專利名稱：更年期綜合征的激素治療中懸浮液形式的、具有持續(xù)釋放的低劑量和超低劑量腸胃外藥 ...的制作方法
技術領域：
用于更年期綜合征期間的激素治療的治療性用途的持續(xù)釋放的懸浮液形式的低劑量和超低劑量腸胃外藥物制劑?，F(xiàn)有技術更年期綜合征或絕經是標志著女性生育期結束的生理事件，其普遍發(fā)生在到達其中年的所有女性。在全球范圍內(男性和女性)，在1990年這代表全球人口的10%(不發(fā)達國家中5-8 %而エ業(yè)化國家中接近15 *%) (Hill, K. 1996. The demography ofmenopause. Maturitas.第 23 卷，第 2 期:113-127)。在 1990 和 2000 年之間，每年約 2450萬女性經歷絕經，僅在中國；每年接近500萬女性經歷絕經。到2020年，這個量將翻倍，那些女性的一半在亞洲。在歐洲和美國到達絕經期的年齡的中值是50歲(Ginsberg，J. 1991. What determines the age at the menopause Br. Med. J.第 302 卷，第 6788期1288-1289)，而在印度和菲律賓，在中值年齡為44歲時到達絕經期(Goodman，M. J.，等人.1985. Menarche, pregnancy, birth spacing and menopause among the Agta womenforagers of Cagayan province, Luzon, the Philippines. Ann. Hum. Biol.第 12 卷，弟 2期169-177 ；Sharma, V. K. , &Saxena, M. S. 1987. Climacteric symptoms A study in theIndian context. Maturitas.第3卷,第I期11-20),與土耳其、以色列和亞洲大部分、墨西哥、尼日利亞和加納一樣(Khwak, K. T. 1992, Epidemiology of the menopause, Br. Med.Bull.第48卷249-261),在阿拉伯聯(lián)合酋長國是48歲(Rizk, D. E.，等人.1998. The ageand symptomatology oi natural menopause among United Arab Emirates women.Maturitas第29卷,第3期197-202)。絕經被定義為由于卵巢卵泡功能的喪失引起的月經的永久性停止，有許多與其相關的不同頻率和嚴重程度的癥狀，其中有血管舒縮癥狀、潮熱、盜汗、陰道干濕、心情差、易怒(irritability)、焦慮、抑郁、失眠、頭痛、泌尿功能失調、關節(jié)痛和疲勞(Ringa, V. 2000. Menopause and treatments. Quality of life research.第9卷695-707)。絕經期對應于由于喪失卵巣活性而發(fā)生的最后一次月經周期并當已經過 12 個月的閉經期時被確定(Malacara, J. M. 2003. Menopausia Nuevas evidencias,nuevos enigmas. Rev. Endocrinol y Nutr. Abr. -Jun.第 11 卷第 2 其月:6ト72)。盡管在某些哺乳動物例如獅子或狒狒中，卵巣功能減退，絕經僅發(fā)生于人類(Packer，C.，等人.1998.Reproductive cessation in female animals. Nature.弟 392 卷807-811)。在治療與更年期有關的復合癥狀和不適中，已使用激素替代，然而這種治療與某些形式的癌癥的出現(xiàn)有關(Zdrate A. , & Hernandez Valencia, M. 2002. Terapia dereemplazo hormonal en mujeres menopdusicas tratadas por cancer mamario. Rev Med.IMSS 第 40 卷，第 5 其月:369-371 ；Coppola, Francisco,等人.2004. La terapia hormonalen la post-menopausia y las promesas mcumpliaas. Rev Med. Uruguay.果 20 巷，果 2期:130-135 ；Schairer, C.,等人.2000, Menopausal estrogen ad estrogen-progestinreplacement therapy and breast cancer risk. JAMA.第 283 卷，第 4 期485-491),而其他治療已被證實效力低得多。用于期望目的的有效化合物或制劑的目標是實現(xiàn)雌ニ醇(在子宮中具有有效作用的分子，使子宮繼續(xù)執(zhí)行其功能，然而，該分子導致患子宮癌的風險增加)與子宮保護因子例如孕酮(然而，其好像増加患乳腺癌的可能性)的平衡，由于這個原因，我們想到了在替代治療中使用低劑量和超低劑量。低劑量和超低劑量雌激素。在目前的醫(yī)學文獻中，這種表述覆蓋了包含在更年期或絕經后期間的經ロ服或經皮膚的替代激素治療中通常使用的量的一半或更少的由雌激素制備的、天然的或合成的任何產品，而超低劑量等效于標準劑量的四分之一，也就是說，對于低劑量為I. Omg的雌ニ醇和20. Omg的孕酮，且對于超低劑量為0. 25至0. 50mg之間的雌ニ醇和 15. Omg 的孕麗(Velasco-Murillo V. 2006. Estrogenos a dosis bajasyestrogenos ae sintesis ■(, Opciones para e丄 remplazo hormonal en elclimaterio Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2007 ;第 45 卷，第 4 期381-387. Carranza Lira, S. 2008.Dosis baja ae terapia hormonal aurante el climaterio. Ginecol. Obstet. Mex.果卷，第5期267-274)。對于兩種類型的激素，本發(fā)明中提出的用于每月肌肉內施用的Img的 雌ニ醇和20mg的孕酮或0. 5mg的雌ニ醇和15mg的孕酮的激素劑量符合用于更年期期間的激素替代治療中的低劑量標準。用低劑量雌激素治療的好處通過下表I中的結果來認識表I.標準劑量和低劑量雌激素的功效和副作用
標準劑量低劑量
功效
血管舒縮障礙的抑制_ 80至90%__60至70% _
最大功效的時間4周8至12周
J1月道萎縮的緩解_有利效果_有利效果_ 骨礦物質密度増加_有利效果_有利效果_
副作用___
_不規(guī)則出血的發(fā)生_ 23%_ 12%_
點狀出血(spotting)或片狀出血(licking)的發(fā)44%22%生.
與單ー雌激素有關的子宮內膜增生的發(fā)生_[27.3% _[_3.2% _(Velasco-Murillo V. 2006. Op. Cit.)存在處理和糾正這個問題的多種選擇，例如，美國專利3733407公開了用于減輕或預防絕經癥狀的激素替代法的方法，缺點是毎日給藥引起患者中斷治療。美國專利4425339公開了減輕絕經癥狀的治療方法在100天的時間內以四階段順序施用雌激素和孕酮，缺點是誘使放棄治療。美國專利4900734公開了用于其ロ服施用的包含雌ニ醇和孕酮的藥物化合物，雌ニ醇包含在含有在一個膠囊中施用的微粉化孕酮懸浮液的給藥溶液中。美國專利4945103公開了通過對患月經前期綜合征的女性施用褪黑素和孕激素的治療方法，缺點是其必須每天施用，這誘使放棄治療。
美國專利5514382公開了包含維生素a-、0-胡蘿卜素、煙酸、核黃素、泛酸、吡哆醇、生物素、氨基苯甲酸、肌醇、碘、鐵、鎂、錳、鑰、硒、鋅和生物類黃酮的每日攝取的礦物質和維生素補充物以減輕絕經的癥狀，其必須每天施用，缺點是誘使放棄治療。本發(fā)明的目的是提供用于具有子宮的女性的激素治療的治療性用途的緩和與更年期綜合征有關的復合癥狀和不適的有效的藥物化合物或制劑。本發(fā)明的另一目的是提供在治療復合癥狀期間用于具有子宮的女性的激素性用途并緩解與更年期綜合征有關的不適的有效的藥物化合物或制劑。本發(fā)明的另一目的是提供用于具 有子宮的女性的更年期綜合征的激素治療的有效的藥物制劑，具有提供治療順從性的劑型，例如，就經皮膚施用來講為每月施用。本發(fā)明的另一目的是在治療與更年期綜合征有關的復合癥狀和不適中以低劑量提供用于具有子宮的女性的激素治療的有效的藥物制劑以使出現(xiàn)副作用例如乳腺癌的風險最小。本發(fā)明的另一目的是以超低劑量提供用于待治療與更年期綜合征有關的復合癥狀和不適的具有子宮的女性的激素治療的有效的藥物制劑以使不良效果例如乳腺癌的風險最小。本發(fā)明的其他目的是提供可腸胃外施用，也就是說以肌肉內或皮下方式施用的藥物化合物或制劑。附圖
簡沭圖I是對六個月期間內每月的潮熱的評價的圖。圖2是對六個月的分析期間的潮熱(重度潮熱)演變的相對圖。圖3是有關六個月的分析期間的潮熱(中度潮熱)演變的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明由可以以懸浮液肌肉內施用的、持續(xù)釋放的、腸胃外藥物化合物或制劑組成，所述腸胃外藥物化合物或制劑具有低劑量和超低劑量的用于雌性哺乳動物的激素替代的懸浮雌ニ醇顆粒和孕酮。該制劑包含5至100微米區(qū)間的雌ニ醇顆粒、5至100微米的孕酮顆粒、表面活性剤、等滲劑、增粘劑和ー種或多種防腐剤。選擇能夠改變表面張カ的任何表面活性劑以潤濕雌ニ醇和孕酮的疏水性顆粒。僅選擇具有提供與細胞相同的等滲性的能力的等滲劑。僅選擇能夠改變介質的粘度以使顆粒能夠懸浮和重懸的增粘劑。僅選擇能夠抑制微生物生長的防腐剤。僅選擇在生理條件下平衡化合物的pH的pH調節(jié)劑?？勺⑸渌幬锘衔锴以撍幬锘衔锔鶕?jù)可能是每月的劑量以持續(xù)的方式釋放ー個月。通過使用微粒例如根據(jù)美國專利2005/0025827制備的那些微粒獲得了該化合物，然而，在此種情況下，這是通過可注射化合物的毎月治療，其中雌ニ醇和穩(wěn)定的孕酮的尺寸是由此獲得的從5至100微米。以下，以說明的方式，但不局限于以下內容，我們提供了集中于制備所述產品的一系列的實施例，提供了獲得用于所述制劑的雌ニ醇和孕酮顆粒的方式以及獲得可注射制劑的方式。
制備雌ニ醇和孕酮顆粒的實施例獲得雌ニ醇顆粒熔化雌ニ醇并通過在165和190 V之間的溫度下凝固(freeze)，在霧化器(atomizer)中離心將其霧化。在同一設備中，在-20至-5°C之間的溫度下冷凍所形成的微滴。根據(jù)美國專利申請US 2005/0025827中所述的方法將所獲得的固體顆粒結晶，獲得該有效成分的穩(wěn)定形式。此后，根據(jù)其尺寸通過超聲波濾篩對所獲得的固體顆粒分類，認為具有I和100微米之間的尺寸的那些顆粒是合適的。用環(huán)氧こ烷對從前述步驟獲得的顆粒滅菌。獲得孕酮顆粒熔化孕酮并在130和170°C之間的溫度下凝固，在霧化器中離心將孕酮霧化。在同ー設備中，在60至_20°C的溫度下冷凍所形成的微滴。根據(jù)其尺寸通過超聲波濾篩對所獲得的固體顆粒分類，認為具有I和100微米之間的尺寸的那些顆粒是合適的。此后，在50和105°C之間的溫度下在烤箱中將目的顆粒結晶，獲得該有效成分的穩(wěn)定形式。用環(huán)氧こ烷對從前述步驟獲得的顆粒滅菌。為了獲得最終產品，如在以下實施例中說明的，將這些穩(wěn)定的雌ニ醇和孕酮顆粒與表面活性剤、等滲劑和防腐劑以優(yōu)選的方式混合。所用的組分可能是
權利要求
1.ー種腸胃外藥物制劑，所述腸胃外藥物制劑為懸浮液形式，具有持續(xù)釋放，包含用于雌性哺乳動物的激素替代的低劑量和超低劑量的懸浮的雌ニ醇和孕酮顆粒，所述制劑是由雌ニ醇顆粒、孕酮顆粒、表面活性剤、等滲劑、增粘劑和ー種或多種防腐劑形成的可注射懸浮液的形式。
2.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其中所述雌ニ醇顆粒具有I和100微米之間的尺寸。
3.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其中所述孕酮顆粒具有I和100微米之間的尺寸。
4.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其中所獲得的產品是懸浮液。
5.根據(jù)權利要求I至4所述的腸胃外藥物制劑，其中所述產品以腸胃外藥物形式施用。
6.根據(jù)權利要求5所述的腸胃外藥物制劑，其中所述腸胃外藥物形式是肌肉內藥物形式。
7.根據(jù)權利要求5所述的腸胃外藥物制劑，其中所述腸胃外藥物形式是皮下藥物形式。
8.根據(jù)權利要求5所述的腸胃外藥物制劑，其中所述腸胃外藥物形式是皮內藥物形式。
9.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其中所述表面活性劑選自由聚山梨酯20、聚山梨酯80、琥珀酸ニ辛酯磺酸鈉和聚氧こ烯樹脂油組成的組。
10.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其中所述等滲劑選自由氯化鈉、乳糖、海藻糖、甘露醇、甘油和蔗糖組成的組。
11.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其中所述防腐劑選自由羥苯甲酸甲酷、羥苯甲酸丙酷、酚、こ基汞硫代水楊酸鈉、間甲酚、氯代丁醇、苯扎氯銨、芐醇和2-苯氧基こ醇組成的組。
12.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其中所述增粘劑選自由羧甲基纖維素鈉、聚こニ醇300、聚こニ醇400、聚こニ醇3350組成的組。
13.根據(jù)權利要求12所述的腸胃外藥物制劑，其中所述可注射形式的pH在4和7之間。
14.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其中對于超低劑量，所述劑量為0.25至0. 50mg之間的雌ニ醇和15. Omg的孕酮。
15.根據(jù)權利要求I所述的腸胃外藥物制劑，其特征在于所述低劑量在0.5mg的雌ニ醇和75mg的孕酮和I. Omg的雌ニ醇和20mg的孕酮之間。
全文摘要
腸胃外藥物制劑或組合物，其為懸浮液形式，具有持續(xù)釋放，包含用于雌性哺乳動物的激素替代的低劑量和超低劑量的雌二醇和孕酮的懸浮顆粒；制劑由包含雌二醇顆粒、孕酮顆粒、表面活性劑、等滲劑、增稠劑和一種或多種防腐劑的可注射懸浮液組成，其中為了該可注射懸浮液以腸胃外、肌肉內、皮下或皮內藥物形式施用，雌二醇是具有1和100微米之間的尺寸的顆粒且孕酮是具有1和100微米之間的尺寸的顆粒。
文檔編號A61P5/34GK102655867SQ201080056619
公開日2012年9月5日 申請日期2010年12月14日 優(yōu)先權日2009年12月15日
發(fā)明者約翰·克勞德·薩瓦爾維勒伯夫, 胡安·安杰利斯烏里韋 申請人:泰克斯菲爾可變動資本股份公司