專利名稱：表皮生長因子受體激酶抑制劑與細胞毒性劑組合在治療和抑制癌癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一細胞毒性劑與一表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑的組合及其于治療和抑制癌癥中的用途。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶是一類可催化一磷酸基團自ATP或GTP轉(zhuǎn)移至位于蛋白質(zhì)底物上的酪氨酸殘基上的酶。很明顯蛋白質(zhì)酪氨酸激酶可在正常細胞生長中發(fā)揮作用。許多生長因子受體蛋白質(zhì)可作為酪氨酸激酶行使功能，并且是通過此過程來實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導的。生長因子與這些受體間的相互作用是細胞生長正常調(diào)節(jié)中的必要事件。然而，在某些條件下，這些受體會因為突變或過表達而擺脫調(diào)節(jié)，從而導致不受控制的細胞增殖，其進而可導致腫瘤生長并最終成為稱作癌癥的疾病[Wilks A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，Important Advances in Oncology，DeVita V.T.編寫，J.B.Lippincott公司，Phila.，3(1993)]。在生長因子受體激酶及其原致癌基因中，已得到鑒定并為本發(fā)明化合物靶標的是表皮生長因子受體激酶(EGFR激酶，erbB癌基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物)和由erbB-2(亦稱作neu或HER2)癌基因產(chǎn)生的產(chǎn)物。由于磷酸化事件是一細胞進行分裂的必要信號且由于已發(fā)現(xiàn)過表達或突變激酶與癌癥相關(guān)，因此，一此事件的抑制劑(一蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑)將會在治療特征為不受控制的或異常細胞生長的癌癥和其他疾病中具有治療價值。例如，已發(fā)現(xiàn)erbB-2癌基因受體激酶產(chǎn)物的過表達與人類乳腺癌和卵巢癌有關(guān)[Slamon，D.J.等人，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。已發(fā)現(xiàn)EGF-R激酶擺脫調(diào)節(jié)與表皮樣腫瘤[Reiss，M.等人，CancerRes.，51，6254(1991)]、乳腺腫瘤[Macias，A.等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]及牽涉其他主要器官的腫瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]有關(guān)。由于擺脫調(diào)節(jié)的受體激酶可在癌癥發(fā)病機理中發(fā)揮重要作用，因此許多新近研究已著手進行研制可作為潛在抗癌治療劑的特異性PTK抑制劑[一些新近評論見Burke.T.R.，Drugs Future，17，119(1992)和Chang，C.J.；Geahlen，R.L，J.Nat.Prod，55，1529(1992)]。
一受到關(guān)注的EGFR激酶抑制劑是(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(EKB-569)。雖然EKB-569作為單一抗癌劑發(fā)揮作用具有重要意義，但仍期望對癌癥提供改良治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一細胞毒性劑與一EGFR激酶抑制劑的組合，并涉及一種在一需要其的哺乳動物中治療或抑制癌癥的方法，所述方法包括將所述組合施予給一哺乳動物。
列舉下列實驗細節(jié)旨在幫助理解本發(fā)明，而非意欲且不應將其理解為以任何方式限制隨附權(quán)利要求中所述的本發(fā)明。
具體實施例方式
本發(fā)明提供一細胞毒性劑與一EGFR激酶抑制劑的組合。本發(fā)明亦提供一于需要其的哺乳動物中治療或抑制癌癥的方法，該方法包括施予給所述哺乳動物一細胞毒性劑與一EGFR激酶抑制劑。
為界定本發(fā)明范圍，將一EGFR激酶抑制劑定義為一可抑制EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的分子。較佳是EGFR激酶抑制劑以不可逆方式抑制EGFR激酶，通常通過占有一可與EGFR形成一共價鍵的活性部分(諸如Michael受體)來實現(xiàn)。
一EGFR激酶抑制劑的較佳群組是式1的喹唑啉，其揭示于美國專利第6,384,051B1號中。這些化合物可根據(jù)美國專利第6,384,051B1號中所述方法加以制備，所述專利案藉此以引用方式并入本文中。式1EGFR激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)如下 其中X是含有3至7個碳原子的環(huán)烷基，其視情況可由一或多個含有1至6個碳原子的烷基基團所取代；或是一吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可視情況經(jīng)一選自由下列組成的群組的取代基單、雙或三取代鹵素、含有1至6個碳原子的烷基、含有2至6個碳原子的烯基、含有2至6個碳原子的炔基、疊氮基、含有1至6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、含有2至7個碳原子的烷氧基甲基、含有2至7個碳原子的烷?；趸谆?、含有1至6個碳原子的烷氧基、含有1至6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2至7個碳原子的烷氧羰基、含有2至7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐氧基、芐基、胺基、含有1至6個碳原子的烷基胺基、含有2至12個碳原子的二烷基胺基、苯基胺基、芐基胺基、含有1至6個碳原子的烷?；坊?、含有3至8個碳原子的烯?；坊?、含有3至8個碳原子的炔酰基胺基和芐氧基胺基；n是0至1；Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是含有1至6個碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自獨立是氫、鹵素、含有1至6個碳原子的烷基、含有2至6個碳原子的烯基、含有2至6個碳原子的炔基、含有2至6個碳原子的烯氧基、含有2至6個碳原子的炔氧基、羥基甲基、鹵代甲基、含有1至6個碳原子的烷酰基氧基、含有3至8個碳原子的烯?；趸⒑?至8個碳原子的炔?；趸?、含有2至7個碳原子的烷酰基氧基甲基、含有4至9個碳原子的烯酰基氧基甲基、含有4至9個碳原子的炔酰基氧基甲基、含有2至7個碳原子的烷氧基甲基、含有1至6個碳原子的烷氧基、含有1至6個碳原子的烷硫基、含有1至6個碳原子的烷基亞磺?；?、含有1至6個碳原子的烷基磺?；?、含有1至6個碳原子的烷基磺酰胺基、含有2至6個碳原子的烯基磺酰胺基、含有2至6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2至7個碳原子的烷氧羰基、含有2至7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、胺基、羥基胺基、含有1至4個碳原子的烷氧基胺基、含有1至6個碳原子的烷基胺基、含有2至12個碳原子的二烷基胺基、含有1至4個碳原子的胺基烷基、含有2至7個碳原子的N-烷基胺基烷基、含有3至14個碳原子的N，N-二烷基胺基烷基、苯基胺基、芐基胺基、R5-CONH(CH2)p-， Z-(C(R6)2)qY-，
，或 R5是含有1至6個碳原子的烷基、視情況經(jīng)一或多個鹵素原子、苯基或視情況經(jīng)一或多個鹵素取代的苯基取代的烷基、含有1至6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、胺基、硝基、氰基或含有1至6個碳原子的烷基基團；R6是氫、含有1至6個碳原子的烷基或含有2至6個碳原子的烯基；R7是氯或溴；R8是氫、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的胺基烷基、含有2至9個碳原子的N-烷基胺基烷基、含有3至12個碳原子的N，N-二烷基胺基烷基、含有4至12個碳原子的N-環(huán)烷基胺基烷基、含有5至18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基胺基烷基、含有7至18個碳原子的N，N-二環(huán)烷基胺基烷基、其中烷基基團含有1至6個碳原子的嗎啉基-N-烷基、其中烷基基團含有1至6個碳原子的哌啶基-N-烷基、其中每一烷基基團含有1至6個碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基、含有3至11個碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、含有1至6個碳原子的羥基烷基、含有2至8個碳原子的烷氧基烷基、羧基、含有1至6個碳原子的烷氧羰基、苯基、含有2至7個碳原子的烷羰基、氯、氟或溴；Z是胺基、羥基、含有1至6個碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1至6個碳原子的烷基胺基、其中每一烷基部分含有1至6個碳原子的二烷基胺基、嗎啉基、哌嗪基、其中烷基部分含有1至6個碳原子的N-烷基哌嗪基或吡咯烷基；m＝1至4，q＝1至3，且p＝0至3；任何位于鄰接碳原子上的取代基R1、R2、R3或R4可一起形成二價基團-O-C(R8)2-O-；或其一醫(yī)藥上可接受的鹽，但限制條件是當Y是-NH-，R1、R2、R3和R4是氫且n是0時，X不是2-甲基苯基。
對于式1的氰基喹啉，醫(yī)藥上可接受的鹽是自下列有機和無機酸衍生的鹽諸如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡萄糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和已知的類似可接受的酸。
烷基、烷氧基、烷?；趸?、烷氧基甲基、烷?；趸谆⑼榛鶃喕酋；⑼榛酋；?、烷基磺酰胺基、烷氧羰基、烷羰基、烷?；坊坊榛?、烷基胺基烷基、N，N-二環(huán)烷基胺基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基取代基的烷基部分既包括直鏈碳鏈又包括支鏈碳鏈。N-環(huán)烷基-N-烷基胺基烷基和N，N-二環(huán)烷基胺基烷基取代基的環(huán)烷基部分既包括簡單碳環(huán)又包括含有烷基取代基的碳環(huán)。烯基、烯酰基氧基甲基、烯氧基、烯基磺酰胺基取代基的烯基部分既包括直鏈碳鏈又包括支鏈碳鏈和一或多個不飽和位點。炔基、炔?；趸谆?、炔基磺酰胺基、炔氧基取代基的炔基部分既包括直鏈碳鏈又包括支鏈碳鏈和一或多個不飽和位點。將羧基定義為-CO2H基團。將含有2至7個碳原子的烷氧羰基定義為-CO2R″基團，其中R″是含有1至6個碳原子的烷基基團。將烷羰基定義為-COR″基團，其中R″是含有1至6個碳原子的烷基基團。將烷酰基氧基定義為-OCOR″基團，其中R″是含有1至6個碳原子的烷基基團。將烷?；趸谆x為R″CO2CH2-基團，其中R″是含有1至6個碳原子的烷基基團。將烷氧基甲基定義為R″OCH2-基團，其中R″是含有1至6個碳原子的烷基基團。將烷基亞磺酰基定義為R″SO-基團，其中R″是含有1至6個碳原子的烷基基團。將烷基磺?；x為R″SO2-基團，其中R″是含有1至6個碳原子的烷基基團。將烷基磺酰胺基、烯基磺酰胺基、炔基磺酰胺基定義為R″SO2NH-基團，其中R″分別是含有2至6個碳原子的烷基基團、含有2至6個碳原子的烯基基團或含有2至6個碳原子的炔基基團。當X經(jīng)取代時，其較佳是經(jīng)單、雙或三取代，其中單取代最佳。較佳是取代基R1、R2、R3及R4中至少有一個是氫且最佳是其中有兩個或三個是氫。氮雜環(huán)烷基-N-烷基取代基意指包含氮原子的單環(huán)雜環(huán)，在所述氮原子上可經(jīng)直鏈或支鏈烷基基團取代。嗎啉基-N-烷基取代基是在氮原子上經(jīng)直鏈或支鏈烷基基團取代的瑪啉環(huán)。哌啶基-N-烷基取代基是在其氮原子之一上經(jīng)直鏈或支鏈烷基基團取代的哌啶環(huán)。N-烷基-哌啶基-N-烷基取代基是在其氮原子之一上經(jīng)直鏈或支鏈烷基取代且在其另一氮原子上經(jīng)直鏈或支鏈烷基取代的哌啶環(huán)。
術(shù)語烷基包括直鏈和支鏈烷基，其較佳含有1至6個碳原子。術(shù)語烯基包括含有2至6個碳原子的直鏈和支鏈烯基，且所述烯基部分包含至少一個雙鍵。所述烯基部分可以E或Z構(gòu)型存在；本發(fā)明化合物包括所述這兩種構(gòu)型。術(shù)語炔基包括含有2至6個碳原子的直鏈和支鏈炔基，且所述炔基包含至少一個三鍵。術(shù)語環(huán)烷基意指一含有3至7個碳原子的脂環(huán)烴基。
將術(shù)語鹵素定義為Cl、Br、F和I。
在烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基氧基和烷硫基烷基氧基中，其中的烷基鏈(直鏈或支鏈)含有1至6個碳原子。
術(shù)語烷基胺基意指含有1或2個烷基基團的部分，其中所述烷基鏈含有1至6個碳原子且所述基團可相同或不同。所述烷基基團(相同或不同)鍵結(jié)至與含有1至3個碳原子的烷基基團相連的氮原子上。
式1化合物可包含一不對稱碳原子；在這類情況下，式1化合物涵蓋外消旋體和各R與S對映異構(gòu)體，且在存在一個以上不對稱碳原子的情況下涵蓋各非對映異構(gòu)體、其外消旋體和各對映異構(gòu)體。
一尤其較佳EGFR激酶抑制劑是(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺)(“EKB-569”)。
細胞毒性劑的化學結(jié)構(gòu)會有所變化。較佳細胞毒性劑是卡培他濱、紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-FU)、FOLFIRI、FOLFOX4(氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸(Leucovorin)/奧沙利鉑(Oxaliplatin))和順鉑。本發(fā)明細胞毒性劑可購得或可通過標準文獻報導程序制備。
就本發(fā)明目的而言，癌癥包括結(jié)腸直腸癌和胰腺癌。
下列實例旨在闡明本發(fā)明。在所有實驗中，向無胸腺nu/nu雌性裸小鼠(CharlesRiver實驗室)中經(jīng)SC(皮下)注射7×106或1×107個LoVo結(jié)腸癌細胞或5×106個GEO結(jié)腸癌細胞。當腫瘤質(zhì)量達到80至120mg(第0天)時，將動物隨機分成不同的治療組，每一組含有5至20只動物(視實驗而定)。經(jīng)口服(PO)EKB-569或媒劑對照對小鼠進行治療15至20天，視實驗而定。將EKB-569調(diào)配至0.5％美多秀(Methocel)、0.4％吐溫(Tween)80中。在第1天、第5天和第9天或在第1天、第5天、第9天和第13天(視實驗而定)以非經(jīng)腸(IP)或經(jīng)靜脈(IV)施用方式投予細胞毒性劑(紫杉醇、5-FU和順鉑)。自實驗開始后每7天測定一次腫瘤質(zhì)量([長度×寬度2]/2)直至第35天時為止。然后計算每一治療組的相對腫瘤生長(當天所測得的平均腫瘤質(zhì)量除以第0天所測得的平均腫瘤質(zhì)量)和％腫瘤/對照(％T/C)，只要對照組還存活。將％T/C定義為治療組的平均相對腫瘤生長除以媒劑對照組的平均相對腫瘤生長再乘以100。經(jīng)由Student的單尾t檢驗對數(shù)據(jù)加以分析。p值＜0.05表示治療組與媒劑對照組或藥物治療組相比較其相對腫瘤生長在統(tǒng)計學上顯著降低。
使用人類結(jié)腸癌細胞系LoVo和GEO來評定EKB-569與紫杉醇組合的活性。在LoVo實驗中，經(jīng)PO連續(xù)施予20天的20mg/kg EKB-569。于第1天、第5天、第9天和第13天經(jīng)IV施予制備于2％ Cremophor El和2％乙醇中的20mg/kg紫杉醇。在本研究中，單獨施予EKB-569導致25至59％的腫瘤生長抑制。單獨用紫杉醇治療導致41至74％的生長抑制；投藥終止后紫杉醇作用逐漸減小(

圖1)。自第14天起直到第35天實驗結(jié)束組合施予2種藥物可達成大約80％的腫瘤生長抑制。經(jīng)由Student的t檢驗的統(tǒng)計學分析顯示，組合治療在5個時間點的3個時間點中在統(tǒng)計學上要優(yōu)于單獨使用紫杉醇的治療(p≤0.05)。
在表1實驗中(GEO)，經(jīng)PO連續(xù)施予15天的80mg/kg EKB-569，而于第1天、第5天、第9天和第13天經(jīng)IV施予25mg/kg的紫杉醇(表1)。除在接受組合治療的組中觀察到高達85％的腫瘤生長抑制以外，本研究中所得結(jié)果與LoVo研究結(jié)果一致。實際上在所有時間點，此種抑制均顯著不同于單獨施予各個化合物時的抑制。
在LoVo和GEO異種移植物中評定EKB-569與5-FU組合的活性。在LoVo實驗中，連續(xù)施予20天的20mg/kg EKB-569，而于第1天、第5天、第9天和第13天經(jīng)IP施予40mg/kg的5-FU。在GEO實驗中，經(jīng)PO連續(xù)施予15天的80mg/kg EKB-569，而于第1天、第5天、第9天和第13天經(jīng)IP施予40mg/kg的5-FU。在LoVo(表2)和GEO(表3)兩個實驗中，EKB-569與5-FU組合在一或多個檢測時間點能夠較單獨接受5-FU或EKB-569的各組更為顯著地抑制腫瘤生長(p≤0.05)。在這些實驗中，組合組中腫瘤大小于所有時間點均較施予單一作用劑的各組要小。
在LoVo和GEO異種移植物中評定EKB-569與順鉑組合的活性。在LoVo研究中，經(jīng)PO連續(xù)施予20天的20mg/kg EKB-569，而在第1天、第5天和第9天經(jīng)IP施予3mg/kg的順鉑。在GEO實驗中，經(jīng)PO連續(xù)施予15天的80mg/kg EKB-569，而在第1天、第5天、第9天和第13天經(jīng)IP施予3mg/kg的順鉑。在這兩個實驗中，組合治療在4個檢測時間點的3個時間點中均可較單獨施予各個藥物在統(tǒng)計學上更為顯著地抑制腫瘤生長(p≤0.05)。在兩個研究的組合組中均觀察到大于70％的抑制，其中EKB-569或順鉑在各個實驗中僅給出不大于50％的抑制。
在每一實驗中，與單獨施予各個藥物相比較，所有接受組合治療的各組均顯示出腫瘤生長抑制百分比的增加。在5-FU實驗中，組合組中生長抑制較僅單獨接受EKB-569的動物要增加12至42％，且較接受5-FU的動物增加11至37％。在紫杉醇實驗中觀察到更為顯著的抑制，其中組合組中生長抑制較單獨接受EKB-569的動物增加20至56％，且較接受紫杉醇的動物增加11至40％。順鉑組合組在腫瘤生長抑制方面顯示出更大的差異，較單獨施予EKB-569增加18至53％，且較單獨施予順鉑增加16至79％。在統(tǒng)計學上，當順鉑/EKB-569或紫杉醇/EKB-569組合組與單獨施予各個藥物相比較時，大部分時間點的抑制作用在統(tǒng)計學上均要優(yōu)于單獨施予各個藥物時的抑制作用(p≤0.05)。
表1.EKB-569與紫杉醇組合在人類結(jié)腸癌中的作用


表2.EKB-569與5-FU組合于人類結(jié)腸癌LoVo中的作用

表3.EKB-569與5-FU組合于人類結(jié)腸癌GEO中的作用


表4.臨床受益周數(shù)a評估患者數(shù)目b，c

當用EKB-569與卡培他濱的組合治療患有晚期結(jié)腸直腸癌的患者時MTD是50mg的EKB-569，1000mg/m2的卡培他濱，根據(jù)75mg EKB-569，1000mg/m2卡培他濱時的DLT(3級腹瀉(1個患者)和2級腹瀉和2級皮疹(1個患者))確定；最常出現(xiàn)的EKB-569-相關(guān)治療緊急不良事件(所有等級)是腹瀉(75％)、惡心(56％)、乏力(53％)、皮疹(45％)和厭食(36％)；未出現(xiàn)4級EKB-569治療相關(guān)緊急不良事件；1個患者產(chǎn)生部分反應，客觀腫瘤反應率為3％。臨床受益率(CR+PR+SD)為45％；且EKB-569與卡培他濱組合通常耐受良好并具有抗腫瘤活性。
表5.臨床受益月數(shù)a評估患者數(shù)目b，c

當用EKB-569與FOLFIRI的組合治療患有晚期結(jié)腸直腸癌的患者時MTD是25mg EKB-569，F(xiàn)OLFIRI，根據(jù)下列情況而定3級乏力(1個患者，50mg EKB-569，F(xiàn)OLFIRI)和3級腹瀉(2個患者，75mgEKB-569，F(xiàn)OLFIRI)的DLT；所有接受50mg EKB-569、FOLFIRI與75mg EKB-569、FOLFIRI的患者均有腹瀉發(fā)展；最常出現(xiàn)的EKB-569治療相關(guān)緊急不良事件(所有等級)是腹瀉(75％)、乏力(51％)、惡心(42％)和皮疹(33％)；未出現(xiàn)4級EKB-569治療相關(guān)緊急不良事件；3個患者產(chǎn)生完全反應而12個患者產(chǎn)生部分反應，客觀反應率為38％。臨床受益率(CR+PR+SD)為85％；且EKB-569與FOLFIRI組合通常耐受良好且所述組合顯示出明顯的抗腫瘤活性證據(jù)。
表6.EKB-569、FOLFOX4最佳腫瘤反應

EKB-569加FOLFIRI/FOLFOX4組合通常耐受良好并在患有晚期結(jié)腸直腸癌的患者中顯示出抗腫瘤活性。
在具有已知會過表達表皮生長因子受體的腫瘤類型的患者中實施有關(guān)EKB-569安全性、耐受性和藥物動力學的劑量上升研究。測試下列細胞毒性劑與EKB-569的組合對于結(jié)腸直腸癌或胰腺癌的作用吉西他濱(gemcitabine)(胰腺癌)；5-FU/LV/伊立替康(irinotecan)(結(jié)腸直腸癌)；卡培他濱(結(jié)腸直腸癌)；和5-FU/LV/奧沙利鉑(結(jié)腸直腸癌)。5個用EKB-569與吉西他濱組合治療的患者中有2個患有長達10個月以上的穩(wěn)定性疾病。
一方面，本發(fā)明向一哺乳動物提供給一醫(yī)藥組合物，所述組合物包括一式1化合物連同一細胞毒性劑，結(jié)合或聯(lián)合一醫(yī)藥上可接受的載劑。在一較佳實施例中式1化合物是EKB-569。
向所述哺乳動物中施予所述醫(yī)藥組合物需要以一諸如錠劑或膠囊的形式向哺乳動物中遞送。遞送可按每小時一次、每日一次、每周一次或每月一次進行。提供給哺乳動物的醫(yī)藥組合物有效量可由所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，并取決于各種變量諸如身材大小與年齡。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠按常規(guī)實施實驗活性測試以確定有效量。
權(quán)利要求
1.一種細胞毒性劑與EGFR激酶抑制劑的組合。
2.如權(quán)利要求1所述的組合，其中所述細胞毒性劑系選自由卡培他濱(capecitabine)、紫杉醇(paclitaxel)、5-FU、FOLFIRI、FOLFOX4和順鉑(cisplatin)組成的群組。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合，其中所述EGFR激酶抑制劑可以不可逆的方式抑制EGFR激酶。
4.如權(quán)利要求1所述的組合，其中所述EGFR激酶抑制劑是一具有下列結(jié)構(gòu)的式1化合物 其中X是含有3至7個碳原子的環(huán)烷基，其視情況可由一或多個含有1至6個碳原子的烷基基團所取代；或是一吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可視情況經(jīng)一選自由下列組成的群組的取代基單、雙或三取代鹵素、含有1至6個碳原子的烷基、含有2至6個碳原子的烯基、含有2至6個碳原子的炔基、疊氮基、含有1至6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、含有2至7個碳原子的烷氧基甲基、含有2至7個碳原子的烷?；趸谆?、含有1至6個碳原子的烷氧基、含有1至6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2至7個碳原子的烷氧羰基、含有2至7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐氧基、芐基、胺基、含有1至6個碳原子的烷基胺基、含有2至12個碳原子的二烷基胺基、苯基胺基、芐基胺基、含有1至6個碳原子的烷酰基胺基、含有3至8個碳原子的烯?；坊⒑?至8個碳原子的炔?；坊推S氧基胺基；n是0至1；Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是含有1至6個碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自獨立是氫、鹵素、含有1至6個碳原子的烷基、含有2至6個碳原子的烯基、含有2至6個碳原子的炔基、含有2至6個碳原子的烯氧基、含有2至6個碳原子的炔氧基、羥基甲基、鹵代甲基、含有1至6個碳原子的烷?；趸?、含有3至8個碳原子的烯?；趸?、含有3至8個碳原子的炔酰基氧基、含有2至7個碳原子的烷酰基氧基甲基、含有4至9個碳原子的烯?；趸谆?、含有4至9個碳原子的炔?；趸谆?、含有2至7個碳原子的烷氧基甲基、含有1至6個碳原子的烷氧基、含有1至6個碳原子的烷硫基、含有1至6個碳原子的烷基亞磺?；?、含有1至6個碳原子的烷基磺?；?、含有1至6個碳原子的烷基磺酰胺基、含有2至6個碳原子的烯基磺酰胺基、含有2至6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2至7個碳原子的烷氧羰基、含有2至7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、胺基、羥基胺基、含有1至4個碳原子的烷氧基胺基、含有1至6個碳原子的烷基胺基、含有2至12個碳原子的二烷基胺基、含有1至4個碳原子的胺基烷基、含有2至7個碳原子的N-烷基胺基烷基、含有3至14個碳原子的N，N-二烷基胺基烷基、苯基胺基、芐基胺基、以及R5-CONH(CH2)p- Z-(C(R6)2)qY-， 或 R5是含有1至6個碳原子的烷基、視情況經(jīng)一或多個鹵素原子取代的烷基、苯基或視情況經(jīng)一或多個鹵素取代的苯基、含有1至6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、胺基、硝基、氰基、或含有1至6個碳原子的烷基基團；R6是氫、含有1至6個碳原子的烷基、或含有2至6個碳原子的烯基；R7是氯或溴；R8是氫、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的胺基烷基、含有2至9個碳原子的N-烷基胺基烷基、含有3至12個碳原子的N，N-二烷基胺基烷基、含有4至12個碳原子的N-環(huán)烷基胺基烷基、含有5至18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基胺基烷基、含有7至18個碳原子的N，N-二環(huán)烷基胺基烷基、其中烷基基團含有1至6個碳原子的嗎啉基-N-烷基、其中烷基基團含有1至6個碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一烷基基團含有1至6個碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基、含有3至11個碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、含有1至6個碳原子的羥基烷基、含有2至8個碳原子的烷氧基烷基、羧基、含有1至6個碳原子的烷氧羰基、苯基、含有2至7個碳原子的烷羰基、氯、氟或溴；Z是胺基、羥基、含有1至6個碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1至6個碳原子的烷基胺基、其中每一烷基部分含有1至6個碳原子的二烷基胺基、嗎啉基、哌嗪基、其中烷基部分含有1至6個碳原子的N-烷基哌嗪基或吡咯烷基；m＝1至4，q＝1至3，且p＝0至3；任何位于鄰接碳原子上的取代基R1、R2、R3和R4可一起形成二價基團-O-C(R8)2-O-；或其醫(yī)藥上可接受的鹽，但限制條件是當Y是-NH-，R1、R2、R3和R4是氫且n是0時，X不是2-甲基苯基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項的組合，其中所述EGFR激酶抑制劑是(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
6.一種卡培他濱或其醫(yī)藥上可接受的鹽與(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合。
7.一種紫杉醇或其醫(yī)藥上可接受的鹽與(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合。
8.一種5-FU或其醫(yī)藥上可接受的鹽與(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合。
9.一種順鉑或其醫(yī)藥上可接受的鹽與(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合。
10.一種于一需要其的哺乳動物中治療或抑制癌癥的方法，所述方法包括施予給所述哺乳動物有效量的細胞毒性劑與EGFR激酶抑制劑。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸直腸癌或胰腺癌。
12.一種FOLFIRI或其醫(yī)藥上可接受的鹽與(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合。
13.一種FOLFOX4或其醫(yī)藥上可接受的鹽與(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合。
全文摘要
本發(fā)明揭示了包含細胞毒性劑與EGFR激酶抑制劑的組合，以及為需要救治的哺乳動物治療或抑制癌癥的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物有效量的細胞毒性劑與EGFR激酶抑制劑。
文檔編號A61K31/47GK1832757SQ200480021764
公開日2006年9月13日 申請日期2004年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月1日
發(fā)明者李·馬丁·格林伯格, 卡羅琳·瑪麗·迪斯卡法尼－馬洛, 菲利普·弗羅斯特 申請人:惠氏控股公司