專利名稱：：含2,5－二羥基苯磺酸化合物和鉀離子通道調(diào)制劑的活性物質(zhì)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含至少一種2，5-二羥基苯磺酸化合物和至少一種鉀離子通道調(diào)制劑的一種活性物質(zhì)組合物，一種含有該活性物質(zhì)組合物的藥物，一種含有該活性物質(zhì)組合物的藥物制劑，和該活性物質(zhì)組合物制造藥物的應(yīng)用。鉀離子(K+)通道在很多生理過程中，例如在血管張力的調(diào)節(jié)中，起關(guān)鍵性作用。因此，作為K+通道活性調(diào)制劑起作用的藥理活性物質(zhì)，例如K+通道開啟劑或K+通道阻斷劑，在治療各種與K+通道有關(guān)的疾病，例如血管病、糖尿病或高膽固醇血方面意義重大。雖然常規(guī)的K+通道調(diào)制劑在治療這些與K+通道有關(guān)的疾病方面有效，但在某些情形它們顯示出不良的副作用，其程度可以從令人不快的作用例如頭疼，到危及生命的現(xiàn)象例如心肌病。因此，本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供一種適合預(yù)防和/或治療鉀離子(K+)通道有關(guān)的疾病的藥物，它優(yōu)選地不顯示已知的鉀離子通道調(diào)制劑的不良副作用，或者至少頻度和/或程度降低?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通道聯(lián)合服用一種或多種下面給出的通式I的2，5-二羥基苯磺酸化合物，可以提高K+通道調(diào)節(jié)劑的藥理效力。因此，K+通道調(diào)節(jié)劑的劑量可以降低，不良副作用的發(fā)生則次數(shù)減少，程度減輕甚至消失。因此，本發(fā)明的一個方面涉及一種活性物質(zhì)組合物，其中含有(A)至少一種通式I的2，5-二羥基苯磺酸化合物，其中R代表H或SO3-，M代表至少一種陽離子，n代表1或2，m代表1或2，該化合物可任選地以可藥用的溶劑化物形式存在，和(B)至少一種K+通道調(diào)制劑。通式I的2，5-二羥基苯磺酸化合物的陽離子M可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何可藥用的陽離子，例如P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth(Editors)，“HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，SelectionsandUse”，VerlagHelveticaChimicaActa，Zürich，Switzland，Wiley-VCH，Weiheim，Germany，2002中所述。各個文獻描述特此引用作為參考，并且是本申請內(nèi)容的一部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員都了解必須以使通式I的2，5-二羥基苯磺酸化合物的總電荷為中性的方式選擇陽離子M。本發(fā)明包括至少兩種上述通式I的2，5-二羥基苯磺酸化合物的混合物以及這些化合物的混合鹽，即，帶有不同的陽離子M和/或不同的2，5-二羥基苯磺酸殘基的化合物，作為組分(A)的應(yīng)用。通式I的2，5-二羥基苯磺酸化合物的陽離子M優(yōu)選選自Ca2+、Mg2+、Na+、K+和[NH4-xRx]+，其中x是0、1、2、3或4，R代表支鏈或無支鏈的C1-4烷基基團。如果x大于1，即，如果在[NH4-xRx]+陽離子中存在兩個或多個烷基基團，則它們可以相同或不同，優(yōu)選是相同的烷基基團。優(yōu)選本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物可以含有選自2，5-二羥基苯磺酸鈣(羥苯磺酸鈣)、2，5-二羥基苯磺酸二乙胺(酚磺乙胺)和2，5-二羥基-1，4-二磺酸二(二乙胺)(過磺酸鹽)的一種或多種化合物。特別優(yōu)選在本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物中使用2，5-二羥基苯磺酸鈣(羥苯磺酸鈣)。本發(fā)明使用的通式I的2，5-二羥基苯磺酸鹽化合物也可以是溶劑化物，特別是水合物的形式。通式I的2，5-二羥基苯磺酸鹽化合物及其溶劑化物的制造可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑和方法完成。2，5-二羥基苯磺酸鈣(羥苯磺酸鈣)和2，5-二羥基苯磺酸二乙胺(酚磺乙胺)的制備是已知的，例如見“TheMerckIndex”第13版，Merck&Co.，R.Rahway，N.J.U.S.A，2001。該文獻內(nèi)容特此引用作為參考并作為本申請內(nèi)容的一部分。2，5-二羥基苯-1，4-二磺酸二(二乙胺)(過磺酸鹽)的制備方法見法國專利FR73/117709(出版號No.2,201,888)。各個文獻的描述都引用作為參考并作為本申請內(nèi)容的一部分。根據(jù)本發(fā)明，任何已知的K+通道調(diào)制劑均可在本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物中作為組分(B)使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員都熟知K+通道調(diào)制劑存在不同的類型和亞型，例如參見ChristopherG.Sobey“PotassiumChannelFunctioninVascularDisedse”，Arterioscler.Throm.Vasc.Biol.January2001，pages28ff，該文獻特此引用作為參考，并構(gòu)成本申請內(nèi)容的一部分。一般來說，不同的K+通道調(diào)制劑對不同的K+通道顯示不同的活性?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法試驗?zāi)撤NK+通道調(diào)制劑對那個K+通道有最佳活性。作為本發(fā)明活性物質(zhì)組合物的組分B的K+通道調(diào)制劑可以是K+通道開啟劑?？梢宰鳛榻M分B使用的K+通道開啟劑及其制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本發(fā)明活性物質(zhì)組合物優(yōu)選含有選自通式I的苯并咪唑衍生物的一種或多種K+通道開啟劑，其中X代表O、S或NCN，Y代表O或S，R1代表氫、NH2或者支鏈或無支鏈的C1-6烷基，R2、R3、R4、R5各自獨立的選自氫、鹵素、CF3、NO2、NH2、OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-苯基或SO2NRARB，其中RA和RB相同或不同，代表H或C1-6烷基，R6代表氫或NO2，R7代表氫、鹵素、苯基、CF3或NO2，或者R8代表氫或NO2，或R6和R7或者R7和R8與苯環(huán)的兩個橋接碳原子一起形成一個C4-7碳環(huán)，該環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的，R9是氫、鹵素、NO2或SO2NRARB，其中RA和RB相同或不同，代表氫或C1-6烷基，任選地以相應(yīng)的鹽或相應(yīng)的溶劑化物的形式存在，通式I的苯并咪唑衍生物優(yōu)選是1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(NS1619)，6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶基嘧啶(米諾地爾)，(R)-(-)-2-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基亞聯(lián)氨基]丙二腈(左西孟旦)，N-[2-氨基-4-(4-氟芐基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(瑞替加濱)，(-)-3-[5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4(S)-基]苯甲腈(ZD-0947)，2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(NS-8)，(3S，4R)-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-氧哌啶-1-基)-N-苯基-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(KCO-912)，(6-氯-3-(1-甲基環(huán)丙基氨基)-4H-噻吩并[3.2-e][1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物(NN-414)，ABT-598，鹽酸埃他卡林，吡那地爾，色滿卡林，左色滿卡林，阿普卡林，N-(2-羥基乙基)吡啶-3-甲酰胺硝酸酯(尼可地爾)，(±)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮和((3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(也稱作BMS-204352)。更優(yōu)選使用NS1619和/或吡那地爾在本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物中作為K+通道開啟劑。上述鉀離子通道開啟劑的制造方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如見EP0477818A2關(guān)于苯并咪唑衍生物的制備，該文獻特此引用作為參考并構(gòu)成本申請內(nèi)容的一部分。本發(fā)明活性物質(zhì)組合物優(yōu)選含數(shù)量為0.1μM至100μM、更優(yōu)選1μM至10μM的組分(A)，以及0.001μM至100μM、更優(yōu)選0.01至10μM的組分(B)。還優(yōu)選的是，本發(fā)明活性物質(zhì)組合物含數(shù)量為10mg至1000mg、優(yōu)選50mg至500mg的組分(A)，和1mg至100mg、優(yōu)選5mg至50mg的組分(B)。本發(fā)明的另一方面是一種藥物，其中含有一種本發(fā)明活性物質(zhì)組合物和任選存在的至少另一種活性物質(zhì)和/或任選存在的至少一種輔助物質(zhì)。該藥物特別適合用于預(yù)防和/或治療男性性機能障礙(優(yōu)選勃起機能障礙)、女性機能障礙、高血壓、I型糖尿病、II型糖尿病、高膽固醇血、不穩(wěn)定膀胱、尿失禁、哮喘、缺血性損傷、大腦供血不足、心血管病、早產(chǎn)或用于停止剖腹產(chǎn)前的分娩、刺激頭發(fā)生長、癲癇、胃腸疾病包括潰瘍和消化不良、痙攣、發(fā)炎、炎性疾病和/或癌癥。適應(yīng)征尿失禁還包括緊迫排尿(緊迫性尿失禁)，反射亢進，壓力性尿失禁，混合性尿失禁和遺尿癥以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它指征。關(guān)于這些定義的詳細說明及術(shù)語的標(biāo)準(zhǔn)化，參見Abrams等，NeurologyandUrodynamics21167-178(2002)。該說明的各個部分特此引用作為參考并構(gòu)成本申請的一部分。本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物制造藥物的應(yīng)用，該藥物用于預(yù)防和/或治療男性性機能障礙(優(yōu)選勃起機能障礙)、女性機能障礙、高血壓、I型糖尿病、II型糖尿病、高膽固醇血、不穩(wěn)定膀胱、尿失禁、哮喘、缺血性損傷、大腦供血不足、心血管病、早產(chǎn)或用于停止剖腹產(chǎn)前的分娩、刺激頭發(fā)生長、癲癇、胃腸疾病包括潰瘍和消化不良、痙攣、發(fā)炎、炎性疾病和/或癌癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物的組分(A)和(B)可以同時地或順序地服用，在每一種情形組分(A)和(B)都可以通過相同或不同的給藥途徑服用，例如口服或非腸道給藥。優(yōu)選組分(A)和(B)都以同一種用藥方式同時服用。本發(fā)明的又一方面是不同藥物形式的藥物制劑，其中含有本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物和任選存在的至少一種另外的活性物質(zhì)及/或任選存在的至少一種輔劑。正如本領(lǐng)域某些技術(shù)人員所熟知的那樣，該藥物制劑根據(jù)其給藥途徑還可以含有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或多種輔助物質(zhì)。本發(fā)明的藥物制劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)步驟制造，例如見下列文獻的目錄”PharmaceuticstheScienceofDosageForms“，SecondEdition，Aulton，M.E.(Ed.)ChurchillLivingstone，Edinburgh(2002)；”EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology“，SecondEdition，Swarbrick，J.andBoylanJ.C.(Eds.)，MarcelDekker，Inc.NewYork(2002)；”ModemPharmaceutics“，F(xiàn)ourthEdition，BankerG.S.andRhodesC.T.(Eds.)MarcelDekker，Inc.NewYork2002and”TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy“，LachmanL.，LiebermanH.andKanigJ.(Eds.)，Lea&Febiger，Philadelphia(1986)。各自的說明均引用作為參考并且是本申請內(nèi)容的一部分。在本發(fā)明的一項優(yōu)選的實施方案中，該藥物制劑適合口服給藥。如果藥物制劑適合口服給藥，它可以優(yōu)選地是片劑、膠囊或混懸劑的形式。本發(fā)明的用于口服的藥物制劑還可以是多顆粒劑的形式，優(yōu)選丸劑或粒劑，可任選地壓縮成藥片、填充在膠囊中或者懸浮在合適的液體中。合適的液體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本發(fā)明的一項實施方案中，藥物制劑含有至少一個組分(A)和組分(B)是以至少部分緩釋的形式存在。通過將這些組分中的一個或者二者至少部分地或者完全地包含在緩釋形式中，可以延長其作用期限，發(fā)揮這種緩釋形式的有利作用，例如保持血漿中濃度平穩(wěn)。合適的緩釋形式及用于制備的材料和方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如參見以下文獻的目錄”Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology“，Rathbone，M.J.Hadgraft，J.andRoberts，M.S.(Eds.)，MarcelDekker，Inc.，NewYork(2002)；”HandbookofPharmaceuticalControlledReleaseTechnology“，Wise，D.L.(Ed.)，MarcelDekker，Inc.NewYork，(2000)；“ControlledDrugDelivery“，Vol.I，BasicConcepts，Bruck，S.D.(Ed.)，CRCPressInc.，BocaRaton(1983)andfromTakada，K.andYoshikawa，H.，”O(jiān)ralDrugdelivery“，EncyclopediaofControlledDrugDelivery，Mathiowitz，E.(Ed.)，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork(1999)，Vol.2，728-742；Fix，J.，”O(jiān)raldrugdelivery，smallintestineandcolon“，EncylopediaofControlledDrugDelivery，Mathiowitz，E.(Ed.)，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork(1999)，Vol.2，698-728。各文獻的說明均引用作為參考，并且是本申請內(nèi)容的一部分。如果本發(fā)明的藥物制劑含有至少部分地是緩釋形式的至少一種組分(A)和(B)，則該緩釋形式優(yōu)選通過施用至少一層包衣或提供基質(zhì)來實現(xiàn)，該包衣和基質(zhì)中含有至少一種緩釋材料，優(yōu)選以任選改性的水不溶性、天然的或半合成或合成的聚合物為基礎(chǔ)，或以天然的、半合成的或合成的蠟或脂肪或脂肪醇或脂肪酸為基礎(chǔ)，或以至少兩種上述組分的混合物為基礎(chǔ)。用來制備緩釋材料的水不溶性聚合物優(yōu)選以丙烯酸樹脂為基礎(chǔ)，它優(yōu)選選自聚(甲基)丙烯酸酯，特別優(yōu)選聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯，聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯，和/或其共聚物或混合物，尤其優(yōu)選丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以2∶1的單體摩爾比的共聚物(EudragitNE30D)，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化甲基丙烯酸乙酯三甲銨以1∶2∶0.1的單體比的共聚物(EudragitRS)，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化甲基丙烯酸乙酯三甲銨以1∶2∶0.2的單體比的共聚物(EudragitRL)，或者至少兩種上述共聚物的混合物。這些包衣材料是30％重量水基膠乳分散體形式的商業(yè)產(chǎn)品，即，EudragitRS30D、EudragitNE30D或EudragitRL30D，并且可以原樣用于包衣。在另一項實施方案中，緩釋材料是以水不溶性纖維素衍生物為基礎(chǔ)，優(yōu)選烷基纖維素，特別優(yōu)選乙基纖維素，或者纖維素酯，例如乙酸纖維素。水基乙基纖維素分散體市場上以Aquacoat或Surelease的商品名稱銷售。作為天然的、半合成的或合成的蠟、脂肪或脂肪醇，緩釋材料可以以巴西棕櫚蠟、蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、甘油單山萮酸酯、甘油棕櫚硬脂(2∶3)酸酯、微晶蠟、十六醇、十六醇/十八烷醇或至少兩種這些組分的混合物。上述的緩釋材料聚合物也可以含有數(shù)量為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)的生理上可接受的增塑劑。合適的增塑劑的實例是C6-C40脂族或芳族二羧酸和C1-C8脂族醇的親脂性二酯，例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯；親水或親脂的檸檬酸酯，例如，檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三丁酯或檸檬酸乙?；阴?；聚乙二醇；丙二醇；甘油酯，例如甘油三醋酸酯，Myvacet(乙?；母视蛦熙ズ投ィ籆23H44O5至C25H47O7)，中等鏈長的甘油三酯(Miglyol)；油酸或至少兩種所述增塑劑的混合物。EudragitRS以及任選地EudragitRL的水基分散體優(yōu)選含檸檬酸三乙酯。緩釋材料中可以含有例如占使用的聚合物數(shù)量5-50％重量的一種或多種增塑劑。緩釋材料中還可以含有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它常規(guī)輔助物質(zhì)，例如，潤滑劑、著色劑或表面活性劑。本發(fā)明的藥物制劑還可以含有至少一種組分(A)和(B)，其被溶解情況隨pH而變的腸溶包衣包覆。因為該包衣存在，部分或者全部藥物制劑可以穿過胃而不溶解，組分(A)和/或(B)只在腸道中被釋放。該腸溶包衣優(yōu)選在5至7.5的pH下溶解。腸溶包衣可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何腸溶材料為基礎(chǔ)，例如，單體摩爾比1∶1的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL)，單體摩爾比1∶2的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitS)，單體摩爾比1∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL30D-55)，單體摩爾比7∶3∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitFS)，蟲膠，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，或至少兩種這些組分的混合物，它們也可以任選地用來與上述的水不溶性聚(甲基)丙烯酸酯類組合，優(yōu)選與EudragitNE30D和/或EudragitRL和/或EudragitRS組合。本發(fā)明的藥物制劑的包衣可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法施加，例如參見Johnson，J.L.，”Pharmaceuticaltabletcoating“，CoatingsTechnologyHandbook(SecondEdition)，Satas，D.andTracton，A.A.(Eds)，MarcelDekker，Inc.NewYork，(2001)，863-866；Carstensen，T.，”CoatingTabletsinAdvancedPharmaceuticalSolids“，Swarbrick，J.(Ed.)，MarcelDekker，Inc.NewYork(2001)，455-468；Leopold，C.S.，”Coateddosageformsforcolon-specificdrugdelivery“，PharmaceuticalScience&TechnologyToday，2(5)，197-204(1999)，Rhodes，C.T.andPorter，S.C.，Coatings，inEncyclopediaofControlledDrugDelivery.Mathiowitz，E.(Ed.)，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork(1999)，Vol.1，299-311。上述各文獻的描述被引用作為參考，并且是本申請內(nèi)容的一部分。在另一實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑不僅包括緩釋形式的，也包括非緩釋形式的組分(A)和(B)中的一種或二者。通過與立即釋放形式組合，可以達到高的初始劑量以迅速產(chǎn)生有利的作用。隨后從緩釋形式的緩慢釋放則防止該有利作用減小。這樣一種藥物制劑特別適用于治療急性的健康問題。這可以利用例如一種藥物制劑實現(xiàn)，該制劑有至少一個立即釋放的包衣，其中含有組分(A)和(B)的至少一種，以便在對患者用藥后快速產(chǎn)生有利作用。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，該藥物劑劑適合非腸道給藥，優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。藥理方法體外試驗方法人陰莖阻力動脈的血管反應(yīng)性將作為陰莖深動脈的末端分支的陰莖小動脈-螺旋動脈(腔徑150-400μm)小心地解剖，取下粘附的小梁組織，動脈環(huán)狀片斷(2mm長)隨即裝在Halpern-Mulvany微血管肌動描記器(J.P.Trading，Aarhus，Denmark)的兩根40μm的絲上用于等長張力記錄。令該血管在以下成分(mmol/l)的生理鹽水溶液(PSS)中于37℃平衡30分鐘NaCl119，KCl4.6，CaCl21.5，MgCl21.2，NaHCO324.9，葡萄糖11，KH2PO41.2，EDTA0.027，并連續(xù)鼓入95％O2/5％CO2混合物以保持pH7.4。測定該血管片斷在100mmHg的跨壁壓力下原位松弛時的被動張力和內(nèi)周長(L100)。然后將該動脈調(diào)整到其內(nèi)周長等于90％L100，在此條件下力的產(chǎn)生接近最大(Mulvany&Halpern.Circ.Res.4119-26，1977)。隨后將該試樣與125mMK+(KPSS，用KCl取代PSS中的NaCl的等摩爾替代物)接觸，測定收縮響應(yīng)。將該動脈用1μmol/L的去甲腎上腺素收縮(約為KPSS誘發(fā)的收縮的80％)，漸增地向小室內(nèi)加入化合物以評價松弛響應(yīng)。被認為缺乏功能性內(nèi)皮的動脈片斷對于10μmol/L的乙酰膽堿不產(chǎn)生松弛。大鼠腸系膜阻力動脈利用吸入CO2宰殺重300-400g的Sprague-Dawley鼠。除下腸系膜置于PSS中。在光學(xué)顯微鏡下切下無結(jié)締組織的第三分支腸系膜動脈，以環(huán)狀試樣的形式裝在Halpern-Mulvany微血管肌動描記器上。象對人陰莖阻力動脈所述一樣地進行等長張力記錄。羥苯磺酸鈣對于K(ATP)通道活化在人陰莖動脈中引發(fā)的松弛的影響用1μmol/l的去甲腎上腺素(NE)使動脈片斷收縮，當(dāng)達到穩(wěn)定的平臺時，使動脈與ATP-敏感的K+通道開啟劑(K(ATP))-吡那地爾(1nM至1mM)接觸。參見Arena&Kass.Circ.Res.，65436-445，1989中說明的相應(yīng)部分，它構(gòu)成本申請內(nèi)容的一部分。然后，清洗該動脈，在一段平衡時間后，用或不用(對照樣)羥苯磺酸鈣(10μM)處理30分鐘。此時，再次評價NE-收縮的動脈對吡那地爾的響應(yīng)。羥苯磺酸鈣對于Ca2+活化的K+通道活化在人陰莖動脈中引發(fā)的松弛的影響用1μmol/l去甲腎上腺素(NE)使動脈片斷收縮，當(dāng)達到穩(wěn)定的平臺時，使動脈與乙酰膽堿(ACh；1nM至10μM)接觸以證實內(nèi)皮的存在。在清洗和平衡時段之后，將響應(yīng)ACh而松弛的試樣再次用NE收縮，并與漸增加入的Ca2+活化的K+通道活化劑(K(ca))-NS1619(1nM至10μM)接觸。參見Olesen等的Eur.J.Pharmacol.，25153-59，1994描述的相應(yīng)部分，它構(gòu)成了本申請內(nèi)容的一部分。然后將動脈清洗，在一段平衡時間后，用或不用(對照樣)羥苯磺酸鈣(10μM)處理30分鐘。此時，再次評價NE-收縮的動脈對NS1619的響應(yīng)。羥苯磺酸鈣對于Ca2+活化的K+通道活化在大鼠腸系膜動脈中引發(fā)的松弛的影響用1μmol/l去甲腎上腺素(NE)使動脈片斷收縮，當(dāng)達到穩(wěn)定的平臺時，使動脈與ACh(1nM至10μM)接觸以試驗內(nèi)皮的存在。在清洗和平衡時段之后，將ACh有松弛響應(yīng)的試樣再次用NE收縮并與漸進增加的Ca2+活化的K+通道活化劑NS1619(1nM至10μM)接觸。然后清洗動脈，在一段平衡時間后，用或不用(對照樣)羥苯磺酸鈣(10μM)處理30分鐘。此時，再次評價NE-收縮的動脈對NS1619的響應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員都清楚，以上對于羥苯磺酸鈣作為組分(A)和吡那地爾或NS1619作為組分(B)描述的藥理方法可以類似地用其它的組分(A)和/或(B)進行。體內(nèi)方法按照SaenzTejada等在InternationalJournalofImpotenceResearch，2003，15，90-93中的題為“Methods-Erectileresponsestocavernosalnervestimulationinanaesthetizedrats”的參考文獻中所述，試驗活性物質(zhì)組合物的體內(nèi)活性，該文獻特此引用作為參考并構(gòu)成本申請書內(nèi)容的一部分。下面參照實施例說明本發(fā)明，這些示例說明只是作為例子給出，而不限制本發(fā)明的總的精神。實施例實施例1含羥苯磺酸鈣和NS1619的硬明膠膠囊羥苯磺酸鈣100mgNS161930mg纖維素0.023g硬脂酸鎂0.007g膠體二氧化硅0.005g總重量0.165g將上述數(shù)量的羥苯磺酸鈣、NS1619、纖維素、硬脂酸鎂和膠體二氧化硅在常規(guī)的混合器中充分混合，然后裝入常規(guī)的硬明膠膠囊。實施例2含羥苯磺酸鈣和吡那地爾的片劑羥苯磺酸鈣100mg吡那地爾30mg玉米淀粉0.0650mg乳糖0.0520g聚乙烯吡咯烷酮K-300.0175g一水合檸檬酸0.0125g硬脂酸鎂0.0020g亞硫酸氫鈉0.0010g總重量0.28g將上述數(shù)量的羥苯磺酸鈣、吡那地爾、玉米淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K-30、一水合檸檬酸、硬脂酸鎂和亞硫酸氫鈉在常規(guī)的混合器中充分混合，然后在常規(guī)的壓片劑上壓制成片。藥理方法和數(shù)據(jù)人陰莖組織人陰莖組織活檢是由知情同意的陽萎男性在陰莖假體插入時得到的。將組織在4-6℃下于M-400溶液(每100mL的成分甘露醇4.19g，KH2PO40.205g，K2HPO4·3H2O0.97g，KCl0.112g，NaHCO30.084g)中保存直至使用，離取樣時間在2-16小時之間。Angulo等，Br.J.Pharmacol，13623-30，2002的相應(yīng)部在此引用作為參考并構(gòu)成本申請內(nèi)容的一部分。藥物和材料去甲腎上腺素(交感神經(jīng)素)、乙酰膽堿和NS1619由SigmaChemicalCo.(St.Louis，MO)得到。吡那地爾由RB1(Natwick，MA)得到。羥苯磺酸鈣(DOBE)(二羥基-2，5-苯磺酸鈣，Doxium)由Dr.EsteveLaboratories(Barcelona，Spain)提供。藥物均溶在去離子水中，只有NS1619是以10mmol/L的濃度溶在DMSO中。隨后的稀釋用去離子水進行。數(shù)據(jù)分析松弛響應(yīng)表達成在實驗結(jié)束時向小室內(nèi)加入0.1mmol/l鹽酸罌粟堿誘發(fā)的總松弛(張力損失)的百分數(shù)。所有數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。得到完整的濃度-響應(yīng)曲線，利用蘋果計算機的StatView軟件，用雙因子方差分析法(ANOVA)進行比較。羥苯磺酸鈣對于吡那地爾誘發(fā)的人陰莖阻力運用的動脈和NS1619誘發(fā)的人陰莖阻力動脈及大鼠腸系膜阻力性動脈的松弛的影響已如上述測定。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣顯著加強由于吡那地爾活化K(ATP)通道而誘發(fā)的人陰莖阻力動脈的松弛。另外，羥苯磺酸鈣顯著加強由于人陰莖阻力動脈中K(ca)通道誘發(fā)的松弛響應(yīng)。在存在EDHF(內(nèi)皮衍生超極化因子)介導(dǎo)的松弛的大鼠腸系膜阻力動脈中，也發(fā)現(xiàn)后一效應(yīng)。因此，羥苯磺酸鈣增強了K+通道開啟劑的效力，從而提高了K+通道、特別是K(ca)通道的效力。麻醉的糖尿病大鼠中對海綿體神經(jīng)電刺激的勃起響應(yīng)也如上所述地測定。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣(10mg/kg，靜脈內(nèi)注射)和K+通道開啟劑NS1619(0.3mg/kg或5mg/kg，靜脈內(nèi)注射)，如果單獨施用，不改變糖尿病大鼠的勃起響應(yīng)。如果向糖尿病大鼠施用含有羥苯磺酸鈣(10mg/kg)和K+通道開啟劑NS1619(0.3mg/kg或5mg/kg)的本發(fā)明活性物質(zhì)組合物，則觀察到糖尿病大鼠勃起響應(yīng)的顯著改進。因此，對于本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物發(fā)現(xiàn)了增效作用。權(quán)利要求1.活性物質(zhì)組合物，其中含有(A)至少一種通式I的2，5-二羥基苯磺酸化合物，其中R代表H或SO3-，M代表至少一種陽離子，n代表1或2，m代表1或2，該化合物可任選地是可藥用的溶劑化物形式，和(B)至少一種鉀離子(K+)通道調(diào)制劑。2.權(quán)利要求1的活性物質(zhì)組合物，其特征在于，該陽離子M是選自Ca+、Mg2+、Na+、K+和[NH4-xRx]+，x是0、1、2、3或4，R代表一個支鏈的或無支鏈的C1-4烷基基團，在x＞1時它們可以相同或不同。3.權(quán)利要求1或2的活性物質(zhì)組合物，其特征在于，通式I化合物是2，5-二羥基苯磺酸鈣(羥苯磺酸鈣)。4.權(quán)利要求1或2的活性物質(zhì)組合物，其特征在于，通式I化合物是2，5-二羥基苯磺酸二乙胺(酚磺乙胺)。5.權(quán)利要求1或2的活性物質(zhì)組合物，其特征在于，通式I化合物是2，5-二羥基苯-1，4-二磺酸雙(二乙胺)(過磺酸鹽)。6.權(quán)利要求1-5中一項或多項的活性物質(zhì)組合物，其特征在于，組分(B)的調(diào)制劑是K+通道開啟劑。7.權(quán)利要求6的活性物質(zhì)組合物，其特征在于，該K+通道開啟劑是選自通式I的苯并咪唑衍生物其中X代表O、S或NCN，Y代表O或S，R1代表氫、NH2或者支鏈的或無支鏈的C1-6烷基，R2、R3、R4、R5彼此獨立的選自氫、鹵素、CF3、NO2、NH2、OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-苯基或SO2NRARB，其中RA和RB相同或不同，代表H或C1-6烷基，R6代表氫或NO2，R7代表氫、鹵素、苯基、CF3或NO2，或R8代表氫或NO2，或者R6和R7或R7和R8與苯環(huán)上的兩個橋接碳原子一起形成一個C4-7碳環(huán)，它可以是飽和的、不飽和的或芳族的，R9是氫、鹵素、NO2或SO2NRARB，其中RA和RB相同或不同，代表氫或C1-6烷基，可任選地是其相應(yīng)的鹽或溶劑化物的形式，優(yōu)選是1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(NS1619)，6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶基嘧啶(米諾地爾)，(R)-(-)-2-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基亞聯(lián)氨基]丙二腈(左西孟旦)，N-[2-氨基-4-(4-氟芐基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(瑞替加濱)，(-)-3-[5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4(S)-基]苯甲腈(ZD-0947)，2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(NS-8)，(3S，4R)-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-氧哌啶-1-基)-N-苯基-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(KCO-912)，(6-氯-3-(1-甲基環(huán)丙基氨基)-4H-噻吩并[3.2-e][1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物(NN-414)，ABT-598，鹽酸埃他卡林，吡那地爾，色滿卡林，左色滿卡林，阿普卡林，N-(2-羥基乙基)吡啶-3-甲酰胺硝酸酯(尼可地爾)，(±)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮和((3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(也稱作BMS-204352)，最好是選自吡那地爾和NS1619。8.權(quán)利要求1至7中任一項的活性物質(zhì)組合物，其特征在于，組分(A)的含量為0.1μM至100μM，更優(yōu)選為1μM至10μM。9.權(quán)利要求1至8的活性物質(zhì)組合物，其特征在于，其組分(B)的含量為0.001μM至100μM，更優(yōu)選為0.01至10μM。10.含有權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物和任選存在的至少一種其它活性物質(zhì)及/或任選存在的至少一種輔劑的藥物。11.權(quán)利要求10的藥物，用于預(yù)防和/或治療男性性機能障礙(優(yōu)選勃起機能障礙)、女性機能障礙、高血壓、I型糖尿病、II型糖尿病、高膽固醇血、不穩(wěn)定膀胱、尿失禁、哮喘、缺血性損傷、大腦供血不足、心血管病、早產(chǎn)或用于停止剖腹產(chǎn)前的分娩、脫發(fā)、癲癇、胃腸疾病包括潰瘍和消化不良、痙攣(優(yōu)選胃腸痙攣)、發(fā)炎和/或癌癥。12.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療男性性機能障礙、優(yōu)選勃起機能障礙的藥物的用途。13.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療女性性機能障礙的藥物的用途。14.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療高血壓的藥物的用途。15.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療I型糖尿病和/或II型糖尿病的藥物的用途。16.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療高膽固醇血的藥物的用途。17.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療不穩(wěn)定膀胱的藥物的用途。18.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療尿失禁的藥物的用途。19.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療哮喘的藥物的用途。20.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療缺血性損傷的藥物的用途。21.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療腦供血不足的藥物的用途。22.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療心血管病的藥物的用途。23.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療早產(chǎn)的藥物的用途。24.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造剖腹產(chǎn)前停止分娩的藥物的用途。25.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療脫發(fā)的藥物的用途。26.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療癲癇的藥物的用途。27.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療腸胃疾病包括潰瘍和消化不良的藥物的用途。28.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療胃腸痙攣的藥物的用途。29.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療炎性疾病的藥物的用途。30.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療胃腸發(fā)炎的藥物的用途。31.權(quán)利要求1至9中任一項的活性物質(zhì)組合物用來制造預(yù)防和/或治療癌癥的藥物的用途。32.藥物制劑，其中含有權(quán)利要求1至9中任一項的一種活性物質(zhì)組合物和任選存在的至少一種另外的活性物質(zhì)及/或任選存在的至少一種輔劑。33.權(quán)利要求32的藥物制劑，其特征在于，它適合口服給藥。34.權(quán)利要求33的藥物制劑，其特征在于，該藥物的形式是片劑、膠囊或混懸劑。35.權(quán)利要求33的藥物制劑，其特征在于，其形式為多顆粒劑，優(yōu)選丸劑或粒劑，可任選地壓制成片，裝入膠囊或懸浮在合適的液體中。36.權(quán)利要求32至35中任一項的藥物制劑，其特征在于，它含有至少部分地是緩釋形式的組分(A)和/或組分(B)。37.權(quán)利要求36的藥物制劑，其特征在于，它有至少一個包衣或者基質(zhì)，其中含有至少一種緩釋材料。38.權(quán)利要求37的藥物制劑，其特征在于，該緩釋材料是基于任選改性的、水不溶性的天然、半合成或合成的聚合物，或者天然的、半合成的或合成的蠟或脂肪醇或脂肪酸，或是上述至少兩種組分的混合物。39.權(quán)利要求38的藥物制劑，其特征在于，該水不溶性聚合物是基于丙烯酸樹脂，優(yōu)選選自聚(甲基)丙烯酸酯、聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯和/或其共聚物或者至少兩種上述聚合物的混合物。40.權(quán)利要求38的藥物制劑，其特征在于，該水不溶性聚合物是纖維素衍生物，優(yōu)選烷基纖維素，特別優(yōu)選乙基纖維素或纖維素酯。41.權(quán)利要求38的藥物制劑，其特征在于，該蠟是巴西棕櫚蠟、蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、甘油單山萮酸酯、甘油棕櫚硬脂(2∶3)酸酯、微晶蠟或至少兩種這些組分的混合物。42.權(quán)利要求38-41中任一項的藥物制劑，其特征在于，在組合中聚合物與一種或多種增塑劑一起使用。43.權(quán)利要求32至42中任一項的藥物制劑，其特征在于，它包含至少一個腸溶包衣。44.權(quán)利要求32至43中任一項的藥物制劑，其特征在于，它包含至少一個立即釋放的其中含有組分(A)和/或組分(B)的包衣。45.權(quán)利要求32的藥物制劑，它適合非腸道給藥，優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。全文摘要本發(fā)明涉及其中含有至少一種2，5－二羥基苯磺酸化合物和至少一種K文檔編號A61K31/4164GK1826107SQ200480021126公開日2006年8月30日申請日期2004年7月29日優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日發(fā)明者A·托倫斯霍韋爾,I·阿爾瓦雷斯馬蒂厄,I·薩恩斯德特亞達戈曼,J·安古拉弗魯托斯,H·－H·布施曼申請人:埃斯特韋實驗室有限公司