專利名稱：改善經(jīng)前期綜合征癥狀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增加個(gè)體血液中色氨酸對大分子中性氨基酸(LNAA)的比率的方法。這些方法可用于改善疾病狀況，如經(jīng)前期綜合征、圍絕經(jīng)期、更年期、季節(jié)性情緒失調(diào)、壓力或抑郁。
背景技術(shù)：
血清素是一種主要負(fù)責(zé)情緒反應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，且本發(fā)明者相信它在痛覺刺激從疼痛源傳遞到大腦的過程中起關(guān)鍵的作用。同樣，當(dāng)大腦經(jīng)歷血清素缺乏時(shí)，疾病狀況，如經(jīng)前期綜合征、圍絕經(jīng)期、更年期/后更年期、季節(jié)性情緒失調(diào)、壓力和抑郁可能會加重。色氨酸是血清素的前體，并且它與其它大分子中性氨基酸競爭傳送到大腦中。因此，其他人已經(jīng)試圖通過多種機(jī)制增加血液中色氨酸對大分子中性氨基酸的比率，從而增加大腦中的血清素。
現(xiàn)有技術(shù)中提出的一種機(jī)制利用胰島素反應(yīng)，這種反應(yīng)由碳水化合物的消耗觸發(fā)。文獻(xiàn)認(rèn)為這種機(jī)制當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)缺乏和/或含量低的時(shí)候作用效果最好。例如，一個(gè)已公布的研究宣稱“少至只提供膳食中2％至4％的卡路里的蛋白質(zhì)將阻止增加的色氨酸可用性”，Benton，D.& Donohoe，R.T，“The Effects of Nutrients on Mood”，Public Health Nutrition，第2(3a)卷，第403至409頁(1999)。胰島素反應(yīng)促使一部分大分子中性氨基酸離開血流進(jìn)入骨骼肌。色氨酸比其它的大分子中性氨基酸更能抵制進(jìn)入骨骼肌，因此更多比例的色氨酸留在血液中。結(jié)果是血液中有相對更高的色氨酸對大分子中性氨基酸的比率。
增加色氨酸對大分子中性氨基酸的比率的第二種機(jī)制是定制包含蛋白質(zhì)的飲食，這種蛋白質(zhì)相對其它大分子中性氨基酸而言富含色氨酸，人們認(rèn)為因?yàn)榈鞍踪|(zhì)中可利用的色氨酸的相對數(shù)量提高了，血液中的色氨酸對大分子中性氨基酸的比率也會提高。某研究中服用了高色氨酸含量的乳清蛋白質(zhì)、碳水化合物(橙汁)和25g或50g的葡萄糖，Markus，C.R.等人，“Dose-Dependent Effect of α-Lactalbumin in Combination with TwoDifferent Doses of Glucose on the Plasma Trp/LNAA Ratio”，NutritionalNeuroscience，第3卷，第345至355頁(2000)。研究得出的結(jié)論是不同的葡萄糖劑量不影響色氨酸對大分子中性氨基酸的比率。研究也得出結(jié)論，“因?yàn)榻?jīng)一段時(shí)間后胰島素反應(yīng)在不同的α-乳白蛋白條件之間沒有顯著的差異，不同α-乳白蛋白條件間在血漿色氨酸/大分子中性氨基酸的比率上的時(shí)間依賴性效果的差異似乎不取決于胰島素的變化(353頁)。
盡管已有這些研究，兩種機(jī)制的結(jié)合使用確實(shí)能增強(qiáng)對血液中色氨酸對大分子中性氨基酸的比率的提高效果的發(fā)現(xiàn)仍是令人吃驚的。本發(fā)明的發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種給藥方案，當(dāng)施用含量相對較低的碳水化合物和高色氨酸含量的蛋白質(zhì)時(shí)，能增加色氨酸對大分子中性氨基酸的比率。
背景技術(shù)：
WO 99/55174 A1，Regnault等人，涉及PROTEIN SUPPLEMENT，F(xiàn)OOD COMPOSITION CONTAINING IT，THEIR PROCESS OFPREPARATION AND USE。
美國專利5,612,320，Wurtman等人，涉及THERAPEUTICCARBOHYDRATE BLENDS FOR TREATING AND AIDINGPREMENSTRUAL SYNDROME。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種增加個(gè)體血液中色氨酸對大分子中性氨基酸的比率的方法，包括對個(gè)體口服給藥碳水化合物共混物和高色氨酸含量的蛋白質(zhì)。
發(fā)明詳述術(shù)語“色氨酸”或“Trp”是指作為血清素前體的中性氨基酸。
短語“大分子中性氨基酸”或“LNAA”通常指利用具體的氨基酸傳送機(jī)制競爭傳送通過血腦屏障的中性氨基酸。大分子中性氨基酸包括色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和苯基丙氨酸。
本文所用短語“色氨酸對大分子中性氨基酸的比率”、“色氨酸和大分子中性氨基酸以...的比率”、“色氨酸/大分子中性氨基酸”等，是指色氨酸對大分子中性氨基酸，酪氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和苯基丙氨酸的重量比。
“PMS”或“經(jīng)前期綜合征”指婦女在月經(jīng)周期的黃體期，典型的在緊鄰月經(jīng)開始前的幾天里所經(jīng)歷的身體和情緒的癥狀。
“身體癥狀”是指PMS的身體癥狀，包括但不限于PMS相關(guān)的疼痛(例如背痛、頭痛、全身的各種各樣的病痛)、乳房脹痛、腹脹和抽搐痛(例如發(fā)生在腹部)。
“情緒癥狀”是指PMS的情緒癥狀，包括但不限于易怒和情緒搖擺/變化。
短語“改善PMS”是指減輕PMS癥狀的嚴(yán)重程度。
短語“其他適應(yīng)癥”包括但不限于圍絕經(jīng)期、更年期/后更年期、季節(jié)性情緒失調(diào)、壓力或抑郁。
“圍絕經(jīng)期”或“圍絕經(jīng)期的”是指與更年期開始前的階段相聯(lián)系的身體和情緒的癥狀。這個(gè)時(shí)期里女性有規(guī)律的月經(jīng)周期長度逐漸減少，這是卵泡期持續(xù)時(shí)間縮短的結(jié)果。女性的月經(jīng)經(jīng)常突然變成一種無月經(jīng)的周期增加的無規(guī)律的模式。與PMS相聯(lián)系的身體和情緒的癥狀在更年期開始前的階段里經(jīng)常加劇。
“無月經(jīng)”是指月經(jīng)的缺少或延遲。
“更年期”或“更年期的”是指標(biāo)志月經(jīng)活動永久終止的時(shí)期。
“后更年期”是指月經(jīng)活動終止后的時(shí)期。在這個(gè)時(shí)期，情緒癥狀如焦躁不安、抑郁、易怒和疲乏增多。身體癥狀包括惡化的緊張性頭痛和關(guān)節(jié)/肌肉疼痛。
“季節(jié)性情緒失調(diào)”或“SAD”是指一種情緒失調(diào)，其特征在于涉及一年中的某些季節(jié)，尤其是冬季的抑郁。
“壓力”或“壓力的”是指當(dāng)個(gè)體適應(yīng)持續(xù)變化的環(huán)境時(shí)，身體所經(jīng)受的不利的“消耗”。壓力對身體和情緒的影響可能會導(dǎo)致不信任、排斥、憤怒或抑郁的情緒。這些負(fù)面的情緒可能導(dǎo)致身體的癥狀，如頭痛、肚子痛、失眠、潰瘍、高血壓、皮疹或心臟病。
“抑郁”是指一種情緒改變、情緒低落、沮喪、和/或?qū)κ澄铩⑿?、工作、朋友、家庭、愛好、或娛樂的興趣減少的狀態(tài)。
術(shù)語“蛋白質(zhì)”是指天然的和合成的氨基酸聚合物，適用于食品中。這些聚合物包括，但不限于，蛋白質(zhì)、多肽(下至兩個(gè)氨基酸)、蛋白質(zhì)分離物和天然、半合成或合成來源的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。
短語“單劑型”是指作為個(gè)體正常飲食的補(bǔ)充，在一次服用中所消耗的組合物。例如，這種單劑型包括，但不限于，如粉末、預(yù)制飲料、咀嚼物、棒、餅、布丁、糖漿或酏劑、膠囊、舌下片、注射針劑、透皮貼劑或甚至藥丸的形式。此外，短語“單劑型”還設(shè)想蛋白質(zhì)補(bǔ)充物可以與碳水化合物共混物分開，例如一個(gè)碳水化合物共混物棒和一個(gè)蛋白質(zhì)搖和飲料。
本文所用符號“g”指克，“kg”指千克?！発g/m2””指千克每平方米。
本發(fā)明的方法中使用的組合物本發(fā)明涉及以高色氨酸含量的蛋白質(zhì)結(jié)合碳水化合物共混物的形式施用色氨酸。這種制劑應(yīng)以單劑型按“所需基本劑量”服用，經(jīng)一段時(shí)間后視癥狀反應(yīng)施用附加的劑量。
高色氨酸含量的蛋白質(zhì)對本發(fā)明來說，色氨酸對其它大分子中性氨基酸的比率比色氨酸的絕對含量更重要。而且，蛋白質(zhì)中氨基酸的比率是高度可變的。本發(fā)明要求高色氨酸含量的蛋白質(zhì)，這是指那些所包含的色氨酸和大分子中性氨基酸的重量比至少為約0.06∶1的蛋白質(zhì)。短語“高色氨酸含量的蛋白質(zhì)”也包括色氨酸的純蛋白質(zhì)分離物。例如，色氨酸的一個(gè)有用的供體是VivinalRALPHA，來自Borculo Domo，荷蘭，它的色氨酸對大分子中性氨基酸的重量比是0.09∶1。另一個(gè)有用的來源是BioPURE AlphalactalbuminTM，來自Davisco Foods International，Inc.，它的色氨酸對大分子中性氨基酸的重量比是0.16∶1。
在決定加多少具體的高色氨酸含量的蛋白質(zhì)到制劑時(shí)，需要考慮蛋白質(zhì)源，或者更具體的講，考慮蛋白質(zhì)包含的色氨酸的量。所需的能提供增加血液中色氨酸對大分子中性氨基酸的比率這一有益效果的色氨酸的量可能取決于下文所進(jìn)一步討論的碳水化合物共混物的劑量而變化。例如，當(dāng)所需的有益效果可能需要差不多一克，或者甚至更多的色氨酸劑量來實(shí)現(xiàn)時(shí)，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)高色氨酸含量的蛋白質(zhì)結(jié)合碳水化合物共混物一起給藥時(shí)，可使用與現(xiàn)有技術(shù)所公開的色氨酸量相比更少量的色氨酸(以高色氨酸含量的蛋白質(zhì)的形式)。具體地講，所需的個(gè)體血液中色氨酸對大分子中性氨基酸的比率的增加可以通過給個(gè)體用藥約0.15g至約0.40g的色氨酸來實(shí)現(xiàn)。據(jù)信由于結(jié)合使用高色氨酸含量的蛋白質(zhì)和碳水化合物，所需的個(gè)體血液中色氨酸對大分子中性氨基酸的比率能通過給藥相對少量的色氨酸，在一些實(shí)施方案中約0.25g色氨酸來實(shí)現(xiàn)。這種給藥方案允許高色氨酸含量的蛋白質(zhì)以一種比以前實(shí)現(xiàn)方案性價(jià)比更高的方式被利用。下面的公式解釋如何計(jì)算遞送的色氨酸的克數(shù)，取決于蛋白質(zhì)來源。
式中g(shù)色氨酸＝g遞送的色氨酸g源＝g蛋白質(zhì)源原料 可供選擇地，如果知道原料來源中的色氨酸的量，則能通過下列公式計(jì)算出遞送的色氨酸的克數(shù)
式中g(shù)色氨酸＝g遞送的色氨酸g源＝g蛋白質(zhì)源原料 碳水化合物共混物本發(fā)明所用的碳水化合物共混物指有利于必需的胰島素反應(yīng)的可迅速消化的碳水化合物。例如，碳水化合物共混物的組分可包括，但不限于，右旋糖、糊精、麥芽糖糊精、淀粉和改性淀粉。在一些實(shí)施方案中，碳水化合物共混物可以包括重量比為70比30的右旋糖和麥芽糖糊精。碳水化合物共混物在單劑型中典型的施用為至少約20g，可供選擇地為約30g至約40g。超過40g的碳水化合物劑量不會減弱組合物的效力，但是不必要的，并且增加了含熱量，對增加使用者血液中的色氨酸對大分子中性氨基酸的比率也幾乎沒有/沒有附加的有益效果。
任選組分本發(fā)明的組合物可任選地包含其它成分，以幫助改善PMS或提供附加的有益效果(如營養(yǎng)、體重管理等)。其它的成分可以包括，但不限于，鎂、鐵、鈣、維生素B-6、煙酸、硫胺素、維生素B-12、黃荊、維生素D、維生素E、維生素C、鉻、硒、鋅、葉酸、茶氨酸、月見草油、ω-3脂肪酸和其它的植物、維生素或礦物質(zhì)成分。
本發(fā)明使用的制造組合物的方法制造組合物對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟知的。每一種組分在干形式下都是可用的，并能精確地稱重。如果產(chǎn)品以干粉形式遞送，成分能被稱重并加入到一個(gè)單劑型包裝里，不需要混合。如果在更大的批里完成操作，預(yù)稱重的成分在包裝被填充以正確的重量以提供單個(gè)包裝里每種組分所需的劑量之前，需要在帶式混合器里混合到均勻。這種粉末的包裝以后能在水中再造并消耗，例如在10分鐘內(nèi)。
本發(fā)明的實(shí)施例臨床血液采集方案
七十二個(gè)健康的成年女性個(gè)體，具有20至27的BMI(身體質(zhì)量指數(shù)-kg/m2)并具有規(guī)律的月經(jīng)周期，參加了這項(xiàng)研究。這項(xiàng)研究是一個(gè)隨機(jī)化的、對照的盲法醫(yī)療研究，涉及測驗(yàn)四種營養(yǎng)補(bǔ)充飲料對血漿色氨酸對大分子中性氨基酸的比率的效果。每個(gè)個(gè)體接收四種飲料中的兩種。飲料在她們月經(jīng)周期的第4天和第12天之間被飲用。個(gè)體在測試飲料之間有五天的時(shí)間間隔。
在測驗(yàn)的當(dāng)天，研究人員就地用8盎司水與每劑混合。每劑在一個(gè)研究組人員在場的情況下在五分鐘內(nèi)服用。為氨基酸測量用的血液采集在緊挨著飲用前的時(shí)間(時(shí)間0)和飲用后60、90、120和180分鐘時(shí)進(jìn)行。
組合物信息組合物A、B、C和D被配制稱等熱量的。
組合物A是本發(fā)明的一種共混物，包括38.6g碳水化合物(27.0g右旋糖和11.6g麥芽糖糊精)加上10.0g α-乳白蛋白強(qiáng)化的乳清蛋白質(zhì)(VivinalRALPHA，一種高色氨酸含量的蛋白質(zhì))。每劑蛋白質(zhì)提供0.16g的色氨酸。
組合物B是安慰劑對照產(chǎn)品，包括32.5g碳水化合物(都是右旋糖)和16.3g酪蛋白鈣，一種典型的蛋白質(zhì)。
組合物C是一種碳水化合物共混物，未添加任何蛋白質(zhì)，包括47.5g碳水化合物(33.3g右旋糖和14.2g麥芽糖糊精)。
組合物D是一種不同的碳水化合物共混物，也未添加任何蛋白質(zhì)，包括48.7g碳水化合物(31.9g右旋糖和13.7g麥芽糖糊精和3.1g馬鈴薯淀粉)。
臨床血液采集結(jié)果本發(fā)明(A)的產(chǎn)物在增加色氨酸對大分子中性氨基酸的比率方面顯著地比碳水化合物共混物或者蛋白質(zhì)對照物更有效。
“全部的”間隔反映了時(shí)間0之后所有時(shí)間點(diǎn)的組合，并且指示了本發(fā)明(A)的產(chǎn)物經(jīng)過研究的時(shí)期后，使色氨酸對大分子中性氨基酸的比率增加到一個(gè)比別的測試產(chǎn)物或蛋白質(zhì)對照物顯著更高的水平。
在具體的時(shí)間點(diǎn)，60和120，本發(fā)明(A)的產(chǎn)物使色氨酸對大分子中性氨基酸的比率增加到一個(gè)比別的測試產(chǎn)物或蛋白質(zhì)對照物顯著更高的水平。
本發(fā)明(A)的產(chǎn)物是唯一的對所有四個(gè)時(shí)間間隔都使色氨酸對大分子中性氨基酸的比率增加到顯著高于基線的測試產(chǎn)物。
對色氨酸對大分子中性氨基酸的比率的概要統(tǒng)計(jì)-％基線

結(jié)果是均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差*指示與基線(即時(shí)間0)有5％水平的顯著差異，使用t-檢驗(yàn)/Wilcoxon檢驗(yàn)。
大寫字母指示柱間5％水平的顯著差異。使用協(xié)方差參數(shù)分析(包括基線作為協(xié)方差)以比較所有時(shí)間點(diǎn)的處理。全部的比較建立在差異的重復(fù)測量分析的基礎(chǔ)上。
本發(fā)明的其它組合物組合物E是本發(fā)明的一種共混物，包括34.0g碳水化合物(22.3g右旋糖、9.6g麥芽糖糊精和2.1g馬鈴薯淀粉)加上4.0g α-乳白蛋白強(qiáng)化的乳清蛋白質(zhì)(Davisco BioPURE-AlphalactalbuminTM，一種高色氨酸含量的蛋白質(zhì))。每劑蛋白質(zhì)將提供0.19g色氨酸。
組合物F是本發(fā)明的一種共混物，包括34.0g碳水化合物(22.3g右旋糖、9.6g麥芽糖糊精和2.1g馬鈴薯淀粉)加上8.0g α-乳白蛋白強(qiáng)化的乳清蛋白質(zhì)(Davisco BioPURE-AlphalactalbuminTM，一種高色氨酸含量的蛋白質(zhì))。每劑蛋白質(zhì)將提供0.38g色氨酸。
在發(fā)明詳述中所有引用文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不可理解為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
盡管已用具體實(shí)施方案來說明和描述了本發(fā)明，但對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種增加個(gè)體血液中色氨酸對大分子中性氨基酸(LNAA)的比率的方法，特征在于其包含對個(gè)體口服給藥碳水化合物共混物；和高色氨酸含量的蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)包含色氨酸，其中所述高色氨酸含量的蛋白質(zhì)提供每劑不超過約0.25g的色氨酸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中增加血液中所述色氨酸對大分子中性氨基酸的比率旨在改善個(gè)體的經(jīng)前期綜合征。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述高色氨酸含量的蛋白質(zhì)包含約0.15g至約0.40g的色氨酸。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述高色氨酸含量的蛋白質(zhì)包含至少0.16g的色氨酸。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物還包含約25g至約40g的碳水化合物共混物。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中每劑有不超過40g的碳水化合物共混物。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述個(gè)體的經(jīng)前期綜合征包括與經(jīng)前期綜合征相關(guān)的疼痛。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中增加所述血液中所述色氨酸對大分子中性氨基酸的比率旨在改善所述個(gè)體的情緒癥狀。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述高色氨酸含量的蛋白質(zhì)以單劑型的形式給藥。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述碳水化合物共混物和高色氨酸以單劑型口服，所述單劑型選自咀嚼物、棒、餅、布丁、糖漿或酏劑、膠囊和藥丸。
全文摘要
提出了增加個(gè)體血液中色氨酸對大分子中性氨基酸(LNAA)的比率的方法。這些方法用以改善疾病狀況，如經(jīng)前期綜合征、圍絕經(jīng)期、更年期、季節(jié)性情緒失調(diào)、壓力或抑郁。所述方法包括口服具體劑量的碳水化合物共混物結(jié)合高色氨酸含量的蛋白質(zhì)。
文檔編號A61P43/00GK1805751SQ200480016331
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者布魯斯·L·海斯, 艾麗斯·L·伯克斯, 瑪麗·L·斯托克爾, 唐納德·L·休斯, 卡爾·G·金德伯格, 丹尼斯·J·比恩 申請人:寶潔公司