專利名稱：含有不揮發(fā)性平衡離子的用于經(jīng)涂覆的微突出物的制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及施用和增強試劑跨過皮膚的經(jīng)皮遞送。更具體地，本發(fā)明涉及使用皮膚穿刺微突出物(microprojection)通過角質(zhì)層施用生物活性劑的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)，所述微突出物具有所述生物活性劑的干燥涂層。當微突出物刺穿患者的皮膚并且患者的組織液接觸并溶解活性劑時，實現(xiàn)所述試劑的遞送。更特別地，涉及涂層制劑，其抵抗涂層的pH改變并且在微突出物刺穿皮膚后促進涂層的溶解。
背景技術：
經(jīng)口或者通過注射可以最常規(guī)地施用藥物。不幸地，許多藥物當經(jīng)口施用時完全無效或者功效徹底降低，因為它們不被吸收或者進入血流前受到不利影響并從而不具有所希望的活性。另一方面，藥物向血流的直接注射雖然在施用期間可以保證不改變藥物，但是是困難的、不方便的、痛苦或者不舒服的方法，有時導致很差的患者順從性。
因此，原則上，經(jīng)皮遞送提供了施用藥物的方法，否則所述藥物將需要通過皮下注射或者靜脈內(nèi)輸注遞送。經(jīng)皮藥物遞送提供了這些方面的改進。當與經(jīng)口遞送比較時，經(jīng)皮遞送避免了消化道的惡劣環(huán)境，繞過了胃腸藥物代謝，減小了首過效應(first-pass effect)，并避免了消化酶和肝臟酶的可能的失活作用。相反地，在經(jīng)皮施用期間消化道不受到藥物的影響。實際上，許多藥物如阿司匹林對消化道具有不利影響。然而，在許多情況中，通過被動經(jīng)皮途徑的許多試劑的遞送速率或者通量受到太大限制，以致于不能在治療上有效。
詞語“經(jīng)皮”在本文中作為一般術語使用，指試劑穿過皮膚層。詞語“經(jīng)皮”指通過皮膚遞送試劑(如治療劑，如藥物)到局部組織或者全身循環(huán)系統(tǒng)，而不相當大地切割或者穿刺皮膚，如用手術刀切割或者用皮下針穿刺皮膚。經(jīng)皮試劑遞送包括通過被動擴散以及通過外部能源包括電(例如，離子電滲療法)和超聲(例如，超聲藥物透入療法)遞送。盡管藥物跨過角質(zhì)層和表皮擴散，但是通過角質(zhì)層擴散的速率通常是限制步驟。為了實現(xiàn)治療劑量，許多化合物需要比通過簡單被動經(jīng)皮擴散可以實現(xiàn)的遞送速率更高的遞送速率。當與注射比較時，經(jīng)皮試劑遞送消除了相關疼痛并減小了感染的可能性。
理論上，試劑施用的經(jīng)皮途徑在許多治療蛋白質(zhì)的遞送中是有利的，因為蛋白質(zhì)易受胃腸降解并且顯示出弱的胃腸吸收，并且經(jīng)皮裝置比注射更容易讓患者接受。然而，醫(yī)學上有用的肽和蛋白質(zhì)的經(jīng)皮通量由于這些分子的大尺寸/分子量而通常不足以在治療上有效。通常，遞送速率或者通量不足以產(chǎn)生所希望的效果或者試劑在達到靶位點之前，例如，在患者的血流中就被降解。
經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)通常依賴于被動擴散來施用藥物，而主動經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)依賴外部能源(例如，電)來遞送藥物。被動經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)更常見。被動經(jīng)皮系統(tǒng)具有藥物貯庫(reservoir)，其含有適于接觸皮膚的高濃度藥物，在那里藥物通過所述皮膚擴散并進入患者的身體組織或者血流。經(jīng)皮藥物通量取決于皮膚的狀況、藥物分子的大小和物理/化學性質(zhì)，和穿過皮膚的濃度梯度。因為皮膚對許多藥物的低透性，所以經(jīng)皮遞送具有有限的應用。該低透性主要歸因于角質(zhì)層，其是最外面的皮膚層，由充滿脂雙層包圍的角質(zhì)纖維的扁平死亡細胞(角質(zhì)形成細胞)組成。脂雙層的該高度有序的結構賦予了角質(zhì)層的相對不透性特征。
主動運輸系統(tǒng)使用外部能源幫助藥物流過角質(zhì)層。經(jīng)皮藥物遞送的一種此類增強作用稱作“電轉運”。該機制使用電位，其導致應用電流幫助試劑通過身體表面，如皮膚的轉運。其他主動運輸系統(tǒng)使用超聲(超聲藥物透入療法)和熱作為外部能源。
還有許多嘗試來機械穿透或者破壞最外皮膚層，從而產(chǎn)生進入皮膚的途徑，以便增強經(jīng)皮遞送的試劑的量。稱作劃痕器的早期接種裝置通常具有許多尖齒或者針頭，其應用于皮膚并在所應用的區(qū)域產(chǎn)生劃痕或者產(chǎn)生小切口。將疫苗局部應用于皮膚(如授予Rabenau的美國專利號5,487,726)或者作為濕潤液體應用于劃痕器尖齒(如授予Galy的美國專利號4,453,926或者授予Chacornac的4,109,655或者授予Kravitz的3,136,314)。已經(jīng)提出將劃痕器用于經(jīng)皮疫苗遞送，這部分是因為為了有效免疫患者，僅需要將非常小量的疫苗遞送到皮膚。此外，所遞送的疫苗的量不是特別關鍵的，因為過量與最小量都實現(xiàn)滿意的免疫。然而，使用劃痕器遞送藥物的一個嚴重缺點是難以確定經(jīng)皮藥物通量和所遞送的劑量。還由于皮膚的彈性、變形和反彈性質(zhì)偏轉和抵抗穿刺，所以小穿刺元件通常不均勻地穿過皮膚和/或皮膚穿透后被擦除試劑的液體涂層。此外，由于皮膚的自身愈合過程，所以從角質(zhì)層除去穿刺元件后，在皮膚中產(chǎn)生的孔或者裂縫傾向于閉合。從而，在這些元件穿透皮膚后，皮膚的彈性性質(zhì)除去應用于小穿刺元件的活性劑涂層。此外，通過穿刺元件形成的小裂縫在除去所述裝置后快速愈合，從而限制試劑通過穿刺元件產(chǎn)生的通路經(jīng)過，且這又限制了此類裝置的經(jīng)皮通量。
使用小皮膚穿刺元件增強經(jīng)皮藥物遞送的其他裝置在歐洲專利EP0407063A1、授予Godshall等人的美國專利號5,879,326、授予Ganderton等人的美國專利號3,814,097、授予Gross等人的美國專利號5,279,544、授予Lee等人的美國專利號5,250,023、授予Gerstel等人的美國專利號3,964,482、授予Kravitz等人的再頒專利(Reissue)25，637和PCT公開號WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298和WO98/29365中描述，將所有這些文獻都完整引用作為參考。這些裝置使用多種形狀和大小的穿刺元件來穿刺皮膚的最外層(即，角質(zhì)層)。這些參考文獻中公開的穿刺元件通常從薄的平坦部件(如墊或者片)垂直延伸。這些裝置的一些中的穿刺元件非常小，一些具有僅約25-400μm的尺寸(即，微刀片(microblade)長度和寬度)和僅約5-50μm的微刀片厚度。這些小的穿刺/切割元件在角質(zhì)層產(chǎn)生相應的小的微裂縫(microslit)/微切口(microcut)以增強通過微裂縫/微切口的經(jīng)皮試劑遞送。
通常，這些系統(tǒng)包括用于保持藥物的貯庫和用于將貯庫的藥物通過角質(zhì)層轉移，如通過裝置自身的中空尖齒轉移的遞送裝置。另一備選方案是提供微突出物自身上的含有活性劑的涂層。此類方法已經(jīng)公開在公開的美國專利申請?zhí)?002/0132054、2002/0193729、2002/0177839和2002/0128599，將它們引入本文作為參考。
使用微突出物裝置經(jīng)皮遞送涂覆在微突出物上的試劑賦予了許多益處。然而，用于涂覆微突出物的一些制劑不能實現(xiàn)穿刺皮膚后容易溶解的涂層。
因此，本發(fā)明的目的是提供具有提高的溶解性的涂層。
本發(fā)明的另一目的是提供穩(wěn)定涂層的pH并且可以增加不帶電的生物活性劑的量的涂層，所述生物活性劑在生理溶液溶解性較小。
發(fā)明概述根據(jù)上面的目的和下文將提及和變得明顯的目的，經(jīng)皮遞送根據(jù)本發(fā)明的生物活性劑的裝置和方法通常包含具有微突出物部件(或系統(tǒng))的遞送系統(tǒng)，所述微突出物部件(或系統(tǒng))包括適宜通過角質(zhì)層穿刺到下面的表皮層或者表皮和真皮層的至少一個微突出物(或其陣列)。在一個實施方案中，所述微突出物包括生物相容的涂層，其中具有至少一種生物活性劑。
同樣，本發(fā)明的一個實施方案是用于涂覆經(jīng)皮遞送裝置的組合物，所述經(jīng)皮遞送裝置具有角質(zhì)層穿刺微突出物，所述組合物包含生物活性劑制劑和不揮發(fā)性平衡離子，其中所述制劑當干燥時pH穩(wěn)定性和溶解性增加。
適宜的生物活性劑包括所有主要治療領域的治療劑，包括，但不限于抗感染藥，如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛藥，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙諾啡和鎮(zhèn)痛藥組合；麻醉劑；厭食劑；抗關節(jié)炎藥；止喘藥，如特布他林；抗驚厥劑；抗抑郁藥；抗糖尿病劑；止瀉藥；抗組胺藥；消炎藥；抗偏頭痛制劑；抗運動病制劑，如東莨菪堿和奧丹西隆；止惡心藥；抗瘤劑；抗帕金森綜合征藥物；止癢劑；抗精神病藥；退熱藥；鎮(zhèn)痙劑，包括胃腸和泌尿鎮(zhèn)痙劑；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻斷劑，如硝苯地平；β-阻斷劑；β激動劑，如多巴酚丁胺和利托君；抗心律不齊劑；抗高血壓藥，如阿替洛爾；ACE抑制劑，如雷尼替??；利尿劑；血管舒張劑，包括全身、冠狀、外周和腦血管舒張劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感冒制劑；減充血劑；診斷劑；激素，如甲狀旁腺激素；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松馳劑；抗副交感神經(jīng)藥；擬副交感神經(jīng)藥；前列腺素；蛋白質(zhì)；肽；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜藥；和安定劑。其他適宜的試劑包括血管收縮劑、抗愈合劑和途徑開放調(diào)節(jié)劑。
試劑的其他特定實例包括，但不限于，生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加壓素，等等)、卵泡類黃體素、aANF、生長因子，如生長因子釋放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長因子釋放因子、天冬酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、促紅細胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽(hirulog)、透明質(zhì)酸酶、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細胞介素、白細胞介素-10(IL-10)、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻來靈、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(urofollitropin)(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、血管加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、ceredase、CST、降鈣素基因相關肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH類似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗劑、噴替替特、C蛋白、S蛋白、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組的)和TGF-β。
生物活性劑還可以包含疫苗，包括病毒和細菌、基于蛋白質(zhì)的疫苗、基于多糖的疫苗、基于核酸的疫苗和其他抗原劑。適宜的抗原劑包括，但不限于，蛋白質(zhì)、多糖綴合物、寡糖和脂蛋白形式的抗原。這些亞基疫苗包括百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)(重組的PT accince-無細胞的)、破傷風梭菌(Clostridium tetani)(純化的，重組的)、白喉棒桿菌(Corynebacterium diptheriae)(純化的，重組的)、巨細胞病毒(糖蛋白亞基)、A組鏈球菌(糖蛋白亞基、糖綴合物A組多糖與破傷風類毒素，M蛋白質(zhì)/肽連接到毒性亞基載體，M蛋白質(zhì)，多價型特異的表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重組Pre S1、Pre-S2、S、重組核心蛋白質(zhì))、丙型肝炎病毒(重組表達的表面蛋白質(zhì)和表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白，TA-GN重組蛋白質(zhì)L2和E7[來自HPV-6]、來自HPV-11的MEDI-501重組VLP L1、四價重組BLP L1[來自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[來自HPV-16])、侵肺軍團菌(Legionella pneumophila)(純化的細菌表面蛋白質(zhì))、腦膜炎萘瑟氏球菌(Neisseria meningitides)(與破傷風類毒素的糖綴合物)、銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)(合成肽)、風疹病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)(綴合腦膜炎球菌B OMP的糖綴合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、綴合CRM197的糖綴合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、綴合CRM1970的糖綴合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、蒼白密螺旋體(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)、水痘帶狀皰疹病毒(亞基，糖蛋白)和霍亂弧菌(Vibrio cholerae)(綴合脂多糖)。
完整病毒或細菌包括，但不限于，弱化或者殺死的病毒，如巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、風疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒，弱化或殺滅的細菌，如百日咳博德特氏菌、破傷風梭菌、白喉棒桿菌、A組鏈球菌、侵肺軍團菌、腦膜炎萘瑟氏球菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、蒼白密螺旋體和霍亂弧菌，和它們的混合物。
額外的通過商業(yè)途徑可得到的含有抗原劑的疫苗包括，但不限于，流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、禽痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉(diptheria)疫苗。
包含核酸的疫苗包括，但不限于，單鏈和雙鏈核酸，如超螺旋的質(zhì)粒DNA；線性質(zhì)粒DNA；粘粒；細菌人工染色體(BAC)；酵母人工染色體(YAC)；哺乳動物人工染色體；和RNA分子，如mRNA。核酸的大小可以最長達數(shù)千堿基。此外，在本發(fā)明的某些實施方案中，核酸可以與蛋白劑偶聯(lián)或者可以包括一種或多種化學修飾，如硫代磷酸酯部分。核酸的編碼序列包含抗原序列，希望針對所述抗原產(chǎn)生免疫應答。此外，對于DNA，啟動子和多腺苷酸化序列也整合到疫苗構建體中。可以編碼的抗原包括傳染病的所有抗原性成分、病原體以及癌抗原。從而，所述核酸可以應用于例如，傳染病、癌癥、變態(tài)反應、自身免疫病和炎性疾病領域。
與疫苗抗原一起可以組成疫苗的適宜的免疫應答增強性佐劑包括磷酸鋁凝膠；氫氧化鋁；藻類葡聚糖b-葡聚糖；霍亂毒素B亞基；平均值為x＝8和y＝205的CRL1005ABA嵌段聚合物；γ菊糖線性(不分枝的)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基(polyfructofuranoxyl)-a-D-葡萄糖；Gerbu佐劑N-乙酰葡糖胺-(b1-4)-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基二(十八烷基)氯化銨(DDA)、L-脯氨酸鋅鹽絡合物(Zn-Pro-8)、咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherN-乙酰葡糖胺基(acetyglucoaminyl)-N-乙酰胞壁酰-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕櫚酸酯；MTP-PE脂質(zhì)體C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；MurametideNac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuranb-葡聚糖；QS-21；S-284634-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK.HCl(IL-1b163-171肽)；和蘇氨酰-MDP(Termurtide)N-乙酰胞壁酰-L-蘇氨酰-D-異谷氨酰胺，和白細胞介素18、IL-2、IL-12、IL-15，佐劑還包括DNA寡核苷酸，如含有CpG的寡核苷酸。此外，還可以使用編碼免疫調(diào)節(jié)性淋巴因子的核酸序列，所述免疫調(diào)節(jié)性淋巴因子為例如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10、γ干擾素和NKκB調(diào)節(jié)信號傳導蛋白質(zhì)。
通常，在本發(fā)明的所提到的實施方案中，平衡離子的量應該中和生物活性劑的電荷。在此類實施方案中，平衡離子或者平衡離子混合物以中和在制劑的pH下試劑上存在的電荷所必需的量存在?？梢韵螂募尤脒^量平衡離子(作為游離酸或者鹽)以控制pH和提供足夠緩沖能力。
在另一優(yōu)選實施方案中，平衡離子是強酸。強酸可以定義為具有至少一個低于約2的pKa。此類酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。
另一優(yōu)選的實施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子是強酸，并且至少一種平衡離子是低揮發(fā)性弱酸。
另一優(yōu)選實施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子是強酸，并且至少一種平衡離子是高揮發(fā)性弱酸。揮發(fā)性弱酸平衡離子具有至少一種高于約2的pKa和在Patm下低于約50℃的熔點或者低于約170℃的沸點。此類酸的實例包括乙酸、丙酸、戊酸等等。
酸性平衡離子以中和在制劑的pH下藥物上存在的正電荷所需的量存在?？梢詫⑦^量平衡離子(作為游離酸或者鹽)加入藥物中以控制pH和提供足夠緩沖能力。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種抗氧化劑，其可以是螯合劑，如檸檬酸鈉、檸檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或者自由基清除劑，如抗壞血酸、甲硫氨酸、抗壞血酸鈉，等等。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種表面活性劑，其可以是兩性離子的、兼性的、陽離子的、陰離子的或者非離子表面活性劑，包括但不限于，月桂酰兩性基乙酸鈉(sodiumlauroamphoacetate)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、鹽酸胱胺、氯化物、聚山梨酸酯(如Tween 20和Tween 80)、其他山梨聚糖衍生物(如失水山梨糖醇月桂酸酯)和烷氧基化醇(如聚乙二醇單十二醚4)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涂層制劑包括具有兩親性質(zhì)的至少一種聚合物材料或者聚合物，其可以包含，但不限于，纖維素衍生物，如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或者乙基羥基-乙基纖維素(EHEC)以及普流羅尼(pluronics)。
在另一實施方案中，涂層制劑包括親水聚合物，其選自下面的組羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(正乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇和它們的混合物，和類似聚合物。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涂層制劑包括生物相容性載體，其可以包括，但不限于，人清蛋白、生物工程化人清蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、多硫酸戊聚糖、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。
在另一實施方案中，涂層制劑包括穩(wěn)定劑，其可以包含，但不限于，非還原糖、多糖或者還原糖。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的非還原糖包括，例如，蔗糖、海藻糖、水蘇糖或者棉子糖。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的多糖包括，例如，葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰島素。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的還原糖包括，例如，單糖，例如，芹菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、雞納糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等等；和二糖，如櫻草糖、莢豆二糖、蕓香糖、綿棗兒二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐二糖和松二糖等等。
在另一實施方案中，涂層制劑包括血管收縮劑，其可以包含，但不限于，阿米福林、咖啡氨醇、甲環(huán)戊丙胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、萘唑林、鹽酸異腎上腺素、異辛胺、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、環(huán)己丙甲胺、假麻黃堿、四氫唑啉、萘胺唑啉、庚胺、麝草唑啉、血管加壓素、丁芐唑啉和它們的混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘唑林、四氫唑啉、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、萘胺唑啉、麝草唑啉、羥甲唑啉和丁芐唑啉。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涂層制劑包括至少一種“途徑開放調(diào)節(jié)劑”，其可以包含，但不限于，滲透性試劑(例如，氯化鈉)、兩性離子化合物(例如，氨基酸)和消炎藥，如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、醋酸去炎松21-磷酸二鈉、鹽酸氫可他酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基氫化潑尼松21-磷酸二鈉鹽、甲基氫化潑尼松21-琥珀酸鈉鹽、對氟米松磷酸酯二鈉和強的松龍21-琥珀酸鈉鹽，和抗凝血劑，如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉)、硫酸糊精鈉(dextrin sulfatesodium)、阿司匹林和EDTA。
在本發(fā)明的再一個實施方案中，涂層制劑包括增溶/絡合劑，其可以包含α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-α-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-γ-環(huán)糊精。最優(yōu)選的增溶/絡合劑為β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚7β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涂層制劑包括至少一種非水溶劑，如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亞砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。
優(yōu)選地，涂層制劑具有小于約500厘泊且大于3厘泊的粘度。
在本發(fā)明的一個實施方案中，生物相容性涂層的厚度小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。
本發(fā)明還包括經(jīng)皮遞送裝置，其具有至少一個涂覆了所述制劑的微突出物，其配置為可以穿透角質(zhì)層。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述裝置具有至少約10個微突出物/cm2，更優(yōu)選至少約200-2000個微突出物/cm2的微突出物密度。
在一個實施方案中，由不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或者相似的生物相容性材料制造所述微突出物。
在另一實施方案中，由非傳導性材料，如聚合物制造微突出物。備選地，可以將微突出物用非傳導性材料，如Parylene、或者疏水材料，如Teflon、硅或者其他低能量材料涂覆。
通常，本發(fā)明的方法包括對經(jīng)皮遞送裝置應用生物活性劑的涂層，其中經(jīng)皮遞送裝置包含許多角質(zhì)層穿刺性微突出物，所述方法包括如下步驟提供生物活性劑制劑，通過加入不揮發(fā)性平衡離子穩(wěn)定制劑，和對微突出物應用所述制劑。優(yōu)選地，以中和生物活性劑上的電荷的量加入平衡離子?？梢允褂帽景l(fā)明的算法確定所述試劑的電荷。
附圖簡述將參考在附圖中闡明的優(yōu)選實施方案更詳細地描述本發(fā)明，其中

圖1顯示了作為pH函數(shù)的乙酸(pKa 4.75)的電荷特征的圖；圖2顯示了作為pH函數(shù)的不帶電乙酸和帶電的乙酸鹽離子的摩爾比的圖；圖3顯示了作為pH函數(shù)的芬太尼的電荷特征的圖。
圖4顯示了作為pH函數(shù)的中性(芬太尼堿)和帶電的(芬太尼+1)芬太尼種類的摩爾比的圖；圖5顯示了作為pH函數(shù)的hPTH(1-34)的電荷特征的圖；圖6顯示了作為pH函數(shù)的hPTH(1-34)的凈電荷種類的摩爾比的圖；圖7顯示了作為pH函數(shù)的乙酸芬太尼、乙酸和芬太尼中性形式(芬太尼堿)的摩爾比的圖8顯示了作為pH函數(shù)的乙酸和hPTH(1-34)的凈中性形式的摩爾比的圖；圖9顯示了包含hGRF類似物的肽的電荷特征的圖；圖10是顯示揮發(fā)性平衡離子從涂層的外層喪失的圖解；圖11是將結合本發(fā)明使用的微突出物陣列的透視圖；圖12是微突出物陣列的透視圖，其顯示了已經(jīng)涂覆的若干微突出物。
發(fā)明詳述定義除非另外指出，本文所用的下面的術語具有下面的含義。
術語“經(jīng)皮”指為了局部或者全身性治療，將試劑遞送到皮膚里面和/或穿過皮膚遞送。
術語“經(jīng)皮通量”指經(jīng)皮遞送速率。
文中所用術語“共同遞送”指在試劑遞送之前、試劑經(jīng)皮通量之前和期間、試劑經(jīng)皮通量期間，試劑經(jīng)皮通量期間和之后，和/或試劑經(jīng)皮通量之后經(jīng)皮施用補充試劑。此外，兩種或者更多種試劑可以涂覆到微突出物上，導致試劑的共同遞送。
文中所用術語“生物活性劑”或者“活性劑”指含有藥物的物質(zhì)組合物或者混合物，其當以治療有效量施用時是藥理學有效的。
此類試劑包括所有主要治療領域的治療劑，包括，但不限于抗感染藥，如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛藥，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙諾啡和鎮(zhèn)痛藥組合；麻醉劑；厭食劑；抗關節(jié)炎藥；止喘藥，如特布他林；抗驚厥劑；抗抑郁藥；抗糖尿病劑；止瀉藥；抗組胺藥；消炎藥；抗偏頭痛制劑；抗運動病制劑，如東莨菪堿和奧丹西?。恢箰盒乃?；抗瘤劑；抗帕金森綜合征藥物；止癢劑；抗精神病藥；退熱藥；鎮(zhèn)痙劑，包括胃腸和泌尿鎮(zhèn)痙劑；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻斷劑，如硝苯地平；β-阻斷劑；β激動劑，如多巴酚丁胺和利托君；抗心律不齊劑；抗高血壓藥，如阿替洛爾；ACE抑制劑，如雷尼替??；利尿劑；血管舒張劑，包括全身、冠狀、外周和腦血管舒張劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感冒制劑；減充血劑；診斷劑；激素，如甲狀旁腺激素；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松馳劑；抗副交感神經(jīng)藥；擬副交感神經(jīng)藥；前列腺素；蛋白質(zhì)；肽；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜藥；和安定劑。其他適宜的試劑包括血管收縮劑、抗愈合劑和途徑開放調(diào)節(jié)劑。
試劑的其他特定實例包括，但不限于，生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加壓素，等等)、卵泡類黃體素、aANF、生長因子，如生長因子釋放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長因子釋放因子、天冬酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、促紅細胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明質(zhì)酸酶、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細胞介素、白細胞介素-10(IL-10)、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻來靈、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、血管加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、ceredase、CST、降鈣素基因相關肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH類似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗劑、噴替替特、C蛋白、S蛋白、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組的)和TGF-β。
文中所用術語“生物活性劑”或“活性劑”還指物質(zhì)組合物或者混合物，其含有疫苗或者其他免疫活性劑或者能夠引發(fā)產(chǎn)生免疫活性劑、并且當以免疫學有效量施用時是直接或者間接免疫學有效的試劑。
適宜的疫苗包括病毒和細菌、基于蛋白質(zhì)的疫苗、基于多糖的疫苗、基于核酸的疫苗和其他抗原劑。適宜的抗原劑包括，但不限于，蛋白質(zhì)、多糖綴合物、寡糖和脂蛋白形式的抗原。這些亞基疫苗包括百日咳博德特氏菌(重組的PT accince-無細胞的)、破傷風梭菌(純化的，重組的)、白喉棒桿菌(純化的，重組的)、巨細胞病毒(糖蛋白亞基)、A組鏈球菌(糖蛋白亞基、糖綴合物A組多糖與破傷風類毒素，M蛋白質(zhì)/肽連接到毒性亞基載體，M蛋白質(zhì)，多價型特異的表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重組Pre S1、Pre-S2、S、重組核心蛋白質(zhì))、丙型肝炎病毒(重組表達的表面蛋白質(zhì)和表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白，TA-GN重組蛋白質(zhì)L2和E7[來自HPV-6]、來自HPV-11的MEDI-501重組VLP L1、四價重組BLP L1[來自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[來自HPV-16])、侵肺軍團菌(純化的細菌表面蛋白質(zhì))、腦膜炎萘瑟氏球菌(與破傷風類毒素的糖綴合物)、銅綠假單胞菌(合成肽)、風疹病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(綴合腦膜炎球菌B OMP的糖綴合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、綴合CRM197的糖綴合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、綴合CRM1970的糖綴合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、蒼白密螺旋體(表面脂蛋白)、水痘帶狀皰疹病毒(亞基，糖蛋白)和霍亂弧菌(綴合脂多糖)。
完整病毒或細菌包括，但不限于，弱化或者殺死的病毒，如巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、風疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒，弱化或殺滅的細菌，如百日咳博德特氏菌、破傷風梭菌、白喉棒桿菌、A組鏈球菌、侵肺軍團菌、腦膜炎萘瑟氏球菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、蒼白密螺旋體和霍亂弧菌，和它們的混合物。
額外的通過商業(yè)途徑可得到的含有抗原劑的疫苗包括，但不限于，流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、禽痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括，但不限于，單鏈和雙鏈核酸，如超螺旋的質(zhì)粒DNA；線性質(zhì)粒DNA；粘粒；細菌人工染色體(BAC)；酵母人工染色體(YAC)；哺乳動物人工染色體；和RNA分子，如mRNA。核酸的大小可以最長達數(shù)千堿基。此外，在本發(fā)明的某些實施方案中，核酸可以與蛋白劑偶聯(lián)或者可以包括一種或多種化學修飾，如硫代磷酸酯部分。核酸的編碼序列包含抗原序列，希望針對所述抗原產(chǎn)生免疫應答。此外，對于DNA，啟動子和多腺苷酸化序列也整合到疫苗構建體中?？梢跃幋a的抗原包括傳染病的所有抗原性成分、病原體以及癌抗原。從而，所述核酸可以應用于例如，傳染病、癌癥、變態(tài)反應、自身免疫病和炎性疾病領域。
與疫苗抗原一起可以組成疫苗的適宜的免疫應答增強性佐劑包括磷酸鋁凝膠；氫氧化鋁；藻類葡聚糖b-葡聚糖；霍亂毒素B亞基；平均值為x＝8和y＝205的CRL1005ABA嵌段聚合物；γ菊糖線性(不分枝的)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-a-D-葡萄糖；Gerbu佐劑N-乙酰葡糖胺-(b1-4)-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基二(十八烷基)氯化銨(DDA)、L-脯氨酸鋅鹽絡合物(Zn-Pro-8)、咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherN-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕櫚酸酯；MTP-PE脂質(zhì)體C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；MurametideNac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuranb-葡聚糖；QS-21；S-284634-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK.HCl(IL-1b 163-171肽)；和蘇氨酰-MDP(Termurtide)N-乙酰胞壁酰-L-蘇氨酰-D-異谷氨酰胺，和白細胞介素18、IL-2、IL-12、IL-15，佐劑還包括DNA寡核苷酸，如含有CpG的寡核苷酸。此外，還可以使用編碼免疫調(diào)節(jié)性淋巴因子的核酸序列，所述免疫調(diào)節(jié)性淋巴因子為例如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10、γ干擾素和NKκB調(diào)節(jié)信號傳導蛋白質(zhì)。
應該理解一種以上的試劑可以摻入到本發(fā)明方法中的試劑制劑中，并且術語“活性劑”的使用絕不排除使用兩種或更多種此類試劑或藥物。試劑可以為多種形式，如游離堿、酸、帶電或不帶電分子、分子絡合物的組分或者非刺激性、藥學上可接受的鹽。同樣，可以使用在身體pH、酶等條件下容易水解的試劑的簡單衍生物(如醚、酯、酰胺等)。
當生物活性劑是藥學活性劑時，應該使用術語“生物有效量”或者“生物有效比率”，并且其表示實現(xiàn)所希望的治療效果(通常有益的效果)所需的藥學活性劑的量或者比率。用于涂層的試劑的量將是遞送治療有效量的試劑以實現(xiàn)所希望的治療結果所需的量。實踐中，這將取決于所遞送的具體藥學活性劑、遞送部位、所治療的狀況的嚴重性、所希望的治療效果和將試劑從涂層遞送到皮膚組織的溶解和釋放動力學而有很大變化。定義根據(jù)本文描述的方法摻入到微突出物的和經(jīng)皮遞送的藥學活性劑的治療有效量的精確范圍是不實際的。
當生物活性劑是免疫活性劑時，也可以使用術語“生物有效量”或者“生物有效比率”，并且其表示刺激或引起所希望的免疫學(通常有益)效果所需的免疫學活性劑的量或者比率。用于涂層中的免疫學活性劑的量將是遞送需要實現(xiàn)所希望的免疫學結果的試劑量所需的量。實踐中，這將取決于所遞送的具體免疫學活性劑、遞送部位以及將試劑從涂層遞送到皮膚組織的溶解和釋放動力學而有很大變化。
術語“微突出物”指穿刺元件，其適于通過角質(zhì)層穿刺或者切割到活動物，尤其人的皮膚下面的表皮層，或者表皮和真皮層。穿刺元件不應該穿刺皮膚到導致出血的深度。通常，穿刺元件具有小于500μm，且優(yōu)選小于250μm的刀片長度。微突出物通常具有約10到200□m的寬度和約5到50μm的厚度。微突出物可以形成不同的形狀，如針、中空針、刀片、針、穿孔器和它們的組合。
文中所用的術語“微突出物陣列”指用于穿刺角質(zhì)層的以陣列排列的多個微突出物。通過從薄片蝕刻或者沖壓許多微突出物并將所述微突出物折疊或者彎曲到薄片平面外來形成圖11中所示的結構可以形成微突出物陣列。還可以以其他公知的方式形式微突出物陣列，所述方法為例如Zuck的美國專利號6,050,988中公開的形成一個或多個條，其沿著每一個條的邊有微突出物。微突出物陣列可以包括中空針頭，其裝有干燥的藥學活性劑。
文中所用“聚電解質(zhì)”指具有離子種類的生物活性劑的制劑。聚電解質(zhì)是大分子物質(zhì)，其當溶于水或者另一離子化溶劑中時，解離得到多電荷的陰離子或者陽離子。例如，包含多肽的試劑經(jīng)常具有復雜的離子特征，其由具有酸性和堿性官能團的多個氨基酸殘基導致。
揮發(fā)性平衡離子定義為至少一個pKa高于約2和具有在Patm下低于約50℃的熔點或者低于約170℃的沸點的弱酸。此類酸的實例包括乙酸、丙酸、戊酸等等。揮發(fā)性平衡離子還定義為具有低于約12的至少一種pKa和在Patm下低于約50℃的熔點或者低于約170℃的沸點的弱堿。此類堿的實例包括氨和嗎啉。
非揮發(fā)性平衡離子定義為具有至少一個酸性pKa和在Patm下高于約50℃的熔點或者高于約170℃的沸點的弱酸。此類酸的實例包括檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸和富馬酸。非揮發(fā)性平衡離子還定義為具有至少兩個酸性pKa和至少一個堿性pKa的酸性兩性離子，從而與堿性基團數(shù)目相比具有至少一個額外的酸性基團。此類化合物的實例包括谷氨酸和天冬氨酸。
非揮發(fā)性平衡離子還定義為具有至少一個堿性pKa和在Patm下高于約50℃的熔點或者高于約170℃的沸點的弱堿。此類堿的實例包括單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、葡甲胺(methyglucamine)、葡糖胺。非揮發(fā)性平衡離子也可以定義為具有至少一個酸性pKa和至少兩個堿性pKa的堿性兩性離子，其中堿性pKa數(shù)大于酸性pKa數(shù)。此類化合物的實例包括組氨酸、賴氨酸和精氨酸。
非揮發(fā)性平衡離子還定義為具有至少一個低于約2的pKa的強酸。此類酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。非揮發(fā)性平衡離子還定義為具有至少一個高于約12的pKa的強堿。此類堿的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鎂。
當指平衡離子的揮發(fā)性時，將總是提及平衡離子的非離子形式的揮發(fā)性(例如，乙酸對乙酸鹽)。
某些藥物具有類似強堿或者強酸(例如，季銨鹽，如溴化可利啶或者甘羅溴銨，硫酸衍生物，如多硫酸戊聚糖，一些磷酸衍生物，如核酸)的表現(xiàn)并且在通常用于生產(chǎn)藥物制劑的寬pH范圍(即，4-10)中被完全離子化。其他化合物，如中性多糖(即，胰島素和葡聚糖)不表現(xiàn)酸性或者堿性功能。對于這些化合物類別，水中的溶解性不明顯受到pH的影響，并且本發(fā)明不適用。
相反地，許多藥物具有弱酸或弱堿的表現(xiàn)。它們的中性形式通常具有低水溶解性。例如，許多小分子化合物，如芬太尼或者肽如hPTH(1-34)的中性形式在水中是明顯不溶的。這些化合物當處于帶電狀態(tài)時在水中顯示出最大溶解性。因為它們的弱酸性或者堿性特性，所以中性和離子形式的各個濃度，以及從而在水中的溶解性是依賴pH的。本發(fā)明應用于這類藥物。如從下面討論的實施例中看是顯然的，該類型藥物與該非揮發(fā)性平衡離子以足夠最小化藥物的中性形式的存在的比例組合可確保制劑中藥物的水溶解性、固態(tài)儲存期間的穩(wěn)定性，和施用時生物學流體的溶解。
對片或者部件區(qū)域的參考和片或者部件的每區(qū)域的一些性質(zhì)的參考指所述片的外圓周或者邊界包圍的區(qū)域。
術語“模式涂覆”指將試劑涂覆到微突出物的所選區(qū)域。一種以上的試劑可以模式涂覆到一個微突出物陣列上?？梢允褂靡阎奈⒘黧w分配技術，如微量移液或者噴墨涂覆可以將模式涂層應用于微突出物。
將從本發(fā)明受益的藥物含有至少一種弱酸性和/或一種弱堿性功能，并且在pH4到pH10的pH范圍內(nèi)以中性種類存在。不帶電種類和帶電種類之間的摩爾比在該pH范圍內(nèi)將為至少1比100。
不揮發(fā)性平衡離子以足夠將藥物的不帶電種類和帶電種類之間的摩爾比減小到小于約1比100的量存在。
本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)，即從摻入揮發(fā)性平衡離子的制劑制備的涂層將從該涂層的外表面喪失揮發(fā)性平衡離子。這導致涂層的pH的改變并且可以增加不帶電的生物活性劑的量，所述活性劑在生理學流體中溶解性較小。
本發(fā)明提供了含有生物活性劑的涂層制劑，其當在一個或多個微突出物上涂覆并干燥時將形成涂層，插入到皮膚時，該涂層減小平衡離子從涂層的喪失，穩(wěn)定涂層的pH和增強涂層的溶解性。本發(fā)明還包括裝置，其具有從該裝置延伸的許多角質(zhì)層穿刺性突出物。所述微突出物適于通過角質(zhì)層穿刺到下面的表皮層，或者表皮和真皮層，但是不刺入如此之深以致于達到毛細血管床和導致明顯出血。微突出物上具有干燥涂層，其含有生物活性劑。所述涂層配制成可減小、最小化和/或消除揮發(fā)性平衡離子從涂層的損失，這增強了穿刺皮膚后涂層的溶解性。穿刺皮膚的角質(zhì)層后，含有試劑的涂層被體液(細胞內(nèi)液和細胞外液，如組織液)溶解并釋放到皮膚中用于局部或者全身治療。
如美國專利申請公開號2002/0128599描述的，通過在微突出物上干燥制劑得到固體涂層。所述制劑通常是水性制劑。在干燥過程期間，主要除去所有揮發(fā)物，包括水(最終固體涂層將含有最高達約10％水)。如果處于離子化和非離子化形式之間平衡的揮發(fā)性化合物存在于溶液中，那么當發(fā)生干燥過程時，僅非離子化形式從制劑中消失，并且離子化形式保留在溶液中并摻入到涂層中。
在微突出物陣列上的固體涂層中，藥物通常以小于約1mg/單位劑量的量存在。加入賦形劑和平衡離子時，固體涂層的總質(zhì)量小于3mg/單位劑量。陣列通常存在于粘性襯墊上，該襯墊附著到一次性聚合物固位體環(huán)。將該組件單獨包裝在小藥袋或者聚合物罩中。
除了所述組件，該包裝還含有至少3mL體積的大氣(通常惰性的)。該大體積(與涂層相比)作為任何揮發(fā)性成分的槽起作用。例如，在20℃下，由于蒸汽壓，存在于3mL大氣的乙酸的量將為約0.15mg。該量通常是將乙酸用作平衡離子時固體涂層中存在的量。此外，組件的成分，如粘合劑可能作為揮發(fā)性成分的額外的槽。結果，在長期儲存期間，可能涂層中存在的揮發(fā)性成分的濃度將顯著改變。
上面的條件不是藥物化合物的典型的常規(guī)包裝，在典型常規(guī)包裝中通常存在大量賦形劑。即使使用凍干用于注射的非常有效的生物技術化合物，在干餅中也存在非常大量過量的緩沖劑和賦形劑。從而，一種或多種揮發(fā)性平衡離子的喪失的效果不影響這些常規(guī)劑型的溶解。
對于在所希望的pH具有陽性電荷的目的藥物，平衡離子是酸。在優(yōu)選實施方案中，酸性平衡離子是非揮發(fā)性弱酸。在另一優(yōu)選實施方案中，平衡離子是非揮發(fā)性強酸。
另一優(yōu)選實施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子是強酸，并且至少一種平衡離子是非揮發(fā)性弱酸。
另一優(yōu)選實施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子非揮發(fā)性酸，并且至少一種平衡離子是具有高揮發(fā)性的弱酸。
酸性平衡離子以在制劑的pH下中和藥物上存在的正電荷所必需的量存在。為了控制pH和提供足夠緩沖能力，可以向藥物加入過量平衡離子(作為游離酸或者鹽)。
對于在所希望的pH帶負電荷的目的藥物，平衡離子是堿。
在優(yōu)選實施方案中，堿性平衡離子是具有低揮發(fā)性的弱堿。
在另一優(yōu)選實施方案中，平衡離子是強堿。
另一優(yōu)選實施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子是強堿，并且至少一種平衡離子是具有低揮發(fā)性的弱堿。
另一優(yōu)選實施方案涉及平衡離子混合物，其中至少一種平衡離子非揮發(fā)性堿，并且至少一種平衡離子是具有高揮發(fā)性的弱堿。
堿性平衡離子以在制劑的pH下中和目的藥物上存在的負電荷所必需的量存在。為了控制pH和提供足夠緩沖能力，可以向藥物加入過量平衡離子(作為游離堿或者鹽)。
本發(fā)明涉及藥物劑型，其是應用于微突出物陣列上的一個或多個微突出物的固體涂層。涂層含有離子化藥物，其具有至少一種弱和/或一種堿性官能團。
含有活性劑的涂層溶解和釋放的動力學將取決于許多因素，包括藥物的性質(zhì)、涂覆方法、涂層厚度和涂層組成(例如，涂層制劑添加劑的存在)。取決于釋放動力學特征，必需保持經(jīng)涂覆的微突出物與皮膚長時間(例如，最長達約8小時)的穿刺聯(lián)系。這可以通過使用粘合劑將遞送裝置錨定到皮膚來實現(xiàn)，或者通過使用如WO 97/48440中描述的錨定的微突出物來實現(xiàn)，將所述文獻完整引用作為參考。
圖11描繪了用于本發(fā)明的角質(zhì)層穿刺微突出物經(jīng)皮遞送裝置的一個實施方案。圖11顯示了具有多個微突出物10的裝置的一部分。微突出物10以基本上90°角從具有開口14的片12延伸。片12可以摻入包括片12的襯墊的遞送貼劑中，并且可以還包括用于將貼劑粘附到皮膚的粘合劑。在該實施方案中，通過從薄金屬片12蝕刻或者沖壓許多微突出物10并將微突出物10彎折出所述片的平面可以形成微突出物。優(yōu)選諸如不銹鋼和鈦的金屬。金屬微突出物公開在Trautman等人的美國專利6,083,196；Zuck的美國專利6,050,988；和Daddona等人的美國專利6,091,975，將所述專利的公開并入本文作為參考。通過用硅芯片蝕刻技術或者通過使用蝕刻的微模對塑料成型來形成可以用于本發(fā)明的其他微突出物。硅和塑料微突出物公開在Godshall等人，美國專利5,879,326，將其公開內(nèi)容完整引用作為本文的參考。
圖12闡明了具有微突出物10的微突出物經(jīng)皮遞送裝置，其具有含有生物活性劑的涂層16。涂層16可以部分或完全覆蓋微突出物10。例如，涂層可以是微突出物上的干燥模式涂層?？梢栽谛纬晌⑼怀鑫镏盎蛑髴猛繉印?br> 可以通過多種已知方法形成微突出物上的涂層。一種此類方法是浸涂。浸涂可以描述為通過將微突出物部分或完全浸入到含有藥物的涂層溶液中來涂覆微突出物。備選地，可以將整個裝置浸入涂層溶液中。優(yōu)選僅涂覆穿刺皮膚的微突出物的那些部分。
通過使用上述部分浸漬技術，可能將涂層限制于僅微突出物的頂端。也有輥涂機制，其將涂層限制于微突出物的頂端。該技術描述于2002年3月15日提交的美國專利申請序號10/099,604，將其完整引用作為本文的參考。
其他涂覆方法包括將涂層溶液噴霧到微突出物上。噴霧可以包括形成涂層組合物的氣溶膠懸浮液。在優(yōu)選實施方案中，將形成約10到200皮升的液滴大小的氣溶膠懸浮液噴霧到微突出物然后干燥。在另一實施方案中，非常小量的涂層溶液可以作為模式涂層18沉積在微突出物上?？梢允褂糜糜趯⒊练e的液體定位在微突出物表面的分配系統(tǒng)應用模式涂層18。沉積的液體的量優(yōu)選為0.5到20nl/微突出物。適宜的精確定量的液體分配器的實例公開在美國專利5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728，將它們的公開內(nèi)容完整引用作為本文參考。使用噴墨技術，用已知的電磁閥分配器，任選使用通常使用電場控制的流體運動裝置和定位裝置也可以應用微突出物涂層溶液。來自本領域已知的印刷工業(yè)或者類似的液體分配技術的其他液體分配技術也可以用于應用本發(fā)明的模式涂層。
在所有情況中，應用涂層后，通過多種方法使涂層溶液在微突出物上干燥。在優(yōu)選實施方案中，經(jīng)涂覆的裝置在環(huán)境溫度下干燥。然而，可以用多種溫度和濕度水平將涂層溶液干燥到微突出物上。此外，可以將裝置加熱、凍干、冷凍干燥或者用類似技術從涂層除去水。
許多因素影響化合物的揮發(fā)性。這些因素包括溫度、大氣壓和化合物的蒸汽壓。揮發(fā)過程是依賴時間的。此外，離子化化合物與它們的非離子化形式相比具有低得多的揮發(fā)性。例如，乙酸具有118℃的沸點，而乙酸鈉基本上是不揮發(fā)的。如果溶液中存在處于離子化和非離子化形式平衡的揮發(fā)性化合物，那么僅非離子化形式從溶液消失并且離子化形式保留在溶液中。
如果揮發(fā)性化合物是弱酸AH，那么在溶液中發(fā)生下面的平衡
Ka1為AH的平衡常數(shù)，該平衡可以寫作Ka1＝(A-)×(H+)/(AH)(A-)、(H+)和(AH)代表溶液中存在的種類的濃度。
如果AH是揮發(fā)性的，那么平衡將向移動以滿足平衡定律。最后，揮發(fā)性弱酸的全部物質(zhì)將從溶液中消失。
如果揮發(fā)性化合物是弱堿(B)，那么發(fā)生下面的平衡 Ka2為平衡常數(shù)，該平衡可以寫作Ka2＝(B)x(H+)/(BH+)(B)、(H+)和(BH+)代表溶液中存在的種類的濃度。
如果B是揮發(fā)性的，那么平衡向移動以滿足平衡定律。最后揮發(fā)性弱堿的全部物質(zhì)將從溶液中消失。
當弱酸和弱堿在溶液中混合時，根據(jù)下面的平衡，它們形成鹽 Ka1和Ka2分別代表AH和B的平衡常數(shù)，該平衡可以寫作Ka1/Ka2＝(A-)×(BH+)/(AH)×(B)。
如果AH是揮發(fā)性的，則平衡將向移動以滿足平衡定律。凈結果將是游離堿的濃度的增加和導致pH的增加。
相反地，如果B是揮發(fā)性的，則平衡將相同地移動，凈結果是游離酸的濃度增加和pH的減小。強酸是一個特例，因為許多強酸是高度揮發(fā)性的。實際上，鹽酸在環(huán)境條件下是氣體。當與堿結合時，它們形成不揮發(fā)性鹽，因為除了某些酸的極端pH之外，它們在寬pH范圍內(nèi)是完全離子化的。在溶液或者固態(tài)，在溶液和大氣或者固體和大氣界面發(fā)生平衡離子的揮發(fā)。在溶液中，溶質(zhì)的高擴散系數(shù)使得界面和溶液主體之間的濃度差異最小。
相反地，在固態(tài)，擴散系數(shù)非常低或者不存在，且在界面和溶液的主體之間實現(xiàn)了揮發(fā)性平衡離子的更大濃度梯度。最后，涂層的外層中平衡離子耗盡，而與最初干燥狀態(tài)相比固體涂層的主體相對不變(見圖10)。如果平衡離子與在其中性凈電荷狀態(tài)基本上不溶的藥物結合，那么該情形可以導致高度不溶的外部涂層。實際上，如將在實施例1中詳細解釋的，平衡離子的揮發(fā)導致形成水不溶性的中性種類。這反過來又危害在暴露于生物學流體后藥物從固體涂層的溶解。
可以將其他已知的制劑佐劑加入到涂層溶液中，只要它們不會不利地影響涂層溶液的必要的溶解性和粘性特征和干燥涂層的物理完整性。
通常，在本發(fā)明提到的實施方案中，平衡離子的量將中和生物活性劑的電荷。在這種實施方案中，平衡離子或者平衡離子混合物以中和在制劑的pH下存在于試劑上的電荷必需的量存在?？梢詫⑦^量平衡離子(作為游離酸或者鹽)加入到肽中以控制pH和提供足夠緩沖能力。
在另一優(yōu)選實施方案中，平衡離子是強酸。強酸可以定義為具有至少一個低于約2的pKa。此類酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。
另一優(yōu)選實施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子是強酸，并且至少一種平衡離子是低揮發(fā)性弱酸。
另一優(yōu)選實施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子是強酸，并且至少一種平衡離子是高揮發(fā)性弱酸。揮發(fā)性弱酸平衡離子具有至少一個高于約2的pKa和在Patm下低于約50℃的熔點或者低于約170℃的沸點。此類酸的實例包括乙酸、丙酸、戊酸等等。
酸性平衡離子可以以中和在制劑pH下藥物上存在的正電荷所需的量存在?？梢詫⑦^量平衡離子(作為游離酸或者鹽)加入藥物中以控制pH和提供足夠緩沖能力。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種抗氧化劑，其可以是螯合劑，如檸檬酸鈉、檸檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或者自由基清除劑，如抗壞血酸、甲硫氨酸、抗壞血酸鈉，等等。當前優(yōu)選的抗氧化劑包括EDTA和甲硫氨酸。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種表面活性劑，其可以是兩性離子的、兼性的、陽離子的、陰離子的或者非離子表面活性劑，包括但不限于，月桂酰兩性基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、鹽酸胱胺、氯化物、聚山梨酸酯(如Tween 20和Tween 80)、其他山梨聚糖衍生物(如失水山梨糖醇月桂酸酯)和烷氧基化醇(如聚乙二醇單十二醚4)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涂層制劑包括具有兩親性質(zhì)的至少一種聚合物材料或者聚合物，其可以包含，但不限于，纖維素衍生物，如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、或者乙基羥基-乙基纖維素(EHEC)以及普流羅尼。
在另一實施方案中，涂層制劑包括親水聚合物，其選自下面的組羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(正乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇和它們的混合物，和類似聚合物。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涂層制劑包括生物相容性載體，其可以包括，但不限于，人清蛋白、生物工程化人清蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、多硫酸戊聚糖、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。
在另一實施方案中，涂層制劑包括穩(wěn)定劑，其可以包含，但不限于，非還原糖、多糖或者還原糖。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的非還原糖包括，例如，蔗糖、海藻糖、水蘇糖或者棉子糖。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的多糖包括，例如，葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰島素。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的還原糖包括，例如，單糖，例如，芹菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、雞納糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等等；和二糖，如櫻草糖、莢豆二糖、蕓香糖、綿棗兒二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐二糖和松二糖等等。
在另一實施方案中，涂層制劑包括血管收縮劑，其可以包含，但不限于，阿米福林、咖啡氨醇、甲環(huán)戊丙胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、萘唑林、鹽酸異腎上腺素、異辛胺、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、環(huán)己丙甲胺、假麻黃堿、四氫唑啉、萘胺唑啉、庚胺、麝草唑啉、血管加壓素、丁芐唑啉和它們的混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘唑林、四氫唑啉、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、萘胺唑啉、麝草唑啉、羥甲唑啉和丁芐唑啉。
如本領域技術人員將理解的，向涂層制劑加入血管收縮劑和因此本發(fā)明的固體生物相容的涂層可以尤其用于防止應用微突出物裝置或者陣列后的出血，以及通過減小應用部位的血流和降低從皮膚部位向全身循環(huán)的吸收速率而延長活性劑的藥物代謝動力學。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涂層制劑包括至少一種“途徑開放調(diào)節(jié)劑”，其可以包含，但不限于，滲透性試劑(例如，氯化鈉)、兩性離子化合物(例如，氨基酸)和消炎藥，如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、醋酸去炎松21-磷酸二鈉、鹽酸氫可他酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基氫化潑尼松21-磷酸二鈉鹽、甲基氫化潑尼松21-琥珀酸鈉鹽、對氟米松磷酸酯二鈉和強的松龍21-琥珀酸鈉鹽，和抗凝血劑，如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉)、硫酸糊精鈉、阿司匹林和EDTA。
在本發(fā)明的再一個實施方案中，涂層制劑包括增溶/絡合劑，其可以包含α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-α-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-γ-環(huán)糊精。最優(yōu)選的增溶/絡合劑為β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚7β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涂層制劑包括至少一種非水溶劑，如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亞砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。
優(yōu)選地，涂層制劑具有小于約500厘泊且大于約3厘泊的粘度。
在本發(fā)明的一個實施方案中，如通過從微突出物表面測量的，生物相容性涂層的厚度小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。
給出下面的實施例以使得本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。不應將它們理解為限制本發(fā)明的范圍，而應理解為僅僅是作為本發(fā)明的代表闡明的。已經(jīng)設計了一種方法用以計算多肽和其他電解質(zhì)中離子種類的分布。多年來己可以利用用于平衡計算的方程。它們基于經(jīng)典平衡定律。它們可以成功地用于計算聚電解質(zhì)如多肽的凈電荷以及蛋白質(zhì)的pI。凈電荷和pI計算是表征和純化多肽的有效工具。然而，這些計算不產(chǎn)生關于存在于特定pH下溶液中的種類的直接信息。例如，從這些方法不能預測其中存在懷疑具有低溶解性的種類的pH范圍。已經(jīng)進行了多種嘗試以估計聚電解質(zhì)中不同離子形式之間的平衡。這些嘗試已經(jīng)由Edsall J.T.(Proteins as acidsand bases，in proteins，amino acids and peptides as ions and dipolarions，Cohn E.J.& Edsall J.T.編著；Hafner Pub；New York andLondon，1943，444-505)概述。
最成功的方法描述了獨立離子化的基團的系統(tǒng)的概率分布函數(shù)。在該處理中，多種基團通過類別分類，每個類相應于一個pKa值。該方法有點麻煩并且不容易實現(xiàn)自動化計算。此外，計算局限于凈電荷種類并且不包括描述分子內(nèi)的電荷分布。令人驚奇地，對于聚電解質(zhì)而言，對存在于溶液中的實際種類的濃度很少關注。這似乎是缺少描述存在重疊pKa值時種類分布的方程所導致的，所述重疊pKa值即為通過小于約3pH單位分開的兩個或更多個pKa值。在該情況中，用近似值計算種類的分布。在多肽分子中，其中10個以上重疊的pKa值是常見的，基于這些近似值的計算是不實際的并且當然將產(chǎn)生錯誤結果。結果，顯然還沒有描述多肽中種類的分布。已經(jīng)設計了一種方法，其提供描述任何聚電解質(zhì)的種類分布的方程，前提是它們的pKa值是已知的。還提供了進行這些計算的計算算法。
方法對于多肽，有關酸-堿基和它們的pKa值分別為末端羧基，pKa＝3.05；天冬氨酸的β-羧基，pKa＝3.93；谷氨酸的γ-羧基，pKa＝4.43；半胱氨酸的巰基，pKa＝8.38；酪氨酸的酚，pKa＝10.36；組氨酸的咪唑鹽，pKa＝5.96；末端銨，pKa＝8.1；賴氨酸的ε-銨，pKa＝10.59；精氨酸的胍基，pKa＝12.48。上面的pKa值是從文獻匯編的平均值并且用于實施例中。從它們的pKa值計算的分子的凈電荷曲線外推pI值。
確定聚電解質(zhì)中的種類濃度對于弱酸AH，平衡可以寫作 其解離常數(shù)為Ka＝(A-)×(H+)/(AH)(A-)、(H+)和(AH)是這些種類的各自濃度。
根據(jù)上面的，可以得到經(jīng)典Henderson-Hasselbalch方程pH＝pKa+Log((A-)/(AH))假設(A-)+(AH)＝1，則該方程得到中性摩爾份數(shù)＝1/(1+10pH-pKa)＝P其也可以定義為酸為中性的概率。類似地離子化、帶負電的摩爾份數(shù)＝1-1/(1+10PH-pKa)＝1-P凈電荷＝1/(1+10pH-pKa)-1。
對于弱堿B，平衡可以寫作 其解離常數(shù)為Ka＝(B)×(H+)/(BH+)類似地pH＝pKa-Log(BH+/B)，中性摩爾份數(shù)＝1/(1+10PKa-pH)＝Q離子化、帶正電荷的摩爾份數(shù)＝1-1/(1+10PKa-pH)＝1-Q，凈電荷＝1-1/(1+10PKa-pH)這些種類定義為溶液中化合物的酸性功能和堿性功能的電荷的所有可能的組合。例如，如果化合物僅呈現(xiàn)酸性功能，那么種類取像0-、1-、2-等的值。類似地，如果化合物僅呈現(xiàn)堿性功能，那么種類取像0+、1+、2+等的值。如果化合物具有酸性和堿性功能，那么種類取0-0+、0-1+、1-0+、1-1+等的值。凈帶電種類定義為呈現(xiàn)相同凈電荷的所有種類的總和。它們?nèi)≈?..-2、-1、0、+1、+2...。
對于具有一個酸性(帶負電)pKa的化合物，在任意pH下存在于溶液中的種類為0-和1-(一個種類是中性的無正電荷并且無負電荷；其他種類具有一個正電荷并且無負電荷)。P1是酸性基團為中性的概率，在特定pH下這些種類的摩爾份數(shù)為0-P11-1-P1對于具有一個酸性pKa和一個堿性(帶正電)pKa的化合物，存在于特定pH下溶液中的種類為0-0+、0-1+、1-0+、1-1+1。
P1和Q1分別是酸性和堿性基團為中性的概率，在特定pH下這些種類的摩爾份數(shù)為0-0+P1×Q10-1+P1×(1-Q1)1-0+(1-P1)×Q11-1+(1-P1)×(1-P1)對于具有一個酸性pKa和兩個堿性pKa的化合物，任一pH下溶液中存在的種類為0-0+、0-1+、0-2+、1-0+、1-1+、1-2+。
P1是酸性基團為中性的概率，且Q1和Q2是堿性基團為中性的概率，特定pH下這些種類的摩爾份數(shù)為0-0+P1×Q1×Q20-1+(P1×Q1×(1-Q2))+(P1×(1-Q1)×Q2)0-2+P1×(1-Q1)×(1-Q2)1-0+(1-P1)×Q1×Q21-1+((1-P1)×Q1×(1-Q2))+((1-P1)×(1-Q1)×Q2)1-2+(1-P1)××(1-Q1)×(1-Q2)等等。
可以看到，有(N+1)(M+1)個種類，N和M分別為酸性和堿性pKa的數(shù)目。在前面的實例中，有6個可能種類。可能的凈電荷種類為-1、0、+1、+2?？赡艿膬綦姾煞N類的數(shù)為(N+M+1)?？梢匀菀椎赝茖г谔囟╬H下這些凈帶電種類的摩爾份數(shù)。使用前面的實例-1(1-P1)×Q1×Q20(P1×Q1×Q2)+((1-P1)×Q1×(1-Q2))+((1-P1)×(1-Q1)×Q2)+1(P1×Q1×(1-Q2))+(P1×(1-Q1)×Q2)+(1-P1)××(1-Q1)×(1-Q2)+2P1×(1-Q1)×(1-Q2)聚電解質(zhì)的種類和化合價的計算算法基于上面的方程，已經(jīng)得到了用于計算聚電解質(zhì)中存在的電荷、凈電荷、種類和化合價的算法。在下面，粗體和大寫字母表示向量或者矩陣，小寫字母代表向量或者矩陣的元素。
假設我們已知化合物中具有N個酸性功能和M個堿性功能，則給出了它們的pKa值，并且還給出了溶液的pH值。設PKAa為酸性pKa值的N×1向量，且PKAb為堿性pKa值的M×1向量PKAa＝(pKaa1，pKaa2，...，pKaaN)TPKAb＝(pKab1，pKab2，...，pKabM)TP ＝(p1，p2，...，pN)ＴQ ＝(q1，q2，...，qM)Ｔpl=1/(1+10pH-pKaal)---(1)]]>q1=1/(1+10pKab1-pH)---(2)]]>其中P和Q分別是酸性組分和堿性功能中性的摩爾份數(shù)。它們還可以理解為酸或堿中性的概率。讓電荷a表示酸的電荷的N×1向量，而電荷b為堿的M×1向量電荷a＝(電荷a1，電荷a2，...，電荷aN)T電荷b＝(電荷b1，電荷b2，...，電荷bM)T 其中凈電荷為溶液中絡合分子的電荷。
接著，讓我們考慮分子化合物的種類。為了簡單起見，我們用α代表種類。為了理解種類計算算法，我們從簡單的情況開始。假設化合物僅有N種酸，我們則想得到溶液中α的概率。基于上面的推導，P為酸為中性的概率向量。讓我們考慮統(tǒng)計學實驗。假如通過一種接一種地加入酸得到溶液中的化合物。在開始時，僅向溶液中加入一種酸，我們有
Prob(α＝0-，1酸)＝p1(6)Prob(α＝1-，1酸)＝1-p1(7)Prob(α＝2-，1酸)＝...＝＝Prob(α＝N-，1酸)＝0(8)然后假設我們在溶液中已經(jīng)有i種酸，并之后再加入一種酸。概率關系為Prob(α＝0-，i+1酸)＝Prob(α＝0-，i酸|第(i+1)種酸＝0)Prob(第i+1種酸＝0)Prob(α＝j-，i+1酸)＝Prob(α＝j-，i酸|第(i+1)種酸＝0)Prob(第i+1種酸＝0)+Prob(α＝(j-1)-，i酸|第(i+1)種酸＝1)Prob(第i+1種酸＝1)這里，我們假設所有酸都是獨立的，因此我們可以改寫上面的方程Prob(α＝0-，i+1酸)＝Prob(α＝0-，i酸)Prob(第i+1種酸＝0)(9)Prob(α＝j-，i+1酸)＝Prob(α＝j-，i酸)Prob(第i+1種酸＝0)+Prob(α＝(j-1)-，i酸)Prob(第i+1種酸＝1)(10)方程(9)和(10)使得我們可以容易地計算概率。為了實現(xiàn)它們，設R為(N+1)×N矩陣r[j，i]＝Prob(α＝(j-1)-，i酸)我們可以將(6)、(7)、(8)、(9)和(10)改寫作
r[1，1]＝P1(11)r[2，1]＝1-P1(12)r[3，1]＝...＝r[N+1，1]＝0(13)r[1，i+1] ＝r[1，i]pi+1(14)r[j+1，i+1]＝r[j+1，i]pi+1+r[j，i](1-pi+1)(15)i ＝1...(N-1)，j＝1，...，N可以非常直接地通過循環(huán)編碼上面的遞歸算法，且R的最后一列僅代表當具有N種酸的化合物存在于溶液中時種類的概率。不喪失一般性時，設A為R的最后列。類似地，當M種堿的化合物存在于溶液中時，設B為種類概率向量，并且維數(shù)為(M+1)×1。B的計算遵循與A的相同法則。如果化合物具有N種酸和M種堿，那么種類的概率為C ＝A×BT(16)c[i，j]＝Prob(α＝(i-1)-(j-1)+) (17)i ＝1，2，...，N+1j ＝1，2，...，M+1其中C為(N+1)×(M+1)矩陣。最后，可以基于C構造凈電荷種類(β)prob(β=i)=Σi=k-1k=1,...,M+1j=1,...,N+1c[j,k]---(18)]]>其中i＝-N，...，-1，0，1，...，M基于上面的，可以計算所選化合物的帶電或者中性種類的分布，其在下面的實例中闡明。
實施例1圖1顯示了作為pH函數(shù)的乙酸(pKa4.75)的電荷特征。在低于約2.5的pH下，乙酸的羧基被完全質(zhì)子化，從而分子上沒有電荷。隨著pH從約2.5增加到約7，一個或多個羧基部分變?yōu)殡x子化的，從而形成帶負電的乙酸鹽離子。在約pH7時，所有羧基都被離子化。
圖2顯示了乙酸和乙酸鹽的摩爾比。在pH0時，隨著乙酸的羧基完全質(zhì)子化，基本上僅有乙酸，從而摩爾份數(shù)為1。在約pH2.5，開始羧基的離子化，并且圖中代表乙酸的實線曲線開始向下移動。同時，代表離子化乙酸鹽的虛線開始向上移動離開0.00線。在約pH4.7時，有相等數(shù)目的帶電和不帶電部分。在大于約7的pH時，不再有任何不帶電的乙酸，并且基本上所有種類都是帶電的乙酸鹽離子。
許多藥物當為帶電狀態(tài)時在水中顯示出最大溶解性。圖3顯示了具有一種堿性pKa(8.5)的小分子量弱堿性藥物芬太尼的電荷特征。在低于6的pH下，基本上所有芬太尼都帶正電，而在高于11的pH下，基本上所有芬太尼都是中性的。
圖4顯示了不同pH下中性(芬太尼堿-實線)和帶電芬太尼(芬太尼+1-虛線)種類的摩爾比。從pH0到約pH6，基本上沒有芬太尼堿存在并且100％都是帶電芬太尼+1。從pH約6到約pH11，存在轉變。芬太尼+1以與芬太尼堿增加的相同速率減小。在或者高于pH11時，基本上所有芬太尼都以不帶電的、中性芬太尼堿存在。
復雜分子如肽和蛋白質(zhì)也顯示出帶電特征，其取決于pH。圖5顯示了hPTH(1-34)的電荷特征，hPTH(1-34)是具有11種堿性pKa和6種酸性pKa的肽。在pH9時，肽具有0凈電荷。該點也稱作等電點或者pI。
圖6顯示了PTH的凈電荷種類的摩爾比。所述種類在+11電荷到-6電荷范圍內(nèi)。中性種類僅在約6到約11.5的pH范圍內(nèi)以顯著量存在。在該pH范圍內(nèi)，PTH從溶液沉淀出來。
圖7顯示了乙酸芬太尼(虛線)、乙酸(實線)和芬太尼的中性形式(芬太尼堿-點線)的摩爾比。當各種比例的芬太尼堿和乙酸在溶液中混合時，這些是在不同pH下存在于溶液中的種類。預測溶液中乙酸芬太尼(摩爾比1比1)的pH為約6.6。在該pH下，約1％的芬太尼以芬太尼堿存在，對于10mg/mL溶液總芬太尼，所述芬太尼堿將處于或者高于堿的溶解性極限，從而將沉淀出來。通過對制劑補充過量乙酸可以實現(xiàn)增溶，這將導致制劑的酸化并且將因此導致芬太尼堿的量降低。然而，在干燥和隨后貯存期間，游離乙酸將蒸發(fā)，這將不可避免地導致形成水不溶性堿。隨后在水中的重構將不允許芬太尼的完全溶解。使用不揮發(fā)性平衡離子將提供芬太尼的固體可溶制劑，只要pH保持在低于芬太尼的pKa至少2pH單位，優(yōu)選3pH單位即可。這可以通過向制劑提供至少稍微過量的不揮發(fā)性平衡離子(即，不揮發(fā)性平衡離子與芬太尼的摩爾比稍微大于1比1)來實現(xiàn)。此外，可以向該制劑加入揮發(fā)性平衡離子而不影響干燥涂層的溶解性。
圖8顯示了乙酸(實線)和hPTH(1-34)的中性形式(點線)的摩爾比。預測溶液中hPTH(1-34)六乙酸鹽(摩爾比1比6)的pH為約5(見圖5)。在該pH下，可忽略量的hPTH(1-34)以hPTH(1-34)0凈電荷(PTH0-見圖6中“0”電荷種類的電荷曲線)存在，并且hPTH(1-34)在20％過量濃度下在水中是高度可溶的。與芬太尼的情況相同，在干燥和隨后貯存期間，揮發(fā)性游離乙酸將蒸發(fā)，其將導致移向更高pH，其導致形成水不溶性PTH0。隨后在水中重構將不允許hPTH(1-34)的完全溶解。使用不揮發(fā)性平衡離子將提供hPTH(1-34)的固體可溶制劑，只要pH保持在低于hPTH(1-34)的pI至少2.5pH單位，優(yōu)選3pH單位即可。這可以通過對hPTH(1-34)的每種分子提供至少約2種不揮發(fā)性平衡離子來實現(xiàn)。與芬太尼的情況相同，可以向該制劑加入揮發(fā)性平衡離子而不影響干燥涂層的溶解性。
實施例2制備含有hPTH(1-34)的幾種水性制劑。這些制劑含有揮發(fā)性平衡離子乙酸。幾種制劑含有額外的不揮發(fā)性平衡離子鹽酸、羥基乙酸或者酒石酸(見表1)。微突出物陣列(微突出物長200μm，每個陣列595個微突出物)具有2cm2的皮膚接觸區(qū)。使用2002年3月15日提交的美國專利申請序號10/099,604中公開的方法和裝置，通過將陣列穿過攜帶hPTH(1-34)制劑的旋轉鼓用這些制劑涂覆微突出物的頂端，將所述專利申請完整引用作為本文的參考。在2-8℃下在每個微突出物陣列上進行四次連續(xù)涂覆。通過在275nm波長下的紫外光譜評估陣列上涂覆的肽的量。掃描電子顯微鏡術揭示固體涂層具有非常平滑的表面，沒有斷裂跡象。此外，觀察到微突出物到微突出物的涂層的良好均一性，其中涂層局限于微突出物頂部的前100μm。一些頂端涂覆的陣列隨后用于在無毛豚鼠(HGPs)中進行藥物遞送研究。
通過肌內(nèi)注射甲苯噻嗪(8mg/kg)和鹽酸氯胺酮(44mg/kg)麻醉HGP。對麻醉的HGP通過頸動脈插入導管。將導管用肝素化鹽水(20IU/mL)沖洗以防止凝固。在整個實驗中通過向導管直接注射戊巴比妥鈉(32mg/mL)使動物保持在麻醉狀態(tài)(0.1mL/注射)。應用涂覆的微突出物陣列之前，將血樣采集到肝素化小瓶(肝素的終濃度為15IU/mL)，該血樣作為0或者基線樣品。
用彈簧驅動的沖擊敷料器(總能量＝0.4焦耳，以小于10毫秒遞送)將經(jīng)涂覆的微突出物陣列應用于麻醉動物的脅腹，所述敷料器的類型公開在2001年10月12日提交的美國專利申請序號09/976,798中，將其完整引用作為本文參考。所應用的系統(tǒng)包含經(jīng)涂覆的微突出物陣列裝置，將其用粘合劑粘附到LDPE襯墊的中心(7cm2盤)。將貼劑在皮膚上保持1小時(n＝4-5)。一組動物(n＝5)接受靜脈內(nèi)注射22μg hPTH(1-34)而不是微突出物陣列。貼劑應用或者IV注射后以一定時間間隔通過頸動脈導管收集血樣。立即離心所有血樣以收集血漿，然后將其在-80℃貯存直到分析。通過EIA測定血漿hPTH(1-34)，EIA是來自Peninsula Lab.(San Carlos，CA)的用于hPTH(1-34)的商業(yè)化酶免疫測定試劑盒?；谂c靜脈內(nèi)施用hPTH(1-34)相比曲線下面積(AUC)計算來外推通過微突出物陣列遞送的hPTH(1-34)劑量。
結果在表1中顯示，其表明從每種固體制劑遞送了不同量的hPTH(1-34)。僅含有hPTH(1-34)乙酸鹽的固體制劑(No.1和2)平均遞送小于2μg。加入不揮發(fā)性平衡離子羥基乙酸(No.5)后，向hPTH(1-34)乙酸鹽加入不揮發(fā)性平衡離子使遞送顯著增加到最高達11.2μg。試驗的兩種其他不揮發(fā)性平衡離子酒石酸(No.6)和鹽酸(No.3和4)也增加了hPTH(1-34)遞送。
表1無毛豚鼠中PTH制劑和hPTH(1-34)遞送
實施例3為了證明含有揮發(fā)性平衡離子的涂層的排除，我們用pH5的水性制劑涂覆1cm2鈦盤，所述水性制劑為通過溶解20wt％的肽(一種hGRF類似物)的乙酸鹽形式制備的。涂覆后，每個盤在20mL氮氣氛下室溫下保存3個月。
表2中的結果比較了最初和3個月時間點時乙酸鹽/肽摩爾比。在一摩爾肽的最初時間點，有6.5摩爾乙酸。在pH5時，肽具有約4.5個正電荷(見圖9)，剩下每摩爾肽2摩爾游離乙酸。環(huán)境條件貯存3個月后，每摩爾肽的乙酸鹽摩爾數(shù)降低到3.8，表明揮發(fā)性平衡離子從涂層的排除。從圖9的電荷特征外推表明水中涂層的重構將產(chǎn)生pH9.5的溶液，其代表pH從最初溶液的pH的顯著增加。
表2 Ti涂覆的樣品中乙酸鹽/hGRF類似物摩爾比
不背離本發(fā)明的精神和范圍，技術人員可以對本發(fā)明做出多種改變和修飾以使其適于多種用途和條件。同樣地，這些改變和修飾適當?shù)?、等同地、并且意在處于所附權利要求書的等價方案的完整范圍內(nèi)。
權利要求
1.用于涂覆具有穿刺角質(zhì)層的微突出物的經(jīng)皮遞送裝置的組合物，其包含生物活性劑和非揮發(fā)性平衡離子的制劑，其中所述制劑當干燥時具有增加的pH穩(wěn)定性和溶解性。
2.權利要求1的組合物，其中所述生物活性劑選自生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加壓素，等等)、卵泡類黃體素、aANF、生長因子，如生長因子釋放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長因子釋放因子、天冬酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、促紅細胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明質(zhì)酸酶、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細胞介素、白細胞介素-10(IL-10)、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻來靈、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、血管加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、ceredase、CST、降鈣素基因相關肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH類似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗劑、噴替替特、C蛋白、S蛋白、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組的)和TGF-β。
3.權利要求1的組合物，其中所述生物活性劑選自蛋白質(zhì)、多糖綴合物、寡糖和脂蛋白形式的抗原，這些亞基疫苗包括百日咳博德特氏菌(重組的PT accince-無細胞的)、破傷風梭菌(純化的，重組的)、白喉棒桿菌(純化的，重組的)、巨細胞病毒(糖蛋白亞基)、A組鏈球菌(糖蛋白亞基、糖綴合物A組多糖與破傷風類毒素，M蛋白質(zhì)/肽連接到毒性亞基載體，M蛋白質(zhì)，多價型特異的表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重組Pre S1、Pre-S2、S、重組核心蛋白質(zhì))、丙型肝炎病毒(重組表達的表面蛋白質(zhì)和表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白，TA-GN重組蛋白質(zhì)L2和E7[來自HPV-6]、來自HPV-11的MEDI-501重組VLP L1、四價重組BLP L1[來自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[來自HPV-16])、侵肺軍團菌(純化的細菌表面蛋白質(zhì))、腦膜炎萘瑟氏球菌(與破傷風類毒素的糖綴合物)、銅綠假單胞菌(合成肽)、風疹病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(綴合腦膜炎球菌B OMP的糖綴合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、綴合CRM197的糖綴合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、綴合CRM1970的糖綴合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、蒼白密螺旋體(表面脂蛋白)、水痘帶狀皰疹病毒(亞基，糖蛋白)和霍亂弧菌(綴合脂多糖)。
4.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有正電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含弱酸。
5.權利要求4的組合物，其中所述弱酸具有至少一種酸性pKa和選自在大氣壓下高于約50℃的熔點和高于約170℃的沸點的性質(zhì)。
6.權利要求5的組合物，其中所述弱酸選自檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸和富馬酸。
7.權利要求6的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有正電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含強酸。
8.權利要求7的組合物，其中所述強酸具有至少一種低于約2的pKa。
9.權利要求8的組合物，其中所述強酸選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。
10.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有正電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含酸性兩性離子。
11.權利要求10的組合物，其中所述酸性兩性離子具有至少兩種酸性pKa和至少一種堿性pKa，從而與堿性基團數(shù)相比有至少一個額外的酸性基團。
12.權利要求11的組合物，其中所述酸性兩性離子選自谷氨酸和天冬氨酸。
13.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有負電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含弱堿。
14.權利要求13的組合物，其中所述弱堿具有至少一種堿性pKa和選自在大氣壓下高于約50℃的熔點和高于約170℃的沸點的性質(zhì)。
15.權利要求14的組合物，其中所述弱堿選自單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、葡甲胺、葡糖胺。
16.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有負電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含強堿。
17.權利要求16的組合物，其中所述強堿具有至少一種高于約12的pKa。
18.權利要求17的組合物，其中所述強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鎂。
19.權利要求1的組合物，其中其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有負電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含堿性兩性離子。
20.權利要求19的組合物，其中所述堿性兩性離子具有至少兩種堿性pKa和至少一種酸性pKa，從而與酸性基團數(shù)相比有至少一個額外的堿性基團。
21.權利要求20的組合物，其中所述堿性兩性離子選自組氨酸、賴氨酸和精氨酸。
22.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有正電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含平衡離子的混合物，所述混合物包含至少一種非揮發(fā)性強酸和至少一種非揮發(fā)性弱酸。
23.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有正電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含平衡離子的混合物，所述混合物包含至少一種非揮發(fā)性酸和至少一種揮發(fā)性弱酸。
24.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有正電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子中和所述生物活性劑的所述正電荷。
25.權利要求24的組合物，其中還向所述生物活性劑加入過量平衡離子(作為游離酸或者鹽)以便控制pH和提供足夠的緩沖能力。
26.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有負電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含平衡離子的混合物，所述混合物包含至少一種非揮發(fā)性強堿和至少一種非揮發(fā)性弱堿。
27.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有負電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子包含平衡離子的混合物，所述混合物包含至少一種非揮發(fā)性堿和至少一種揮發(fā)性弱堿。
28.權利要求1的組合物，其中所述制劑具有pH，所述生物活性劑在所述制劑pH下具有負電荷，并且所述非揮發(fā)性平衡離子中和所述生物活性劑的所述負電荷。
29.權利要求28的組合物，其中還向所述生物活性劑加入過量平衡離子(作為游離堿或者鹽)以便控制pH和提供足夠的緩沖能力。
30.權利要求1的組合物，其中所述生物活性劑具有在4到10的pH下不帶電種類和帶電種類之間至少1比100的摩爾比。
31.權利要求28的組合物，其中所述非揮發(fā)性平衡離子將所述生物活性劑的不帶電種類和帶電種類之間的所述摩爾比減小到小于約1比100。
32.權利要求1的組合物，其還包含經(jīng)皮遞送裝置，其具有構造成穿刺角質(zhì)層的至少一個微突出物，其中將所述制劑涂覆在所述微突出物上并干燥。
33.用于經(jīng)皮遞送生物活性劑的裝置，其包含用制劑涂覆的至少一個角質(zhì)層穿刺性微突出物，其中所述制劑包含生物活性劑和非揮發(fā)性平衡離子，并且所述制劑當干燥時具有增加的pH穩(wěn)定性和溶解性。
34.權利要求33的裝置，其中所述微突出物適于通過角質(zhì)層穿刺到小于約500微米的深度。
35.權利要求33的裝置，其中所述涂層的厚度等于或者小于所述微突出物的厚度。
36.用于涂覆具有角質(zhì)層穿刺性微突出物的經(jīng)皮遞送裝置的組合物，其包含生物活性劑、非揮發(fā)性平衡離子和制劑佐劑的制劑，其中所述制劑當干燥時具有增加的pH穩(wěn)定性和溶解性。
37.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含抗氧化劑。
38.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含表面活性劑。
39.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含兩親的聚合物。
40.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含親水聚合物。
41.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含生物相容的載體。
42.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含穩(wěn)定劑。
43.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含血管收縮劑。
44.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含途徑開放調(diào)節(jié)劑。
45.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含包含增溶/絡合劑。
46.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑包含非水性溶劑。
47.權利要求36的組合物，其中所述制劑佐劑具有小于約500厘泊和大于約3厘泊的粘度。
48.將生物活性劑涂層應用于經(jīng)皮遞送裝置的方法，其中所述經(jīng)皮遞送裝置包含許多角質(zhì)層穿刺性微突出物，所述方法包括步驟提供所述生物活性劑的制劑；通過加入非揮發(fā)性平衡離子穩(wěn)定所述制劑的pH；和對所述微突出物應用所述制劑。
49.權利要求48的方法，其中穩(wěn)定所述制劑的pH的步驟增強了當所述制劑涂覆并在所述經(jīng)皮遞送裝置上干燥時所述制劑的溶解性。
50.權利要求48的方法，其中穩(wěn)定所述制劑的pH的步驟包括加入足夠的非揮發(fā)性平衡離子以中和所述生物活性劑上的電荷。
51.權利要求50的方法，其中向所述生物活性劑加入過量平衡離子(作為游離酸或者鹽)以便控制pH和提供足夠緩沖能力。
52.權利要求48的方法，其還包括在加入所述非揮發(fā)性平衡離子前確定所述制劑的凈電荷的步驟，并且其中穩(wěn)定所述制劑的步驟包括加入足夠的非揮發(fā)性平衡離子以中和所述確定的電荷。
53.權利要求52的方法，其還包括向所述生物活性劑加入過量平衡離子(作為游離酸或者鹽)以便控制pH和提供足夠緩沖能力的步驟。
54.權利要求52的方法，其中確定凈電荷的步驟包括基于所述生物活性劑的pKa評估離子種類分布。
55.權利要求54的方法，其中確定凈電荷的步驟包括使用遞歸算法。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于涂覆一個或多個微突出物的制劑，其減小或最小化平衡離子從涂層的喪失以便實現(xiàn)pH穩(wěn)定化的制劑。
文檔編號A61K9/28GK1842320SQ200480024334
公開日2006年10月4日 申請日期2004年6月29日 優(yōu)先權日2003年6月30日
發(fā)明者M·阿梅里, 林偉琦, M·J·N·科爾米爾, 馬御方 申請人:阿爾扎公司