的方法，其中HDAC具有導(dǎo)致該疾病狀況的病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性，該方法包括將本發(fā)明的化合物給予受治療者，這樣化合物就以對所述疾病狀況的治療有效量存在于受治療者中。
在另一實(shí)施方案中，提供治療細(xì)胞增殖疾病狀況的方法，包括用本發(fā)明的化合物聯(lián)合抗增殖劑處理細(xì)胞，其中在用抗增殖劑處理細(xì)胞之前、同時(shí)和/或之后，用本發(fā)明化合物處理細(xì)胞，此處稱作聯(lián)合療法。應(yīng)注意的是，此處將使用其中一種藥劑治療后再使用另一種藥劑治療稱作序貫療法，即使所述藥劑也是一起給藥的。應(yīng)注意，聯(lián)合療法旨在涵蓋當(dāng)彼此在前或在后給予藥劑(序貫療法)時(shí)，以及當(dāng)同時(shí)給予藥劑時(shí)。
可通過給予本發(fā)明化合物和組合物治療的疾病的例子包括但不限于，原生動(dòng)物疾病和細(xì)胞增殖疾病和病癥，如白血病、黑素瘤、鱗狀上皮細(xì)胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膀胱癌、頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、泌尿生殖癌和胃腸癌。
應(yīng)注意，關(guān)于上述所有實(shí)施方案，預(yù)期本發(fā)明包括化合物的藥學(xué)可接受的鹽、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯和溶劑化物(例如，水合物)，而無需詳細(xì)列出這類鹽、酯、酰胺、氨基甲酸酯和溶劑化物，因?yàn)橐喳}、酯、酰胺、氨基甲酸酯或溶劑化物的形式給予藥劑是本領(lǐng)域熟知的。還應(yīng)注意，還可給予前體藥物，它們在體內(nèi)改變，并變?yōu)楸景l(fā)明的化合物。例如，化合物任選包含在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為不同取代基的取代基，如氫。因此，例如，含羥基的抑制劑可以酯的形式給藥，其通過水解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基化合物。可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基化合物的適宜酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對-甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸酯等。同樣，含胺的抑制劑可以酰胺的形式給藥，其通過水解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為胺化合物。
預(yù)期使用本發(fā)明化合物的各種方法，包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的前體藥物的給藥，而無論是否指明前體藥物的釋放。
附圖簡述

圖1舉例說明HDAC8結(jié)構(gòu)的帶狀圖概述，其中突出蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)要素。
圖2A舉例說明可用于Z部分中的取代基R1的具體例子。
圖2B舉例說明本發(fā)明化合物可包含的Z部分的具體例子。
圖2C舉例說明前導(dǎo)基團(tuán)可包括的部分Q的例子，其連接前導(dǎo)基團(tuán)(L)與化合物的其余部分。
圖2D舉例說明前導(dǎo)基團(tuán)可包括的部分的具體例子。
應(yīng)注意，在圖2A-2D中，波形曲線是指與相鄰部分連接的鍵。還應(yīng)注意，所示取代基可任選在超出所示以外被進(jìn)一步取代。此外，一個(gè)或多個(gè)雜原子可任選替換所示碳原子。關(guān)于圖2D，應(yīng)注意，可以任一可能的方向?qū)⑶皩?dǎo)基團(tuán)部分引入到前導(dǎo)基團(tuán)中。
圖3舉例說明HDAC1的殘基1-482和N-末端的6-組氨酸標(biāo)記(SEQ.I.D.No.1)。
圖4舉例說明用于編碼SEQ.I.D.No.1的DNA序列(SEQ.I.D.No.2)。
圖5舉例說明HDAC2的殘基1-488和C-末端的6-組氨酸標(biāo)記(SEQ.I.D.No.3)。
圖6舉例說明用于編碼SEQ.I.D.No.3的DNA序列(SEQ.I.D.No.4)。
圖7舉例說明HDAC6的殘基73-845和C-末端的6-組氨酸標(biāo)記(SEQ.I.D.No.5)。
圖8舉例說明用于編碼SEQ.I.D.No.5的DNA序列(SEQ.I.D.No.6)。
圖9舉例說明HDAC8的殘基1-377和N-末端的6-組氨酸標(biāo)記(SEQ.I.D.No.7)。
圖10舉例說明用于編碼SEQ.I.D.No.7的DNA序列(SEQ.I.D.No.8)。
定義除非另有說明，就本申請而言，本說明書和權(quán)利要求中所用下列術(shù)語具有下列含義。
“脂環(huán)”是指包含非-芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的部分。脂環(huán)部分可以是飽和的或部分不飽和的，具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵。脂環(huán)部分還可任選包含雜原子，如氮、氧和硫。脂環(huán)部分的例子包括但不限于，具有C3-C8環(huán)的部分，如環(huán)丙基、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯和環(huán)辛二烯。
“脂族”是指特征在于構(gòu)成的碳原子以直鏈或支鏈排列的部分，且可以是飽和或部分不飽和的，具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵。
“烯基”本身是指所具有的碳原子鏈在相鄰碳原子之間具有至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈、不飽和的脂族基團(tuán)。通常使用CX烯基和CX-Y烯基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)。例如，C2-6烯基包括具有2-6個(gè)碳原子鏈的烯基。
“烴氧基”是指具有另外的烴基取代基的氧部分。
“烴基”本身是指具有碳原子鏈的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族基團(tuán)，碳原子之間任選具有氧(見“氧雜烴基”)或氮原子(見“氨基烴基”)。通常使用CX烴基和CX-Y烴基，其中X和Y表示鏈中碳原子數(shù)。例如，C1-6烴基包括具有1-6個(gè)碳鏈的烴基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基)。連同其它基團(tuán)一起表示的烴基(例如，芳基烴基)是指具有所示原子數(shù)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族二價(jià)基團(tuán)或在不表示原子時(shí)是指鍵(例如，(C6-10)芳基(C0-3)烴基包括苯基、芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。
除非另有說明，“亞烴基(alkylene)”是指直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族二價(jià)基團(tuán)。通常使用CX亞烴基和CX-Y亞烴基，其中X和Y表示鏈中碳原子數(shù)。例如，C1-6亞烴基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、1，3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基1，4-亞丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、1，5-亞戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
“亞烴基(alkylidene)”是指具有通式＝CRaRb的直鏈或支鏈不飽和的脂族二價(jià)基團(tuán)。通常使用CX亞烴基和CX-Y亞烴基，其中X和Y表示鏈中碳原子數(shù)。例如，C1-6亞烴基包括亞甲基(＝CH2)、亞乙基(＝CHCH3)、亞異丙基(＝C(CH3)2)、亞丙基(＝CHCH2CH3)、亞烯丙基(＝CH-CH＝CH2)等)。
“炔基”本身是指所具有的碳原子鏈中相鄰碳原子之間具有至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈不飽和脂族基團(tuán)。通常使用CX炔基和CX-Y炔基，其中X和Y表示鏈中碳原子數(shù)。例如，C2-6炔基包括具有2-6個(gè)碳原子鏈的炔基。
“氨基”是指具有另外2個(gè)取代基的氮部分，其中各取代基具有與氮α鍵合的氫或碳原子。除非另有說明，本發(fā)明含氨基部分的化合物可包括其被保護(hù)的衍生物。氨基部分的適宜保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?、叔-丁氧羰基、芐氧羰基等。
“氨基烴基”是指如上面定義的烴基，只是有一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的氮原子(-N-)位于烴基的碳原子之間。例如，(C2-6)氨基烴基是指包含2-6個(gè)碳和位于碳原子之間的一個(gè)或多個(gè)氮原子的鏈。
“動(dòng)物”包括人、除人以外的哺乳動(dòng)物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非-哺乳動(dòng)物(例如，鳥等)。
“芳香”是指其中的構(gòu)成原子組成不飽和環(huán)系的部分，環(huán)系中的所有原子都是sp2雜化的且pi電子總數(shù)等于4n+2。芳環(huán)可以是環(huán)原子僅為碳原子或可包括碳和非-碳原子(見雜芳基)。
“芳基”是指單環(huán)或稠合的雙環(huán)集合環(huán)，其中各環(huán)是芳香的或當(dāng)與第二個(gè)環(huán)稠合時(shí)形成芳香集合環(huán)。如果一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子不是碳(例如，N、S)，則芳基是雜芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y表示環(huán)中原子數(shù)。
“二環(huán)烴基”是指飽和或部分不飽和的稠合二環(huán)或橋連多環(huán)集合環(huán)。
“二環(huán)芳基”是指其中環(huán)通過單鍵連接或稠合且構(gòu)成集合的至少一個(gè)環(huán)是芳香的二環(huán)集合環(huán)。通常使用CX二環(huán)芳基和CX-Y二環(huán)芳基，其中X和Y表示二環(huán)集合環(huán)中且直接與環(huán)相連的碳原子數(shù)。
“氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立是兩個(gè)另外的取代基，其中氫或碳原子位于氮的α位。應(yīng)注意，氨基甲?；糠挚砂ㄆ浔槐Ｗo(hù)的衍生物。氨基甲?；糠值倪m宜保護(hù)基團(tuán)的例子包括乙?；?、叔-丁氧羰基、芐氧羰基等。應(yīng)注意未被保護(hù)的和被保護(hù)的衍生物均落在本發(fā)明范圍內(nèi)。
“碳環(huán)”是指由碳原子組成的環(huán)。
“碳環(huán)的酮衍生物”是指具有-C(O)-取代基的碳環(huán)衍生物。
“羰基”是指基團(tuán)-C(O)-。應(yīng)注意，羰基可被各種取代基進(jìn)一步取代，形成不同的羰基，包括酸、酰基鹵、酰胺、酯和酮。
“羧基”是指基團(tuán)-C(O)O-。應(yīng)注意含羧基的本發(fā)明化合物可包括其被保護(hù)的衍生物，即其中氧被保護(hù)基團(tuán)取代。羧基部分的適宜保護(hù)基團(tuán)包括芐基、叔-丁基等。
“氰基”是指基團(tuán)-CN。
“環(huán)烴基”是指非-芳香的、飽和或部分不飽和的、單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連多環(huán)集合環(huán)。通常使用CX環(huán)烴基和CX-Y環(huán)烴基，其中X和Y表示集合環(huán)中碳原子數(shù)。例如，C3-10環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、二環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基等。
“亞環(huán)烴基”是指二價(jià)飽和或部分不飽和的單環(huán)或橋連多環(huán)集合環(huán)。通常使用CX亞環(huán)烴基和CX-Y亞環(huán)烴基，其中X和Y表示集合環(huán)中碳原子數(shù)。
“疾病”具體包括動(dòng)物或其一部分的任何不健康的病癥且包括由用于動(dòng)物的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)療法引起的或附帶的不健康病癥，即，這種療法的“副作用”。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵素-取代的烴基”，作為孤立的基團(tuán)或較大基團(tuán)的一部分，是指被一個(gè)或多個(gè)“鹵素”原子取代的“烴基”，這類術(shù)語如本申請中定義。鹵素-取代的烴基包括鹵代烴基、二鹵代烴基、三鹵代烴基、四鹵代烴基等(例如，鹵素-取代的(C1-3)烴基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“雜原子”是指不是碳原子的原子。雜原子的具體例子包括但不限于氮、氧、硫和鹵素。
“雜原子部分”包括與該部分連接的原子不是碳的部分。雜原子部分的例子包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中Rc是另外的取代基。
“雜雙環(huán)烴基”是指如本申請中定義的雙環(huán)烴基，其中形成環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子是雜原子。例如，用于定義本申請中Z的雜(C9-12)雙環(huán)烴基包括但不限于，3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基、2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-2-基、3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基等。
“亞雜環(huán)烴基”是指如本申請中定義的亞環(huán)烴基，其中所示的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子替代。
“雜芳基”是指如本申請中定義的芳環(huán)，其中形成環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子是雜原子。
“雜雙環(huán)芳基”是指如本申請中定義的雙環(huán)芳基，其中形成環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子是雜原子。例如，本申請中所用的雜(C8-10)雙環(huán)芳基包括但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基等。
“雜環(huán)烴基”是指如本申請中定義的環(huán)烴基，其中形成環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子是雜原子。
“羥基”是指基團(tuán)-OH。
“亞胺衍生物”是指包含部分-C(NR)-的衍生物，其中R包含氫或與氮α鍵合的碳原子。
“異構(gòu)體”是指具有相同分子式但它們原子鍵合的性質(zhì)或順序或它們原子的空間排列不同的任何化合物。它們原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體被稱作“非對映異構(gòu)體”，為不能重疊鏡像的立體異構(gòu)體被稱作“對映異構(gòu)體”或有時(shí)被稱作“旋光異構(gòu)體”。與四個(gè)不同的取代基鍵合的碳原子被稱作“手性中心”。具有一個(gè)手性中心的化合物具有兩個(gè)相反手性的對映異構(gòu)形式。兩個(gè)對映異構(gòu)形式的混合物被稱作“外消旋混合物”。具有不止一個(gè)手性中心的化合物具有2n-1個(gè)對映異構(gòu)對，其中n是手性中心數(shù)。具有不止一個(gè)手性中心的化合物可以獨(dú)立的非對映異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)體的混合物-被稱作“非對映異構(gòu)混合物”的形式存在。當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，立體異構(gòu)體可通過該手性中心的絕對構(gòu)型表征。絕對構(gòu)型是指與手性中心相連的取代基的空間排列。對映異構(gòu)體可由它們手性中心的絕對構(gòu)型來表征，由Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序規(guī)則來描述。立體化學(xué)命名法的慣例、確定立體化學(xué)的方法以及立體異構(gòu)體的拆分是本領(lǐng)域熟知的(例如，見“AdvancedOrganic Chemistry”，4th edition，March，Jerry，John Wiley &Sons，New York，1992)。
“硝基”是指基團(tuán)-NO2。
“氧雜烴基”是指如上面所定義的烴基，其中一個(gè)或多個(gè)氧原子(-O-)位于烴基的碳原子之間。例如，(C2-6)氧雜烴基是指包含2-6個(gè)碳原子且有一個(gè)或多個(gè)氧原子位于碳原子之間的鏈。
“氧代烴基”是指被羰基進(jìn)一步取代的烴基。所述羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰氯。
“藥學(xué)可接受的”是指用于制備藥物組合物，其通常是安全、無毒且生物學(xué)及其它方面都不是不良的，且就獸用和人藥用而言都是可接受的。
“藥學(xué)可接受的鹽”是指本發(fā)明抑制劑的鹽，其是藥學(xué)可接受的，如上面所定義的，且其具有所需藥理學(xué)活性。這種鹽包括與無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔-丁基乙酸、十二烴基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成的酸加成鹽。
藥學(xué)可接受的鹽還包括堿加成鹽，它們可在有能夠與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)的酸性質(zhì)子存在時(shí)形成?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺等。
“前體藥物”是指可在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為本發(fā)明抑制劑的化合物。前體藥物本身可具有或不具有HDAC抑制活性。例如，含羥基的抑制劑可以酯的形式給藥，其通過水解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基化合物?？审w內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基化合物的適宜酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對-甲苯甲?；剖狨?、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
“被保護(hù)的衍生物”是指其中用保護(hù)基團(tuán)阻斷反應(yīng)位點(diǎn)的抑制劑衍生物。被保護(hù)的衍生物用于制備抑制劑或它們本身可有抑制劑活性。適宜保護(hù)基團(tuán)的綜合列表可在T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
“取代或未取代的”是指給定部分可僅由通過有效化合價(jià)的氫取代基組成(未取代的)或可進(jìn)一步包含通過有效化合價(jià)的一個(gè)或多個(gè)非-氫取代基(取代的)，這些取代基原本不由給定部分的名稱指明。例如，異丙基是被-CH3取代的亞乙基部分的例子。一般而言，非-氫取代基可以是與指定被取代的給定部分的原子結(jié)合的任何取代基。取代基的例子包括但不限于，醛、脂環(huán)的、脂族的、烴基、亞烴基、亞烴基、酰胺、氨基、氨基烴基、芳香的、芳基、二環(huán)烴基、二環(huán)芳基、氨基甲?；?、碳環(huán)、羧基、羰基、環(huán)烴基、亞環(huán)烴基、酯、鹵素、雜二環(huán)烴基、亞雜環(huán)烴基、雜芳基、雜二環(huán)芳基、雜環(huán)烴基、羥基、亞氨基酮、酮、硝基、氧雜烴基和氧代烴基部分，其各自可任選被取代或未被取代。
“亞磺酰基”是指基團(tuán)-S(O)-。應(yīng)注意，亞磺?；杀桓鞣N取代基進(jìn)一步取代，形成不同的亞磺?；?，包括亞磺酸、亞磺酰胺、亞磺酰酯和亞砜。
“磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(O)(O)-。應(yīng)注意磺?；杀桓鞣N取代基進(jìn)一步取代，形成不同的磺?；ɑ撬?、磺酰胺、磺酸酯和砜。
“治療有效量”是指給予動(dòng)物用于治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對該疾病的這種治療的量。
“硫代羰基”是指基團(tuán)-C(S)-。應(yīng)注意，硫代羰基可被各種取代基進(jìn)一步取代，形成不同的硫代羰基，包括硫羰酸、硫代酰胺、硫代酸酯和硫酮。
“治療”是指本發(fā)明化合物的任何給藥，且包括(1)防止動(dòng)物出現(xiàn)疾病，所述動(dòng)物可傾向于患所述疾病，但尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的病理學(xué)或癥候?qū)W，(2)抑制正在經(jīng)歷或顯示該疾病的病理學(xué)或癥候?qū)W的動(dòng)物的疾病(即，抑制病理學(xué)和/或癥候?qū)W的進(jìn)一步發(fā)展)，或(3)改善正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥候?qū)W的動(dòng)物的疾病(即，逆轉(zhuǎn)病理學(xué)和/或癥候?qū)W)。
應(yīng)注意，關(guān)于此處提供的所有定義均應(yīng)被解釋為可擴(kuò)展的含義，可包括除列出那些之外的其它取代基。因此，C1烴基表示有1個(gè)碳原子，但不表示碳上的取代基是什么。因此，C1烴基包括甲基(即，-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc可各自獨(dú)立是氫或任何其它取代基，其中在碳α位的原子是雜原子或氰基。因此，CF3、CH2OH和CH2CN都是C1烴基。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可用于抑制組蛋白脫乙?；?此處稱作HDAC)的化合物、組合物、試劑盒及產(chǎn)品。所述化合物可任選被更具體用作I類HDAC如HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8的抑制劑。
迄今為止，已經(jīng)鑒定出了編碼經(jīng)證實(shí)的或推定的HDAC的至少17種人類基因，其中一些在Johnstone，R.W.，“組蛋白-脫乙?；敢种苿┯糜谥委煱┌Y的新藥物”，Nature Reviews，Volume I，pp.287-299，(2002)和PCT公開號(hào)第00/10583、01/18045、01/42437和02/08273中描述。
根據(jù)相對大小和序列同源性，將HDAC分成了3個(gè)不同的種類。不同的HDAC(智人)、HDAC種類和描述不同HDAC的序列和參考文獻(xiàn)在表1-3中提供。
表1I類HDAC
表2II類HDAC
表3III類HDAC
特別應(yīng)注意的是I類HDAC。所有I類HDAC似乎都對曲古抑菌素A(TSA)所致的抑制敏感。且特別應(yīng)注意HDAC8-一種晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)被申請人測定出來且用于得出本發(fā)明的蛋白。
HDAC8是一種定位于廣泛組織的核以及若干人腫瘤細(xì)胞系的377殘基、42kDa蛋白。全長HDAC8的野生型形式在GenBank AccessionNumber NP 060956；Buggy，J.J.，Sideris，M.L.，Mak，P.，Lorimer，D.D.，McIntosh，B.和Clark，J.M.，新的人組蛋白脫乙酰基酶，HDAC8的克隆和表征，Biochem.J.350 Pt 1，199-205(2000)中描述。Zn2+很可能對蛋白是天然的和HDAC8活性所需的。
1.HDAC的晶體結(jié)構(gòu)Syrrx，Inc.，San Diego，California近來得到了HDAC8的晶體結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)的知識(shí)用于指導(dǎo)此處提供的HDAC抑制劑的設(shè)計(jì)。
圖1舉例說明HDAC8結(jié)構(gòu)的帶狀圖概述，其中突顯蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)要素。人們發(fā)現(xiàn)HDAC8具有屬于開放的α/β類折疊的單一結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)由夾在α-螺旋層之間的中心8-鏈平行β-折疊組成。配體結(jié)合隙幾乎位于中心β-折疊的平面中，且主要由從構(gòu)成該折疊的β鏈的羧基末端伸出的環(huán)形成。存在兩個(gè)較大的結(jié)構(gòu)伸展，它們位于α/β基序核心以外，遠(yuǎn)離中心β-折疊的第二個(gè)和最后一個(gè)β-鏈。遠(yuǎn)離第2個(gè)β-鏈的伸展中所含的殘基在蛋白核心上形成球狀“帽”，在限定配體結(jié)合袋的形狀方面起重要作用，并涉及許多與結(jié)合配體的關(guān)鍵相互作用。
2.HDAC抑制劑在其中一個(gè)實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自
其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；且各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自
其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；且各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；
M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R10和R11共同形成取代或未取代的芳環(huán)；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z-Q-選自 R1選自氫、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z-Q-選自
R1選自(C1-4)烴基、苯基、1-哌啶-4-基甲基、2-嗎啉-4-基-乙基、2-鹵代-苯基、2-鹵代-苯(C1-4)烴基、3-鹵代-苯(C1-4)烴基、2-CF3O-苯(C1-4)烴基、3-CF3O-苯(C1-4)烴基、3-鹵代-苯基、4-鹵代-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、4-芐氧基苯基、4-吡唑-1-基-芐基、1-對-甲苯基-乙基、吡咯烷-3-基、1-(C1-4)烴基-吡咯烷-2-基、1-(C1-4)烴基-吡咯烷-2-基；2-二(C1-4)烴基氨基-乙基、2-二(C1-4)烴基氨基-1-甲基-乙基、2-二(C1-4)烴基氨基-乙基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、2-吡啶-4-基-乙基、2-(1H-吲哚-3-基)-乙基、3-吲哚基(C1-4)烴基、1-茚滿-2-基、R-α-(HOCH2)-苯(C1-4)烴基、S-α-(HOCH2)-苯(C1-4)烴基、S-β-(HOCH2)-苯(C1-4)烴基、R-β-(CH3)-苯(C1-4)烴基、6-丙基硫烴基、反式-4-羥基-環(huán)己基、1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基、1-(C1-4)烴基-哌啶-3-基、1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-3-基、(2-二(C1-4)烴基氨基-2-苯基-乙基)、1-芐基-哌啶-3-基、1-烯丙基-哌啶-3-基、1-乙酰基-哌啶-3-基、哌啶-3-基和苯(C1-4)烴基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、氰基和硝基；M選自
且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——L——M其中Z選自
其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；
Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；備X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自
其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R10和R11共同形成取代或未取代的芳環(huán)；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z-Q-選自 各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與Q取代基之間提供2-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z-Q-選自 各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、氰基，和硝基；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M選自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑
其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——L——M其中Z選自
其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自
其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；且各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑
其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑
其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑
其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；
R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R10和R11共同形成取代或未取代的芳環(huán)；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方安中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑 其中R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z-Q-選自
其中R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供2-10個(gè)原子間隔的取代基。
在另一實(shí)施方案中，提供包含下式的本發(fā)明HDAC抑制劑Z——Q——L——M其中Z-Q-選自 其中R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、氰基和硝基；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M選自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
在上述含Q的任何一個(gè)實(shí)施方案的其中一個(gè)改變中，Q是取代或未取代的苯環(huán)。在上述含Q的任何一個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)改變中，Q是取代或未取代的雜芳基。在上述含Q的任何一個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)改變中，Q是取代或未取代的雜芳基，選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮雜萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、苯并噻唑(benthiazole)和三嗪。
在上述含X的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，六元環(huán)中至少一個(gè)X是取代的碳原子。在上述含X的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，六元環(huán)中至少一個(gè)X是-CF。
在上述含X的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，任何兩個(gè)相鄰的X部分可任選是CR12，其中R12取代基共同形成環(huán)。
在上述含M的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。在上述含M的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，M包含異羥肟酸。在上述含M的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，M選自
在含QLM的上述任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，QLM是 在含QLM的上述任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，QLM是 在含LM的上述任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，LM是 在含LM的上述任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，LM是
在含R2、R3、R4和R5的上述任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
在含R6、R7、R8和R9的上述任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，R6、R7、R8或R9中至少一個(gè)是氟。
在上述含R6、R7、R8和R9的任何一種實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，應(yīng)注意可對R6、R7、R8或R9進(jìn)行選擇，使連接五元環(huán)和L基團(tuán)的苯環(huán)如下面結(jié)構(gòu)亞單位所示那樣包含一個(gè)或兩個(gè)氟 在上述含R6、R7、R8和R9的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，還應(yīng)注意，關(guān)于R6、R7、R8和R9取代基，任何兩個(gè)相鄰的取代基都可共同形成環(huán)。
在上述含R10和R11的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，應(yīng)注意R10和R11共同形成的取代或未取代的芳環(huán)可任選是取代或未取代的芳基或雜芳基。
在上述含V的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，可對各V進(jìn)行選擇，使該環(huán)稱為未取代或取代的哌啶-3-基部分。
在上述含R14的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的其中一個(gè)改變中，R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
在上述含R14的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，R14是取代或未取代的C1-6烴基。在上述含R14的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。在上述含R14的任何一個(gè)實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，R14選自氫、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代。在上述含R14的任何一種實(shí)施方案和改變的另一個(gè)改變中，R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
應(yīng)注意，關(guān)于上述各實(shí)施方案，給定的烴基、烴氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、氨基、硫代或羰基可任選被進(jìn)一步取代。正如還應(yīng)注意的那樣，這樣的兩個(gè)取代基可共同形成環(huán)。進(jìn)一步被取代的烴基的例子包括但不限于，選自鹵代烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、氧雜烴基、雜芳烴基和芳烴基的那些，各自任選被進(jìn)一步取代。進(jìn)一步被取代的烴氧基芳氧基和雜芳氧基的例子包括但不限于，選自鹵代烴氧基、鹵代芳氧基和鹵代雜芳氧基的那些，各自可任選被進(jìn)一步取代。進(jìn)一步被取代的氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；碗s芳基磺?；睦影ǖ幌抻?，選自烴基氨基磺?；⒎蓟被酋；㈦s芳基氨基磺?；?、雜芳烴基磺酰基和芳烴基磺?；哪切髯钥扇芜x被進(jìn)一步取代。進(jìn)一步被取代的氨基的例子包括但不限于，選自烴基氨基、芳基氨基和酰基氨基的那些，各自可任選被進(jìn)一步取代。進(jìn)一步被取代的硫代基團(tuán)的例子包括但不限于，選自硫烴基、硫芳基和硫雜芳基的那些，各自可任選被進(jìn)一步取代。進(jìn)一步被取代的羰基的例子包括但不限于，酸、?；u、酰胺、酯和酮。例如，羰基可以是烴基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、氨基羰基、烴氧基羰基、芳烴氧羰基或雜芳烴氧羰基，各自可任選被進(jìn)一步取代。
應(yīng)注意，前述例子的列表不被認(rèn)為是用于限制，向基礎(chǔ)基團(tuán)中加入其它取代基還可形成烴基、烴氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、氨基和硫代基團(tuán)的其它形式，它們中的一些在此處描述，且所有均被認(rèn)為落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
取代基R1圖2A舉例說明可用作R1取代基的部分的具體例子。下表還提供了具有不同R1取代基的不同化合物的例子。
R1取代基
應(yīng)認(rèn)識(shí)到，其中R1取代基發(fā)生改變的上表描述的化合物各自可通過用非-氫取代基替代結(jié)構(gòu)中隱含描述的一個(gè)或多個(gè)氫而被進(jìn)一步取代。這類其它取代可任選形成附加稠合環(huán)，如此處所教導(dǎo)的。
在其中一個(gè)改變中，R1是取代的烴基，其中環(huán)原子α位的R1碳是叔碳，即，除了與環(huán)原子的鍵外，該碳原子具有兩個(gè)非-氫取代基。據(jù)信以這種方式對環(huán)原子α位的碳的取代可減少該α碳的氧化，特別是當(dāng)環(huán)原子是氮時(shí)，由此增加化合物的穩(wěn)定性。
取代基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9可各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代。
應(yīng)注意，R2和R3；R3和R4；及R4和R5可各自任選共同形成環(huán)。所形成的環(huán)可任選是5或6元環(huán)。在其中一個(gè)改變中，所形成的環(huán)是芳環(huán)或雜芳環(huán)。
還應(yīng)注意，R6和R7；R7和R8；及R8和R9可各自任選共同形成環(huán)。所形成的環(huán)可任選是5或6元環(huán)。在其中一個(gè)改變中，所形成的環(huán)是芳環(huán)或雜芳環(huán)。
取代基Z圖2B舉例說明本發(fā)明化合物可包含的Z部分的具體例子。在其中一個(gè)具體實(shí)施方案中，Z部分是取代或未取代的苯并咪唑或咪唑。
應(yīng)注意，圖2B所示Z部分的例子可如此處所列任選被進(jìn)一步取代。例如，在圖2B中沒有詳細(xì)列出可附加于環(huán)上的各種R1取代基。
同樣，應(yīng)注意圖2B僅僅是舉例說明，其它Z取代基也可用于本發(fā)明的化合物中，與此處的教導(dǎo)相一致。
取代基Q如上所述，Q可以是取代或未取代的芳環(huán)。芳環(huán)的取代基可廣泛變化且可任選是一個(gè)或多個(gè)其它環(huán)與Q的核心芳環(huán)稠合。
Q可任選是5或6元芳環(huán)。當(dāng)Q是6元芳環(huán)時(shí)，部分Z和L相對于彼此在6元芳環(huán)上可以是間位或?qū)ξ蝗〈Ｔ谄渲幸粋€(gè)改變中，部分Z和L相對于彼此間位取代。
在Q是苯環(huán)的其中一個(gè)改變中，苯環(huán)可具有取代基R6、R7、R8和R9。如上所示，這些取代基可各自任選獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代。應(yīng)注意的是，在不背離本發(fā)明范圍的前提下，其它取代基也可附加于苯環(huán)上。
在另一個(gè)改變中，Q是包含雜原子的5和6元芳環(huán)，即雜芳基。例如，雜芳環(huán)可任選具有式 或 其中a、b、c、d和e各自獨(dú)立是氮(N)或碳(C)，條件是當(dāng)a和c都是氮時(shí)，那么c是碳。當(dāng)a、b、c、d和/或e是碳，給定碳原子可被取代。取代基的例子包括但不限于選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基的成員，各自被取代或未被取代。應(yīng)注意，在不背離本發(fā)明范圍的前提下，其它取代基也可附加于雜芳環(huán)上。
含雜原子的環(huán)的例子，包括含雜原子的5和6元芳環(huán)在圖2C中舉例說明。應(yīng)注意圖2C所示環(huán)是未取代的且如已經(jīng)詳細(xì)列出的，可任選添加其它取代。
可包含于Q取代基中的環(huán)的其它具體例子包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮雜萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、苯并噻唑和三嗪。
令人吃驚的是，當(dāng)基團(tuán)Q是間位取代的芳基或雜芳基時(shí)，所得抑制劑顯示出生物活性改善超過相應(yīng)對位取代的芳基或雜芳基。優(yōu)選，間位取代的芳基是間位取代的苯基部分，其被取代或未被取代。不受任何特定理論的束縛，據(jù)信間位取代可指導(dǎo)鋅絡(luò)合取代基M到更有利的位置，使鋅絡(luò)合取代基與鋅離子相互作用，同時(shí)化合物的其余部分保持其與組蛋白脫乙?；附Y(jié)合袋中疏水區(qū)域的相互作用。
金屬離子絡(luò)合取代基，M關(guān)于上述各實(shí)施方案，取代基M可以是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子且任選更特別是鋅離子絡(luò)合的取代基，因?yàn)橐阎\離子存在于脫乙?；傅拇呋稽c(diǎn)中。因此，M取代基可通過與存在于脫乙酰基酶催化位點(diǎn)中的鋅離子絡(luò)合而促進(jìn)抑制劑結(jié)合。在其中一個(gè)具體改變中，M是能夠與組蛋白脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基。
可用作M取代基的、能夠與鋅離子絡(luò)合的取代基的例子包括但不限于三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。這種取代基的具體例子包括 在其中一個(gè)具體改變中，M是異羥肟酸(-C(O)-NHOH)，如上所示。應(yīng)注意，已顯示異羥肟酸如曲古抑菌素A通過與存在于組蛋白脫乙?；复呋稽c(diǎn)中的鋅離子絡(luò)合，而成為針對組蛋白脫乙?；傅挠行б种苿?。
前導(dǎo)基團(tuán)，L關(guān)于上述各實(shí)施方案，前導(dǎo)基團(tuán)L可以是在M取代基與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的任何取代基。間隔M取代基與化合物其余部分的原子數(shù)用于延伸鋅絡(luò)合取代基M遠(yuǎn)離化合物其余部分一段充足的距離，從而使鋅絡(luò)合取代基與鋅離子相互作用，同時(shí)化合物的其余部分與脫乙?；附Y(jié)合袋中的疏水區(qū)域相互作用。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，前導(dǎo)基團(tuán)L提供從M取代基延伸至化合物其余部分的1-10個(gè)原子、任選3-9個(gè)且任選4-8個(gè)原子。在其中一個(gè)改變中，間隔M取代基與化合物其余部分的原子數(shù)為3、4、5、6、7、8或9個(gè)原子。
應(yīng)注意，延伸介于M取代基與化合物其余部分之間的前導(dǎo)基團(tuán)原子可僅由碳原子組成?？蛇x擇性地，延伸介于M取代基與化合物其余部分之間的前導(dǎo)基團(tuán)原子還可包含非-碳原子，如氮、氧和硫。
還應(yīng)注意，延伸介于M取代基與化合物其余部分之間的前導(dǎo)基團(tuán)原子之間的鍵可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。例如，前導(dǎo)基團(tuán)可包含一個(gè)或多個(gè)烯(-CH＝CH-)或炔(-C≡C-)鍵。
可將各種不同部分插入到本發(fā)明HDAC抑制劑的前導(dǎo)基團(tuán)中。這種部分的例子在圖2D中表示。
形成前導(dǎo)基團(tuán)L主鏈的原子可任選包含下列一個(gè)或多個(gè)成員-(CH2)n-，其中n是1-10的整數(shù)；-CH(CH3)-；-CH(CH3)CH2-和-CH2CH(CH3)-；-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH(CH3)-；-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH2CH(CH3)-；-CH(CH3)CH2CH2CHCH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-；-CH(CH2CH3)-；-CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH(CH2CH3)-；-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2CH(CH2CH3)-；-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-；-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-和-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CHCH(CH2CH3)；-CH＝CH-；-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CH-；-CH＝CHCHCH2-、-CH2CH＝CHCH2-和-CH2CH2CH＝CH-；-CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2-和-H2CH2CH2CH＝CH-；-CH＝CHCHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2-和-CH2CH2CH2CHCH＝CH-；-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-；-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-和-CH＝CHCH(CH3)-；-CH(CH3)CH＝CH-、-CH2C(CH3)＝CH-和-CH2CH＝C(CH3)-；-CH＝CHCH＝CH-；-CH＝CHCH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH＝CH-和-CH＝CHCH2CH＝CH-；-CH＝CHCH＝CHCH2CH2-、-CH＝CHCH2CH＝CHCH2-和-CH＝CHCH2CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH2CH＝CH-和-CH2CH2CH＝CHCH＝CH-；-C(CH3)＝CHCH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH＝CH-、-CH＝CHC(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH＝C(CH3)-；-C≡C-；-C ≡CCH2-、-CH2C≡C-；-C≡CCH(CH3)-和-CH(CH3)C≡C-；-C＝CCH2CH2-、-CH2C-CCH2-和-CH2CH2C＝C-；-C ≡CCH(CH3)CH2-和-C≡CCH2CH(CH3)-；-CH(CH3)C＝CCH2-和-CH2C≡CCH(CH3)-；-CH(CH3)CH2C≡C-和-CH2CH(CH3)C≡C-；-C≡CCH＝CH-、-CH＝CHC≡C-和-C≡CC≡C-；-C≡CCH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2C≡C-；-C≡CCH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2C≡C-；-C≡CCH＝CHCH＝CH-、-CH＝CHC≡C-CH＝CH-和-CH＝CHCH＝CHC≡C-；-C(CH3)＝CHC ≡C-、-CH＝C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)＝CH-和-C≡CCH＝C(CH3)。L還可以是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。應(yīng)注意，上述前導(dǎo)基團(tuán)可能部分的氫原子可任選被其它取代基取代。
還應(yīng)注意前導(dǎo)基團(tuán)可包含從前導(dǎo)基團(tuán)主鏈的一個(gè)或多個(gè)原子伸出的一個(gè)或多個(gè)取代基。在其中一個(gè)改變中，從延伸介于前導(dǎo)基團(tuán)α位的碳與M取代基之間的原子伸出的兩個(gè)取代基形成一個(gè)或多個(gè)3、4、5、6、7、8或9元環(huán)。形成環(huán)的前導(dǎo)基團(tuán)的原子可彼此間隔0、1、2、3或4個(gè)原子。
該環(huán)可以是飽和或部分不飽和的(即，包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵)。該環(huán)還可以是芳香的，此處稱作芳環(huán)和雜芳環(huán)。該環(huán)可任選被進(jìn)一步取代。這些另外的環(huán)取代基可結(jié)合形成其它環(huán)，其與形成主鏈一部分的環(huán)稠合，例如，二環(huán)芳基和二環(huán)雜芳基。
可由一個(gè)或多個(gè)前導(dǎo)基團(tuán)主鏈原子形成的環(huán)烴基環(huán)的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、苯基、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯和環(huán)辛二烯。
可由一個(gè)或多個(gè)前導(dǎo)基團(tuán)主鏈原子形成的雜芳環(huán)的例子包括但不限于呋喃、硫代呋喃、吡咯、異吡咯、3-異吡咯、吡唑、異咪唑、三唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并硫代呋喃、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮雜萘和吡啶并吡啶。
應(yīng)注意，抑制劑可包括一個(gè)或多個(gè)手性中心。該手性中心可以是R或S對映異構(gòu)體，這取決于取代基。
用于合成這些不同實(shí)施方案的化合物的合成流程在實(shí)施例中提供。這些實(shí)施方案的HDAC抑制劑的具體例子在實(shí)施例中提供。
A.HDAC抑制劑的鹽、水合物及前體藥物應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的化合物可以鹽、水合物及前體藥物的形式存在并任選給藥，它們在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。例如，按照本領(lǐng)域熟知的過程，將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成來源于各種有機(jī)和無機(jī)酸及堿的它們藥學(xué)可接受的鹽形式并以這種形式使用它們也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有游離堿形式時(shí)，可通過使游離堿形式的化合物與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而將化合物制備成藥學(xué)可接受的酸加成鹽，例如氫鹵化物如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物；其它無機(jī)酸和它們相應(yīng)的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；和烴基-及單芳基磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；及其它有機(jī)酸和它們相應(yīng)的鹽如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。本發(fā)明其它酸加成鹽包括但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、酸式硫酸鹽、酸式亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、galacterate(來源于粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異-丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、一氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和鄰苯二甲酸鹽。應(yīng)認(rèn)識(shí)到游離酸形式通常在物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度方面與它們各自的鹽形式稍有不同，但在其它方面，就本發(fā)明的目的而言，該鹽與它們各自的游離酸形式等同。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有游離堿形式時(shí)，可通過使游離酸形式的化合物與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)而制備藥學(xué)可接受的堿加成鹽。這種堿的例子是堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、鈉和鋰；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；及各種有機(jī)堿如氫氧化銨、哌啶、二乙胺和N-甲基谷氨酰胺。還包括本發(fā)明化合物的鋁鹽。本發(fā)明的其它堿鹽包括但不限于銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉和鋅鹽。有機(jī)堿鹽包括但不限于以下堿的鹽伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺、及堿性離子交換樹脂，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺(苯乍生)、二環(huán)己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、組氨酸、hydrabamine、異-丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羥甲基)-甲胺(氨基丁三醇)。應(yīng)認(rèn)識(shí)到游離堿形式通常在物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度方面與它們各自的鹽稍有不同，但在其它方面，就本發(fā)明目的而言，該鹽與它們各自的堿等同。
本發(fā)明的化合物，其包括堿性含氮基團(tuán)，可用下列試劑季銨化，如(C1-4)烴基鹵、例如甲基、乙基、異-丙基和叔-丁基氯、溴和碘；二(C1-4)烴基硫酸酯，例如，二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-18)烴基鹵，例如，癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯、溴和碘；及芳基(C1-4)烴基鹵，例如，芐基氯和苯乙基溴。這類鹽可制備本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物。
本發(fā)明化合物的N-氧化物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。例如，N-氧化物可通過在約0℃下，用氧化劑(例如，三氟乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間-氯過苯甲酸等)在適宜的惰性有機(jī)溶劑(例如，鹵代烴如二氯甲烷)中處理化合物的非氧化形式而制備?？蛇x擇性地，化合物的N-氧化物可從適宜起始原料的N-氧化物制備。
本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物可通過改變本發(fā)明化合物的取代基而制備，然后其可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為不同的取代基。應(yīng)注意，在很多情況下，前體藥物本身也落在本發(fā)明化合物的范圍之內(nèi)。例如，可通過使化合物與氨基甲?；噭?例如，1，1-酰氧基烷基carbonochloridate、對-硝基苯基碳酸酯等)或酰化試劑反應(yīng)來制備前體藥物。制備前體藥物方法的其它例子在Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985中描述。
還可制備本發(fā)明化合物的被保護(hù)的衍生物。適用于產(chǎn)生保護(hù)基團(tuán)和除去它們的技術(shù)的例子可在T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，3rd版，John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
本發(fā)明的化合物也可方便地制備或在本發(fā)明的工藝過程中形成溶劑化物(例如，水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可通過使用有機(jī)溶劑如二噁烷、四氫呋喃或甲醇，從含水/有機(jī)溶劑混合物中再結(jié)晶而方便制備。
此處所用“藥學(xué)可接受的鹽”包括以其鹽形式使用的任何本發(fā)明化合物，特別是與化合物的游離形式或化合物的不同鹽形式相比，使化合物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)改善的鹽。藥學(xué)可接受的鹽形式還可最初賦予化合物先前所不具有的所需藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，且甚至可在化合物在體內(nèi)的治療活性方面積極影響其藥效學(xué)?？杀挥欣绊懙乃巹?dòng)學(xué)性質(zhì)的例子是化合物穿過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，其依次可直接并正面影響化合物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。藥物組合物給藥的途徑很重要，各種解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)因素可嚴(yán)重影響生物可利用率，但化合物的溶解度通常取決于其所用特定鹽形式的特征。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到化合物的水溶液可提供化合物進(jìn)入所治療的受治療者體內(nèi)的最迅速吸收，而脂類溶液和混懸液，以及固體給藥劑型將產(chǎn)生稍慢一些的化合物吸收。
3.HDAC抑制劑的制備可開發(fā)各種方法來合成本發(fā)明化合物。合成這些化合物的代表性方法在實(shí)施例中提供。然而應(yīng)注意，本發(fā)明的化合物還可通過其他人可設(shè)計(jì)的其它合成途徑來合成。
將很容易認(rèn)識(shí)到某些本發(fā)明化合物具有原子與其它原子連接，賦予化合物特定的立體化學(xué)(例如，手性中心)。應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明化合物的合成可產(chǎn)生不同立體異構(gòu)體(對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)的混合物。除非詳細(xì)說明特定的立體化學(xué)，否則化合物的詳述包括所有不同的可能立體異構(gòu)體。
拆分不同立體異構(gòu)體混合物的各種方法是本領(lǐng)域已知的。例如，化合物的外消旋混合物可與旋光拆分試劑反應(yīng)，形成一對非對映異構(gòu)化合物。然后拆分非對映異構(gòu)體，回收旋光純的對映異構(gòu)體。可離解的絡(luò)合物也可用于拆分對映異構(gòu)體(例如，結(jié)晶的非對映異構(gòu)鹽)。非對映異構(gòu)體通常具有足夠不同的物理性質(zhì)(例如，熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，可利用這些差異很容易地拆分它們。例如，可基于溶解度差異，通過色譜或分離/拆分技術(shù)分離非對映異構(gòu)體?？捎糜趶耐庀旌衔镏胁鸱只衔锪Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描述可在JeanJacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racematesand Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)中找到。
4.使用HDAC抑制劑的適應(yīng)癥據(jù)信HDAC導(dǎo)致若干不同疾病的病理學(xué)和/或癥候?qū)W，這樣一來，通過抑制使受治療者中HDAC的活性降低可用于治療性解決這些疾病狀況?？墒褂帽景l(fā)明HDAC抑制劑治療的各種疾病的例子在此處描述。應(yīng)注意，隨著更全面地理解HDAC在各種途徑中所起的生物學(xué)作用，隨后可鑒定除此處公開那些外的其它疾病。
A.不良的或不受控制的細(xì)胞增殖本發(fā)明HDAC抑制劑可用于治療的其中一組適應(yīng)癥涉及不良或不受控制的細(xì)胞增殖。這類適應(yīng)癥包括良性腫瘤、各種類型的癌癥如原發(fā)性腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、再狹窄(例如，冠脈、頸動(dòng)脈和腦損害)、內(nèi)皮細(xì)胞的異常刺激(動(dòng)脈粥樣硬化)、由于手術(shù)所致的機(jī)體組織損傷、異常創(chuàng)傷愈合、血管生成異常、產(chǎn)生組織纖維化的疾病、反復(fù)運(yùn)動(dòng)病癥、非高度血管化的組織的病癥、及與器官移植有關(guān)的增殖反應(yīng)。HDAC抑制劑更具體的適應(yīng)癥包括但不限于前列腺癌、肺癌、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和黑素瘤。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種治療與不良且不受控制的細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病的方法。該方法包括給予具有不受控制的細(xì)胞增殖的受治療者治療有效量的本發(fā)明HDAC抑制劑，這樣就可減輕所述不受控制的細(xì)胞增殖。所用抑制劑的具體劑量取決于疾病狀況的嚴(yán)重程度、給藥途徑、及可由醫(yī)師決定的相關(guān)因素。通常，可接受且有效的每日劑量是足以有效減緩或消除不受控制的細(xì)胞增殖的量。
本發(fā)明的HDAC抑制劑還可與其它藥劑聯(lián)合使用，從而抑制不良且不受控制的細(xì)胞增殖?？膳c本發(fā)明HDAC抑制劑聯(lián)合使用的其它抗-細(xì)胞增殖劑的例子包括但不限于，視黃酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATINTM蛋白、ENDOSTATINTM蛋白、蘇拉明、角鯊胺、金屬蛋白酶-I的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物抑制劑-2，軟骨衍生的抑制劑、紫杉醇、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸殼多糖衍生物(從雪花蟹殼制備)、硫酸多糖肽聚糖復(fù)合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑，包括例如，脯氨酸類似物((1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(LACA)、順羥脯氨酸、d，1-3，4-脫氫脯氨酸、硫雜脯氨酸)、β-氨基丙腈延胡索酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、乙凝乳蛋白酶抑制劑、β-環(huán)糊精十四硫酸鹽、eponemycin；煙曲霉素、硫羥蘋果酸金鈉、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α2-抗纖維蛋白溶酶、比山群、氯苯扎利二鈉、正-(2-羧基苯基-4-氯代氨茴酸二鈉或“CCA”、沙利度胺；抑血管的類固醇、羧基氨基咪唑；金屬蛋白酶抑制劑如BB94。可用的其它抗-血管生成劑包括抗這些血管生成生長因子的抗體，優(yōu)選單克隆抗體bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF同種型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.和Alitalo，K.“血管生成生長因子和它們的抑制劑的臨床應(yīng)用”(1999)Nature Medicine 51359-1364。
通常，良性腫瘤中的細(xì)胞仍然保留著它們的分化特征且不會(huì)以完全不受控制的方式分裂。良性腫瘤通常是局限的且非轉(zhuǎn)移性的。可使用本發(fā)明HDAC抑制劑治療的良性腫瘤的具體類型包括血管瘤、肝細(xì)胞腺瘤、海綿狀血管瘤、局灶性結(jié)節(jié)增生、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、膽管腺瘤、膽管cystanoma、纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、結(jié)節(jié)再生性增生、沙眼和膿性肉芽腫。
就惡性腫瘤而言，細(xì)胞未分化，對機(jī)體的生長控制信號(hào)沒有反應(yīng)，且以不受控制的方式繁殖。惡性腫瘤是侵入性的且能夠擴(kuò)散至較遠(yuǎn)的部位(轉(zhuǎn)移)。惡性腫瘤通常分為兩類原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性腫瘤直接由發(fā)現(xiàn)它們的組織中產(chǎn)生。繼發(fā)性腫瘤，或轉(zhuǎn)移瘤，是肌體中其它部位起源的腫瘤，但現(xiàn)已擴(kuò)散到較遠(yuǎn)處的器官。轉(zhuǎn)移的一般途徑是直接生長到相鄰結(jié)構(gòu)中，通過血管或淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散，和沿著組織平面和肌體間隙(腹膜液、腦脊液等)行進(jìn)。
可使用本發(fā)明HDAC抑制劑治療的癌癥或(原發(fā)性或繼發(fā)性)惡性腫瘤的具體類型包括但不限于白血病、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、腦癌、喉癌、膽囊、胰腺、直腸、甲狀旁腺、甲狀腺、腎上腺、神經(jīng)組織、頭頸部、結(jié)腸、胃、支氣管和腎的癌、基底細(xì)胞癌、潰瘍和乳頭型鱗狀上皮細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、骨髓瘤、巨細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膽結(jié)石、胰島細(xì)胞瘤、原發(fā)性腦瘤、急性和慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞瘤、腺瘤、增生、髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、腸神經(jīng)節(jié)瘤、增生性角膜神經(jīng)瘤、馬凡體型腫瘤、Wilm′s瘤、精原細(xì)胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、子宮頸發(fā)育異常和原位癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌、局部皮膚損害、蕈樣真菌病、橫紋肌肉瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、成骨和其它肉瘤、惡性高鈣血癥、腎細(xì)胞瘤、真性紅細(xì)胞增多、腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑素瘤、表皮樣癌和其它癌和肉瘤。
本發(fā)明的HDAC抑制劑還可用于治療由于手術(shù)過程中對肌體組織損傷所致的異常細(xì)胞增殖。這些損傷可由各種手術(shù)操作引起，如關(guān)節(jié)手術(shù)、腸手術(shù)和瘢痕瘤的瘢痕形成。產(chǎn)生纖維化組織的疾病包括肺氣腫?？墒褂帽景l(fā)明治療的反復(fù)運(yùn)動(dòng)病癥包括腕管綜合征?？墒褂帽景l(fā)明治療的細(xì)胞增殖病癥的例子是骨腫瘤。
可使用本發(fā)明HDAC抑制劑治療的、與器官移植有關(guān)的增殖反應(yīng)包括導(dǎo)致可能的器官排斥或相關(guān)并發(fā)癥的增殖反應(yīng)。具體而言，這些增殖反應(yīng)可在心臟、肺、肝、腎和其它肌體器官或器官系統(tǒng)的移植過程中發(fā)生。
可使用本發(fā)明治療的異常血管生成包括伴有異常血管生成的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、局部缺血-再灌注相關(guān)腦水腫和損傷、皮質(zhì)局部缺血、卵巢增生和血管過多(多囊卵巢綜合征)、子宮內(nèi)膜異位、牛皮癬、糖尿病性視網(wǎng)膜病、及其它眼血管生成疾病如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(晶狀體后纖維形成)、黃斑變性、角膜移植排斥、neuroscular青光眼和OsterWebber綜合征。
可使用本發(fā)明治療的、與不受控制的血管生成有關(guān)的疾病的例子包括但不限于視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜新血管形成和角膜新血管形成。視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜新血管形成的例子包括但不限于，貝斯特疾病、近視、視窩、施塔加特病、佩吉特病、靜脈閉塞、動(dòng)脈閉塞、鐮狀細(xì)胞性貧血、肉樣瘤、梅毒、彈性假黃瘤carotid apo structive疾病、慢性眼色素層炎/玻璃體炎、分支桿菌感染、萊姆病、全身性紅斑狼瘡、早熟的視網(wǎng)膜病、伊耳斯氏病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、Bechets疾病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、假定的眼組織胞漿菌病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、粘滯性過高綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷和激光后綜合征、與rubesis有關(guān)的疾病(角的新血管形成)和由維管組織或纖維組織異常增殖引起的疾病，包括所有形式的增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病。角膜新血管形成的例子包括但不限于，流行性角膜結(jié)膜炎、維生素A缺乏、隱形眼鏡佩戴過度、特應(yīng)性角膜炎、上緣干性角膜炎、干眼病、紅斑痤瘡、phylectenulosis、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、莫倫氏潰瘍、Terrien’s邊緣變性、邊緣性角質(zhì)層分離、多動(dòng)脈炎、韋格納氏肉樣瘤病、鞏膜炎、periphigoidradial角膜切開術(shù)、新血管青光眼和晶狀體后纖維組織形成、梅毒、分枝桿菌感染、脂質(zhì)變性、化學(xué)灼傷、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純性皰疹感染、帶狀皰疹感染、原蟲感染和卡波濟(jì)氏肉瘤。
與不受控制的血管生成有關(guān)的慢性炎性疾病也可使用本發(fā)明的HDAC抑制劑治療。慢性炎癥取決于毛細(xì)管萌芽的連續(xù)形成，從而維持炎性細(xì)胞的流入。炎性細(xì)胞的流入和存在產(chǎn)生肉芽腫且因此維持慢性炎性狀態(tài)。單獨(dú)使用HDAC抑制劑或與其它抗炎劑聯(lián)合使用抑制血管生成可防止肉芽腫的形成并因此緩解疾病。慢性炎性疾病的例子包括但不限于，炎性腸病如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、結(jié)節(jié)病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
炎性腸病如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的特征在于胃腸道中多個(gè)部位的慢性炎癥和血管生成。例如，克羅恩氏病以慢性透壁炎性疾病的形式存在，最普遍影響遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸，且可存在于從口腔至肛門和肛周區(qū)域的胃腸道的任意部分中?？肆_恩氏病患者通常具有伴有腹部疼痛、發(fā)熱、食欲缺乏、體重減輕和腹脹的慢性腹瀉。潰瘍性結(jié)腸炎也是一種在結(jié)腸粘膜中出現(xiàn)的慢性、非特異性、炎性和潰瘍性疾病且其特征在于血性腹瀉的存在。這些炎性腸病通常是由遍及胃腸道的慢性肉芽腫性炎癥引起，包括炎性細(xì)胞柱包圍的新的毛細(xì)管萌芽。這些抑制劑對血管生成的抑制應(yīng)當(dāng)抑制萌芽的形成并防止肉芽腫的形成。炎性腸病還顯示出腸外表現(xiàn)，如皮膚損害。這種損害的特征在于炎癥和血管生成且可在除胃腸道外的許多部位出現(xiàn)。本發(fā)明HDAC抑制劑對血管生成的抑制可降低炎性細(xì)胞的流入且防止損害形成。
結(jié)節(jié)病-另一種慢性炎性疾病被表征為多系統(tǒng)肉芽腫病。該疾病的肉芽腫可在肌體內(nèi)任何地方形成。因此，癥狀取決于肉芽腫的部位和疾病是否是活動(dòng)性的。肉芽腫是由提供炎性細(xì)胞持續(xù)供給的血管生成的毛細(xì)管萌芽創(chuàng)造的。通過使用本發(fā)明的HDAC抑制劑抑制血管生成，可抑制這類肉芽腫的形成。牛皮癬，也是一種慢性且復(fù)發(fā)的炎性疾病，其特征在于各種大小的丘疹和斑塊。單獨(dú)使用這些抑制劑或與其它抗炎劑聯(lián)合使用進(jìn)行治療可防止維持特征損害所需的新血管形成并使患者的癥狀緩解。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)也是一種慢性炎性疾病，其特征在于周圍關(guān)節(jié)的非-特異性炎癥。據(jù)信關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)襯中的血管經(jīng)歷血管生成。除了形成新血管網(wǎng)外，內(nèi)皮細(xì)胞釋放因子及活性氧種類，導(dǎo)致血管翳生長和軟骨破壞。涉及血管生成的因子可積極導(dǎo)致且?guī)椭S持類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的慢性炎性狀態(tài)。單獨(dú)使用本發(fā)明的HDAC抑制劑或與其它抗-RA劑聯(lián)合使用進(jìn)行治療可防止維持慢性炎癥所需的新血管形成并使RA患者的癥狀緩解。
5.包含HDAC抑制劑的組合物有多種組合物和給藥方法可與本發(fā)明的HDAC抑制劑聯(lián)合使用。除本發(fā)明的HDAC抑制劑外，這種組合物可包括常規(guī)的藥物賦形劑，和其它常規(guī)的非藥物活性劑。此外，該組合物可包括除本發(fā)明HDAC抑制劑外的活性劑。這些其它活性劑可包括本發(fā)明的其它化合物，或一種或多種其它藥物活性劑。
所述組合物可以是氣體、液體、半-液體或固體形式，以適于所用給藥途徑的方式配制。口服給藥時(shí)，通常使用膠囊和片劑。非腸道給藥時(shí)，通常使用按照此處所述制備的凍干粉的重構(gòu)。
包含本發(fā)明HDAC抑制劑的組合物可口服、非腸道、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)口含化、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由局部釋放(例如通過導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)給藥或共同給藥。本發(fā)明的化合物和/或組合物還可以緩釋劑型給藥或共同給藥。
HDAC抑制劑及包含它們的組合物可以任何常規(guī)給藥劑型給藥或共同給藥。本發(fā)明的共同給藥是指在協(xié)同治療以改進(jìn)臨床結(jié)果的過程中，不止一種治療劑的給藥，其中一種包括HDAC抑制劑。這種共同給藥還可是伸及同時(shí)間的，即在重疊時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行。
用于非腸道、真皮內(nèi)、皮下或局部應(yīng)用的溶液或混懸液可任選包含下列一種或多種組分無菌稀釋劑、如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如芐醇和對羥基苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑如乙酸乙酯、檸檬酸鹽和磷酸鹽；滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖，及組合物的酸性或堿性調(diào)節(jié)劑，如堿化或酸化劑或緩沖劑如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、鹽酸和有機(jī)酸如乙酸和檸檬酸?？扇芜x將非腸道制劑封閉在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它適宜材料制成的單或多劑量的小瓶中。
當(dāng)本發(fā)明HDAC抑制劑的溶解性不夠時(shí)，可使用使化合物增溶的方法。這種方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，且包括但不限于，使用助溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)，使用表面活性劑，如TWEEN，或溶于碳酸氫鈉水溶液中?；衔锏难苌铮缁衔锏那绑w藥物也可用于配制有效的藥物組合物。
在組合物中混合或加入本發(fā)明的HDAC抑制劑后，可形成溶液、混懸液、乳液等。所得組合物的形式取決于多種因素，包括給藥方式、化合物在所選載體或賦形劑中的溶解度?？筛鶕?jù)經(jīng)驗(yàn)確定改善所治療疾病需要的有效濃度。
任選以其中含有適量化合物，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選鈉鹽的單位劑量形式，如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、吸入干粉、顆粒、無菌非腸道溶液或混懸液、及口服溶液或混懸液，及油-水乳液的形式將本發(fā)明的組合物對人和動(dòng)物給藥。通常以單位劑量形式或多劑量形式配制并給予藥物治療活性的化合物及其衍生物。此處所用單位劑量形式如本領(lǐng)域所知的，是指適于人和動(dòng)物受治療者并單獨(dú)包裝的物理分離單位。各單位-劑量包含足以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的治療活性化合物，以及所需的藥物載體、賦形劑或稀釋劑。單位-劑量形式的例子包括安瓿和注射器、單獨(dú)包裝的片劑或膠囊。單位-劑量形式可分部分給藥或成倍增加給藥。多-劑量形式是包裝在單一容器中的多個(gè)相同的單位-劑量形式，以分開的單位-劑量形式給藥。多-劑量形式的例子包括小瓶、片劑或膠囊瓶、品脫或加侖瓶。因此，多劑量形式是包裝上不分開的多個(gè)單位劑量。
除了本發(fā)明的一種或多種HDAC抑制劑外，所述組合物可包含稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或羧甲基纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石粉；粘合劑如淀粉、天然樹膠，如阿拉伯樹膠、明膠、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素及其衍生物、聚維酮、聚乙烯聚吡咯烷酮和其它本領(lǐng)域已知的這類粘合劑。液態(tài)的藥學(xué)可給藥的組合物可例如通過將上面限定的活性化合物及任選的藥物助劑溶解、分散或以其它方式混合于載體，如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等中，形成溶液或混懸液而制備。如果需要，所給予的藥物組合物還可包含微量輔助性物質(zhì)如濕潤劑、乳化劑或加溶劑、pH緩沖劑等，例如，醋酸鹽、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、一月桂酸脫水山梨糖醇酯、乙酸三乙醇胺鈉、油酸三乙醇胺、及其它這類試劑。制備這類劑量形式的實(shí)際方法是本領(lǐng)域已知的，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的；例如，見RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，A.Gennaro，ed.，20th版，Lippincott，Williams &Wilkins，Philadelphia，PA，2000。給藥的組合物或制劑將在任何情況下均包含足量的本發(fā)明HDAC抑制劑，從而降低體內(nèi)的HDAC活性，由此治療受治療者的疾病狀況。
劑量形式或組合物可任選包含0.005％-100％(重量/重量)的一種或多種本發(fā)明的HDAC抑制劑，余量包括其它物質(zhì)如此處描述的那些?？诜o藥時(shí)，藥學(xué)可接受的組合物可任選包含任意一種或多種通常所用的賦形劑，如藥品級(jí)的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、糖精鈉、滑石粉。這類組合物包括溶液、混懸液、片劑、膠囊、粉劑、吸入用干粉和持續(xù)釋放的制劑，如但不限于，植入物和微囊化的釋放系統(tǒng)，和生物可降解的、生物相容的聚合物，如膠原、乙烯-醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酯、聚乳酸等。制備這些制劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。該組合物可任選包含0.01％-100％(重量/重量)的一種或多種HDAC抑制劑，任選0.1-95％、且任選1-95％。
可使用載體制備HDAC抑制劑的鹽，優(yōu)選鈉鹽，防止化合物從體內(nèi)迅速消除，如隨時(shí)間釋放的制劑或涂層。所述制劑還可進(jìn)一步包括其它活性化合物，從而獲得所需性質(zhì)的組合。
A.用于口服給藥的制劑口服藥物劑型可以是固體、凝膠或液體。固體劑型的例子包括但不限于片劑、膠囊和粉塊?？诜瑒┑母唧w的例子包括壓制的、可咀嚼的錠劑和可包有腸溶衣、糖衣或薄膜衣的片劑。膠囊劑的例子包括硬或軟的明膠膠囊。顆粒或粉劑可以非-泡騰或泡騰形式提供。每種均可與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它成分混合。
在特定實(shí)施方案中，可以固體劑型，優(yōu)選膠囊或片劑形式提供本發(fā)明的HDAC抑制劑。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可任選包含下列一種或多種成分或相似性質(zhì)的化合物粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑和調(diào)味劑。
可用粘合劑的例子包括但不限于，微晶纖維素、黃芪膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠、蔗糖和淀粉糊。
可用潤滑劑的例子包括但不限于，滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂或鈣、石松粉和硬脂酸。
可用稀釋劑的例子包括但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露糖醇和磷酸二鈣。
可用助流劑的例子包括但不限于，膠態(tài)二氧化硅。
可用崩解劑的例子包括但不限于，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。
可用著色劑的例子包括但不限于，任何批準(zhǔn)證實(shí)的水溶性FD和C染料，其混合物，及懸浮于氧化鋁水合物上的水不溶性FD和C染料。
可用甜味劑的例子包括但不限于，蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人工甜味劑如環(huán)己基氨基磺酸鈉和糖精，及任何噴霧干燥的調(diào)味劑。
可用調(diào)味劑的例子包括但不限于，從植物如水果中提取出來的天然調(diào)味劑和能夠產(chǎn)生令人愉快感覺的化合物的合成混合物，如，但不限于，薄荷及冬青油。
可用濕潤劑的例子包括但不限于，丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧乙烯十二醚。
可用止吐涂層的例子包括但不限于，脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、含氨蟲膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
可用薄膜涂層的例子包括但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
如果需要口服給藥，任選以組合物的形式提供化合物的鹽，保護(hù)它免受胃酸性環(huán)境的腐蝕。例如，可將該組合物配制成腸溶衣形式，維持其在胃中的完整性并在腸中釋放活性化合物。還可將該組合物與抗酸劑或其它這類成分混合配制。
當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，它可另外任選包含液體載體，如脂肪油。此外，劑量單位形式可另外任選包含改進(jìn)劑量單位物理形式的各種其它物質(zhì)，例如，糖衣和其它腸溶劑。
還可將本發(fā)明的化合物作為酏劑、混懸液、糖漿劑、糯米紙囊劑、噴淋、口香糖等的組分給藥。除活性化合物外，糖漿劑可任選包含作為甜味劑的蔗糖和特定的防腐劑、染料及著色劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明的HDAC抑制劑還可與不損害所需作用或補(bǔ)充所需作用的其它活性物質(zhì)，如抗酸劑、H2阻斷劑和利尿劑混合。例如，如果化合物用于治療哮喘或高血壓，則它可分別與其它支氣管擴(kuò)張劑和抗高血壓劑一起使用。
可包括在含本發(fā)明HDAC抑制劑的片劑中的藥學(xué)可接受載體的例子包括但不限于，粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑。腸溶衣片劑，由于其腸溶衣，可抵抗胃酸的作用并在中性或堿性腸中溶解或崩解。糖衣片劑可以是壓縮片，其中涂敷了不同的藥學(xué)可接受的物質(zhì)層。薄膜衣片劑可以是已經(jīng)用聚合物或其它適宜涂層包衣的壓縮片。多層壓縮片可以是利用先前提到的藥學(xué)可接受的物質(zhì)，通過不止一個(gè)壓片循環(huán)制成的壓縮片。片劑中還可使用著色劑。片劑中可使用調(diào)味劑和甜味劑，且特別用于咀嚼片和錠劑的形成。
可用的液體口服劑型的例子包括但不限于，水溶液、乳液、混懸液、從非-泡騰顆粒重構(gòu)的溶液和/或混懸液，及從泡騰顆粒重構(gòu)的泡騰制劑。
可用水溶液的例子包括但不限于，酏劑和糖漿劑。此處所用酏劑是指澄明的、帶甜味的水醇制劑。可用于酏劑中的藥學(xué)可接受載體的例子包括但不限于溶劑?？捎萌軇┑木唧w例子包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。此處所用糖漿是指糖，例如蔗糖的濃縮水溶液。糖漿劑還可任選包含防腐劑。
乳液是指兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式分散于另外一種液體中。乳液可任選是水包油或油包水乳液。可用于乳液中的藥學(xué)可接受載體的例子包括但不限于非-水液體，乳化劑和防腐劑。
可用于待重構(gòu)為液體口服劑型的非-泡騰顆粒中的藥學(xué)可接受物質(zhì)的例子包括稀釋劑、甜味劑和濕潤劑。
可用于待重構(gòu)為液體口服劑型的泡騰顆粒中的藥學(xué)可接受物質(zhì)的例子包括有機(jī)酸和二氧化碳源。
著色劑和調(diào)味劑可任選用于上述所有劑型中。
可用防腐劑的具體例子包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。
可用于乳液中的非水液體的具體例子包括礦物油和棉籽油。
可用乳化劑的具體例子包括明膠、阿拉伯膠、黃芪膠、膨潤土，和表面活性劑如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
可用懸浮劑的具體例子包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃芪膠、Veegum和阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人工甜味劑如環(huán)己基氨基磺酸鈉和糖精。
可用濕潤劑的具體例子包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。
可用有機(jī)酸的具體例子包括檸檬酸和酒石酸。
可用于泡騰組合物中的二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任何經(jīng)批準(zhǔn)合格的水溶性FD和C染料，及其混合物。
可用調(diào)味劑的具體例子包括從植物如水果中提取出來的天然調(diào)味劑，和產(chǎn)生令人愉快味覺的化合物的合成混合物。
就固體劑型而言，將溶于例如碳酸異丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混懸液優(yōu)選密封在明膠膠囊中。這種溶液及其制備和膠囊化在美國專利號(hào)US4,328,245；4,409,239；和4,410,545中公開。就液體劑型而言，溶于例如聚乙二醇中的溶液可用足量藥學(xué)可接受的液體載體，例如水稀釋，從而很容易定量給藥。
可選擇性地，液體或半-固體口服制劑可通過將活性化合物或鹽溶解或分散于植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸異丙烯酯)和其它這類載體中，并將這些溶液或混懸液密封在硬或軟明膠膠囊殼中而制備。其它有用制劑包括在美國專利號(hào)Re 28，819和4,358,603中提到的那些。
B.注射劑、溶液及乳液本發(fā)明還涉及設(shè)計(jì)為通過非腸道給藥，通常是皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射給予本發(fā)明HDAC抑制劑的組合物。注射劑可制備成任何常規(guī)形式，例如，液體溶液或混懸液，適于在注射前重構(gòu)成溶液或混懸液的固體形式或乳液。
可與本發(fā)明注射劑聯(lián)合使用的賦形劑的例子包括但不限于水、生理鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇?？勺⑸浣M合物還可任選包含微量無毒的輔助性物質(zhì)如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和其它這類試劑，如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和環(huán)糊精。此處還預(yù)期了緩釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入，這樣就可維持恒定的劑量水平(見，例如，美國專利號(hào)US 3,710,795)。包含在這類非腸道組合物中的活性化合物百分比主要取決于其具體性質(zhì)，及化合物的活性和受治療者的需要。
制劑的非腸道給藥包括靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥。非腸道給藥的制劑包括注射即用的無菌溶液、無菌干燥的可溶性產(chǎn)物如此處所述的凍干粉，準(zhǔn)備在使用前即刻與溶劑混合，包括皮下注射片，注射即用的無菌混懸液、準(zhǔn)備在使用前即刻與賦形劑混合的無菌干燥不溶性產(chǎn)物和無菌乳液。該溶液可以是含水的或非水的。
當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，適宜載體的例子包括但不限于生理鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)，及含有增稠劑和加溶劑如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
可任選用于非腸道制劑中的藥學(xué)可接受載體的例子包括但不限于含水賦形劑、非水賦形劑、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局麻劑、懸浮劑和分散劑、乳化劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑和其它藥學(xué)可接受的物質(zhì)。
可任選使用的含水賦形劑的例子包括氯化鈉溶液、林格氏溶液、等滲葡萄糖溶液、無菌水溶液、葡萄糖和乳酸林格氏溶液。
可任選使用的非水非腸道賦形劑的例子包括植物來源的不揮發(fā)油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
可向非腸道制劑中加入制菌或制霉?jié)舛鹊目刮⑸飫?，特別是將制劑包裝在多-劑量容器中并因此被設(shè)計(jì)成貯藏和取出多個(gè)等分試樣時(shí)?？捎每刮⑸飫┑睦影ū椒踊蚣追印⒐苿?、芐醇、三氯叔丁醇、對-羥基苯甲酸甲酯和丙酯，硫汞撒、苯扎氯銨和芐索氯銨。
可用等滲劑的例子包括氯化鈉和葡萄糖?？捎镁彌_劑的例子包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？捎每寡鮿┑睦影蛩釟溻c?？捎镁致閯┑睦影}酸普魯卡因。可用懸浮劑和分散劑的例子包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。可用乳化劑的例子包括聚山梨酯80(Tween 80)。金屬離子的多價(jià)螯合或螯合劑包括EDTA。
藥物載體還可任選包括與水混溶的乙醇、聚乙二醇和丙二醇及用于pH調(diào)節(jié)的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
可對非腸道制劑中的HDAC抑制劑濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)，這樣注射劑就可給予足以產(chǎn)生所需藥理學(xué)作用的治療有效量。所用HDAC抑制劑的準(zhǔn)確濃度和/或劑量最終取決于患者或動(dòng)物的年齡、體重和狀況，這是本領(lǐng)域已知的。
可將單位-劑量非腸道制劑裝在安瓿、小瓶或帶針頭的注射器中。用于非腸道給藥的所有制劑均應(yīng)是無菌的，這是本領(lǐng)域已知且實(shí)際執(zhí)行的。
注射劑可被設(shè)計(jì)為局部和全身給藥。通常治療有效劑量被配制成包含濃度為至少約0.1％w/w-高達(dá)約90％w/w或更多，優(yōu)選超過1％w/wHDAC抑制劑，給予所治療的組織。HDAC抑制劑可一次給藥，或可分成間隔給藥的若干較小劑量。應(yīng)了解準(zhǔn)確劑量和治療的持續(xù)時(shí)間受到非腸道給藥組合物的位置、載體和其它變量的影響，它們可使用已知的試驗(yàn)方案根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定或根據(jù)體內(nèi)或體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推得到。應(yīng)注意濃度和劑量值還可根據(jù)所治療個(gè)體的年齡而改變。還應(yīng)了解就任一特定的受治療者而言，可能需根據(jù)個(gè)體需要和給予制劑或指導(dǎo)制劑給藥的人的專業(yè)判斷，隨時(shí)間而調(diào)整具體的給藥方案。因此，此處給出的濃度范圍只是舉例說明，而不是限制所要求保護(hù)制劑的范圍或?qū)嵺`。
HDAC抑制劑可任選以微粉化或其它適宜形式懸浮或可被衍生，產(chǎn)生溶解性更高的活性產(chǎn)物或產(chǎn)生前體藥物。所得混合物的形式取決于多種因素，包括給藥方式及化合物在所選載體或賦形劑中的溶解度。有效濃度足以緩解疾病癥狀且可據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定。
C.凍干粉還可將本發(fā)明的HDAC抑制劑制備成凍干粉，其可被重構(gòu)成溶液、乳液和其它混合物給藥。還可將凍干粉配制成固體或凝膠。
無菌凍干粉可通過將鈉鹽溶于含葡萄糖或其它適宜賦形劑的磷酸鈉緩沖液中而制備。隨后將溶液無菌過濾，接著在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下凍干，提供所需制劑。簡言之，凍干粉可任選通過將葡萄糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它適宜試劑，約1-20％，優(yōu)選約5-15％，溶于適宜緩沖劑，如檸檬酸鹽、磷酸鈉或鉀或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它這類緩沖劑中制備，通常在約中性pH下。然后，將HDAC抑制劑加入到所得混合物中，優(yōu)選高于室溫，更優(yōu)選在約30-35℃下，并攪拌直到它溶解。通過加入更多緩沖液，將所得混合物稀釋至所需濃度。將所得混合物無菌過濾或處理，從而除去顆粒狀物并確保無菌，然后分裝到小瓶中凍干。每個(gè)小瓶包含單一劑量或多個(gè)劑量的HDAC抑制劑。
D.局部給藥還可將本發(fā)明的HDAC抑制劑以局部用混合物的形式給藥。局部用混合物可用于局部和全身給藥。所得混合物可以是溶液、混懸液、乳液等，并配制為霜?jiǎng)⒛z、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、混懸液、酊劑、糊劑、泡沫劑、氣霧劑、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、貼皮劑或任何其它適于局部給藥的制劑。
還可將HDAC抑制劑配制為局部使用的氣霧劑，如通過吸入使用(見美國專利US4,044,126、4,414,209和4,364,923，其中描述了用于釋放治療炎性疾病，特別是哮喘的類固醇的氣霧劑)。給予呼吸道的這些制劑可以是氣霧劑或用于噴霧器的溶液形式，或用于吹入的微細(xì)粉末形式，單獨(dú)或與惰性載體如乳糖混和。在這種情況下，制劑顆粒的直徑通常小于50微米，優(yōu)選小于10微米。
還可將HDAC抑制劑配制用于局部使用或外用，如局部用于皮膚和粘膜，如眼睛中，以凝膠、霜?jiǎng)┖拖磩┑男问胶陀糜谘劬蚰X池內(nèi)或脊柱內(nèi)使用。預(yù)期了用于透皮釋放的局部給藥，還可給予眼睛或粘膜，或用于吸入療法。還可給予單獨(dú)或與其它藥學(xué)可接受賦形劑混合的HDAC抑制劑的鼻用溶液。
E.其它給藥途徑的制劑根據(jù)所治療的疾病狀況，還可使用其它給藥途徑，如局部使用、透皮貼劑、直腸給藥。例如，用于直腸給藥的藥物劑型是用于全身作用的直腸栓劑、膠囊和片劑。此處所用直腸栓劑是指用于插入到直腸中的固體，它們在室溫下熔化或軟化，釋放出一種或多種藥理學(xué)或治療活性成分。用于直腸栓劑中的藥學(xué)可接受的物質(zhì)是基質(zhì)或賦形劑和升高熔點(diǎn)的試劑。基質(zhì)的例子包括可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、碳蠟(聚乙二醇)和脂肪酸甘油單-、二和三酯的適當(dāng)混合物?？墒褂酶鞣N基質(zhì)的混合物。升高栓劑熔點(diǎn)的試劑包括鯨蠟和蠟。直腸栓劑可通過壓縮方法或通過模塑制備。直腸栓劑的一般重量約為2-3gm。用于直腸給藥的片劑和膠囊可使用與口服給藥制劑相同的藥學(xué)可接受的物質(zhì)和方法制造。
F.制劑的實(shí)施例下列是可任選用于本發(fā)明化合物的口服、靜脈內(nèi)制劑和片劑的具體實(shí)施例。應(yīng)注意，這些制劑可根據(jù)所用具體化合物和制劑用于針對的適應(yīng)癥而改變。
口服制劑本發(fā)明化合物 10-100mg檸檬酸一水合物 105mg氫氧化鈉 18mg調(diào)味劑水 適量至100mL靜脈內(nèi)制劑本發(fā)明化合物 0.1-10mg葡萄糖一水合物 適量至等滲檸檬酸一水合物 1.05mg氫氧化鈉 0.18mg注射用水 適量至1.0mL片劑本發(fā)明化合物 1％微晶纖維素 73％硬脂酸 25％膠態(tài)二氧化硅 1％
6.包含HDAC抑制劑的試劑盒本發(fā)明還涉及用于治療與HDAC相關(guān)疾病的試劑盒及其它產(chǎn)品。應(yīng)注意疾病旨在涵蓋其中HDAC具有導(dǎo)致病癥病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性的所有病癥。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種包括含至少一種本發(fā)明HDAC抑制劑的組合物及說明書的試劑盒。該說明書可說明給予該組合物所治療的疾病狀況、貯藏信息、給藥信息和/或有關(guān)如何給予該組合物的說明。該試劑盒還可包括包裝材料。包裝材料可包括用于盛裝組合物的容器。該試劑盒還可任選包含其它組分，如用于給予組合物的注射器。該試劑盒可包含單一或多個(gè)劑量形式的組合物。
在另一實(shí)施方案中，提供包括組合物以及包裝材料的產(chǎn)品，該組合物包含至少一種本發(fā)明的HDAC抑制劑。包裝材料可包含用于盛裝組合物的容器。該容器可任選包含標(biāo)簽，該標(biāo)簽可說明給予該組合物所治療的疾病狀況、貯藏信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。該試劑盒還可任選包含其它組分，如用于給予組合物的注射器。該試劑盒可包含單一或多個(gè)劑量形式的組合物。
應(yīng)注意本發(fā)明試劑盒及產(chǎn)品所用包裝材料可形成多個(gè)分開的容器，如分開的瓶子或分開的箔包。該容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)的形狀或形式，其是由藥學(xué)可接受的材料制成的，例如紙或卡紙板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可再次密封的包(例如，保存用于放置到不同容器中的片劑的“補(bǔ)充裝”)，或根據(jù)治療方案壓出包裝的單一劑量的泡罩包裝。所用容器取決于確切的劑型，例如，常規(guī)的卡紙板盒通常不用于保存液體混懸液。在單一包裝內(nèi)共同使用不止一個(gè)容器而銷售單一劑型是可行的。例如，可將片劑裝在瓶內(nèi)，將瓶裝在盒內(nèi)。通常，試劑盒包括各分開組分給藥的說明。當(dāng)優(yōu)選以不同的劑型(例如，口服、局部、透皮和非腸道)、以不同的給藥間隔給藥各分開組分時(shí)，或由處方醫(yī)師決定組合中各組分的滴定時(shí)，試劑盒形式是特別有利的。
本發(fā)明試劑盒的其中一個(gè)具體例子是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝是包裝工業(yè)熟知的且廣泛用于包裝藥物單位劑型(片劑、膠囊等)。泡罩包裝通常由用優(yōu)選透明的塑料箔覆蓋的相對較硬材料的板組成。在包裝過程中，在塑料箔中形成凹穴。該凹穴具有有待包裝的單獨(dú)片劑或膠囊的大小和形狀或凹穴的大小和形狀適合要包裝的多個(gè)片劑和/或膠囊。接下來，相應(yīng)地將片劑或膠囊放在凹穴中，并在與形成凹穴方向相反的塑料箔面上密封相對較硬材料的板。結(jié)果，根據(jù)需要將片劑或膠囊單獨(dú)或共同密封在塑料箔與板之間的凹穴中。優(yōu)選板的強(qiáng)度為可通過對凹穴人工施加壓力，由此在凹穴處的板中形成開口，從而可從泡罩包裝中取出片劑或膠囊。然后經(jīng)由所述開口取出片劑或膠囊。
試劑盒另一具體的實(shí)施方案是按照使用順序，每次分配每日劑量的分配器。優(yōu)選該分配器裝有記憶輔助裝置，從而進(jìn)一步促進(jìn)執(zhí)行該方案。這種記憶輔助裝置的例子是機(jī)械計(jì)數(shù)器，其表示已經(jīng)分配的每日劑量數(shù)。這種記憶輔助裝置的另一個(gè)例子是與液晶讀數(shù)器相連的電池供能的微芯片存儲(chǔ)器，或可聽的提示信號(hào)，其例如讀出已經(jīng)服用的最后一個(gè)每日劑量和/或提示何時(shí)要服用下一個(gè)劑量。
7.聯(lián)合療法有很多種治療劑均與本發(fā)明HDAC抑制劑具有治療加合或協(xié)同作用。這種治療劑可與HDAC抑制劑加合或協(xié)同組合以抑制不期望的細(xì)胞生長，如導(dǎo)致不期望的良性病癥或腫瘤生長的不適宜細(xì)胞生長。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種治療細(xì)胞增殖疾病狀況的方法，包括用本發(fā)明的化合物聯(lián)合抗-增殖劑處理細(xì)胞，其中在用抗-增殖劑處理細(xì)胞之前、同時(shí)和/或之后，用本發(fā)明化合物處理細(xì)胞，此處稱作聯(lián)合療法。應(yīng)注意在使用其中一種藥劑治療前使用另外一種藥劑治療在此處被稱作序貫療法，即使所述藥劑也是一起給藥的。應(yīng)注意的是，聯(lián)合療法旨在涵蓋當(dāng)彼此在前或在后給予藥劑(序貫療法)以及當(dāng)同時(shí)給予藥劑的情況。
可與HDAC抑制劑聯(lián)合使用的治療劑的例子包括但不限于，抗癌劑、烷化劑、抗生素劑、抗代謝劑、激素劑、植物-衍生劑和生物劑。
烷化劑是具有用烷基替代氫離子能力的多功能化合物。烷化劑的例子包括但不限于，雙氯乙胺(氮芥類，例如，苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺、美法侖、尿嘧啶氮芥)、環(huán)乙亞胺(例如，噻替派)、烷基酮磺酸鹽(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、羅氮芥、鏈脲霉素)、非經(jīng)典烷化劑(六甲蜜胺、達(dá)卡巴嗪和丙卡巴肼)、鉑化合物(卡鉑和順鉑)。這些化合物與磷酸、氨基、羥基、巰基、羧基和咪唑基團(tuán)反應(yīng)。在生理?xiàng)l件下，這些藥物離子化并產(chǎn)生正電離子，附著于易受影響的核酸及蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞死亡。包括HDAC抑制劑和烷化劑的聯(lián)合療法可對癌癥具有治療協(xié)同作用并可降低與這些化療劑有關(guān)的副作用。
抗生素劑是按照與抗生素相似的方式，作為天然產(chǎn)品修飾產(chǎn)生的一類藥物。抗生素劑的例子包括但不限于，蒽環(huán)類(例如，阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、去甲柔毛霉素和anthracenedione)、絲裂霉素C、博萊霉素、更生霉素、plicatomycin。這些抗生素劑通過針對不同細(xì)胞組分而干擾細(xì)胞生長。例如，蒽環(huán)類通常阻礙II型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶在轉(zhuǎn)錄活性DNA區(qū)域中的作用，其導(dǎo)致DNA鏈斷裂。博萊霉素通常螯合鐵，并形成活化絡(luò)合物，然后結(jié)合DNA的堿基，引起鏈斷裂和細(xì)胞死亡。包括HDAC抑制劑和抗生素劑的聯(lián)合療法可對癌癥具有治療協(xié)同作用并可降低與這些化療劑有關(guān)的副作用。
抗代謝劑是阻礙對癌細(xì)胞生理學(xué)和增殖至關(guān)重要的代謝過程的一類藥物。積極增殖的癌細(xì)胞需要大量核酸、蛋白、脂類和其它重要細(xì)胞成分的連續(xù)合成。很多抗代謝劑均可抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA復(fù)制酶。某些抗代謝劑還可阻礙核糖核苷及RNA的合成和/或氨基酸代謝及蛋白合成。通過阻礙重要細(xì)胞成分的合成，抗代謝劑可延遲或使癌細(xì)胞生長停滯?？勾x劑的例子包括但不限于，氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亞葉酸、羥基脲、硫代鳥嘌呤(6-TG)、巰基嘌呤(6-MP)、阿糖孢苷、噴托他丁、磷酸氟達(dá)拉濱、克拉利平(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他濱。包括HDAC抑制劑和抗代謝劑的聯(lián)合療法可對癌癥具有治療協(xié)同作用并可降低與這些化療劑有關(guān)的副作用。
激素劑是調(diào)節(jié)其靶器官生長和發(fā)育的一類藥物。絕大多數(shù)激素劑是性類固醇和它們的衍生物及其類似物，如雌激素、雄激素和孕激素。這些激素劑可發(fā)揮性類固醇受體拮抗劑的作用，下調(diào)受體表達(dá)和重要基因的轉(zhuǎn)錄。這種激素劑的例子是合成雌激素(例如，己烯雌酚)、抗雌激素(例如，他莫昔芬、濤瑞米芬、氟甲睪酮和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺)，芳香酶抑制劑(例如，氨魯米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸性瑞林、抑那通、醋酸甲地孕酮和米非司酮。包括HDAC抑制劑和激素劑的聯(lián)合療法可對癌癥具有治療協(xié)同作用并可降低與這些化療劑有關(guān)的副作用。
植物-衍生劑是來源于植物或基于該藥劑分子結(jié)構(gòu)而修飾的一類藥物。植物-衍生劑的例子包括但不限于，長春花生物堿(例如，長春新堿、長春堿、長春堿酰胺、長春氮芥和長春烯堿)、鬼臼毒素(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷(例如，紫杉醇和多西他奇)。這些植物-衍生劑通常起抗有絲分裂劑的作用，結(jié)合微管蛋白并抑制有絲分裂。鬼臼毒素如依托泊苷通過與II型拓?fù)洚悩?gòu)酶相互作用而阻礙DNA合成，導(dǎo)致DNA鏈斷裂。包括HDAC抑制劑和植物-衍生劑的聯(lián)合療法可對癌癥具有治療協(xié)同作用并可降低與這些化療劑有關(guān)的副作用。
生物劑是當(dāng)單獨(dú)使用或與化療和/或放療聯(lián)合使用時(shí)，引起癌/腫瘤消退的一類生物分子。生物劑的例子包括但不限于，免疫-調(diào)節(jié)蛋白如細(xì)胞因子、抗腫瘤抗原的單克隆抗體、腫瘤抑制基因和癌癥疫苗。包括HDAC抑制劑和生物劑的聯(lián)合療法可對癌癥具有治療協(xié)同作用，提高患者對致腫瘤信號(hào)的免疫應(yīng)答，并降低與化療劑有關(guān)的可能副作用。
細(xì)胞因子具有顯著的免疫調(diào)節(jié)活性。某些細(xì)胞因子如白介素-2(IL-2，阿地白介素)和干擾素具有經(jīng)證實(shí)的抗腫瘤活性并已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療患有轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的患者。IL-2是一種對T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答很重要的T-細(xì)胞生長因子。據(jù)信IL-2對某些患者的選擇性抗腫瘤作用是細(xì)胞-介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的結(jié)果，其可區(qū)別自身和非自身。可與HDAC抑制劑聯(lián)合使用的白介素的例子包括但不限于，白介素2(IL-2)、白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。
干擾素包括具有重疊活性的超過23個(gè)相關(guān)亞型，所有IFN亞型均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。IFN具有經(jīng)證實(shí)的抗許多實(shí)體和血液惡性腫瘤的活性，后者似乎特別敏感。
可與HDAC抑制劑聯(lián)合使用的其它細(xì)胞因子包括對造血和免疫功能發(fā)揮顯著作用的那些細(xì)胞因子。這類細(xì)胞因子的例子包括但不限于紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞-CSF(非爾司亭)和粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞-CSF(生白能)。這些細(xì)胞因子可與HDAC抑制劑聯(lián)合使用，降低化療-誘導(dǎo)的髓細(xì)胞生成毒性。
也可將除細(xì)胞因子外的其它免疫-調(diào)節(jié)劑與HDAC抑制劑聯(lián)合使用，抑制異常的細(xì)胞生長。這種免疫-調(diào)節(jié)劑的例子包括但不限于，卡介苗、左旋咪唑和善得定-一種模擬天然存在的激素生長抑素作用的長效八肽。
針對腫瘤抗原的單克隆抗體是針對由腫瘤表達(dá)的抗原，優(yōu)選腫瘤特異性抗原引發(fā)的抗體。例如，單克隆抗體HERCEPTIN_(曲妥單抗)是針對在某些乳腺腫瘤，包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌中過量表達(dá)的人表皮生長因子受體2(HER2)生成的。HER2蛋白的過量表達(dá)與臨床上更侵入性疾病和預(yù)后不良有關(guān)。HERCEPTIN_用作治療患有其腫瘤過量表達(dá)HER2蛋白的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者的單一藥劑。包括HDAC抑制劑和HERCEPTIN_的聯(lián)合療法可對腫瘤，特別是轉(zhuǎn)移性癌癥具有治療協(xié)同作用。
抗腫瘤抗原的單克隆抗體的另一個(gè)例子是RITUXAN_(美羅華)，其是針對淋巴瘤細(xì)胞上的CD20生成的，并選擇性排除正常及惡性的CD20+前-B和成熟B細(xì)胞。RITUXAN_用作治療患有復(fù)發(fā)性或頑固性低級(jí)分級(jí)或?yàn)V泡性CD20+B細(xì)胞非-何杰金氏淋巴瘤的單一藥劑。包括HDAC抑制劑和RITUXAN_的聯(lián)合療法不僅對淋巴瘤，而且對其它形式或類型的惡性腫瘤也具有治療協(xié)同作用。
腫瘤抑制基因是抑制細(xì)胞生長和分裂周期，由此防止瘤形成發(fā)展的基因。腫瘤抑制基因突變引起細(xì)胞忽略抑制信號(hào)網(wǎng)的一個(gè)或多個(gè)組分，超過細(xì)胞周期檢查點(diǎn)并導(dǎo)致更高速率的受控細(xì)胞生長—癌癥。腫瘤抑制基因的例子包括但不限于，DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC-4涉及胰腺癌并參與抑制細(xì)胞分裂的胞質(zhì)途徑。NF-1編碼抑制Ras(一種胞質(zhì)抑制蛋白)的蛋白。NF-1涉及神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤及髓性白血病。NF-2編碼涉及神經(jīng)系統(tǒng)腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤和室管膜瘤的核蛋白。RB編碼pRB蛋白，一種為細(xì)胞周期的重要抑制劑的核蛋白。RB涉及成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤以及骨、膀胱、小細(xì)胞肺癌和乳腺癌。P53編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂并可誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡的p53蛋白。p53的突變和/或失活可在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)。WT1涉及腎的維耳姆斯氏瘤。BRCA1涉及乳腺和卵巢癌，且BRCA2涉及乳腺癌。可將腫瘤抑制基因轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞中，在其中發(fā)揮其腫瘤抑制功能。包括HDAC抑制劑和腫瘤抑制基因的聯(lián)合療法可對患有多種形式癌癥的患者發(fā)揮治療協(xié)同作用。
癌癥疫苗是誘導(dǎo)肌體對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答的一類藥劑。絕大多數(shù)正在研究和開發(fā)及進(jìn)行臨床試驗(yàn)的癌癥疫苗都是腫瘤相關(guān)抗原(TAA)。TAA是存在于腫瘤細(xì)胞上，而在正常細(xì)胞上相對缺乏或減少的結(jié)構(gòu)(即，蛋白、酶或碳水化合物)。由于對腫瘤細(xì)胞十分單一，TAA為免疫系統(tǒng)提供靶，以識(shí)別并引起它們的破壞。TAA的例子包括但不限于神經(jīng)節(jié)苷脂(GM2)、前列腺特異性抗原(PSA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由結(jié)腸癌和其它腺癌，例如，乳腺、肺、胃和胰腺癌產(chǎn)生)、黑素瘤相關(guān)抗原(MART-1、gp100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳頭瘤病毒E6和E7片段、自體腫瘤細(xì)胞和同種異體腫瘤細(xì)胞的整個(gè)細(xì)胞或部分/溶胞產(chǎn)物。
佐劑可用于增加對TAA的免疫應(yīng)簽。佐劑的例子包括但不限于，卡介苗(BCG)、內(nèi)毒素脂多糖類、匙孔血藍(lán)蛋白(GKLH)、白介素-2(IL-2)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-刺激因子(GM-CSF)和環(huán)磷酰胺-一種化療劑，據(jù)信當(dāng)以低劑量給藥時(shí)，其可降低腫瘤-誘導(dǎo)的抑制。
8.HDAC活性測定法可篩選本發(fā)明化合物抗一種或多種HDAC的活性。在本實(shí)施例中提供抗HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8活性的測定法。
純化的HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8可如下獲得。
就HDAC1而言，編碼人類酶全長序列的殘基1-482的DNA可通過PCR擴(kuò)增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的BamHI/XbaI位點(diǎn)中，其在N-末端摻入6-組氨酸標(biāo)記。SEQ.I.D.No.1對應(yīng)于具有N-末端6-組氨酸標(biāo)記的殘基1-482，SEQ.I.D.No.2是用于編碼SEQ.I.D.No.1的DNA序列。
就HDAC2而言，編碼人類酶全長序列的殘基1-488的DNA可通過PCR擴(kuò)增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的BamHI/SmaI位點(diǎn)中，其在C-末端摻入6-組氨酸標(biāo)記。SEQ.I.D.No.3對應(yīng)于具有C-末端6-組氨酸標(biāo)記的殘基1-488且SEQ.I.D.No.4是用于編碼SEQ.I.D.No.3的DNA序列。
就HDAC6而言，編碼人類酶的殘基736-845的DNA可通過PCR擴(kuò)增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的SmaI位點(diǎn)中，其在C-末端摻入6x組氨酸標(biāo)記。SEQ.I.D.No.5對應(yīng)于具有C-末端6-組氨酸標(biāo)記的殘基73-845且SEQ.I.D.No.6是用于編碼SEQ.I.D.No.5的DNA序列。
就HDAC8而言，編碼與人類酶整個(gè)序列相對應(yīng)的殘基1-377的DNA可通過PCR擴(kuò)增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的BamHI/SmaI位點(diǎn)中，其在N-末端摻入6-組氨酸標(biāo)記。SEQ.I.D.No.7對應(yīng)于具有N-末端6-組氨酸標(biāo)記的殘基1-377且SEQ.I.D.No.8是用于編碼SEQ.I.D.No.7的DNA序列。
可通過使用Bac-to-Bac系統(tǒng)(Invitrogen)轉(zhuǎn)座而產(chǎn)生摻入HDAC構(gòu)建體的重組桿狀病毒。可通過草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf9細(xì)胞的感染生產(chǎn)高滴度病毒原種；重組蛋白的表達(dá)可通過感染草地夜蛾Sf9或粉紋夜蛾(Trichoplusia ni)Hi5細(xì)胞(Invitrogen)在10L Wave生物反應(yīng)器(Wave Biotech)中進(jìn)行。
可通過ProBond樹脂(Invitrogen)從細(xì)胞提取物中分離重組蛋白。然后用TEV蛋白酶處理HDAC1和HDAC6，除去N-末端6X組氨酸親和標(biāo)記(殘余未裂解的蛋白可通過第二次在Probond樹脂上通過而除去)。所有HDAC的部分純化的提取物可通過高壓液相色譜在BioSepS3000凝膠過濾樹脂上進(jìn)一步純化。HDAC蛋白的純度可在變性SDS-PAGE凝膠上測定。然后將純化的HDAC濃縮至下列終濃度HDAC14.0mg/ml、HDAC210mg/ml、HDAC64.0mg/ml、HDAC83mg/ml?？蓪⒌鞍自诤?5mM TRIS-HCl pH7.6、150mM NaCl、0.1mM EDTA和0.25mM TCEP的緩沖液中于-78℃儲(chǔ)存或在有甘油存在的條件下于-20℃(甘油終濃度50％)儲(chǔ)存。
化合物相對于HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8的抑制性可在下列反應(yīng)條件下采用白或黑384-孔平板形式測定25mM Tris pH8.0、100mM NaCl、50mM KCl、0.1mM EDTA、0.01％Brij 35、0.1mM TCEP.50uM tBoc-Lys(Ac)-AMC、2％DMSO。反應(yīng)產(chǎn)物可使用熒光平板閱讀器(Molecular Devices Gemini)通過熒光強(qiáng)度定量測定，其中使用的激發(fā)波長為370nm，發(fā)射波長為480nm(就白平板而言)或465nm(就黑平板而言)。
測定反應(yīng)可如下開始向平板各孔中加入5ul 150uMtBoc-Lys(Ac)AMC，接著加入5ul含6％DMSO的抑制劑(2倍連續(xù)稀釋，每種抑制劑有11個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn))?？杉尤?ul HDAC1、HDAC2、HDAC6或HDAC8溶液開始反應(yīng)(終酶濃度為HDAC1 2.5nM、HDAC21nM、HDAC62.5nM和HDAC810nM)。然后室溫培養(yǎng)反應(yīng)混合物60分鐘，終止反應(yīng)并通過加入5ul 10mM菲咯啉和4mg/ml胰蛋白酶(菲咯啉終濃度為2.5mM，胰蛋白酶終濃度為1mg/ml)顯色。室溫培養(yǎng)30分鐘后測量所得反應(yīng)混合物的熒光強(qiáng)度。
IC50值可通過化合物濃度和熒光強(qiáng)度相對于標(biāo)準(zhǔn)IC50等式的非線性曲線擬合而計(jì)算。作為該測定法的參照點(diǎn)，suberanilohydroxamicacid(SAHA)顯示出下列IC50HDAC163nM、HDAC269nM、HDAC6108nM和HDAC8 242nM。
以下部分提供按照上述測定法測定并發(fā)現(xiàn)對HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8具有優(yōu)于1000nM活性的HDAC抑制劑的例子。
實(shí)施例1.HDAC抑制劑的合成流程本發(fā)明的HDAC抑制劑可按照多種反應(yīng)流程合成。在此處的實(shí)施例中提供某些舉例性流程。其它反應(yīng)流程可由本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易地設(shè)計(jì)。
流程1 流程2 用于合成N1-取代-苯基-1，2-二胺(2)的一般過程將DIEA(1.94mmol)加入到適宜1-氟-2-硝基苯(1，1.77mmol)和適宜胺(1.77mmol)溶于DMF(5.0mL)的溶液中。50-100℃加熱反應(yīng)物24-48小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所得混合物倒在H2O中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，并在MgSO4上干燥。蒸發(fā)有機(jī)層至干，如果需要，通過快速色譜純化所得物質(zhì)，得到所需2-硝基苯基胺。將適宜的N-取代-2-硝基苯基胺(1.10mmol)溶于MeOH/AcOH(4∶1，5.0mL)中，然后加熱至100℃。將鋅粉(5.50mmol)逐漸加入到反應(yīng)物中，直到停止起泡。將反應(yīng)物冷卻至室溫、過濾、并蒸發(fā)至干。在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用所得N1-取代-苯基-1，2-二胺(2)。
用于合成3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(4)的一般過程將適宜3-甲?；?肉桂酸(3，0.57mmol)和適宜N1-取代-苯基-1，2-二胺(2，0.57mmol)溶于EtOH(5.0mL)的溶液回流24-48小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，蒸發(fā)至干并通過快速色譜純化，得到所需3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(4)。
用于合成N-羥基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(5)的一般過程將EDCI(0.38mmol)、0-(四氫-吡喃-2-基)-羥基胺(0.38mmol)和DIEA(0.75mmol)加入到適宜3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(4，0.25mmol)和HOBt(0.38mmol)溶于DMF(5.0mL)的溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。將所得混合物倒在H2O中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥。蒸發(fā)有機(jī)層至干，并在MeOH(2mL)中重構(gòu)所得物質(zhì)。向溶液中加入CSA(0.28mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2小時(shí)，沒有進(jìn)一步處理，通過制備型LCMS純化，得到所需N-羥基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(5)。
用于合成N-(2-氨基-苯基)-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(6)的一般過程將EDCI(0.38mmol)、1，2-苯二胺(0.38mmol)和DIEA(0.75mmol)加入到適宜3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(5，0.25mmol)和HOBt(0.38mmol)溶于DMF(5.0mL)的溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。將所得混合物倒在H2O中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，并在MgSO4上干燥。蒸發(fā)有機(jī)層至干，并在MeOH(2mL)中重構(gòu)所得物質(zhì)，并通過制備型LCMS純化，得到所需N-(2-氨基-苯基)-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(6)。
用于合成N-羥基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙酰胺(7)的一般過程將Pd/C(10％；2.5mg)加入到適宜N-羥基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺(6；0.65mmol)溶于MeOH(1.0mL)的溶液中。使H2(g)發(fā)泡通過攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。通過C鹽過濾反應(yīng)物并通過制備型LCMS純化，提供所需N-羥基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙酰胺(7)。
用于合成3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(9)的一般過程80℃加熱適宜3-甲酰基-肉桂酸甲酯(8，0.75mmol)和適宜N1-取代-苯基-1，2-二胺(2，0.75mmol)溶于乙醇(2.0mL)的溶液24-48小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，蒸發(fā)至干并通過快速色譜純化，得到所需丙烯酸酯。向適宜丙烯酸甲酯(0.50mmol)溶于MeOH(1.0mL)的溶液中加入LiOH(1.0mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2小時(shí)并倒在H2O中，用HCl(6N)酸化至pH＝2。然后用EtOAc萃取所得不均勻混合物。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，并蒸發(fā)至干，提供適宜的3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(9)，它們在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于隨后反應(yīng)中。
用于合成3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺(10)的一般過程使用N-羥基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(5)的合成過程。
流程3
用于合成3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(11)的一般過程回流適宜3-甲?；?肉桂酸(3，0.57mmol)和適宜的取代-苯基-1，2-二胺(0.57mmol)溶于EtOH(5.0mL)的溶液24小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，蒸發(fā)至干，并在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用所得丙烯酸。向丙烯酸(0.25mmol)和HOBt(0.38mmol)溶于DMF(5.0mL)的溶液中加入EDCI(0.38mmol)、0-(四氫-吡喃-2-基)-羥基胺(0.38mmol)和DIEA(0.75mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。將所得混合物倒在H2O中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮至干。通過快速色譜純化所得物質(zhì)，得到所需3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(11)。
用于合成3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺(12)的一般過程向適宜3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(11，0.25mmol)溶于MeOH(2mL)的溶液中加入CSA(0.28mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2小時(shí)，沒有進(jìn)一步處理，通過制備型LCMS純化，得到所需3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺(12)。
用于合成N-羥基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺(13)的一般過程室溫下，向NaH(20mg，0.83mmol)溶于無水DMF(1mL)的溶液中滴加3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(11，0.28mmol)溶于無水DMF的溶液。攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后加入適宜的烴基溴(0.31mmol)。攪拌反應(yīng)物30分鐘，用MeOH(200μL)終止反應(yīng)并在H2O和EtOAc之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干。在MeOH(2mL)中重構(gòu)所得物質(zhì)。將CSA(0.31mmol)加入到溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2小時(shí)，沒有進(jìn)一步處理，通過制備型LCMS純化，得到所需N-羥基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺(13)。
正如從上述反應(yīng)流程可見，可通過這些反應(yīng)流程合成多種不同的HDAC抑制劑。應(yīng)注意本發(fā)明不限于該實(shí)施例中提供的特定化合物。相反，本發(fā)明具有HDAC抑制活性的多種其它化合物可通過所提供的反應(yīng)流程以及由本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明教導(dǎo)下設(shè)計(jì)的其它反應(yīng)流程合成。
2.本發(fā)明抑制劑的例子實(shí)施例中提供了基于實(shí)施例2中提供的測定法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有HDAC8活性的特定化合物。應(yīng)注意這些化合物相對于其它HDAC也可以具有活性。還應(yīng)注意這些化合物旨在舉例說明本發(fā)明各種HDAC抑制劑，且本發(fā)明不限于這些化合物化合物1 3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.69(d，1H)，7.45(m，3H)，7.82(m，5H)，8.14(d，1H)，9.30(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 280.2(M+H)+化合物2
N-羥基-3-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，6.60(d，1H)，7.33(band，2H)，7.60-7.81(band，7H)，7.85(m，1H)，8.05(m，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 294.3(M+H)+化合物3 N-羥基-3-[3-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58(d，6H)，4.82(m，1H)，6.57(d，6H)，7.15-7.68(m，8H)，8.12(s，1H)，9.06(s，1H)，10.78(s，1H).ESI-MSm/z 322.3(M+H)化合物4 (±)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，3H)，1.76(m，1H)，2.23(m，1H)，3.23(m，4H)，3.52(m，1H)，3.77(m，2H)，4.79(m，1H)，6.60(d，1H)，7.41(m，2H)，7.54-7.91(band，6H)，8.14(m，1H)，9.68(s，1H).ESI-MSm/z391.2(M+H)+化合物5
N-羥基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(m，2H)，2.80(m，5H)，3.20(m，2H)，3.57(m，2H)，4.70(m，1H)，6.60(d，1H)，7.45(m，2H)，7.60-7.95(band，6H)，8.14(m，1H)，10.07(s，1H).ESI-MSm/z 377.1(M+H)+化合物6 N-羥基-3-[3-(1-哌啶-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺該產(chǎn)物是使用2個(gè)當(dāng)量的10-樟腦磺酸(CSA)獲得的鹽形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.71(s，6H)，1.02(s，6H)，1.23(m，2H)，1.24(q，4H)，1.65(m，2H)，1.77(m，4H)，1.92(t，2H)，2.14(m，1H)，2.22(m，2H)，2.35(d，2H)，2.62(m，2H)，2.65(t，2H)，2.85(d，2H)，3.12(m，2H)，4.47(d，2H)，6.64(d，1H)，7.40-8.06(band，11H)，10.8(s，1H).ES I-MSm/z377.1(M+H)+化合物7 N-羥基-3-{3-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺該產(chǎn)物是使用2個(gè)當(dāng)量的10-樟腦磺酸(CSA)獲得的鹽形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.71(s，6H)，1.02(s，6H)，1.24(q，4H)，1.78(m，4H)，1.92(t，2H)，2.22(m，2H)，2.35(d，2H)，2.65(t，2H)，2.81(d，2H)，3.14-3.95(band，8H)，6.62(d，1H)，7.51-8.12(band，9H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z393.3(M+H)+化合物8 N-羥基-3-[3-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.43(d，1H)，6.38-7.83(band，14H)，9.16(s，1H)，10.7(s，1H).ESI-MSm/z 356.4(M+H)+化合物9 3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.45(d，1H)，7.22-7.44(band，7H)，7.52(d，2H)，7.62(d，1H)，7.66(d，2H)，7.82(d，1H)，7.89(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 390.1(M+H)+化合物10 N-羥基-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，6.46(d，1H)，7.12(d，2H)，7.17(d，1H)，7.31(m，2H)，7.35-7.44(band，5H)，7.59(d，1H)，7.79(d，1H)，7.89(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z386.2(M+H)+化合物11 N-羥基-3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.46(d，1H)，7.10(m，3H)，7.26(d，1H)，7.34(m，3H)，7.40-7.50(band，8H)，7.63(d，1H)，7.79(d，1H)，7.82(s，1H)，9.12(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 448.2(M+H)+化合物12 3-{3-[1-(4-芐氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.15(s，2H)，6.47(d，1H)，7.17(d，1H)，7.19(d，2H)，7.25-7.68(band，13H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)，9.10(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 462.2(M+H)+化合物13
3-[3-(1-芐基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.70(s，2H)，6.54(d，1H)，7.08(d，2H)，7.29(m，3H)，7.49(m，2H)，7.65(t，1H)，7.72(d，1H)，7.76(d，1H)，7.84(d，2H)，8.01(s，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 370.2(M+H)+化合物14 3-{3-[1-(2-氯-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.60(s，2H)，6.51(d，1H)，6.65(d，1H)，7.20-7.40(band，4H)，7.5-7.65(band，4H)，7.71(d，1H)，7.81(d，1H)，7.91(s，1H)，9.10(br s，1H)，10.88(brs，1H).ESI-MSm/z 404.2(M+H)+化合物15 3-{3-[1-(3-氯-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.60(s，2H)，6.54(d，1H)，6.87(m，1H)，7.09(s，1H)，7.28(m，3H)，7.56(m，3H)，7.67(d，1H)，7.76(m，2H)，7.94(d，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 404.2(M+H)+
化合物16 3-{3-[1-(4-氯-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.60(s，2H)，6.54(d，1H)，7.10(d，2H)，7.27(m，2H)，7.34(d，2H)，7.53(m，2H)，7.57(d，1H)，7.66(d，1H)，7.74(d，2H)，7.95(s，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z404.2(M+H)+化合物17 N-羥基-3-{3-[1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.65(s，2H)，6.52(d，1H)，6.72(d，1H)，7.26(m，3H)，7.38-7.55(band，4H)，7.58(d，1H)，7.71(d，1H)，7.78(d，2H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 454.2(M+H)+化合物18 N-羥基-3-{3-[1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.71(s，2H)，6.55(d，1H)，6.99(m，2H)，7.24(d，2H)，7.30(d，1H)，7.53(t，1H)，7.65(m，3H)，7.68(d，1H)，7.76(m，2H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 454.2(M+H)+化合物19 N-羥基-3-{3-[1-(4-吡唑-1-基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.66(s，2H)，6.56(m，2H)，7.13(d，2H)，7.28(m，2H)，7.55(m，3H)，7.68-7.76(band，6H)，8.00(s，1H)，8.42(d，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 436.2(M+H)+化合物20 (R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97(d，3H)，5.85(q，1H)，6.56(d，1H)，7.07-7.32(band，8H)，7.52-7.72(band，5H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 384.1(M+H)+化合物21 (S)-N-羥基-3-{3-[1-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(d，3H)，5.85(q，1H)，6.56(d，1H)，7.07-7.32(band，8H)，7.52-7.72(band，5H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 384.1(M+H)+化合物22 (R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-對-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(d，3H)，2.22(s，3H)，5.80(q，1H)，6.59(d，1H)，7.05-7.22(band，7H)，7.52-7.73(band，4H)，7.78(d，1H)，7.90(s，1H)，9.15(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 398.2(M+H)+化合物23 (R)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05(d，3H)，5.85(q，1H)，6.59(d，1H)，6.90-7.29(band，8H)，7.50-7.8(band，4H)，7.90(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 402.2(M+H)+化合物24
N-羥基-3-[3-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(t，2H)，4.53(t，2H)，6.53(d，1H)，6.83(m，2H)，7.11(t，3H)，7.29(m，2H)，7.49-7.74(band，7H)，9.11(s，1H)，10.8(s，1H).ESI-MSm/z 384.4(M+H)+化合物25 3-(3-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(m，2H)，4.57(m，2H)，6.55(m，2H)，6.67(d，1H)，6.91(m，1H)，7.13(q，1H)，7.29(m，2H)，7.55(m，3H)，7.62(s，1H)，7.67(m，3H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z402.1(M+H)+化合物26 3-(3-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96(t，2H)，4.55(t，2H)，6.53(d，1H)，6.83-7.73(band，13H)，9.11(s，1H)，10.78(s，1H).ESI-MSm/z 402.2(M+H)+化合物27
N-羥基-3-(3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(m，2H)，3.48(s，3H)，4.53(m，2H)，6.52(d，1H)，6.69(m，3H)，7.12(m，1H)，7.30(m，2H)，7.55(m，4H)，7.70(m，3H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 414.17(M+H)+.
化合物28 N-羥基-3-(3-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(m，2H)，3.55(s，3H)，4.54(m，2H)，6.35(m，2H)，6.52(d，1H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.27(m，2H)，7.45-7.80(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 414.1(M+H)+化合物29 N-羥基-3-(3-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(m，2H)，3.65(s，3H)，4.50(m，2H)，6.55(d，4H)，6.65-6.80(band，4H)，7.37(m，2H)，7.45-7.80(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z414.1(M+H)+化合物30 3-(3-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.08(m，2H)，4.59(m，2H)，6.52(d，1H)，6.79(d，1H)，7.11(m，3H)，7.31(m，2H)，7.54(m，4H)，7.71(m，3H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 418.1(M+H)+化合物31 3-(3-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(t，2H)，4.56(t，2H)，6.52(d，1H)，6.88(s，1H)，7.07-7.74(band，11H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z418.3(M+H)化合物32
3-(3-{1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96(m，2H)，4.56(m，2H)，6.54(d，1H)，6.79(d，2H)，7.11(m，2H)，7.29(m，2H)，7.51(m，3H)，7.64-7.74(band，4H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 418.1(M+H)+化合物33 (±)-3-(3-{1-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(d，3H)，3.11(m，2H)，4.68(m，1H)，6.49(d，1H)，6.58(t，2H)，6.84(t，2H)，7.20(d，1H)，7.32(s，1H)，7.45-7.75(band，5H)，9.10(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 416.2(M+H)+化合物34 (R)-N-羥基-3-{3-[1-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，3H)，3.10(m，1H)，4.47(m，2H)，6.56(d，1H)，6.75(d，2H)，7.10(m，3H)，7.30(m，2H)，7.50-7.80(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 398.2(M+H)+化合物35 (S)-N-羥基-3-{3-[1-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，3H)，3.10(m，1H)，4.47(m，2H)，6.56(d，1H)，6.75(d，2H)，7.10(m，3H)，7.3(m，2H)，7.50-7.80(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 398.2(M+H)+化合物36 (S)-N-羥基-3-{3-[1-(1-羥甲基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.08(m，1H)，4.05(m，1H)，4.40(m，2H)，5.24(t，1H)，6.43(d，1H)，6.55(d，2H)，7.00(t，2H)，7.10(m，1H)，7.20-8.00(band，7H)，9.11(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 414.4(M+H)+化合物37
(R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-羥甲基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.09(m，1H)，4.06(m，1H)，4.40(m，2H)，5.24(t，1H)，6.43(d，1H)，6.55(d，2H)，7.00(t，2H)，7.10(m，1H)，7.20-8.00(band，7H)，9.11(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 414.4(M+H)+化合物38 (R)-N-羥基-3-{3-[1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.40(d，2H)，5.91(t，1H)，5.78(br.，1H)，6.55(d，1H)，7.03-7.29(band，5H)，7.39(t，2H)，7.57(m，2H)，7.70-7.89(band，5H)，9.10(s 1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 400.2(M+H)+化合物39 N-羥基-3-{3-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.14(t，2H)，4.69(t，2H)，6.54(d，1H)，6.80(d，1H)，7.17(t，1H)，7.26(m，2H)，7.52-7.94(band，7H)，8.38(d，1H)，9.09(s，1H)，10.78(s，1H).ESI-MSm/z 385.1(M+H)+化合物40 N-羥基-3-{3-[1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.20(m，2H)，4.80(m，2H)，6.55(d，1H)，7.46-7.90(band，11H)，7.95(m，1H)，8.30(m，1H)，8.54(d，1H).ESI-MSm/z 385.1(M+H)+化合物41 N-羥基-3-{3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25(m，2H)，4.82(m，2H)，6.52(d，1H)，7.35-7.67(band，7H)，7.76-7.82(m，3H)，7.95(m，1H)，8.54(d，2H).ESI-MSm/z 385.1(M+H)+化合物42 N-羥基-3-(3-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-B基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.09(t，2H)，4.53(t，2H)，6.52(d，1H)，6.80(m，2H)，6.91(s，1H)，7.25-8.13(m，14H)，9.11(s，1H)，10.77(s，1H).12.7(s，1H).ESI-MSm/z 423.1(M+H)+化合物43 N-羥基-3-[3-(1-茚滿-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.56(m，4H)，5.51(m，1H)，6.62(d，1H)，7.07-7.33(band，7H)，7.54-7.77(band，5H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ES I-MSm/z 396.2(M+H)+化合物44 N-羥基-3-{3-[1-(3-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(m，2H)，2.53(m，2H)，4.29(m，2H)，6.56(d，1H)，7.07-7.32(band，8H)，7.52-7.72(band，5H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 398.2(M+H)+化合物45
3-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.61(d，1H)，7.19(m，1H)，7.52(m，2H)，7.70(m，3H)，8.13(d，1H)，8.38(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ES I-MSm/z 298.2(M+H)+化合物46 N-羥基-3-[3-(6-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，3H)，1.53(m，2H)，2.95(t，2H)，6.58(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.62(m，3H)，7.73(d，1H)，8.08(d，1H)，8.38(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 354.2(M+H)+化合物47 N-羥基-3-[3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，6.58(d，1H)，7.27(t，1H)，7.50(d，1H)，7.53(s，2H)，7.65(t，1H)，7.75(d，1H)，8.14(d，1H)，8.38(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 294.2(M+H)+化合物48
2-[3-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，6.62(d，1H)，7.54(d，1H)，7.62(t，1H)，7.74(m，2H)，7.89(d，1H)，8.14(d，1H)，8.23(s，1H)，8.40(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 338.2(M+H)+化合物49 3-[3-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.58(d，1H)，7.21(m，1H)，7.35(m，1H)，7.48(d，1H)，7.54(t，1H)，7.65(d，1H)，8.09(d，1H)，8.38(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 316.2(M+H)+化合物50 3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，6.23(d，1H)，7.06(d，2H)，7.10(d，1H)，7.23(m，2H)，7.29-7.39(band，3H)，7.42(s，1H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H)，7.69(s，1H)，7.73(d，1H).ESI-MSm/z 371.2(M+H)+化合物51
3-{3-[1-(4-芐氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.10(s，2H)，6.23(d，1H)，7.10(d，1H)，7.14(m，2H)，7.18-7.38(band，8H)，7.43(m，3H)，7.52(d，1H)，7.64(d，1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，1H).ES I-MSm/z 447.2(M+H)+化合物52 3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ6.35(d，1H)，7.25(d，1H)，7.33(m，2H)，7.41-7.53(band，5H)，7.66(d，2H)，7.72(d，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，1H).ESI-MSm/z 375.2(M+H)+化合物53 (R)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05(d，3H)，5.89(q，1H)，6.65(d，1H)，7.15-7.33(band，7H)，7.68(m，2H)，7.76(d，2H)，7.96(d，1H)，7.98(s，1H).ESI-MSm/z 387.2(M+H)+
化合物54 (R)-3-{3-[1-(1-時(shí)-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(d，3H)，2.23(s，3H)，5.80(q，1H)，6.55(d，1H)，7.04-7.27(band，7H)，7.63(m，2H)，7.71(m，2H)，7.90(m，2H).ESI-MSm/z 383.2(M+H)+化合物55 3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.25(d，1H)，7.05(d，2H)，7.12(m，2H)，7.18(m，2H)，7.25(m，2H)，7.35-7.42(band，5H)，7.46(d，1H)，7.64(m，3H)，7.76(d，1H).ESI-MSm/z 433.2(M+H)+化合物56 N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，5.01(br s，2H)，6.58(t，1H)，6.76(d，1H)，6.93(t，1H)，6.97(d，1H)，7.13(d，2H)，7.16(d，1H)，7.26-7.43(band，6H)，7.50(d，1H)，7.63(d，1H)，7.80(d，1H)，8.05(s，1H)，8.21(s，1H)9.42(s，1H).ESI-MSm/z 461.2(M+H)+化合物57 N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-芐氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.00(br s，2H)，5.15(s，2H)，6.58(t，1H)，6.76(d，1H)，6.93(t，1H)，6.98(d，1H)，7.17(d，1H)，7.21(d，2H)，7.26-7.45(band，9H)，7.50(m，3H)，7.65(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(s，1H)，9.50(s，1H).ESI-MSm/z537.2(M+H)+化合物58 N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.01(br s，2H)，6.52(t，1H)，6.69(d，1H)，6.85(t，1H)，6.94(d，1H)，7.19(d，1H)，7.22-7.39(band，6H)，7.46(m，3H)，7.60(m，3H)，7.76(d，1H)，7.96(s，1H)，9.38(s，1H).ESI-MSm/z 465.2(M+H)+
化合物59 (R)-N-(2-氨基-苯基)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(d，3H)，5.00(br s，2H)，5.89(q，1H)，6.59(t，1H)，6.77(d，1H)，6.93(t，1H)，7.04(d，1H)，7.10-7.28(band，7H)，7.38(d，1H)，7.62-7.74(band，4H)，7.84(d，1H)，8.01(s，1H)，9.45(s，1H).ESI-MSm/z 477.2(M+H)+化合物60 (R)-N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(1-對-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94(d，3H)，2.23(s，3H)，4.98(br s，2H)，5.84(q，1H)，6.57(t，1H)，6.76(d，1H)，6.92(t，1H)，7.00-7.22(band，8H)，7.36(d，1H)，7.60-7.71(band，4H)，7.82(d，1H)，7.97(s，1H)，9.40(s，1H).ESI-MSm/z 473.2(M+H)+化合物61 N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.00(br s，2H)，6.59(t，1H)，6.76(d，1H)，6.93(t，1H)，6.96(d，1H)，7.11(d，2H)，7.19(m，3H)，7.23-7.39(band，4H)，7.41-7.55(band，7H)，7.67(t，1H)，7.93(s，1H)，8.05(s，1H)，8.21(s，1H)9.45(s，1H).ESI-MSm/z523.2(M+H)+化合物62 N-羥基-3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(t，2H)，4.62(t，2H)，6.60(d，1H)，6.92(m，2H)，7.15(m，3H)，7.44(m，2H)，7.55(d，1H)，7.62(d，2H)，7.75(m，3H)，7.88(d，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 384.2(M+H)+化合物63 N-(2-氨基-苯基)-3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(t，2H)，4.65(t，2H)，6.71(t，1H)，6.83(d，1H)，6.92(m，2H)，6.99(t，1H)，7.11(d，1H)，7.16(m，3H)，7.43(m，3H)，7.65(m，3H)，7.78(m，3H)，7.88(d，1H)，9.78(s，1H).ESI-MSm/z 459.2(M+H)+化合物64
3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.90(t，2H)，4.45(t，2H)，6.56(d，1H)，6.84(m，2H)，7.06(m，3H)，7.20(m，2H)，7.52(m，3H)，7.61(m，2H)，7.71(d，2H).ESI-MSm/z 369.2(M+H)+化合物65 N-羥基-3-{3-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.29(m，6H)，2.10-2.20(m，4H)，2.83(t，2H)，4.49(t，2H)，6.56(d，1H)，7.22-7.30(band，2H)，7.56-7.82(band，6H)，7.96(s，1H)，9.09(br.，s，1H)，10.86(br.，s，1H).ESI-MSm/z 391.4(M+H)+化合物66 N-羥基-3-{3-[1-(反式-4-羥基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(m，2H)，2.95(m，4H)，2.48(m，2H)，3.64(m，1H)，4.42(m，1H)，4.62(d，1H)，6.54(d，1H)，7.23(m，2H)，7.56-7.86(band，6H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z 378.2(M+H)+化合物67 3-[3-(1-叔-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58(d，9H)，6.53(d，1H)，7.25-7.96(band，8H)，9.06(s，1H)，10.78(s，1H).ESI-MSm/z336.3(M+H)+化合物68 (±)-3-[3-(1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88(m，2H)，1.28(m，4H)，1.57(m，4H)，4.14(m，1H)，6.53(d，1H)，7.25-7.91(band，9H)，9.06(s，1H)，10.71(s，1H).ESI-MSm/z 362.2(M+H)+化合物69 3-{2-[3-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-苯基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔-丁酯1H NMR(400MHz，DMSO-D6))δ1.24-1.42(band，11H)，1.78(d，1H)，2.09(m，1H)，2.56(m，1H)，2.97(m，1H)，3.65(m，1H)，3.89(m，1H)，4.27(m，1H)，6.59(d，1H)，7.29(m，2H)，7.56-7.99(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z463.2(M+H)+化合物70 (±)-N-羥基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82(m，1H)，1.24(m，1H)，1.44(m，1H)，1.76(m，1H)，2.06(m，1H)，2.45(m，1H)，2.67(m，1H)，2.89(m，1H)，3.14(m，1H)，3.14(m，1H)，4.37(m，1H)，6.57-6.61(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.99(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z363.2(M+H)+.
化合物71 3-{3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，6H)，2.25(q，4H)，2.62(t，2H)，4.36(t，1H)，6.59(d，1H)，7.28(m，2H)，7.55-8.10(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z379.2(M+H)+化合物72 (±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(m，1H)，2.25(m，5H)，2.74(m，2H)，2.94(m，1H)，4.42(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.88(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z 376.19(M+H)+化合物73 (±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-異丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(m，6H)，1.45(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(m，1H)，2.26-2.31(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，2.94-2.96(d，2H)，4.35-4.37(m，1H)，6.57-6.61(d，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.55-7.89(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z 405.2(M+H)+化合物74 (±)-N-羥基-3-(3-{1-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.55(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02-2.05(m，1H)，2.12-2.18(t，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.45(t，2H)，2.83-2.89(t，2H)，3.02(m，1H)，3.45-3.49(m，2H)，4.40(m，1H)，6.57-6.61(d，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.55-7.71(band，4H)，7.78(m，1H)，7.86-7.89(m，2H).ESI-MSm/z 407.2(M+H)+化合物75 (±)-3-{3-[1-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.69(t，3H)，1.29(m，1H)，1.44(m，3H)，2.00(m，2H)，2.22(m，1H)，2.85(m，2H)，4.31(m，2H)，6.59(d，1H)，7.27(m，2H)，7.55-7.75(band，5H)，7.90(d，1H)，8.12(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 391.1(M+H)+化合物76 (±)-3-{3-[1-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(t，3H)，2.33(m，4H)，2.63(m，2H)，3.19(m，2H)，5.10(m，1H)，6.59(d，1H)，7.27(m，2H)，7.55-7.71(band，4H)，7.77(d，1H)，7.85(s，1H)，8.23-8.25(d，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z377.1(M+H)+化合物77
(±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(s，6H)，2.55(t，2H)，4.38(t，2H)，6.59(d，1H)，7.27(m，2H)，7.55-7.80(band，6H)，7.99(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 351.1(M+H)+化合物78 (±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62(d，3H)，1.87(s，6H)，2.50(m，1H)，3.05(m，1H)，4.60(m，1H)，6.57(d，1H)，7.24(m，2H)，7.54-7.82(band，6H)，7.86(s，1H)，9.11(s，1H)，10.79(s，1H).ESI-MSm/z 365.1(M+H)+化合物79
(±)-3-{3-[1-(2-二異丙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(d，12H)，2.57(t，2H)，2.75(m，2H)，4.28(t，2H)，6.59(d，1H)，7.28(m，2H)，7.55-7.85(band，6H)，8.00(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 407.1(M+H)+化合物80 (±)-3-{3-[1-(1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53(m，1H)，1.64(m，2H)，2.06(m，1H)，2.30(m，1H)，2.73(m，2H)，2.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，4.60(m，1H)，6.57(d，1H)，7.30(m，2H)，7.53-7.90(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 389.1(M+H)+化合物81 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.47(m，1H)，1.79(m，1H)，1.96(m，4H)，2.37(m，2H)，2.83(m，1H)，3.07(m，1H)，4.39(m，1H)，6.59(d，1H)，7.39(m，1H)，7.58(m，2H)，7.70(d，2H)，7.81(m，1H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 427.1(M+H)+化合物82 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺-三氟乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，3H)，1.60(m，1H)，2.14(m，2H)，3.22(m，3H)，3.55(m，1H)，3.82(m，3H)，4.72(m，1H)，6.59(d，1H)，7.61(m，3H)，7.85(m，3H)，8.27(m，1H)，9.40(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 427.1(M+H)+化合物83 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(t，3H)，1.42(m，1H)，1.78(m，1H)，2.10(m，2H)，2.35(m，3H)，2.71(m，2H)，3.00(m，1H)，4.36(m，1H)，6.59(d，1H)，7.18(m，1H)，7.57(d，1H)，7.69(m，2H)，7.81(m，1H)，7.85(s，1H)，7.92(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 427.1(M+H)+化合物84
(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5，6，7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，3H)，1.47(m，1H)，1.78(m，1H)，2.03(m，3H)，2.38(m，3H)，2.85(m，1H)，3.10(m，1H)，4.42(m，1H)，6.59(d，1H)，7.62(d，1H)，7.66(m，2H)，7.74(m，1H)，7.84(m，2H)，9.11(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 445.1(M+H)+化合物85 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，6，7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，3H)，1.46(m，1H)，1.78(m，1H)，2.03(m，3H)，2.37(m，3H)，2.85(m，1H)，3.10(m，1H)，4.42(m，1H)，6.64(d，1H)，7.54(m，2H)，7.67(m，2H)，7.83(m，1H)，7.88(s，1H)，9.12(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 445.1(M+H)+化合物86
(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，3H)，1.46(m，1H)，1.79(m，1H)，2.04(m，3H)，2.37(m，3H)，2.85(m，1H)，3.17(m，1H)，4.45(m，1H)，6.60(d，1H)，7.58(d，1H)，7.67(m，2H)，7.85(m，1H)，7.88(s，1H)，9.12(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 463.1(M+H)+化合物87 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.48(m，1H)，1.79(m，1H)，2.05(m，2H)，2.32(m，3H)，2.71(m，1H)，2.84(m，1H)，3.04(m，1H)，4.38(m，1H)，6.60(d，1H)，7.08(m，1H)，7.27(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(m，2H)，7.73(d，1H)，7.80(m，1H)，7.87(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 409.1(M+H)+化合物88
(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.48(m，1H)，1.79(m，1H)，2.05(m，2H)，2.32(m，3H)，2.71(m，1H)，2.84(m，1H)，3.03(m，1H)，4.38(m，1H)，6.59(d，1H)，7.14(m，1H)，7.49(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(m，2H)，7.79(m，1H)，7.89(s，1H)，7.90-7.93(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 409.1(M+H)+化合物89 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.47(m，1H)，1.78(m，1H)，2.11(m，2H)，2.32(m，3H)，2.71(m，1H)，2.83(m，1H)，3.00(m，1H)，4.36(m，1H)，6.59(d，1H)，7.12(m，1H)，7.56(d，1H)，7.63(m，2H)，7.70(m，1H)，7.77(m，2H)，7.84(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 409.1(M+H)+化合物90
(R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-異丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，1.45(m，1H)，1.79(m，1H)，2.01(m，1H)，2.29(m，2H)，2.74(m，2H)，3.04(m，2H)，4.35(m，1H)，6.59(d，1H)，7.25(m，2H)，7.56(d，1H)，7.63(m，2H)，7.69(m，1H)，7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 405.2(M+H)+化合物91 (R)-3-{3-[4-氟-1-(1-異丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，1.45(m，1H)，1.79(m，1H)，2.02(m，1H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，2.98(m，2H)，4.35(m，1H)，6.60(d，1H)，7.08(m，1H)，7.26(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(m，2H)，7.74(d，1H)，7.80(m，1H)，7.86(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 423.1(M+H)+化合物92
(R)-3-{3-[5-氟-1-(1-異丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，1.44(m，1H)，1.79(m，1H)，2.04(m，1H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，2.98(m，2H)，4.35(m，1H)，6.59(d，1H)，7.14(m，1H)，7.50(m，1H)，7.56(d，1H)，7.64(m，2H)，7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，7.92(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 423.1(M+H)+化合物93 (R)-3-{3-[4-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.78(m，1H)，2.06(m，2H)，2.24(m，4H)，2.72(m，2H)，2.95(m，1H)，4.42(m，1H)，6.60(d，1H)，7.08(m，1H)，7.26(m，1H)，7.58(d，1H)，7.65(m，2H)，7.73(d，1H)，7.80(m，1H)，7.88(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 395.1(M+H)+化合物94
(R)-3-{3-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.77(m，1H)，2.03(m，2H)，2.24(m，4H)，2.72(m，2H)，2.99(m，1H)，4.43(m，1H)，6.59(d，1H)，7.14(m，1H)，7.50(m，1H)，7.57(d，1H)，7.64(m，2H)，7.78(m，1H)，7.85(s，1H)，7.91(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z395.1(M+H)+化合物95 (R)-3-{5-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氟-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.51(m，1H)，1.79(m，1H)，2.04(m，2H)，2.34(m，3H)，2.75(m，1H)，2.86(m，1H)，3.03(m，1H)，4.37(m，1H)，6.70(d，1H)，7.26(m，2H)，7.48(m，1H)，7.58(d，1H)，7.71(m，2H)，7.87(m，1H)，7.95(d，1H)，9.15(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z409.1(M+H)+化合物96
(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氟-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，3H)，1.48(m，1H)，1.79(m，1H)，1.99(m，2H)，2.32(m，3H)，2.71(m，1H)，2.85(m，1H)，2.98(m，1H)，4.12(m，1H)，6.53(d，1H)，7.30(m，2H)，7.53(m，2H)，7.72(d，1H)，7.90(m，3H)，9.10(s，1H)，10.77(s，1H).ESI-MSm/z 409.1(M+H)+化合物97 (R)-3-{4-氟-3-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(m，1H)，1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.19(m，4H)，2.69(m，2H)，2.87(m，1H)，4.11(m，1H)，6.53(d，1H)，7.19(m，1H)，7.54(m，3H)，7.87(m，2H)，7.96(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 413.1(M+H)+化合物98
(R)-3-(3-{1-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.78(m，1H)，2.05(m，1H)，2.32(m，2H)，2.83(m，3H)，3.08(m，2H)，4.40(m，1H)，6.13(m，1H)，6.60(d，1H)，7.08(m，1H)，7.26(m，1H)，7.58(d，1H)，7.66(m，2H)，7.75(d，1H)，7.81(m，1H)，7.87(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 445.1(M+H)+化合物99 (±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92(s，6H)，3.46(t，1H)，4.52(q，1)，5.02(q，1H)，6.55(d，1H)，6.83(d，2H)，7.05-7.28(band，5H)，7.52-7.72(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 427.2(M+H)+化合物100
(±)-3-{3-[1-(1-芐基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.03(br s，2H)，2.14(m，1H)，2.33(m，1H)，2.82(m，2H)，2.95(m，1H)，3.55(m，1H)，4.40(m，1H)，6.60(d，1H)，7.23-7.34(band，7H)，7.53-7.69(band，4H)，7.75-7.87(band，3H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ES I-MSm/z 453.2(M+H)+化合物101 (±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，3H)，1.45(m，3H)，1.78(d，1H)，2.04(m，2H)，2.29(m，3H)，2.78(m，2H)，3.02(m，1H)，4.40(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.55-7.71(band，4H)，7.78(m，1H)，7.86(m，2H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 405.2(M+H)+化合物102
(±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-異丁基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82(d d，6H)，1.46(m，1H)，1.77(m，2H)，1.97(m，1H)，2.09(m，3H)，2.30(m，1H)，2.73(m，2H)，3.04(d，1H)，4.38(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.55-7.89(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z419.2(M+H)+化合物103 (±)-3-{3-[1-(1-烯丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.79(d，1H)，2.09(m，2H)，2.30(m，1H)，2.80(m，2H)，2.97(m，3H)，4.40(m，1H)，5.15(M，2H)，5.79(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.71(band，4H)，7.82(m，3H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z403.2(M+H)+化合物104
(±)-3-{3-[1-(1-乙?；?哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ1.60(m，1H)，1.94(m，2H)，2.29(s，3H)，2.73(m，1H)，3.28(t，1H)，3.60(t，1H)，3.99(d，1H)，4.57(m，1H)，5.39(d，1H)，6.88(d，1H)，7.34(m，2H)，7.51-7.69(band，5H)，7.89(m，2H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 405.1(M+H)+化合物105 (S)-N-羥基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(m，1H)，2.24(m，5H)，2.74(br s，2H)，2.94(br s，1H)，4.42(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.88(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 377.1(M+H)+化合物106
(S)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.05(m，2H)，2.33(m，3H)，2.75(t，1H)，2.84(d，1H)，3.02(m，1H)，4.40(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.51-7.88(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z391.2(M+H)+化合物107 (R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(m，2H)，2.21-2.33(m，4H)，2.75(m，2H)，2.94(m，1H)，4.42(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.88(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z377.1(M+H)+化合物108 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.05(m，2H)，2.33(m，3H)，2.75(t，1H)，2.84(d，1H)，3.02(d，1H)，4.40(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.55-7.88(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z391.2(M+H)+化合物109 (R)-N-羥基-3-{3-[3-(1-異丙基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(br s，6H)，1.43(m，1H)，1.78(m，1H)，1.99(m，1H)，2.19(m，1H)，2.75(m，3H)，2.92(m，1H)，3.25(m，1H)，4.35(m，1H)，6.58(d，1H)，7.31(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(m，2H)，7.81(d，1H)，7.89(s，1H)，8.11(d，1H)，8.41(d，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 406.2(M+H)+化合物110 (S)-N-羥基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，1H)，2.49(m，3H)，3.30(m，2H)，4.70(m，1H)，6.60(d，1H)，7.31(m，2H)，7.51-7.90(m，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 363.2(M+H)+化合物111
(R)-N-羥基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(m，1H)，1.70(m，1H)，2.00(m，1H)，2.45(m，3H)，2.80(m，1H)，3.05(m，1H)，4.30(m，1H)，6.60(d，1H)，7.31(m，2H)，7.51-7.90(m，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 363.2(M+H)+化合物112 (±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(t，3H)，1.71(m，3H)，2.01(m，2H)，2.31(m，1H)，2.97(m，2H)，3.20(m，1H)，3.49(m，1H)，3.98(m，2H)，4.68(m，1H)，7.35(m，2H)，7.48(d，1H)，7.54(m，3H)，7.74(m，1H)，8.08(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 407.2(M+H)+化合物113 (±)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，1.75(m，1H)，1.98(m，2H)，2.31(m，2H)，2.48(m，2H)，2.95(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(m，1H)，3.82(m，1H)，3.95(m，1H)，4.68(m，1H)，7.35(m，2H)，7.48(d，1H)，7.54(m，3H)，7.74(m，1H)，8.08(m，1H)，9.68(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z393.2(M+H)+化合物114 N-羥基-3-[3-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(t，2H)，2.97(t，2H)，3.05(t，2H)，4.62(t，2H)，6.85(m，2H)，7.15(m，3H)，7.31(s，1H)，7.38(m，1H)，7.48(m，4H)，7.77(m，1H)，7.96(d，1H)，8.70(s，1H)，10.45(s，1H).ESI-MSm/z386.2(M+H)+化合物115 N-羥基-3-{3-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.76(m，1H)，1.95(m，2H)，2.20(s，3H)，2.70(m，2H)，2.93(m，1H)，3.09(m，1H)，4.41(m，1H)，6.58(d，1H)，7.31(m，1H)，7.56-7.60(d，1H)，7.66(m，2H)，7.81(d，1H)，7.90(s，1H)，8.11(d，1H)，8.41(d，1H).ESI-MSm/z377.19(M+H)+
化合物116 (R)-3-{3-[3-(1-乙基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}-N-羥基丙烯酰胺ESI-MSm/z 392.2(M+H)+化合物117 N-羥基-3-[5-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.97(t，2H)，4.61(t，2H)，6.65(m，3H)，7.02(m，3H)，7.32(d t，2H)，7.52(d，1H)，7.80(m，3H)，8.61(s，1H)，8.83(s，1H).ES I-MSm/z 385.2(M+H)+化合物118 (R)-N-羥基-3-{5-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡啶-3-基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56(m，1H)，1.77(m，1H)，2.05(m，2H)，2.27(m，4H)，2.75(m，2H)，3.02(m，1H)，4.35(m，1H)，6.70(d，1H)，7.31(m，2H)，7.61(d，1H)，7.72(m，1H)，7.90(d，1H)，8.29(s，1H)，8.83(s，1H)，8.98(s，1H).ESI-MSm/z 378.2(M+H)+化合物119
(R)-N-羥基-3-{5-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(m，1H)，1.92(m，3H)，2.15(s，3H)，2.71(m，2H)，3.02(m，2H)，4.33(m，1H)，6.78(br d，1H)，7.33(m，2H)，8.13(d，1H)，8.27(s，1H)，8.42(d，1H)，8.79(s，1H)，8.95(s，1H).ESI-MSm/z 379.2(M+H)+這些方法、流程和實(shí)施例中所用的符號(hào)和約定與同時(shí)期的科學(xué)文獻(xiàn)，例如，the Journal of the American Chemical Society或theJournal of Biological Chemistry中使用的那些一致。標(biāo)準(zhǔn)的單-字母或三-字母縮寫通常用于表示氨基酸殘基，除非另有說明，假定其為L-構(gòu)型。除非另有說明，所有起始原料都是從商業(yè)供應(yīng)商處獲得的且在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用。具體而言，在實(shí)施例和說明書中使用下列縮寫詞g(克)；mg(毫克)；L(升)；mL(毫升)；μL(微升)；psi(磅/平方英寸)；M(體積摩爾)； mM(體積毫摩爾)；i.v.(靜脈內(nèi))； Hz(赫茲)；MHz(兆赫)；mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)； RT(室溫)；min(分)； h(小時(shí))；mp(熔點(diǎn))； TLC(薄層色譜)；Tr(保留時(shí)間)； RP(反相)；MeOH(甲醇)； i-PrOH(異丙醇)；TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟乙酸酐)； THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲基亞砜)； EtOAc(乙酸乙酯)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMPU(N，N’-二甲基亞丙基脲)；CDI(1，1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸異丁酯)；HOAc(乙酸)；HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺)；HOBT(1-羥基苯并三唑)；Et2O(二乙醚)； EDCI(乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；BOC(叔-丁氧羰基)； FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)； CBZ(芐氧羰基)；Ac(乙?；?；atm(大氣壓)；TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；TMS(三甲基甲硅烷基)；TIPS(三異丙基甲硅烷基)；TBS(叔-丁基二甲基甲硅烷基)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)； Me(甲基)；OMe(甲氧基)； Et(乙基)；Et(乙基)； tBu(叔-丁基)；HPLC(高壓液相色譜)；BOP(雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)；TBAF(氟化四正丁基銨)；mCPBA(間-氯過苯甲酸)。
有關(guān)醚或Et2O的所有指示都是指二乙醚，鹽水是指NaCl的飽和水溶液。除非另有說明，所有溫度均以℃(攝氏度)表示。除非另有說明，所有反應(yīng)都是在室溫、惰性氣氛下進(jìn)行的。
1H NMR譜是在Bruker Avance 400上記錄的?；瘜W(xué)位移以每百萬份(ppm)表示。偶合常數(shù)的單位為赫茲(Hz)。裂解模式可描述明顯的峰裂數(shù)，并命名為s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
低-分辨率質(zhì)譜(MS)和化合物純度數(shù)據(jù)在裝有電噴霧電離(ESI)源、UV檢測器(220和254nm)和蒸發(fā)式光散射檢測器(ELSD)的WatersZQ LC/MS單四極系統(tǒng)上獲得。薄層色譜在0.25mm E.Merck硅膠板(60F-254)上進(jìn)行，用UV光、5％乙醇磷鉬酸、水合茚三酮和對-茴香醛溶液觀察檢測?？焖僦V在硅膠(230-400目，Merck)上進(jìn)行。
在不背離本發(fā)明精神或范圍的前提下，對本發(fā)明的化合物、組合物、試劑盒及方法進(jìn)行各種改進(jìn)和改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，預(yù)期本發(fā)明包括落在權(quán)利要求及其等同方案范圍內(nèi)的本發(fā)明的各種改進(jìn)和改變。
序列表<110>Syrrx，Inc.
<120>組蛋白脫乙酰基酶抑制劑<130>SYR-HDAC-5005-PCT<140>PCT/US2004/008342<141>2004-03-17<150>US60/455,437<151>2003-03-17<150>US60/531,203<151>2003-12-19<160>8<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>513<212>PRT<213>定制<220>
<221>HDAC1的殘基1-482和N末端的6組氨酸標(biāo)記<222>(1)..(513)<400>1Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr1 5 10 15Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Glu Pro Gly Gly Ser Met20 25 30Ala Gln Thr Gln Gly Thr Arg Arg Lys Val Cys Tyr Tyr Tyr Asp Gly35 40 45Asp Val Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Gln Gly His Pro Met Lys Pro His50 55 60Arg Ile Arg Met Thr His Asn Leu Leu Leu Asn Tyr Gly Leu Tyr Arg65 70 75 80Lys Met Glu Ile Tyr Arg Pro His Lys Ala Asn Ala Glu Glu Met Thr85 90 95Lys Tyr His Ser Asn Asn Tyr Ile Lys Phe Leu Arg Ser Ile Arg Pro100 105 110Asp Asn Met Ser Glu Tyr Ser Lys Gln Met Gln Arg Phe Asn Val Gly115 120 125Glu Asp Cys Pro Val Phe Asp Gly Leu Phe Glu Phe Cys Gln Leu Ser130 135 140
Thr Gly Gly Ser Val Ala Ser Ala Val Lys Leu Asn Lys Gln Gln Thr145 150 155 160Asp Ile Ala Val Asn Trp Ala Gly Gly Leu His His Ala Lys Lys Ser165 170 175Glu Ala Ser Gly Phe Cys Tyr Val Asn Asp Ile Val Leu Ala Ile Leu180 185 190Glu Leu Leu Lys Tyr His Gln Arg Val Leu Tyr Ile Asp Ile Asp Ile195 200 205His His Gly Asp Gly Val Glu Glu Ala Phe Tyr Thr Thr Asp Arg Val210 215 220Met Thr Val Ser Phe His Lys Tyr Gly Glu Tyr Phe Pro Gly Thr Gly225 230 235 240Asp Leu Arg Asp Ile Gly Ala Gly Lys Gly Lys Tyr Tyr Ala Val Asn245 250 255Tyr Pro Leu Arg Asp Gly Ile Asp Asp Glu Ser Tyr Glu Ala Ile Phe260 265 270Lys Pro Val Met Ser Lys Val Met Glu Met Phe Gln Pro Ser Ala Val275 280 285Val Leu Gln Cys Gly Ser Asp Ser Leu Ser Gly Asp Arg Leu Gly Cys290 295 300Phe Asn Leu Thr Ile Lys Gly His Ala Lys Cys Val Glu Phe Val Lys305 310 315 320Ser Phe Asn Leu Pro Met Leu Met Leu Gly Gly Gly Gly Tyr Thr Ile325 330 335Arg Asn Val Ala Arg Cys Trp Thr Tyr Glu Thr Ala Val Ala Leu Asp340 345 350Thr Glu Ile Pro Asn Glu Leu Pro Tyr Asn Asp Tyr Phe Glu Tyr Phe355 360 365Gly Pro Asp Phe Lys Leu His Ile Ser Pro Ser Asn Met Thr Asn Gln370 375 380Asn Thr Asn Glu Tyr Leu Glu Lys Ile Lys Gln Arg Leu Phe Glu Asn385 390 395 400Leu Arg Met Leu Pro His Ala Pro Gly Val Gln Met Gln Ala Ile Pro
405 410 415Glu Asp Ala Ile Pro Glu Glu Ser Gly Asp Glu Asp Glu Asp Asp Pro420 425 430Asp Lys Arg Ile Ser Ile Cys Ser Ser Asp Lys Arg Ile Ala Cys Glu435 440 445Glu Glu Phe Ser Asp Ser Glu Glu Glu Gly Glu Gly Gly Arg Lys Asn450 455 460Ser Ser Asn Phe Lys Lys Ala Lys Arg Val Lys Thr Glu Asp Glu Lys465 470 475 480Glu Lys Asp Pro Glu Glu Lys Lys Glu Val Thr Glu Glu Glu Lys Thr485 490 495Lys Glu Glu Lys Pro Glu Ala Lys Gly Val Lys Glu Glu Val Lys Leu500 505 510Ala<210>2<211>1542<212>DNA<213>定制<220>
<221>編碼HDAC1的殘基1-482和N末端的6組氨酸標(biāo)記的DNA序列<222>(1)..(1542)<400>2atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg60tattttcagg gcgccatgga acccggggga tccatggcgc agacgcaggg cacccggagg 120aaagtctgtt actactacga cggggatgtt ggaaattact attatggaca aggccaccca 180atgaagcctc accgaatccg catgactcat aatttgctgc tcaactatgg tctctaccga 240aaaatggaaa tctatcgccc tcacaaagcc aatgctgagg agatgaccaa gtaccacagc 300gatgactaca ttaaattctt gcgctccatc cgtccagata acatgtcgga gtacagcaag 360cagatgcaga gattcaacgt tggtgaggac tgtccagtat tcgatggcct gtttgagttc 420tgtcagttgt ctactggtgg ttctgtggca agtgctgtga aacttaataa gcagcagacg 480gacatcgctg tgaattgggc tgggggcctg caccatgcaa agaagtccga ggcatctggc 540ttctgttacg tcaatgatat cgtcttggcc atcctggaac tgctaaagta tcaccagagg 600gtgctgtaca ttgacattga tattcaccat ggtgacggcg tggaagaggc cttctacacc 660acggaccggg tcatgactgt gtcctttcat aagtatggag agtacttccc aggaactggg 720
gacctacggg atatcggggc tggcaaaggc aagtattatg ctgttaacta cccgctccga 780gacgggattg atgacgagtc ctatgaggcc attttcaagc cggtcatgtc caaagtaatg 840gagatgttcc agcctagtgc ggtggtctta cagtgtggct cagactccct atctggggat 900cggttaggtt gcttcaatct aactatcaaa ggacacgcca agtgtgtgga atttgtcaag 960agctttaacc tgcctatgct gatgctggga ggcggtggtt acaccattcg taacgttgcc 1020cggtgctgga catatgagac agctgtggcc ctggatacgg agatccctaa tgagcttcca 1080tacaatgact actttgaata ctttggacca gatttcaagc tccacatcag tccttccaat 1140atgactaacc agaacacgaa tgagtacctg gagaagatca aacagcgact gtttgagaac 1200cttagaatgc tgccgcacgc acctggggtc caaatgcagg cgattcctga ggacgccatc 1260cctgaggaga gtggcgatga ggacgaagac gaccctgaca agcgcatctc gatctgctcc 1320tctgacaaac gaattgcctg tgaggaagag ttctccgatt ctgaagagga gggagagggg 1380ggccgcaaga actcttccaa cttcaaaaaa gccaagagag tcaaaacaga ggatgaaaaa 1440gagaaagacc cagaggagaa gaaagaagtc accgaagagg agaaaaccaa ggaggagaag 1500ccagaagcca aaggggtcaa ggaggaggtc aagttggcct ga 1542<210>3<211>498<212>PRT<213>定制<220>
<221>HDAC2的殘基1-488和C末端的6組氨酸標(biāo)記<222>(1)..(498)<400>3Met Gly Ser Met Ala Tyr Ser Gln Gly Gly Gly Lys Lys Lys Val Cys1 5 10 15Tyr Tyr Tyr Asp Gly Asp Ile Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Gln Gly His20 25 30Pro Met Lys Pro His Arg Ile Arg Met Thr His Asn Leu Leu Leu Asn35 40 45Tyr Gly Leu Tyr Arg Lys Met Glu Ile Tyr Arg Pro His Lys Ala Thr50 55 60Ala Glu Glu Met Thr Lys Tyr His Ser Asp Glu Tyr Ile Lys Phe Leu65 70 75 80Arg Ser Ile Arg Pro Asp Asn Met Ser Glu Tyr Ser Lys Gln Met Gln85 90 95Arg Phe Asn Val Gly Glu Asp Cys Pro Val Phe Asp Gly Leu Phe Glu100 105 110
Phe Cys Gln Leu Ser Thr Gly Gly Ser Val Ala Gly Ala Val Lys Leu115 120 125Asn Arg Gln Gln Thr Asp Met Ala Val Asn Trp Ala Gly Gly Leu His130 135 140His Ala Lys Lys Ser Glu Ala Ser Gly Phe Cys Tyr Val Asn Asp Ile145 150 155 160Val Leu Ala Ile Leu Glu Leu Leu Lys Tyr His Gln Arg Val Leu Tyr165 170 175Ile Asp Ile Asp Ile His His Gly Asp Gly Val Glu Glu Ala Phe Tyr180 185 190Thr Thr Asp Arg Val Met Thr Val Ser Phe His Lys Tyr Gly Glu Tyr195 200 205Phe Pro Gly Thr Gly Asp Leu Arg Asp Ile Gly Ala Gly Lys Gly Lys210 215 220Tyr Tyr Ala Val Asn Phe Pro Met Arg Asp Gly Ile Asp Asp Glu Ser225 230 235 240Tyr Gly Gln Ile Phe Lys Pro Ile Ile Ser Lys Val Met Glu Met Tyr245 250 255Gln Pro Ser Ala Val Val Leu Gln Cys Gly Ala Asp Ser Leu Ser Gly260 265 270Asp Arg Leu Gly Cys Phe Asn Leu Thr Val Lys Gly His Ala Lys Cys275 280 285Val Glu Val Val LysThr Phe Asn Leu Pro Leu Leu Met Leu Gly Gly290 295 300Gly Gly Tyr Thr Ile Arg Asn Val Ala Arg Cys Trp Thr Tyr Glu Thr305 310 315 320Ala Val Ala Leu Asp Cys Glu Ile Pro Asn Glu Leu Pro Tyr Asn Asp325 330 335Tyr Phe Glu Tyr Phe Gly Pro Asp Phe Lys Leu His Ile Ser Pro Ser340 345 350Asn Met Thr Asn Gln Asn Thr Pro Glu Tyr Met Glu Lys Ile Lys Gln355 360 365Arg Leu Phe Glu Asn Leu Arg Met Leu Pro His Ala Pro Gly Val Gln
370 375 380Met Gln Ala Ile Pro Glu Asp Ala Val His Glu Asp Ser Gly Asp Glu385 390 395 400Asp Gly Glu Asp Pro Asp Lys Arg Ile Ser Ile Arg Ala Ser Asp Lys405 410 415Arg Ile Ala Cys Asp Glu Glu Phe Ser Asp Ser Glu Asp Glu Gly Glu420 425 430Gly Gly Arg Arg Asn Val Ala Asp His Lys Lys Gly Ala Lys Lys Ala435 440 445Arg Ile Glu Glu Asp Lys Lys Glu Thr Glu Asp Lys Lys Thr Asp Val450 455 460Lys Glu Glu Asp Lys Ser Lys Asp Asn Ser Gly Glu Lys Thr Asp Thr465 470 475 480Lys Gly Thr Lys Ser Glu Gln Leu Ser Sen Pro Gly His His His His485 490 495His His<210>4<211>1497<212>DNA<213>定制<220>
<221>編碼HDAC2的殘基1-488和C末端的6組氨酸標(biāo)記的DNA序列<222>(1)..(1497)<400>4atgggatcca tggcgtacag tcaaggaggc ggcaaaaaaa aagtctgcta ctactacgac60ggtgatattg gaaattatta ttatggacag ggtcatccca tgaagcctca tagaatccgc 120atgacccata acttgctgtt aaattatggc ttatacagaa aaatggaaat atataggccc 180cataaagcca ctgccgaaga aatgacaaaa tatcacagtg atgagtatat caaatttcta 240cggtcaataa gaccagataa catgtctgag tatagtaagc agatgcagag atttaatgtt 300ggagaagatt gtccagtgtt tgatggactc tttgagtttt gtcagctctc aactggcggt 360tcagttgctg gagctgtgaa gttaaaccga caacagactg atatggctgt taattgggct 420ggaggattac atcatgctaa gaaatcagaa gcatcaggat tctgttacgt taatgatatt 480gtgcttgcca tccttgaatt actaaagtat catcagagag tcttatatat tgatatagat 540attcatcatg gtgatggtgt tgaagaagct ttttatacaa cagatcgtgt aatgacggta 600
tcattccata aatatgggga atactttcct ggcacaggag acttgaggga tattggtgct 660ggaaaaggca aatactatgc tgtcaatttt ccaatgagag atggtataga tgatgagtca 720tatgggcaga tatttaagcc tattatctca aaggtgatgg agatgtatca acctagtgct 780gtggtattac agtgtggtgc agactcatta tctggtgata gactgggttg tttcaatcta 840acagtcaaag gtcatgctaa atgtgtagaa gttgtaaaaa cttttaactt accattactg 900atgcttggag gaggtggcta cacaatccgt aatgttgctc gatgttggac atatgagact 960gcagttgccc ttgattgtga gattcccaat gagttgccat ataatgatta ctttgagtat 1020tttggaccag acttcaaact gcatattagt ccttcaaaca tgacaaacca gaacactcca 1080gaatatatgg aaaagataaa acagcgtttg tttgaaaatt tgcgcatgtt acctcatgca 1140cctggtgtcc agatgcaagc tattccagaa gatgctgttc atgaagacag tggagatgaa 1200gatggagaag atccagacaa gagaatttct attcgagcat cagacaagcg gatagcttgt 1260gatgaagaat tctcagattc tgaggatgaa ggagaaggag gtcgaagaaa tgtggctgat 1320cataagaaag gagcaaagaa agctagaatt gaagaagata agaaagaaac agaggacaaa 1380aaaacagacg ttaaggaaga agataaatcc aaggacaaca gtggtgaaaa aacagatacc 1440aaaggaacca aatcagaaca gctcagcaac cccgggcatc accatcacca tcactaa 1497<210>5<211>782<212>PRT<213>定制<220>
<221>HDAC6的殘基73-845和C末端的6組氨酸標(biāo)記<222>(1)..(782)<400>5Met Pro Gly Met Asp Leu Asn Leu Glu Ala Glu Ala Leu Ala Gly Thr1 5 10 15Gly Leu Val Leu Asp Glu Gln Leu Asn Glu Phe His Cys Leu Trp Asp20 25 30Asp Ser Phe Pro Glu Gly Pro Glu Arg Leu His Ala Ile Lys Glu Gln35 40 45Leu Ile Gln Glu Gly Leu Leu Asp Arg Cys Val Ser Phe Gln Ala Arg50 55 60Phe Ala Glu Lys Glu Glu Leu Met Leu Val His Ser Leu Glu Tyr Ile65 70 75 80Asp Leu Met Glu Thr Thr Gln Tyr Met Asn Glu Gly Glu Leu Arg Val85 90 95
Leu Ala Asp Thr Tyr Asp Ser Val Tyr Leu His Pro Asn Ser Tyr Ser100 105 110Cys Ala Cys Leu Ala Ser Gly Ser Val Leu Arg Leu Val Asp Ala Val115 120 125Leu Gly Ala Glu Ile Arg Asn Gly Met Ala Ile Ile Arg Pro Pro Gly130 135 140His His Ala Gln His Ser Leu Met Asp Gly Tyr Cys Met Phe Asn His145 150 155 160Val Ala Val Ala Ala Arg Tyr Ala Gln Gln Lys His Arg Ile Arg Arg165 170 175Val Leu Ile Val Asp Trp Asp Val His His Gly Gln Gly Thr Gln Phe180 185 190Thr Phe Asp Gln Asp Pro Ser Val Leu Tyr Phe Ser Ile His Arg Tyr195 200 205Glu Gln Gly Arg Phe Trp Pro His Leu Lys Ala Ser Asn Trp Ser Thr210 215 220Thr Gly Phe Gly Gln Gly Gln Gly Tyr Thr Ile Asn Val Pro Trp Asn225 230 235 240Gln Val Gly Met Arg Asp Ala Asp Tyr Ile Ala Ala Phe Leu His Val245 250 255Leu Leu Pro Val Ala Leu Glu Phe Gln Pro Gln Leu Val Leu Val Ala260 265 270Ala Gly Phe Asp Ala Leu Gln Gly Asp Pro Lys Gly Glu Met Ala Ala275 280 285Thr Pro Ala Gly Phe Ala Gln Leu Thr His Leu Leu Met Gly Leu Ala290 295 300Gly Gly Lys Leu Ile Leu Ser Leu Glu Gly Gly Tyr Asn Leu Arg Ala305 310 315 320Leu Ala Glu Gly Val Ser Ala Ser Leu His Thr Leu Leu Gly Asp Pro325 330 335Cys Pro Met Leu Glu Ser Pro Gly Ala Pro Cys Arg Ser Ala Gln Ala340 345 350Ser Val Ser Cys Ala Leu Glu Ala Leu Glu Pro Phe Trp Glu Val Leu355 360 365
Val Arg Ser Thr Glu Thr Val Glu Arg Asp Asn Met Glu Glu Asp Asn370 375 380Val Glu Glu Ser Glu Glu Glu Gly Pro Trp Glu Pro Pro Val Leu Pro385 390 395 400Ile Leu Thr Trp Pro Val Leu Gln Ser Arg Thr Gly Leu Val Tyr Asp405 410 415Gln Asn Met Met Asn His Cys Asn Leu Trp Asp Ser His His Pro Glu420 4Z5 430Val Pro Gln Arg Ile Leu Arg Ile Met Cys Arg Leu Glu Glu Leu Gly435 440 445Leu Ala Gly Arg Cys Leu Thr Leu Thr Pro Arg Pro Ala Thr Glu Ala450 455 460Glu Leu Leu Thr Cys His Ser Ala Glu Tyr Val Gly His Leu Arg Ala465 470 475 480Thr Glu Lys Met Lys Thr Arg Glu Leu His Arg Glu Ser Ser Asn Phe485 490 495Asp Ser Ile Tyr Ile Cys Pro Ser Thr Phe Ala Cys Ala Gln Leu Ala500 505 510Thr Gly Ala Ala Cys Arg Leu Val Glu Ala Val Leu Ser Gly Glu Val515 520 525Leu Asn Gly Ala Ala Val Val Arg Pro Pro Gly His His Ala Glu Gln530 535 540Asp Ala Ala Cys Gly Phe Cys Phe Phe Asn Ser Val Ala Val Ala Ala545 550 555 560Arg His Ala Gln Thr Ile Ser Gly His Ala Leu Arg Ile Leu Ile Val565 570 575Asp Trp Asp Val His His Gly Asn Gly Thr Gln His Met Phe Glu Asp580 585 590Asp Pro Ser Val Leu Tyr Val Ser Leu His Arg Tyr Asp His Gly Thr595 600 605Phe Phe Pro Met Gly Asp Glu Gly Ala Ser Ser Gln Ile Gly Arg Ala610 615 620Ala Gly Thr Gly Phe Thr Val Asn Val Ala Trp Asn Gly Pro Arg Met625 630 635 640
Gly Asp Ala Asp Tyr Leu Ala Ala Trp His Arg Leu Val Leu Pro Ile645 650 655Ala Tyr Glu Phe Asn Pro Glu Leu Val Leu Val Ser Ala Gly Phe Asp660 665 670Ala Ala Arg Gly Asp Pro Leu Gly Gly Cys Gln Val Ser Pro Glu Gly675 680 685Tyr Ala His Leu Thr His Leu Leu Met Gly Leu Ala Ser Gly Arg Ile690 695 700Ile Leu Ile Leu Glu Gly Gly Tyr Asn Leu Thr Ser Ile Ser Glu Ser705 710 715 720Met Ala Ala Cys Thr Arg Ser Leu Leu Gly Asp Pro Pro Pro Leu Leu725 730 735Thr Leu Pro Arg Pro Pro Leu Ser Gly Ala Leu Ala Ser Ile Thr Glu740 745 750Thr Ile Gln Val His Arg Arg Tyr Trp Arg Ser Leu Arg Val Met Lys755 760 765Val Glu Asp Arg Glu Gly Pro Gly His His His His His His770 775 780<210>6<211>2349<212>DNA<213>定制<220>
<221>編碼HDAC6的殘基73-845和C末端的6組氨酸標(biāo)記的DNA<222>(1)..(2349)<400>6atgcccggga tggatctgaa ccttgaggct gaagcactgg ctggcactgg cttggtgttg 60gatgagcagt taaatgaatt ccattgcctc tgggatgaca gcttcccgga aggccctgag 120cggctccatg ccatcaagga gcaactgatc caggagggcc tcctagatcg ctgcgtgtcc 180tttcaggccc ggtttgctga aaaggaagag ctgatgttgg ttcacagcct agaatatatt 240gatctgatgg aaacaaccca gtacatgaat gagggagaac tccgtgtcct agcagacacc 300tacgactcag tttatctgca tccgaactca tactcctgtg cctgcctggc ctcaggctct 360gtcctcaggc tggtggatgc ggtcctgggg gctgagatcc ggaatggcat ggccatcatt 420aggcctcctg gacatcacgc ccagcacagt cttatggatg gctattgcat gttcaaccac 480gtggctgtgg cagcccgcta tgctcaacag aaacaccgca tccggagggt ccttatcgta 540
gattgggatg tgcaccacgg tcaaggaaca cagttcacct tcgaccagga ccccagtgtc 600ctctatttct ccatccaccg ctacgagcag ggtaggttct ggccccacct gaaggcctct 660aactggtcca ccacaggttt cggccaaggc caaggatata ccatcaatgt gccttggaac 720caggtgggga tgcgggatgc tgactacatt gctgctttcc tgcacgtcct gctgccagtc 780gccctcgagt tccagcctca gctggtcctg gtggctgctg gatttgatgc cctgcaaggg 840gaccccaagg gtgagatggc cgccactccg gcagggttcg cccagctaac ccacctgctc 900atgggtctgg caggaggcaa gctgatcctg tctctggagg gtggctacaa cctccgcgcc 960ctggctgaag gcgtcagtgc ttcgctccac acccttctgg gagacccttg ccccatgctg 1020gagtcacctg gtgccccctg ccggagtgcc caggcttcag tttcctgtgc tctggaagcc 1080cttgagccct tctgggaggt tcttgtgaga tcaactgaga ccgtggagag ggacaacatg 1140gaggaggaca atgtagagga gagcgaggag gaaggaccct gggagccccc tgtgctccca 1200atcctgacat ggccagtgct acagtctcgc acagggctgg tctatgacca aaatatgatg 1260aatcactgca acttgtggga cagccaccac cctgaggtac cccagcgcat cttgcggatc 1320atgtgccgtc tggaggagct gggccttgcc gggcgctgcc tcaccctgac accgcgccct 1380gccacagagg ctgagctgct cacctgtcac agtgctgagt acgtgggtca tctccgggcc 1440acagagaaaa tgaaaacccg ggagctgcac cgtgagagtt ccaactttga ctccatctat 1500atctgcccca gtaccttcgc ctgtgcacag cttgccactg gcgctgcctg ccgcctggtg 1560gaggctgtgc tctcaggaga ggttctgaat ggtgctgctg tggtgcgtcc cccaggacac 1620cacgcagagc aggatgcagc ttgcggtttt tgctttttca actctgtggc tgtggctgct 1680cgccatgccc agactatcag tgggcatgcc ctacggatcc tgattgtgga ttgggatgtc 1740caccacggta atggaactca gcacatgttt gaggatgacc ccagtgtgct atatgtgtcc 1800ctgcaccgct atgatcatgg caccttcttc cccatggggg atgagggtgc cagcagccag 1860atcggccggg ctgcgggcac aggcttcacc gtcaacgtgg catggaacgg gccccgcatg 1920ggtgatgctg actacctagc tgcctggcat cgcctggtgc ttcccattgc ctacgagttt 1980aacccagaac tggtgctggt ctcagctggc tttgatgctg cacgggggga tccgctgggg 2040ggctgccagg tgtcacctga gggttatgcc cacctcaccc acctgctgat gggccttgcc 2100agtggccgca ttatccttat cctagagggt ggctataacc tgacatccat ctcagagtcc 2160atggctgcct gcactcgctc cctccttgga gacccaccac ccctgctgac cctgccacgg 2220cccccactat caggggccct ggcctcaatc actgagacca tccaagtcca tcgcagatac 2280tggcgcagct tacgggtcat gaaggtagaa gacagagaag gacccgggca tcaccatcac 2340catcactaa 234g<210>7<211>385<212>PRT
<213>定制<220>
<221>HDAC8的殘基1-377和N末端的6組氨酸標(biāo)記<222>(1)..(385)<400>7Met His His His His His His Pro Met Glu Glu Pro Glu Glu Pro Ala1 5 10 15Asp Ser Gly Gln Ser Leu Val Pro Val Tyr Ile Tyr Ser Pro Glu Tyr20 25 30Val Ser Met Cys Asp Ser Leu Ala Lys Ile Pro Lys Arg Ala Ser Met35 40 45Val His Ser Leu Ile Glu Ala Tyr Ala Leu His Lys Gln Met Arg Ile50 55 60Val Lys Pro Lys Val Ala Ser Met Glu Glu Met Ala Ala Phe His Thr65 70 75 80Asp Ala Tyr Leu Gln His Leu Gln Lys Val Ser Gln Glu Gly Asp Asp85 90 95Asp His Pro Asp Ser Ile Glu Tyr Gly Leu Gly Tyr Asp Cys Pro Ala100 105 110Thr Glu Gly Ile Phe Asp Tyr Ala Ala Ala Ile Gly Gly Ala Thr Ile115 120 125Thr Ala Ala Gln Cys Leu Ile Asp Gly Met Cys Lys Val Ala Ile Asn130 135 140Trp Ser Gly Gly Trp His His Ala Lys Lys Asp Glu Ala Ser Gly Phe145 150 155 160Cys Tyr Leu Asn Asp Ala Val Leu Gly Ile Leu Arg Leu Arg Arg Lys165 170 175Phe Glu Arg Ile Leu Tyr Val Asp Leu Asp Leu His His Gly Asp Gly180 185 190Val Glu Asp Ala Phe Ser Phe Thr Ser Lys Val Met Thr Val Ser Leu195 200 205His Lys Phe Ser Pro Gly Phe Phe Pro Gly Thr Gly Asp Val Ser Asp210 215 220Val Gly Leu Gly Lys Gly Arg Tyr Tyr Ser Val Asn Val Pro Ile Gln225 230 235 240
Asp Gly Ile Gln Asp Glu Lys Tyr Tyr Gln Ile Cys Glu Ser Val Leu245 250 255Lys Glu Val Tyr Gln Ala Phe Asn Pro Lys Ala Val Val Leu Gln Leu260 265 270Gly Ala Asp Thr Ile Ala Gly Asp Pro Met Cys Ser Phe Asn Met Thr275 280 285Pro Val Gly Ile Gly Lys Cys Leu Lys Tyr Ile Leu Gln Trp Gln Leu290 295 300Ala Thr Leu Ile Leu Gly Gly Gly Gly Tyr Asn Leu Ala Asn Thr Ala305 310 315 320Arg Cys Trp Thr Tyr Leu Thr Gly Val Ile Leu Gly Lys Thr Leu Ser325 330 335Ser Glu Ile Pro Asp His Glu Phe Phe Thr Ala Tyr Gly Pro Asp Tyr340 345 350Val Leu Glu Ile Thr Pro Ser Cys Arg Pro Asp Arg Asn Glu Pro His355 360 365Arg Ile Gln Gln Ile Leu Asn Tyr Ile Lys Gly Asn Leu Lys His Val370 375 380Val385<210>8<211>1158<212>DNA<213>定制<220>
<221>編碼HDAC8的殘基1-377和N末端的6組氨酸標(biāo)記的DNA<222>(1)..(1158)<400>8atgcaccatc accatcacca tcccatggag gagccggagg aaccggcgga cagtgggcag 60tcgctggtcc cggtttatat ctatagtccc gagtatgtca gtatgtgtga ctccctggcc120aagatcccca aacgggccag tatggtgcat tctttgattg aagcatatgc actgcataag180cagatgagga tagttaagcc taaagtggcc tccatggagg agatggccgc cttccacact240gatgcttatc tgcagcatct ccagaaggtc agccaagagg gcgatgatga tcatccggac300tccatagaat atgggctagg ttatgactgc ccagccactg aagggatatt tgactatgca360gcagctatag gaggggctac gatcacagct gcccaatgcc tgattgacgg aatgtgcaaa420
gtagcaatta actggtctgg agggtggcat catgcaaaga aagatgaagc atctggtttt480tgttatctca atgatgctgt cctgggaata ttacgattgc gacggaaatt tgagcgtatt540ctctacgtgg atttggatct gcaccatgga gatggtgtag aagacgcatt cagtttcacc600tccaaagtca tgaccgtgtc cctgcacaaa ttctccccag gatttttccc aggaacaggt660gacgtgtctg atgttggcct agggaaggga cggtactaca gtgtaaatgt gcccattcag720gatggcatac aagatgaaaa atattaccag atctgtgaaa gtgtactaaa ggaagtatac780caagccttta atcccaaagc agtggtctta cagctgggag ctgacacaat agctggggat840cccatgtgct cctttaacat gactccagtg ggaattggca agtgtcttaa gtacatcctt900caatggcagt tggcaacact cattttggga ggaggaggct ataaccttgc caacacggct960cgatgctgga catacttgac cggggtcatc ctagggaaaa cactatcctc tgagatccca 1020gatcatgagt ttttcacagc atatggtcct gattatgtgc tggaaatcac gccaagctgc 1080cggccagacc gcaatgagcc ccaccgaatc caacaaatcc tcaactacat caaagggaat 1140ctgaagcatg tggtctag 1158
權(quán)利要求
1.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代，且各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物包含下式
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是取代或未取代的苯環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是取代或未取代的雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮雜萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、苯并噻唑和三嗪的取代或未取代的雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X是取代的碳原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X取代基是-CF。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中M選自
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-Q-L-M是
12.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；且各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中該化合物包含下式
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中M選自
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中-Q-L-M是
19.包含選自下式的化合物 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中該化合物包含下式
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中M選自
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中-L-M是
26.包含選自下式的化合物 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中該化合物包含下式
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中M選自
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中-L-M是
32.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
33.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X是取代的碳原子。
34.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X取代基是-CF。
35.包含選自下式的化合物 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒎佳趸㈦s芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中該化合物包含下式
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中M選自
41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中-L-M是
43.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R10和R11共同形成取代或未取代的芳環(huán)；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R10和R11共同形成的取代或未取代的芳環(huán)選自取代或未取代的芳基和雜芳基。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中M選自
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
48.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中-L-M是
49.包含下式的化合物 其中R1選自氫、鹵素、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R1結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R1不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中M選自
53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
54.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中-L-M是
55.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-選自 R1選自氫、烴基、環(huán)烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中M選自
59.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
60.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中-L-M是
61.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-選自 R1選自(C1-4)烴基、苯基、1-哌啶-4-基甲基、2-嗎啉-4-基-乙基、2-鹵代-苯基、2-鹵代-苯(C1-4)烴基、3-鹵代-苯(C1-4)烴基、2-CF3O-苯(C1-4)烴基、3-CF3O-苯(C1-4)烴基、3-鹵代-苯基、4-鹵代-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、4-芐氧苯基、4-吡唑-1-基-芐基、1-對-甲苯基-乙基、吡咯烷-3-基、1-(C1-4)烴基-吡咯烷-2-基、1-(C1-4)烴基-吡咯烷-2-基；2-二(C1-4)烴基氨基-乙基、2-二(C1-4)烴基氨基-1-甲基-乙基、2-二(C1-4)烴基氨基-乙基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、2-吡啶-4-基-乙基、2-(1H-吲哚-3-基)-乙基、3-吲哚基(C1-4)烴基、1-茚滿-2-基、R-α-(HOCH2)-苯(C1-4)烴基、S-α-(HOCH2)-苯(C1-4)烴基、S-β-(HOCH2)-苯(C1-4)烴基、R-β-(CH3)-苯(C1-4)烴基、6-丙基硫烷基、反式-4-羥基-環(huán)己基、1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基、1-(C1-4)烴基-哌啶-3-基、1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-3-基、(2-二(C1-4)烴基氨基-2-苯基-乙基)、1-芐基-哌啶-3-基、1-烯丙基-哌啶-3-基、1-乙?；?哌啶-3-基、哌啶-3-基和苯(C1-4)烴基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、氰基和硝基；M選自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中M選自
65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
66.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中-L-M是
67.選自下列的化合物3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；N-羥基-3-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-羥基-3-[3-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-[3-(1-哌啶-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-[3-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；3-{3-[1-(4-芐氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；3-[3-(1-芐基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；3-{3-[1-(2-氯-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；3-{3-[1-(3-氯-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；3-{3-[1-(4-氯-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(4-吡唑-1-基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-N-羥基-3-{3-[1-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-對-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺；N-羥基-3-[3-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺；N-羥基-3-(3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；N-羥基-3-(3-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；N-羥基-3-(3-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-(3-{1-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{3-[1-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-N-羥基-3-{3-[1-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-N-羥基-3-{3-[1-(1-羥甲基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-羥甲基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{3-[1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-(3-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；N-羥基-3-[3-(1-茚滿-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(3-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；3-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；N-羥基-3-[3-(6-丙基硫烴基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-羥基-3-[3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；2-[3-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；3-[3-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；3-{3-[1-(4-芐氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；(R)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酸；(R)-3-{3-[1-(1-對-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-芐氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-(2-氨基-苯基)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；(R)-N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(1-對-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基)-丙烯酰胺；N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-(2-氨基-苯基)-3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酸；N-羥基-3-{3-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羥基-3-{3-[1-(反式-4-羥基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；3-[3-(1-叔-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-[3-(1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；3-{2-[3-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-苯基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔-丁酯；(±)-N-羥基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；3-{3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-異丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(±)-N-羥基-3-(3-{1-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(2-二異丙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺-三氟乙酸；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5，6，7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，6，7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-異丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[4-氟-1-(1-異丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[5-氟-1-(1-異丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[4-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{5-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氟-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氟-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-{4-氟-3-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-3-(3-{1-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-芐基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-異丁基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-烯丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙?；?哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(S)-N-羥基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{3-[3-(1-異丙基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-N-羥基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；(±)-N-羥基-3-{3-[1-(1-丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羥基-丙酰胺；N-羥基-3-[3-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙酰胺；N-羥基-3-{3-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[3-(1-乙基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；N-羥基-3-[5-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰胺；(R)-N-羥基-3-{5-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺；和(R)-N-羥基-3-{5-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺。
68.包含選自下式的化合物 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中該化合物包含下式
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為未取代或取代的哌啶-3-基部分。
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
72.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中M選自
73.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
74.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中-L-M是
75.包含下式的化合物Z-L-M其中Z選自 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中該化合物包含下式
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
78.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
79.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中M選自
80.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
81.包含選自下式的化合物 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中該化合物包含下式
83.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
84.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
85.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中M選自
86.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
87.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中-L-M是
88.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中該化合物包含下式
90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
91.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中Q是取代或未取代的苯環(huán)。
92.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中Q是取代或未取代的雜芳基。
93.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中Q是選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮雜萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、苯并噻唑和三嗪的取代或未取代的雜芳基。
94.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X是取代的碳原子。
95.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X取代基是-CF。
96.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
97.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中M選自
98.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
99.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中-Q-L-M是
100.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物，其中該化合物包含下式
102.根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
103.根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
104.根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
105.根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物，其中M選自
106.根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
107.根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物，其中-Q-L-M是
108.包含選自下式的化合物 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中該化合物包含下式
110.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
111.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
112.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
113.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中M選自
114.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
115.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中-L-M是
116.包含選自下式的化合物 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中該化合物包含下式
118.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
119.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
120.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中M選自
121.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
122.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中-L-M是
123.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
124.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X是取代的碳原子。
125.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X取代基是-CF。
126.包含選自下式的化合物 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
127.根據(jù)權(quán)利要求126所述的化合物，其中該化合物包含下式
128.根據(jù)權(quán)利要求126所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
129.根據(jù)權(quán)利要求126所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
130.根據(jù)權(quán)利要求126所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
131.根據(jù)權(quán)利要求126所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
132.根據(jù)權(quán)利要求126所述的化合物，其中M選自
133.根據(jù)權(quán)利要求126所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
134.根據(jù)權(quán)利要求126所述的化合物，其中-L-M是
135.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R10和R11共同形成取代或未取代的芳環(huán)；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
136.根據(jù)權(quán)利要求135所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
137.根據(jù)權(quán)利要求135所述的化合物，其中R10和R11共同形成的取代或未取代的芳環(huán)選自取代或未取代的芳基和雜芳基。
138.根據(jù)權(quán)利要求135所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
139.根據(jù)權(quán)利要求135所述的化合物，其中M選自
140.根據(jù)權(quán)利要求135所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
141.根據(jù)權(quán)利要求135所述的化合物，其中-L-M是
142.包含下式的化合物 其中各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與化合物的其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
143.根據(jù)權(quán)利要求142所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
144.根據(jù)權(quán)利要求142所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
145.根據(jù)權(quán)利要求142所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
146.根據(jù)權(quán)利要求142所述的化合物，其中M選自
147.根據(jù)權(quán)利要求142所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
148.根據(jù)權(quán)利要求142所述的化合物，其中-L-M是
149.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-選自 各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與Q取代基之間提供2-10個(gè)原子間隔的取代基。
150.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
151.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
152.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
153.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中M選自
154.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
155.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中-L-M是
156.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-選自 各V獨(dú)立選自C(R12)2和NR12，其中至少一個(gè)V是NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、氰基和硝基；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；M選自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
157.根據(jù)權(quán)利要求156所述的化合物，其中對V進(jìn)行選擇，使該環(huán)成為N-取代的哌啶-3-基部分。
158.根據(jù)權(quán)利要求156所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
159.根據(jù)權(quán)利要求156所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
160.根據(jù)權(quán)利要求156所述的化合物，其中M選自
161.根據(jù)權(quán)利要求156所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
162.根據(jù)權(quán)利要求156所述的化合物，其中-L-M是
163.包含選自下式的化合物 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
164.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中該化合物包含下式
165.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中該化合物包含下式
166.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中該化合物包含下式
167.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
168.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
169.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
170.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
171.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
172.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中M選自
173.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
174.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中-L-M是
175.包含下式的化合物Z-L-M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
176.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中該化合物包含下式
177.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中該化合物包含下式
178.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中該化合物包含下式
179.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
180.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
181.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
182.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
183.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
184.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中M選自
185.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
186.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中-L-M是
187.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
188.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中該化合物包含下式
189.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中該化合物包含下式
190.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中該化合物包含下式
191.根據(jù)權(quán)利要求190所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
192.根據(jù)權(quán)利要求190所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
193.根據(jù)權(quán)利要求190所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
194.根據(jù)權(quán)利要求190所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
195.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中Q是取代或未取代的苯環(huán)。
196.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中Q是取代或未取代的雜芳基。
197.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中Q是選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮雜萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、苯并噻唑和三嗪的取代或未取代的雜芳基。
198.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X是取代的碳原子。
199.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X取代基是-CF。
200.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
201.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中M選自
202.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
203.根據(jù)權(quán)利要求187所述的化合物，其中-Q-L-M是
204.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；且各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
205.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中該化合物包含下式
206.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中該化合物包含下式
207.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中該化合物包含下式
208.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
209.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
210.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
211.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
212.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
213.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
214.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中M選自
215.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
216.根據(jù)權(quán)利要求204所述的化合物，其中-Q-L-M是
217.包含選自下式的化合物 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
218.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中該化合物包含下式
219.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中該化合物包含下式
220.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中該化合物包含下式
221.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
222.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
223.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
224.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
225.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
226.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
227.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中M選自
228.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
229.根據(jù)權(quán)利要求217所述的化合物，其中-L-M是
230.包含選自下式的化合物 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
231.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中該化合物包含下式
232.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中該化合物包含下式
233.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中該化合物包含下式
234.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
235.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
236.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
237.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙酰基和BOC。
238.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
239.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中M選自
240.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
241.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中-L-M是
242.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
243.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X是取代的碳原子。
244.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中六元環(huán)中至少一個(gè)X取代基是-CF。
245.包含選自下式的化合物 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙酰基酶催化位點(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與環(huán)之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
246.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中該化合物包含下式
247.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中該化合物包含下式
248.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中該化合物包含下式
249.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
250.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
251.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
252.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙酰基和BOC。
253.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
254.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)是氟。
255.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
256.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中M選自
257.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
258.根據(jù)權(quán)利要求245所述的化合物，其中-L-M是
259.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z選自 其中各X獨(dú)立選自CR12和N；各Y獨(dú)立選自O(shè)、S和NR12；R10和R11共同形成取代或未取代的芳環(huán)；各R12獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R12結(jié)合的環(huán)原子是氮時(shí)，R12不是鹵素、氰基、硝基和硫代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳環(huán)；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
260.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中該化合物包含下式
261.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中該化合物包含下式
262.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
263.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
264.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
265.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
266.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中R10和R11共同形成的取代或未取代芳環(huán)選自取代或未取代的芳基和雜芳基。
267.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
268.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中M選自
269.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
27O.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中-L-M是
271.包含下式的化合物 其中R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烴基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與化合物其余部分之間提供0-10個(gè)原子間隔的取代基。
272.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中該化合物包含下式
273.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中該化合物包含下式
274.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
275.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
276.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
277.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
278.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
279.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
280.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中M選自
281.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
282.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中-L-M是
283.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-選自 其中R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烴基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；且L是在M取代基與Q取代基之間提供2-10個(gè)原子間隔的取代基。
284.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中該化合物包含下式
285.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中該化合物包含下式
286.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氫的取代基的成員。
287.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
288.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
289.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙酰基和BOC。
290.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
291.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中M包含選自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
292.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中M選自
293.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
294.根據(jù)權(quán)利要求283所述的化合物，其中-L-M是
295.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-選自 其中R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、氰基和硝基；R14選自氫、鹵素、烴基、烴氧基、芳基、雜芳基、氨基磺?；N基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M選自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
296.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中該化合物包含下式
297.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中該化合物包含下式
298.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中R14包含選自氫和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成氫的取代基的成員。
299.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烴基。
300.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烴基。
301.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中R14選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙?；虰OC。
302.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一個(gè)是氟。
303.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中M包含選自三氟乙?；?-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羥基氨磺酰(-SO2NHOH)、巰基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成員，其中R13是羥氨基、羥基、氨基、烴基氨基或烴氧基。
304.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中M選自
305.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中M包含異羥肟酸部分。
306.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中-L-M是
全文摘要
可用于抑制組蛋白脫乙酰基酶的具有式(I)或式(II)的化合物，其中M是能夠與脫乙?；复呋稽c(diǎn)和/或金屬離子絡(luò)合的取代基；L是在M取代基與該化合物其余部分之間提供0－10個(gè)原子間隔的取代基；且Z和Q是如本文中所定義的。Z－Q－L－M(I)Z－L－M(II)。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1787999SQ200480011872
公開日2006年6月14日 申請日期2004年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月17日
發(fā)明者J·C·布雷斯, J·W·布朗, S·X·曹, A·R·甘格羅弗, A·J·詹寧斯, J·A·斯塔弗德, P·H·吳, 肖曉毅 申請人:塔克達(dá)圣地亞哥公司