專利名稱：淀粉樣蛋白抑制化合物的藥物制劑的制作方法
相關(guān)申請本申請要求享有如下專利申請的優(yōu)先權(quán)于2003年6月23日申請的美國專利臨時申請案第60/480,984號(代理人案卷號NBI-152-1)、2003年10月17申請的美國專利臨時申請案第60/512,116號(代理人案卷號NBI-152-2)(上述兩份申請均題為“淀粉樣蛋白抑制化合物的藥物制劑”)，以及2004年6月18日所申請的題為“淀粉樣蛋白抑制化合物的藥物制劑”的美國專利申請10/XXX,XXX號(代理人案卷號NBI-152)。
本申請涉及于2002年12月24申請的題為“用于治療阿爾茨海默氏病聯(lián)的聯(lián)合療法”的美國專利臨時申請案第60/436,379號(代理人案卷號NBI-154-1)、于2003年6月23日申請的美國專利臨時申請案第60/482,214號(代理人案卷號NBI-154-2)、于2003年12月24申請的美國實(shí)用新型專利申請案第10/746,138號(代理人案卷號NB I-154)、以及題為“用于β-淀粉蛋白相關(guān)的疾病的治療的治療劑”的國際專利申請PCT/CA2003/002011(代理人案卷號NBI-154PC)。本申請涉及2003年6月23日申請的美國專利臨時申請案第60/482,058號(代理人案卷號NBI-156-1)、2003年10月17日申請的美國專利臨時申請案第60/512,135號(代理人案卷號NBI-156-2)(上述兩份申請均題為“用于制備治療淀粉樣變性的化合物的合成方法”)、以及2004年6月8日申請的題為“改進(jìn)的候選藥物及其制備方法”的美國專利申請案第10/XXX,XXX號(代理人案卷號NBI-156)。本申請還涉及2003年6月23日申請的美國專利臨時申請案第60/480,918號(代理人案卷號NB I-149-1)、2003年10月17日申請的美國專利臨時申請案第60/512,017號(代理人案卷號NBI-149-2)以及2004年6月18日申請的題為“治療蛋白質(zhì)凝聚紊亂的方法”的美國專利申請案第10/XXX,XXX號(代理人案卷號NBI-149)。本申請還涉及2003年6月23日申請的美國專利臨時申請案第60/480,906號(代理人案卷號NBI-162-1)、2003年10月17申請的美國專利臨時申請案第60/512,047號(代理人案卷號NBI-162-2)、2004年6月18日申請的美國專利申請案第10/XXX,XXX號(代理人案卷號NBI-I62A)和2004年6月18日申請的美國專利申請第10/XXX,XXX號(代理人案卷號NBI-162B)(上述申請全體題為“用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病的組合物和方法”)；以及2003年6月23日申請的美國專利臨時申請案第60/480,928號(代理人案卷號NBI-163-1)、2003年10月17日申請的美國專利臨時申請案第60/512,018號(代理人案卷號NBI-163-2)和2004年6月18日申請的美國專利申請案第10/XXX,XXX號(代理人案卷號NBI-163)(上述申請全部題為“治療淀粉樣蛋白和癲癇相關(guān)的疾病的組合物和方法”；本申請還涉及治療淀粉樣變性的方法(美國專利申請案08/463,548號，現(xiàn)為美國專利U.S5,972,328，代理人案卷號NCI-003CP4)。
上述專利申請或?qū)＠ㄟ^引用的方式被明確地全文包含在本申請中，這包括，但不限于這些專利申請或?qū)＠恼f明書、權(quán)利要求書、摘要以及圖像、表格和附圖
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背景技術(shù)：
淀粉樣變性是指一種特征在于處于淀粉樣蛋白纖絲的病理狀況。淀粉樣蛋白是涉及一組出現(xiàn)在許多不同疾病中的多樣但特定的蛋白質(zhì)沉積物(胞內(nèi)或胞外)的通用術(shù)語。盡管它們的出現(xiàn)是多種多樣的，但是所有的淀粉樣蛋白沉積都具有共同的形態(tài)學(xué)特性，被特定的染料(例如剛果紅)染色，并在染色后在偏振光中具有紅-綠雙折射特征。它們還享有共同的超微結(jié)構(gòu)特征以及共同的X射線衍射和紅外光譜。
淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病可限于一個器官或者遍布多個器官。第一種情況被稱為“局部性淀粉樣變”，而第二種情況被稱為“全身性淀粉樣變性”。
一些淀粉樣蛋白疾病可以是突發(fā)性的，但是大多數(shù)的這些疾病都是以一種先前存在的疾病的并發(fā)癥的形式出現(xiàn)的。例如，原發(fā)性淀粉樣變(AL淀粉樣蛋白)可以在不出現(xiàn)任何其他的病理狀況的條件下出現(xiàn)，或者可以伴隨著漿細(xì)胞惡性增生或多發(fā)性骨髓瘤而出現(xiàn)。
繼發(fā)性淀粉樣變性通常伴隨著慢性感染(例如肺結(jié)核)或慢性炎癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)而發(fā)作。繼發(fā)性淀粉樣變性的一種家族性形式還見于其他類型的家族性淀粉樣變性，例如，家族性地中海熱(FMF)。這種家族性類型的淀粉樣變性是通過基因遺傳的并且常見于特定的人群中。在原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣變性中，都在多個器官中發(fā)現(xiàn)沉積，并因而被認(rèn)為是全身性淀粉樣蛋白疾病。
“局部淀粉樣變”是那些傾向于影響單個器官系統(tǒng)的淀粉樣變性。不同的淀粉樣蛋白的特征還在于該沉積中的蛋白質(zhì)的類型。例如，神經(jīng)變性疾病(例如癢病、牛海綿狀腦炎、克-雅病等)的特征在于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種朊病毒蛋白質(zhì)的蛋白酶抵抗劑形式的出現(xiàn)和累積。類似地，阿爾茨海默氏病——另一神經(jīng)變性疾病——的特征在于神經(jīng)炎性蝕斑和神經(jīng)原纖維紊亂。在這種情況下，發(fā)現(xiàn)于薄壁組織和血管中的淀粉樣蛋白蝕斑是通過纖絲Aβ淀粉樣蛋白質(zhì)的沉積形成的。其他的疾病，例如成年型糖尿病(II型糖尿病)的特征在于胰腺中的淀粉樣蛋白纖絲的局部累積。
一旦形成這些淀粉樣蛋白，就沒有一種已知的且廣為接受的療法或治療方案能夠顯著地在原位溶解淀粉樣蛋白沉積物，預(yù)防進(jìn)一步的淀粉樣蛋白沉積或預(yù)防引發(fā)淀粉樣蛋白沉積。
每個淀粉樣變性蛋白質(zhì)具有能夠經(jīng)受構(gòu)象變化并組成β-層形式，并形成可以在細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)沉積的不可溶的纖絲。各個淀粉樣變性蛋白質(zhì)，盡管氨基酸順序不同，但卻具有形成纖絲并與其他的成分(例如含蛋白多糖、淀粉樣蛋白P和補(bǔ)充組分)結(jié)合的共同特征。此外，盡管各個淀粉樣變性蛋白質(zhì)的氨基酸順序不相同，但是卻顯示出相似性，諸如能夠結(jié)合含蛋白多糖的糖胺聚糖(GAG)部分(稱為GAG結(jié)合部位)的能力的區(qū)域、以及促進(jìn)β-層形成的其他區(qū)域。含蛋白多糖為幾乎遍布體內(nèi)各處的各種大小和結(jié)構(gòu)的大分子。它們可發(fā)現(xiàn)于胞內(nèi)腔隙中、細(xì)胞表面上，并可作為部分細(xì)胞外基質(zhì)。全部含蛋白多糖的基本結(jié)構(gòu)包括一個核心蛋白質(zhì)和至少一種，但常常多種，連接到核心蛋白質(zhì)上的多糖鏈(GAGs)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多不同的GAGs，這包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、肝素和透明質(zhì)酸素(hyaluronan)。
在特定的情形中，淀粉樣蛋白纖絲一旦沉積，就可以變得對周圍的細(xì)胞有毒。例如，已經(jīng)證明形成老年斑的Ap纖絲與阿爾茨海默氏病對象中的死亡神經(jīng)元細(xì)胞、貧營養(yǎng)軸突、星形細(xì)胞增生、以及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤有關(guān)。當(dāng)測試活體外時、寡聚(可溶)和纖絲的算術(shù)級數(shù)肽如同所示能夠觸發(fā)器一個敏化過程的(大腦巨噬細(xì)胞)，這將能解釋在帶有阿爾茨海默氏病的患者的大腦中所發(fā)現(xiàn)的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤和大腦炎癥。寡聚以及纖絲Aβ肽都還可以在體外引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡。參閱例如，MP Lambert等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。在II型糖尿病患者中所發(fā)現(xiàn)的另一類型的淀粉樣變性中，當(dāng)?shù)矸蹣幼冃缘鞍踪|(zhì)IAPP形成寡聚形式或纖絲形式時，已經(jīng)顯示出在體外會引起β-胰島細(xì)胞毒性。因此，在II型糖尿病患者的胰腺中的IAPP的出現(xiàn)引起了β胰島細(xì)胞(Langerhans)的損失以及可導(dǎo)致胰島素血癥的器官功能障礙。
另一種類型的淀粉樣變性與β2小球蛋白相關(guān)并且發(fā)現(xiàn)于長期進(jìn)行血液透析的病人中。長期接受血液透析的病人會在腕管中以及在多個關(guān)節(jié)的富含膠原的組織中形成β2小球蛋白纖絲。這將導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛、關(guān)節(jié)僵硬和關(guān)節(jié)膨脹。
淀粉樣變性也是阿爾茨海默氏病的特征。阿爾茨海默氏病是一種導(dǎo)致漸進(jìn)性記憶喪失的嚴(yán)重的腦部疾病，這種疾病在一個相對較長的時間內(nèi)導(dǎo)致麻痹性癡呆、生理缺陷和死亡。隨著發(fā)達(dá)國家的人口老齡化，阿爾茨海默癥患者的數(shù)量達(dá)到了極高的比例。
遭受阿爾茨海默氏病的病人在成年期內(nèi)產(chǎn)生一個漸進(jìn)的麻痹性癡呆，并在腦部伴隨有三個主要的結(jié)構(gòu)變化大腦的多個部分的神經(jīng)元的擴(kuò)散損失；被稱為神經(jīng)原纖維紊亂的胞內(nèi)蛋白質(zhì)沉積的累積；以及被稱為淀粉樣蛋白或老年斑的胞外蛋白質(zhì)沉積的累積，并伴隨著畸形神經(jīng)末梢(貧營養(yǎng)軸突)以及活化小神經(jīng)膠質(zhì)(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及星形細(xì)胞增生)。這些淀粉樣蛋白蝕斑的一個主要成分為淀粉樣蛋白-β肽(Ap)，這是一種通過β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的分裂產(chǎn)生的39～43個氨基酸的蛋白質(zhì)。已經(jīng)針對阿爾茨海默氏病中Aβ沉積的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了廣泛的研究，參閱例如，Selkoe，Trends in CellBiology 8，447-453(1998)。AD通常產(chǎn)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(“ER”)、高爾基體、或核內(nèi)-溶酶體通道中的淀粉樣蛋白前體蛋白(“APP“)的新陳代謝處理中，并且通常被分泌成一個40(“Aβ1-40“)或42(“Aβ1-42“)個氨基酸的肽(Selkoe，Annu.Rev.Cell Biol.10，373-403(1994))。Aβ作為阿爾茨海默氏病的一個主因的作用是通過如下方面來支持的在阿爾茨海默氏病的衰老斑中的胞外Aβ沉積的出現(xiàn)，在隱含變異阿爾茨海默氏病相關(guān)基因(例如淀粉狀蛋白前體蛋白、早老因子I和早老因子II)的細(xì)胞中的AD的生長增加，以及胞外可溶(寡聚)或纖絲狀的AD對于培養(yǎng)中的細(xì)胞的毒性。參閱例如，Gervais，Eur.Biopharm.Review，40-42(2001年秋)；May，DDT6，459-62(2001)。盡管已經(jīng)有了對于阿爾茨海默氏病的癥狀療法，但此時該疾病還不能得到預(yù)防或治愈。
阿爾茨海默氏病的特征在于擴(kuò)散和神經(jīng)炎性蝕斑、大腦血管疾病、和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。蝕斑和血管淀粉狀蛋白被認(rèn)為是以被描述為擴(kuò)散或纖絲的不溶性的Aβ淀粉狀蛋白質(zhì)的沉積形成的。可溶性的寡聚Aβ和纖絲狀的Aβ都被認(rèn)為是神經(jīng)毒性和炎癥性的。
另一類型的淀粉樣變性為大腦淀粉狀蛋白血管疾病(CAA)。CAA是淀粉狀蛋白β原纖維在leptomingeal和腦皮層動脈、小動脈和靜脈的管壁中的特異性沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和自然老化，以及各種與中風(fēng)或麻痹性癡呆相關(guān)的家族性病癥相關(guān)(參閱Frangione等，AmyloidJ.Protein Folding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。
目前用于治療淀粉狀蛋白疾病的療法幾乎全部都是癥狀療法，僅僅只能提供暫時的或部分的臨床效果。盡管已經(jīng)描述了一些藥物制劑能夠部分減輕癥狀，但是目前仍然沒有一種全面的藥物療法用于制造例如阿爾茨海默氏病的預(yù)防和治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于治療淀粉樣變性的方法、組合物和制劑。本發(fā)明的方法包括給該對象服用一種能夠抑制淀粉狀蛋白沉積的治療組合物或制劑。
因此，本發(fā)明的組合物和方法能夠用于抑制其中發(fā)生淀粉狀蛋白沉積的淀粉樣變性病癥。本發(fā)明的方法可以在治療上用于治療淀粉樣變形或者可以被預(yù)防性地用于淀粉樣變性易感患者。
一方面，本發(fā)明的方法至少部分基于抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和基膜組分之間的相互作用以抑制淀粉狀蛋白沉積。在特定的具體實(shí)例中，該基膜的組分是一種糖蛋白或含蛋白多糖，優(yōu)選集聚蛋白、基底膜蛋白聚糖或硫酸乙酰肝素含蛋白多糖。本發(fā)明的方法中所使用的治療化合物可以妨礙基膜組分結(jié)合到淀粉樣變性蛋白質(zhì)的目標(biāo)部位，從而抑制淀粉狀蛋白沉積。在其他的具體實(shí)例中，本發(fā)明的方法中所使用的治療化合物可以提高淀粉狀蛋白從大腦的清楚，從而抑制淀粉狀蛋白沉積。在其他的具體實(shí)例中，本發(fā)明的方法中所使用的治療化合物可以抑制淀粉狀蛋白(例如，通過可溶或不可溶的淀粉狀蛋白，例如原纖維；通過淀粉狀蛋白沉積和/或通過淀粉狀蛋白-β，如此處所述的)引起的神經(jīng)退行性變性或細(xì)胞毒性。
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及烷基磺酸在淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的治療中的用途。
因此，一方面，本發(fā)明涉及一種用于抑制患者中淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或預(yù)防胃腸耐受不良的治療化合物，從而抑制淀粉狀蛋白沉積。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防患者中淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病(例如Aβ-相關(guān)的疾病)的方法，其包括給該對象服用一種治療量的治療制劑，所述的治療制劑含有一種被制成顯著降低或預(yù)防胃腸耐受不良的治療化合物，從而治療或預(yù)防淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述的治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而該化合物抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和基膜組分之間的相互作用以抑制淀粉狀蛋白沉積。
本發(fā)明的另一個方面包括一種抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述的治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而該治療化合物能夠抑制淀粉狀蛋白引起的(例如由可溶性或不溶性淀粉狀蛋白，例如原纖維引起的；通過淀粉狀蛋白沉積和/或通過淀粉狀蛋白-β引起的，如此處所述的)神經(jīng)退行性變性或細(xì)胞毒性。
另一方面，本發(fā)明的化合物涉及一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而該治療化合物提高淀粉狀蛋白從大腦間的廓清。
在又一個方面，本發(fā)明涉及一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給患者口服一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
本發(fā)明的另一個方面為一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包括含有一種足以抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的量的被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體的治療制劑。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于治療淀粉樣變性的藥物組合物，其包括一種足以抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的量的被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物和藥學(xué)上可接受的載體的治療制劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病(例如Aβ相關(guān)的疾病)的藥物組合物，其包括一種含有足以預(yù)防或治療對象中的淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
又一方面，本發(fā)明涉及一種用于降低帶有淀粉狀蛋白沉積的患者的淀粉狀蛋白沉積的方法，該方法包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述的治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而減少患者的淀粉狀蛋白沉積。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于抑制對象中的趨化因子與糖胺聚糖結(jié)合的方法，其包括給該對象服用一種治療制劑，所述的治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而抑制了趨化因子與糖胺聚糖的結(jié)合。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種調(diào)節(jié)人類中細(xì)菌與糖胺聚糖的相互作用的方法，其包括給該對象服用一種有效量的含有被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑。
在又一個方面，本發(fā)明涉及一種用于在人類中治療細(xì)菌感染的方法，其包括給人類口服一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)患者中病毒與糖胺聚糖的相互作用的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述的治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種治療患者的病毒感染的方法，其包括給該對象服用一種有效量的含有被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑。
本發(fā)明的又一個方面涉及一種預(yù)防、治療或抑制對象中的大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括服用一種有效量治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防、治療或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括將血管壁細(xì)胞與一種治療制劑接觸，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而大腦淀粉狀蛋白血管疾病得到了預(yù)防、治療或抑制。
另一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防、治療或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括將血管壁細(xì)胞與一種治療制劑接觸，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而大腦淀粉狀蛋白血管疾病得到了預(yù)防、治療或抑制。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種預(yù)防、治療或抑制對象中的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種預(yù)防、治療或抑制對象中的阿爾茨海默氏病，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而阿爾茨海默氏病得到了預(yù)防、治療或抑制。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種包裝的用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的容器；以及該用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的化合物的使用說明書。
在又一方面，本發(fā)明涉及一種包裝的用于治療對象中的淀粉樣變性的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的容器；以及該用于治療對象中的淀粉樣變性的化合物的使用說明書。
在又一方面，本發(fā)明涉及一種包裝的用于治療對象中的阿爾茨海默氏病的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的容器；以及該用于治療對象中的阿爾茨海默氏病的化合物的使用說明書。
本發(fā)明的另一個方面為一種包裝的用于治療病毒感染的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑的容器；以及該用于治療病毒感染的化合物的使用說明書。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種包裝的用于治療細(xì)菌感染的藥物組合物，其包括一個保持含有一種治療有效量的被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑的容器；以及該用于治療的治療化合物的使用說明書。
另一方面，本發(fā)明屬于一種包裝的用于抑制趨化因子與糖胺聚糖結(jié)合的藥物組合物，其包括一個保持一種治療有效量的含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑；以及該用于抑制趨化因子與糖胺聚糖結(jié)合的治療化合物的使用說明書。
又一方面，本發(fā)明涉及一種制造包含混合有一種治療有效量的治療化合物與藥學(xué)上可接受的載體的治療制劑所述的方法，其中配制該治療制劑以顯著降低或預(yù)防胃腸耐受不良。
另一方面，本發(fā)明涉及一種包含大于5重量％的3-氨基-1-丙磺酸。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其包含一種治療化合物與大于1重量％的另外的試劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種抑制患者中淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包含一種配制有腸溶衣的治療化合物，從而抑制了淀粉狀蛋白沉積。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種抑制患者中淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包含一種配制有能夠改變該治療化合物的釋放的試劑的治療化合物，從而抑制了淀粉狀蛋白沉積。
另外，本發(fā)明的另一個方面為一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包含一種配制有腸溶衣的治療化合物，從而抑制了淀粉狀蛋白沉積。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包含一種配制有能夠改變該治療化合物的釋放的試劑的治療化合物，從而抑制了淀粉狀蛋白沉積。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種配制胃腸耐受不良增強(qiáng)了的藥物組合物的方法，其包括將一種預(yù)選的治療化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體混合，其中預(yù)選該治療化合物的顯著降低或預(yù)防胃腸耐受不良的能力，從而形成胃腸耐受不良增強(qiáng)了的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療患者中淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包含一種配制有腸溶衣的治療化合物，從而預(yù)防或治療淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療患者中淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的方法劑，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包含一種配制有能夠改變該治療化合物的釋放的試劑的治療化合物，從而預(yù)防或治療了淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病。
另一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療患者中淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的藥物組合物，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包含一種配制有腸溶衣的治療化合物。
又一方面，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療對象中的淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的藥物組合物，其包含一種配制有能夠改變該治療化合物的釋放的試劑的治療化合物。
發(fā)明的詳細(xì)內(nèi)容本發(fā)明涉及用于治療淀粉樣變性的方法、組合物和制劑。本發(fā)明的方法包括給該對象服用一種能夠抑制淀粉狀蛋白沉積的治療化合物的治療制劑。因此，本發(fā)明尤其涉及治療制劑(例如，包含烷基磺酸)在淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療中的用途，其中所述的淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病尤其包括阿爾茨海默氏病、大腦淀粉狀蛋白血管疾病、包涵體肌炎、黃斑變性、唐氏先天愚癥、輕度認(rèn)知損傷、和II型糖尿病。
I.淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病本發(fā)明涉及包含治療化合物的藥物組合物或制劑在淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的治療中的用途。許多淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病是已知的，并且毫無疑問是存在的。
AA(反應(yīng)性)淀粉樣變性通常，AA淀粉樣變性是許多能夠激起持續(xù)的急性期反應(yīng)的疾病的一種臨床表現(xiàn)。這種疾病包括慢性炎癥性病癥、慢性局部或全身性細(xì)菌感染、以及惡性腫瘤。反應(yīng)性或續(xù)發(fā)性的(AA)淀粉樣變性的最常見的形式被認(rèn)為是長期存在的炎癥性疾病的結(jié)果。例如，患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或家族性地中海熱(一種遺傳疾病)的病人可以發(fā)展出AA淀粉樣變性。術(shù)語“AA淀粉樣變性“和“續(xù)發(fā)性的(AA)淀粉樣變性“可相互替換地使用。
AA原纖維通常包括8000道爾頓的有血清淀粉狀蛋白A蛋白質(zhì)(ApoSAA)的解朊分裂形成的片段、一種主要在為適應(yīng)這種細(xì)胞因此作為IL-1、IL-6和TNF的肝細(xì)胞中合成的循環(huán)載脂蛋白。一旦分泌，ApoSAA就與HDL配合。AA原纖維的沉積可以遍布體內(nèi)，并優(yōu)選軟組織器官。腎通常是一個沉積部位，而肝臟和脾臟也可能受到影響。在心臟、胃腸道和皮膚中也可以發(fā)現(xiàn)這種沉積。
可以導(dǎo)致產(chǎn)生AA淀粉樣變性的根本性的疾病包括但不局限于炎癥性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、少年慢性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、干癬、牛皮癬關(guān)節(jié)病、萊特爾氏綜合征、成年人斯提耳病、貝切特氏綜合征和克羅恩氏病。AA沉積還可以是由于慢性細(xì)菌感染引起的，例如是由麻瘋病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、褥瘡、慢性腎盂腎炎、骨髓炎和惠伯爾病引起的。某些惡性腫瘤也可以導(dǎo)致AA原纖維淀粉狀蛋白沉積。這包括例如霍奇金淋氏巴瘤、腎惡性腫瘤、腸道肺和泌尿生殖道惡性腫瘤、皮膚基底細(xì)胞癌和毛細(xì)胞白血病。其他的可能于AA淀粉樣變性相關(guān)的疾病為Castleman氏疾病和施尼茨勒氏綜合癥。
AL淀粉樣變性(原發(fā)性淀粉樣變性)AL淀粉狀蛋白沉積通常與幾乎任何B淋巴細(xì)胞血統(tǒng)的體液不調(diào)相關(guān)，這包括從漿細(xì)胞的惡性腫瘤(多發(fā)性骨髓瘤)到良性單株丙種球蛋白病。有時，淀粉狀蛋白沉積物的存在可能是根本性體液不調(diào)的一個主要指標(biāo)。在Current Drug Targets，2004，5159-171中詳細(xì)地描述了淀粉樣變性。
AL淀粉狀蛋白沉積的原纖維是由單克隆免疫球蛋白輕鏈或其片段組成的。更具體地說，該片段源于輕鏈的N-端基區(qū)(κ或λ)并且包含其可被(VL)范圍的全部或部分。沉積通常發(fā)生在間質(zhì)組織中，導(dǎo)致外周性和自主性神經(jīng)病、腕管綜合征、巨舌癥、限制性心肌病、大關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病、免疫體液不調(diào)、骨髓瘤以及隱性體液不調(diào)。然而，人們注意到幾乎所有的組織，特別是臟器例如腎、肝臟、脾臟和心臟都可能被涉及。
遺傳性全身淀粉樣變性有許多遺傳全身性淀粉樣變性。盡管是相對罕見的疾病，成人發(fā)作癥狀以及他們的遺傳模式(通常是常染色體支配的)在許多人群中導(dǎo)致這種疾病的持續(xù)。通常，該綜合癥可歸因于在該導(dǎo)致產(chǎn)生蛋白變性遺傳性肽或蛋白質(zhì)的前體蛋白的基因點(diǎn)突變。表1概括了這些疾病的示例性形式的原纖維組合物。
表1-示例性的淀粉狀蛋白原纖維組合物-相關(guān)的疾病

表1(續(xù))

表1(續(xù))

表1(續(xù))

數(shù)據(jù)來自Tan SY，Pepys MB.Amyloidosis.Histopathology，25(5)，403-414(1994年11月)，WHOPS術(shù)語小組委員會，淀粉狀蛋白和淀粉樣變性的術(shù)語。Bulletin of the World HealthOrganisation 1993；7110508；和Merlini等，Clin Chem Lab Med2001；39(11)1065-75。
表1的數(shù)據(jù)是示例性的，而不是對本發(fā)明的范圍的限制。例如，已經(jīng)描述了超過40個獨(dú)立的甲狀腺素運(yùn)載蛋白基因種的基因點(diǎn)突變，其全部都會引起類似于家族性淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病的臨床形式。
通常，還會偶爾發(fā)生遺傳性淀粉狀蛋白疾病，并且遺傳性和偶發(fā)性形式的疾病都表現(xiàn)出與淀粉狀蛋白相關(guān)的類似性質(zhì)。例如，續(xù)發(fā)性的AA淀粉樣變性的最普遍的形式偶爾會由于持續(xù)的炎癥而發(fā)生，并且與家族性地中海熱沒有聯(lián)系。下文中關(guān)于遺傳性淀粉狀蛋白病癥的一般性討論也可用于偶發(fā)性淀粉樣變性。
甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)是一種14千道爾頓的蛋白質(zhì)，其有時也被稱為前白蛋白。它是通過肝臟和脈絡(luò)叢產(chǎn)生的，并且在傳輸甲狀腺激素和維生素A中發(fā)揮功能。該蛋白質(zhì)的至少50個變種，其各自的特征在于單個氨基酸變化，都與家族性淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病的各種形式有關(guān)。例如，在55位使用脯氨酸取代亮氨酸導(dǎo)致神經(jīng)病的一種特別激進(jìn)的形式；在111位使用甲硫氨酸取代亮氨酸在丹麥型患者中導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟病。
從患有全身性淀粉樣變性的病人的心臟組織中分離的淀粉狀蛋白沉積物已經(jīng)表明該沉積物是由TTR的非均勻混合物及其片段組成的，其分別被稱為ATTR，其全部的序列都已經(jīng)得到了表征?？梢詮倪@種蝕斑中提取ATTR原纖維組分，并且可以按照本領(lǐng)域已知的方法測定它們的結(jié)構(gòu)和序列(例如，Gustavsson，A.等，Laboratory Invest.73703-708，1995；Kametani，F(xiàn).等，Biochem.Biophys.Res.Commun.125622-628，1984；Pras，M.等，PNAS 80539-42，1983)。
在分子載脂蛋白A1(例如Glye→Arg26、Trpo→Arg50、Leu→Arg60)中具有基因點(diǎn)突變的人表現(xiàn)出一種特征在于該蛋白質(zhì)載脂蛋白AI或其片段的沉積的淀粉樣變性(“奧斯特塔格型”)。這些病人具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)并具有周圍神經(jīng)病或腎衰竭。
在該酶溶菌酶的α系列(例如Ile→Thr56或Asp→His57)的α鏈中的突變是另一種見于英國家族的奧斯特塔格型非神經(jīng)性的遺傳性淀粉狀蛋白的基礎(chǔ)。本說明書中，變異的溶菌酶蛋白質(zhì)的原纖維(Alys)被沉積下來，并且患者通常顯示出腎功能受損。和大多數(shù)此處所述的原纖維形成性蛋白質(zhì)不同，該蛋白質(zhì)通常以一種整體(未分段的)形式出現(xiàn)(Benson，M.D.等，CIBA Fdn.Symp.199104-131，1996)。
免疫球蛋白輕鏈傾向于形成各種形態(tài)的聚集，這包括纖絲狀形態(tài)(例如，AL淀粉樣變性和AH淀粉樣變性)、粒狀形態(tài)(輕鏈沉積病(LCDD)、重鏈沉積病(HCDD)、和輕重鏈沉積病(LHCDD))、晶體形態(tài)(例如，后天Farconi氏綜合癥)和微導(dǎo)管形態(tài)(例如冷球蛋白血癥)。AL和AH淀粉樣變性分別是通過免疫球蛋白輕鏈和重鏈的不溶解原纖維和/或它們的片段的形成來表現(xiàn)的。在AL原纖維中，發(fā)現(xiàn)λ鏈例如λVI鏈(λ6鏈)的粘度比κ鏈大。λIII鏈也有輕微的升高。Merlini等，CLIN CHEM LABMED 39(11)1065～75(2001)。
重鏈淀粉樣變性(AH)的特征通常在于IgG1子類的重鏈淀粉狀蛋白蛋白質(zhì)的聚集。Eulitz等，PROC NATL ACAD SCI USA 876542～46(1990)。
淀粉樣變性性和非淀粉樣變性性的輕鏈的比較已經(jīng)表明前者可以包括似乎使蛋白質(zhì)的折疊不穩(wěn)定且促進(jìn)聚集的置換基團(tuán)或取代基團(tuán)。AL和LCDD與其他的淀粉樣蛋白疾病有著顯著的不同，這是因而它們具有相對較小的總體單克隆輕鏈、或其片段，所述的輕鏈?zhǔn)峭ㄟ^抗體制造性的B細(xì)胞的腫瘤擴(kuò)張形成的。AL聚集通常是良序的λ鏈的。原纖維LCDD聚集是κ鏈和λ鏈兩者相對無序的聚集，并且大多數(shù)為κ，在某些情形中，主要為κIV。Bellotti等，J0URNAL OF STRUCTURALBIOLOGY 13280-89(2000)。具有AH淀粉樣變性的病人中的淀粉樣變性性的和非淀粉樣變性性的重鏈的比較已經(jīng)顯示出丟失和/或改變的組分。Eulitz等，PROC NATL ACAD SCI USA 876542-46(1990)(病原性的重鏈，其特征在于分子質(zhì)量顯著低于非淀粉樣變性性重鏈)和Solomon AMJHEMAT 45(2)171～6(1994)(淀粉樣變性性重鏈，其特征在于僅僅包含非淀粉樣變性性重鏈的VH-D部分)。
因此，檢測或監(jiān)測患有或易感AL、LCDD、AH等的患者的潛在的方法包括但不限于免疫檢驗(yàn)血漿或尿，以檢測淀粉樣變性性輕鏈或重鏈，例如，淀粉狀蛋白γ、淀粉狀蛋白κ、淀粉狀蛋白κiv、淀粉狀蛋白，否則淀粉狀蛋白γ1的存在或抑制性沉積。
大腦淀粉樣變性在腦部中的淀粉狀蛋白的最頻繁的類型主要包括Ap肽原纖維，導(dǎo)致與偶發(fā)性(非遺傳性)阿爾茨海默氏病相關(guān)的麻痹性癡呆。事實(shí)上，偶發(fā)性阿爾茨海默氏病的發(fā)生率大大超過表明為遺傳性的形式。然而，在這兩個類型中原纖維肽形成性蝕斑都非常相似。大腦淀粉樣變性包括其中病原體為淀粉狀蛋白的大腦(包括其組成部分)的結(jié)構(gòu)或功能的疾病、病癥、病狀、及其他異常。在淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病中感染的腦部范圍可以是包括維管結(jié)構(gòu)的基質(zhì)、或包括功能或組織區(qū)域的軟組織、或神經(jīng)元本身。患者無需接受具體地確認(rèn)的淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的肯定性的診斷。術(shù)語“淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病”包括大腦淀粉樣變性。
淀粉狀蛋白-β肽(“Aβ”)是一個從被稱為β淀粉狀蛋白前體蛋白(“βAPP”)的大蛋白質(zhì)的解朊作用衍生的39～43個氨基酸的肽。βAPP中的突變導(dǎo)致阿爾茨海默氏病、唐氏先天愚癥、大腦淀粉狀蛋白血管疾病、和老年性癡呆的家族性形式，其特征在于如下文進(jìn)一步具體描述的Aβ原纖維及其他組分組成的蝕斑的大腦沉積。已知的與阿爾茨海默氏病相關(guān)的APP的突變發(fā)生在靠近β或γ分泌酶的切割位點(diǎn)附近，或在Aβ內(nèi)部。例如，位置717接近在處理成Aβ中的APP的β或γ-分泌酶分裂的部位，而位置670/671接近β-分泌酶分裂的部位。任何這些殘基中的突變可能會導(dǎo)致阿爾茨海默氏病，這估計是通過引起產(chǎn)生自APP的Aβ的42/43個氨基酸形式的量的增加引起的。阿爾茨海默氏病的家族性形式僅占患者總?cè)藬?shù)的10％。大多數(shù)的阿爾茨海默氏病的發(fā)生為偶發(fā)性病例，其中APP和Aβ不具有任何突變。各種長度的Aβ肽的結(jié)構(gòu)和序列在本領(lǐng)域是已知的?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域抑制的方法制造這種肽，或者按照已知的方法從大腦提取這種肽(例如，Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，885-90(1984)。此外，可以從商業(yè)來源獲得各種形式的肽。APP是在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)和連續(xù)分解性代謝的。主要的分解性代謝的途徑為在Aβ序列內(nèi)通過一種被臨時稱為α-分泌酶的APP的切斷，導(dǎo)致釋放出一種已知的APPsα的可溶的外功能片段。這種切斷排除了Aβ肽的形成。相對于這種非淀粉樣變性性途徑，還可以分別通過抑制為β-和γ-分泌酶在Aβ的N端或C端的切斷，隨后將Aβ釋放到胞外空間。到目前為止，已經(jīng)證明BACE是一種β-分泌酶(Vasser等，Science 286735～741，1999)并且已經(jīng)顯示早老因子與γ-分泌酶活性相關(guān)(De Strooper等，Nature，391，387～90(1998))。該39～43個氨基酸的肽是通過有β和γ分泌酶順序蛋白分解該淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)產(chǎn)生的。盡管Aβ40是一種所產(chǎn)生的主要形式，5～7％的總的Aβ是以Aβ42的形式存在的(Cappi等，Int.J.Biochem.，Cell Biol.31，885～89(1999))。
Aβ肽的長度似乎顯著地改變其生化/生理性質(zhì)。具體來說，在Aβ42的C端的另外的兩個是高度親水性的，這可能提高了Aβ42的聚集的傾向性。例如Jarrett等證明在體外，和Aβ40相比，Aβ42聚集非常迅速，這表明較長的Aβ可能是一種重要的涉及阿爾茨海默氏病中的神經(jīng)性蝕斑的病理蛋白(Jarret等，Biochemistry 32，4693～97(1993))；Jarret等Ann.N.Y.Acad.Sci.695，144～48(1993))。最近對于在基因家族性的阿爾茨海默氏病中的具體形式的Aβ的貢獻(xiàn)的分析進(jìn)一步支持了這種假說。例如連接到FAD上的APP的“倫敦“突變形式(APP V7171)相對于Aβ40選擇性地提高了Aβ42/43的產(chǎn)生(Suzuki等，Science，264，1336～40(1994))，而APP(APPK670N/M671L)的“瑞典“突變形式提高了Aβ40和Aβ42/43的水平(Citron等，Nature，360，672～674(1992))；Cai等，Science 259，514～16，(1993))。此外，還應(yīng)觀察到在早老因子-1(“PS-1”)或早老因子-2(“PS-2”)基因中的FAD連接的突變將導(dǎo)致Aβ42/43而不是Aβ40的選擇性的增加(Borchelt等，Neuron 17，1005～13(1996))。這一發(fā)現(xiàn)得到如下事實(shí)的進(jìn)一步確證表達(dá)PS突變體的轉(zhuǎn)基因老鼠模型在大腦Aβ42的選擇性的提高(Borchelt，op cit.；Duff等，Neurogeneration 5(4)，293～98(1996))。從而得到關(guān)于阿爾茨海默氏病的病源學(xué)的假說是由于Aβ42的產(chǎn)生或釋放的增加導(dǎo)致的或者Aβ42大腦濃度中的增加或者廓清的減低是該疾病病理學(xué)中的一個成因性事件。
已經(jīng)證明了在Aβ或APP中的多種突變部位并且臨床上與麻痹性癡呆或大腦出血相關(guān)。示例性的CAA相關(guān)的病癥包括但不限于冰島型帶有淀粉樣變性的遺傳性大腦出血(HCHWA-I)、HCHWA的荷蘭變種(HCHWA-D；Aβ的突變)；Aβ的佛蘭德突變；Aβ的北極突變；Aβ的意大利突變；Aβ的衣阿華突變；遺傳性英國麻痹性癡呆；以及遺傳性丹麥麻痹性癡呆。CAA可以是偶發(fā)性的。
除非領(lǐng)有描述，本說明書中所使用的術(shù)語“β-淀粉樣蛋白樣變性”和“淀粉樣蛋白樣變性”等等是指蛋白樣變性蛋白質(zhì)或肽、淀粉樣蛋白β前體蛋白質(zhì)或肽、中間體、及其修飾體或片段。特別地，“Aβ”是指APP基因產(chǎn)物的蛋白酶解加工制造的任何肽，特別是與淀粉樣蛋白病理學(xué)相關(guān)的肽，包括aβ1-39、aβ1-40、aβ1-41、aβ1-42、和aβ1-43。為了命名方便，“Aβ1-42”在這里被稱為“Aβ(1-42)”或簡單地稱為“Aβ42”或“Aβ42”(并且對于這里所討論的任何其他的淀粉狀蛋白肽也是同樣的)。這里所使用的術(shù)語“β淀粉狀蛋白”、“淀粉狀蛋白-β”和“Aβ”為同義詞。
除非另作說明、術(shù)語“淀粉狀蛋白”是指淀粉樣變性性蛋白質(zhì)、肽、或其片段，其可以溶于(例如，單體的或寡聚的)或不溶的(例如，具有纖絲的結(jié)構(gòu)或在淀粉狀蛋白蝕斑中)。參閱例如，MP Lambert等，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95，6448～53(1998)?！暗矸蹣幼冃浴被颉暗矸蹣拥鞍准膊　被颉暗矸蹱畹鞍紫嚓P(guān)的疾病”是指一種特征在于出現(xiàn)淀粉狀蛋白纖維的病理?xiàng)l件?！暗矸蹱畹鞍住笔且粋€通用術(shù)語，是指見于許多不同疾病的一種不同的但特定的蛋白質(zhì)沉積(細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外)。盡管它們的形式多變，但是所有的淀粉狀蛋白沉積都具有共同的形態(tài)學(xué)特性，使用染料(例如剛果紅)染色，并且特征在于在染色后在偏振光中顯示出紅綠雙折射現(xiàn)象。它們還具有共同的超結(jié)構(gòu)特征或共同的X射線衍射和紅外光譜。
凝溶膠蛋白是與片段和肌動蛋白微絲結(jié)合的鈣結(jié)合蛋白。蛋白質(zhì)的位置187(例如，Aspo→Asn；Asp→Tyr)的突變導(dǎo)致遺傳性全身性淀粉樣變性的形式，這通常發(fā)現(xiàn)芬蘭病人以及荷蘭和日本人中。在患病的個體中，從凝溶膠蛋白片段(Agel)形成的原纖維通常包含氨基酸173-243(68kDa羧基端基片段)并且在血管和基膜中沉積，導(dǎo)致角膜營養(yǎng)不良和進(jìn)而發(fā)展成周圍神經(jīng)病的顱骨神經(jīng)病、貧營養(yǎng)皮膚變化和在其他器官中的沉積(Kangas，H.等Human Mol.Genet.5(9)1237～1243，1996)。
其他的突變蛋白質(zhì)，例如纖維蛋白原(AfibA)的突變株α鏈和變異的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C(Acys)也形成原纖維并且產(chǎn)生遺傳性病癥的特征。AfibA原纖維形成特征在于帶有腎病的非神經(jīng)性遺傳性淀粉狀蛋白的沉淀；Acys沉淀的特征在于一種報導(dǎo)于冰島的遺傳性大腦淀粉狀蛋白血管疾病(Isselbacher，Harrison’s Principles ofInternal Medicine，McGraw-Hill，San Francisco，1995；Benson等)。在至少一些病理中，患有大腦淀粉狀蛋白血管疾病(CAA)的患者已經(jīng)顯示出具有包含一種抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C和淀粉狀蛋白β蛋白質(zhì)的非突變株的淀粉狀蛋白原纖維(Nagai，A.等，Molec.Chem.Neuropathol.3363-78，1998)。
現(xiàn)在認(rèn)為某些形式的朊病毒病是可遺傳的，這占到了高達(dá)15％的病例，而此前曾被認(rèn)為其本質(zhì)上是非感染性的(Baldwin等，，inResearch Advances in Alzheimet’s Disease and RelatedDisorders，John Wiley and Sons，New York，1995)。在遺傳性和偶發(fā)性的朊病毒疾病中，病人產(chǎn)生由正常的朊病毒蛋白質(zhì)(PrPCS)的非正常的等同形式組成的蝕斑。
一種占優(yōu)勢的突變株同功型，PrPsc，也被稱為AScr，在對朊酶退化的耐受性、清潔劑抽出的不溶性、次級溶酶體中的沉積、后平移合成、和高β-折疊片含量中不同于正常的細(xì)胞蛋白質(zhì)，已經(jīng)建立了至少5個導(dǎo)致早老癡呆癥(CJD)、，Gerstmann-Straussler-Scheinker綜合癥(GSS)和嚴(yán)重的家族性失眠癥(FFI)的遺傳性聯(lián)系。(Baldwin，supra)從癢病原纖維中提取原纖維肽、測定序列和制造這種肽的方法在本領(lǐng)域是已知的(例如，Beekes，M.等，J.Gen.Virol.762567～76，1995)。
例如，GSS的一種形式與在密碼子102的PrP突變連接，而telencephalic GSS與密碼子117的突變分離。在密碼子198和217的突變導(dǎo)致一種GSS的形式，其中神經(jīng)炎蝕斑的特征在于阿爾茨海默氏病包含PrP而不是Aβ肽。某些形式的家族性CJD已經(jīng)與在密碼子200和210的突變相關(guān)；已經(jīng)在家族性CJD和FFI中發(fā)現(xiàn)了在密碼子129和178的突變(Baldwin，supra)。
大腦淀粉樣變性淀粉狀蛋白的局部沉積在腦部(特別是在較年長的個體中)是很常見的。在腦部中的淀粉狀蛋白的最頻繁的類型主要包括一種β肽原纖維，其導(dǎo)致麻痹性癡呆或偶發(fā)(非遺傳性)阿爾茨海默氏病。最常發(fā)生的大腦淀粉樣變性為偶發(fā)性或家族性的。例如，偶發(fā)性阿爾茨海默氏病和偶發(fā)性CAA的發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過家族性Aβ和CAA。此外，無法區(qū)分疾病的偶發(fā)性形式和家族性形式(它們的不同僅在于是否出現(xiàn)遺傳性基因突變)；例如，在偶發(fā)性和家族性Aβ中形成的淀粉狀蛋白蝕斑和臨床癥狀即便不是相同的、也是非常相似的。
大腦淀粉狀蛋白血管疾病(CAA)是指淀粉狀蛋白原纖維在leptomingeal和外皮動脈、微動脈和靜脈壁上的專一性沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和自然老化，以及各種與中風(fēng)或麻痹性癡呆相關(guān)的家庭病癥相關(guān)(參閱Frangione等，AmyloidJ.ProteinFolding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。CAA可以是偶發(fā)性的或遺傳性的。
老年全身性淀粉樣變性全身性的或者病灶性的淀粉狀蛋白沉積隨著年齡的增長而增加。例如，通常在較年長的個體的心臟組織中發(fā)現(xiàn)野生型甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)的原纖維。這些可能是無癥狀、臨床靜默的，或者可能導(dǎo)致心力衰竭。無癥狀的纖絲狀病灶沉積還可能發(fā)生在大腦(Ap)、前列腺(β2小球蛋白)的淀粉樣體、關(guān)節(jié)和精囊腺中。
透析相關(guān)的淀粉樣變性(DRA)在接受長期的血液透析或腹膜透析的病人中也通常會發(fā)展出由β2小球蛋白(pzM)原纖維組成的蝕斑。β2小球蛋白是一種11.8千道爾頓的多肽并且是一種存在與所有有核細(xì)胞上的I級MHC抗原的輕鏈。在通常的情況下，除非腎功能受損，β2M通常分布在該細(xì)胞間隙中，這時β2M被傳送到組織內(nèi)，并在那里聚合形成淀粉狀蛋白原纖維。余隙的失效(例如在腎功能受損的情形中)導(dǎo)致在腕骨隧道及其他部位(主要是在關(guān)節(jié)的富膠原組織中)中的沉積。和其他的原纖維蛋白質(zhì)不同，β2M分子不是通過較長的前體蛋白的分裂產(chǎn)生的，并且通常以未分段的形式存在于原纖維中。(Benson，supra)。已經(jīng)證明該淀粉狀蛋白前體的保持和累積是DRA最根本的主要病原性的過程。DRA的特征在于周邊關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)病(例如關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、膨脹等)。組織中β2M的同種型、糖化的β2M、或β2M的聚合物是最常見的淀粉樣變性性形式(和本來的β2M相反)。和其他類型的淀粉樣變性不同，β2M很大程度上被限制在骨關(guān)節(jié)部位。內(nèi)臟沉積是非常罕見的。有時，這些沉積可能涉及血管及其他重要的解剖部位。
盡管具有用于除去β2M的改進(jìn)的方法，但是大多數(shù)病人的血漿β2M濃度仍然顯著高于正常人。這些提高了的β2M濃度通常導(dǎo)致糖尿病相關(guān)的淀粉樣變性(DRA)和導(dǎo)致死亡的cormorbidities。
胰島淀粉狀蛋白多肽和糖尿病在一個世紀(jì)以前，首次描述了胰島透明變性(淀粉狀蛋白沉積)，這是因?yàn)樵趪?yán)重的高血糖病人的胰腺中發(fā)現(xiàn)了纖維狀蛋白質(zhì)聚集(Opie，EL.，JExp.Med.，5397-428，1901)。今天，胰島淀粉狀蛋白(主要由胰島淀粉狀蛋白多肽(IAPP)組成)或淀粉不溶素是所有II型糖尿病(又名非胰島素依賴型糖尿病，或NIDDM)病理中超過90％的特征組織病理學(xué)標(biāo)記。這些纖絲狀的累積是由于胰島淀粉狀蛋白多肽(IAPP)或淀粉不溶素(一種37個氨基酸的多肽，源于一種較大的稱為前IAPP的前體肽)引起的。
IAPP與胰島素一起共同分泌以相應(yīng)β細(xì)胞促泌劑。這些病理特征和胰島素依賴性(I型)糖尿病沒有聯(lián)系并且是被診斷為NIDDM(II型糖尿病)的多種臨床表現(xiàn)型的一致特征。
對貓的縱向研究和對猴子的免疫細(xì)胞化學(xué)研究已經(jīng)表明胰島淀粉狀蛋白的劇烈上升與胰島素分泌性β細(xì)胞的積聚減少相關(guān)，并且提高了疾病的嚴(yán)重程度。近年來，轉(zhuǎn)基因研究證實(shí)了IAPP蝕斑形成和β細(xì)胞凋亡和功能障礙之間的關(guān)系，這表明淀粉狀蛋白沉積是提高II型糖尿病的嚴(yán)重程度的一個主要因素。
還已經(jīng)顯示IAPP在體外會引起β-胰島細(xì)胞毒性，這表明在II型或I型糖尿病患者(后胰島移植)的胰腺中出現(xiàn)IAPP原纖維會導(dǎo)致β細(xì)胞胰島(Langerhans)的損失和器官功能障礙。在II型糖尿病患者中，胰腺IAPP的累積將導(dǎo)致形成寡聚IAPP，從而導(dǎo)致IAPP-淀粉狀蛋白以不溶性纖維沉積的增長，這最終導(dǎo)致胰島的胰島素產(chǎn)生性細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致β細(xì)胞的衰竭和失效(Westermark，P.，Grimelius，L.，Acta Pats.Microbiol.Scand.，sect.A.81291-300，1973，de Koning，EJP.，等，Diabetologia 36378-384，1993；和Lorenzo，A.，等，Nature 368756-760，1994)。IAPP作為纖維性沉積的累積還會由于在沉積中俘獲IAPP而增加血漿中所通常發(fā)現(xiàn)的前IAPP與IAPP的比例?？梢酝ㄟ^高血糖和胰島素血來證明β細(xì)胞的減少。該β細(xì)胞質(zhì)量損失可能導(dǎo)致需要胰島素治療。
可以通過給患者移植相關(guān)類型的健康細(xì)胞來治療由于特定類型的細(xì)胞的死亡或功能障礙所引起的疾病。該方法已被用于I型糖尿病人的治療。通常，在移植前在體外從授體培養(yǎng)胰腺胰島細(xì)胞，然后在分離之后進(jìn)行回收或者降低它們的免疫力。然而，在許多實(shí)例中，由于移植細(xì)胞的死亡，胰島細(xì)胞移植是不成功的。成功率低的一個原因在于IAPP，它會組成毒性寡聚物。不利影響可以是由胞內(nèi)或胞外的原纖維低聚物的累積引起的。IAPP低聚物可以形成原纖維并在體外對細(xì)胞產(chǎn)生毒性。此外，IAPP原纖維還可能會在細(xì)胞移植后生長，并導(dǎo)致細(xì)胞的死亡和功能障礙。即使當(dāng)細(xì)胞來自健康的授體而接受移植的患者并未患有特征在于出現(xiàn)原纖維的疾病的情形中，也仍然會發(fā)生這種情況。例如，本發(fā)明的化合物還可用于制備按照如國際專利申請(PCT)WO01/003680所述的方法的移植的細(xì)胞和組織。
本發(fā)明的化合物還可以穩(wěn)定前IAPP/IAPP的濃度、前胰島素/胰島素和C-肽的水平。此外，效力的生物標(biāo)志物、不同測試(例如精氨酸-胰島素分泌測試、葡萄糖耐量試驗(yàn)、胰島素耐受度和敏感性試驗(yàn))的結(jié)果全部可以用作β細(xì)胞質(zhì)量減少和/或淀粉狀蛋白沉積物的累積的標(biāo)記。這種藥物還可以和其他的面向胰島素耐藥、肝性葡萄糖制造、和胰島素分泌的藥物一起使用。這種化合物可以通過保持β細(xì)胞功能以防止胰島素療法，并且可以用于保持胰島移植。
激素衍生的淀粉樣變性內(nèi)分泌器官可以容納淀粉狀蛋白沉積物，特別是在老年個體中。激素分泌性腫瘤還可以包含激素衍生的淀粉狀蛋白蝕斑，其原纖維是由例如降血素(甲狀腺髓樣癌)和心鈉素(孤立性心房淀粉樣變性)等多肽激素組成的。這些蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域所已知的。
各種淀粉樣變性存在淀粉樣蛋白病的各種其他形式，其通常表現(xiàn)為淀粉狀蛋白的局部沉積。一般說來，這些疾病通常導(dǎo)致專一性的原纖維前身的局部產(chǎn)生或代謝缺乏，或特定組織(例如關(guān)節(jié))傾向于原纖維沉積。這種突發(fā)性的沉積的實(shí)例包括瘤狀A(yù)L淀粉狀蛋白、皮膚淀粉狀蛋白、內(nèi)分泌淀粉狀蛋白、和腫瘤相關(guān)的淀粉狀蛋白。其他的淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病包括如表1所述的那些，例如家族性淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病(FAP)、老年的全身性淀粉樣變性、Tenosynovium、家族性淀粉樣變性、奧斯特塔格型、非神經(jīng)性的淀粉樣變性、顱骨神經(jīng)病、遺傳性腦出血、家族性麻痹性癡呆、慢性透析、家族性克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布癥、Gerstmann-Straussler-Scheinker綜合癥、遺傳性海綿狀腦病、朊病毒疾病、家族性地中海熱、Muckle-Well綜合癥、腎病、耳聾、蕁麻疹、肢疼痛、心肌病、皮膚沉淀、多發(fā)性骨髓瘤、良性單株丙種球蛋白病、maccoglobulinaemia、伴有淀粉樣變性的骨髓瘤、甲狀腺髓樣癌、孤立性心房淀粉狀蛋白和糖尿病。
可以治療性地或預(yù)防性地服用本發(fā)明的化合物以治療與原纖維形成、聚集或沉積相關(guān)的疾病，而無論其臨床癥狀如何。本發(fā)明的化合物使用如下機(jī)制以改善淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病過程，這些機(jī)制包括但不限于降低淀粉狀蛋白原纖維成形或沉積的速度；縮小淀粉狀蛋白沉積的程度；抑制、降低或預(yù)防淀粉狀蛋白原纖維成形；禁止淀粉狀蛋白引起的炎癥；提高淀粉狀蛋白從大腦間的廓清；或保護(hù)細(xì)胞免受淀粉狀蛋白引起的(低聚物或纖絲狀的)毒性。
在一個具體實(shí)例中，可以治療性地或預(yù)防性地的服用本發(fā)明的化合物/制劑以治療與淀粉狀蛋白-β原纖維形成、聚集或沉積相關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物可以使用如下機(jī)制以用于改善與淀粉樣蛋白-β相關(guān)的疾病(該清單是說明性的，而不是限制性的)降低淀粉狀蛋白-β原纖維形成或沉積的速度；縮小淀粉狀蛋白-β沉積的程度；抑制、降低或防止淀粉狀蛋白-β原纖維形成；抑制淀粉狀蛋白-β引起的神經(jīng)退行性變性或細(xì)胞毒性；抑制炎癥引起的淀粉狀蛋白-β；提高淀粉狀蛋白-β從大腦的廓清；或促進(jìn)Aβ的更大的代謝。
本發(fā)明的化合物可以有效地控制淀粉狀蛋白-β沿著它們的入口進(jìn)入大腦(沿著腦血管屏障的滲透)或者來自周圍的沉積。當(dāng)在周邊作用時，化合物可以改變在大腦和血漿中的Aβ的平衡從而促進(jìn)Aβ從大腦廓清。Aβ從大腦中的廓清的增加將導(dǎo)致Aβ大腦濃度的減低，從而促進(jìn)Aβ沉積的減少。此外，透過大腦的化合物可以通過直接作用于大腦Aβ來控制沉積，例如通過將其保持在一種非纖絲狀形式或者促進(jìn)其從大腦脫離。該化合物可以減慢APP處理；可以通過巨噬細(xì)胞或通過神經(jīng)元細(xì)胞提高Aβ原纖維的退化；或可以通過活化的小神經(jīng)膠質(zhì)減少Aβ的制造。這些化合物還可以預(yù)防大腦中的Aβ干擾細(xì)胞表面并因而預(yù)防神經(jīng)中毒性、神經(jīng)退行性變性、或炎癥。
在一個優(yōu)選的具體實(shí)例中，該方法還被用于治療阿爾茨海默氏病(例如，偶發(fā)性或家族性Aβ)。還可以預(yù)防性地或治療性地使用該方法以處理淀粉狀蛋白-β沉積的其他的臨床疾病，例如唐氏先天愚癥個體、和患有大腦淀粉狀蛋白血管疾病(“CAA”)、遺傳性腦出血或早期阿爾茨海默氏病。在另一個具體實(shí)例中，該方法被用于處置輕度認(rèn)識的損傷。
輕度認(rèn)知損傷(“MCI”)是一種具有如下特征的疾病在思考技巧方面狀態(tài)溫和但是帶有可測量的損傷，其不必然與麻痹性癡呆的出現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)。MCI通常但不必然會導(dǎo)致繼發(fā)阿爾茨海默氏病。
另外，已經(jīng)證明APP和淀粉狀蛋白-β蛋白質(zhì)在肌纖維中的不正常累積與偶發(fā)性包含體肌炎(IBM)存在病理學(xué)關(guān)聯(lián)(Askanas，V.等，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 931314-1319；Askanas，V.等(1995)Current Opinion in Rheumatology 7486-496)。因此，本發(fā)明的化合物可以預(yù)防性地或治療性地用于其中在非神經(jīng)部位上淀粉狀蛋白-β蛋白質(zhì)不正常沉積的疾病的治療，例如通過向肌纖維傳遞該化合物治療IBM。
此外，已經(jīng)證明，Aβ與被稱為脈絡(luò)膜疣的不正常的胞外沉積相關(guān)，其中在具有年齡相關(guān)的黃斑變性(ARMD)的個體中沿著視網(wǎng)膜醛色素上皮的基底面積累。
ARMD是一種在年長個體中不可逆的視力損失。人們相信Aβ沉積可以是導(dǎo)致視網(wǎng)膜醛色素上皮的萎縮、脈絡(luò)膜疣生源、和ARMD的致病原因的局部炎癥事件的重要組成部分(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830～5(2002))。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明還涉及在對象(優(yōu)選人)中治療或預(yù)防淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的方法，其包括給對象服用治療量的一種下式化合物或本說明書中的相反描述的化合物，從而降低或抑制淀粉狀蛋白原纖維形成或沉積、神經(jīng)退行性變性、或細(xì)胞毒性。在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種在對象(優(yōu)選人)中治療或預(yù)防淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病的方法，其包括給對象服用治療量的下式或本說明書另外描述的化合物，從而在患有大腦淀粉樣變性(例如，阿爾茨海默氏病、唐氏先天愚癥或大腦淀粉狀蛋白血管疾病)的患者中改善或穩(wěn)定認(rèn)知功能，或防止、減緩、或阻止認(rèn)知功能的進(jìn)一步惡化。這些化合物還可以這些對象的日常生活的品質(zhì)。
本發(fā)明的治療化合物可以通過例如穩(wěn)定血糖、預(yù)防或減少β細(xì)胞質(zhì)量的損失、減少或預(yù)防由于β細(xì)胞團(tuán)塊損失導(dǎo)致的高血糖、和調(diào)整(例如提高或安定)胰島素的制造來治療與II型糖尿病相關(guān)的淀粉樣變性。本發(fā)明的化合物還可以穩(wěn)定前IAPP/IAPP的濃度的比例。
本發(fā)明的治療化合物還可以通過穩(wěn)定腎功能、減少蛋白尿、提高肌酸酐廓清率(例如至少50％或更高或至少100％或更高)、或通過引起緩解慢性腹瀉、體重增加(例如，10％或更大)治療AA(繼發(fā)性)淀粉樣變性和/或AL(原發(fā)性)淀粉樣變性。
II.本發(fā)明的方法在一個具體實(shí)例中，本發(fā)明包括一種用于抑制對象中淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用有效量的一種包含此處所述的治療化合物的治療制劑，從而抑制淀粉狀蛋白沉積。因此，在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種治療對象中的和預(yù)防淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病，例如Aβ相關(guān)的疾病，的方法，其包括給對象服用一種治療量的包含本發(fā)明的治療化合物的治療制劑可以治療性地或預(yù)防性地服用本發(fā)明的制劑以治療與淀粉狀蛋白-β原纖維形成、聚集或沉積相關(guān)的疾病。本發(fā)明的制劑可以使用如下機(jī)制進(jìn)行作用以蓋上淀粉狀蛋白-β相關(guān)的疾病的過程(該清單是說明性的而非限制性的)降低淀粉狀蛋白-β原纖維形成或沉積的速度；縮小淀粉狀蛋白-β沉積的程度；抑制、減少或預(yù)防淀粉狀蛋白-β原纖維形成；抑制淀粉狀蛋白-β引起的神經(jīng)退行性變性或細(xì)胞毒性；抑制炎癥引起的淀粉狀蛋白-β；或增加淀粉狀蛋白-β從大腦中的廓清。
本發(fā)明的制劑可以有效地控制從入口進(jìn)入大腦之后(在滲透腦血管壁之后)或者從周邊的淀粉狀蛋白-β沉積。不受限于任何理論，當(dāng)從周圍作用時，本發(fā)明的制劑的化合物可以改變大腦和血漿之間的Aβ平衡，從而促進(jìn)將Aβ從大腦中廓清。Aβ從大腦的廓清的增加將導(dǎo)致Aβ大腦濃度的減少，并因而有利于Aβ沉積的減少?；蛘?，滲透大腦的本發(fā)明制劑的化合物可以通過直接對大腦Aβ進(jìn)行作用，例如通過將其保持在非纖絲形式或者促進(jìn)其從大腦的廓清，或者保護(hù)細(xì)胞免受Aβ的有毒效果的影響，以控制沉積。在另一個具體實(shí)例中，該化合物還可以預(yù)防可溶形式、或寡聚形式、或纖絲形式的淀粉狀蛋白質(zhì)結(jié)合或粘附到細(xì)胞表面并導(dǎo)致細(xì)胞損傷或中毒。
在一個特別的具體實(shí)例中，該方法被用于治療阿爾茨海默氏病(例如，偶發(fā)性或家族性Aβ)。還可以預(yù)防性或治療性地使用該方法以治療例如在唐氏先天愚癥個體以及大腦淀粉狀蛋白血管疾病(“CAA”)或遺傳性腦出血的對象中的淀粉狀蛋白-β沉積的臨床癥狀。
在某些的具體實(shí)例中，本發(fā)明的治療制劑能夠抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和基膜組分(例如糖蛋白或含蛋白多糖)之間的相互作用，從而抑制淀粉狀蛋白沉積?？梢酝ㄟ^體外結(jié)合試驗(yàn)，例如本說明書(實(shí)施例5)或美國專利U.S5,164,295(該專利在此全文引為參考)中所述的方法，測定本發(fā)明的化合物抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和糖蛋白或含蛋白多糖基膜組分之間的相互作用的能力。
本發(fā)明涉及一種用于抑制對象中淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的此處所述的治療制劑，該治療制劑包含一種含有至少一個與取代或未取代的芳族或脂肪族分子共價結(jié)合的磺酸酯基團(tuán)的治療化合物。
在又一個具體實(shí)例中，本發(fā)明包括一種用于抑制趨化因子與糖胺聚糖結(jié)合的方法，其包括給服用含有此處所述的治療化合物的治療制劑。
在又一個具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種在人類中調(diào)節(jié)細(xì)菌和糖胺聚糖之間的相互作用的方法，其包括給人類服用一種包含此處所述的治療化合物的治療制劑。因此，本發(fā)明涉及一種用于在人類中治療細(xì)菌感染的方法，其包括給人類服用一種包含本發(fā)明的治療化合物的治療制劑。在一個特定的具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種治療受到衣原體折磨的對象的方法，其包括給對象服用包含此處所述的治療化合物的治療制劑。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明包括一種用于調(diào)節(jié)對象中的病毒和糖胺聚糖的相互作用的方法，其包括給對象服用一種包含此處所述的治療化合物的治療制劑。更一般而言，本發(fā)明的另一個具體實(shí)例為一種用于治療對象中病毒感染的方法，其包括給對象服用一種包含本發(fā)明的治療化合物的治療制劑。在一個特定的具體實(shí)例中，本發(fā)明為一種治療遭受HSV的對象的方法，其包括給對象服用一種包含此處所述的治療化合物的治療制劑。
另外，本發(fā)明的一個具體實(shí)例為一種減少患有淀粉狀蛋白沉積的對象的淀粉狀蛋白沉積的方法，該方法包括給該對象服用有效量的一種包含此處所述的治療化合物的治療制劑，從而降低對象中的淀粉狀蛋白沉積。
本發(fā)明的另一個具體實(shí)例涉及一種預(yù)防、治療或抑制對象中的大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括給對象服用一種包含本發(fā)明的治療化合物的治療制劑。此外，本發(fā)明包括一種用于預(yù)防、治療、或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括將血管壁細(xì)胞與包含本發(fā)明的治療化合物的治療制劑接觸，從而預(yù)防、治療、或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病。此外，本發(fā)明包括一種用于預(yù)防、治療、或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括將血管壁細(xì)胞與本發(fā)明的治療制劑的治療化合物接觸，從而預(yù)防、治療、或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病。
所述的“淀粉狀蛋白沉積的抑制”包括減少、預(yù)防或停止例如原纖維性化的淀粉狀蛋白形成，抑制或減緩患有淀粉樣變性(例如已經(jīng)帶有淀粉狀蛋白沉積)的對象中的進(jìn)一步的淀粉狀蛋白沉積，以及減少或逆轉(zhuǎn)淀粉狀蛋白原纖維化或在持續(xù)的淀粉樣變性的對象中的沉積。例如，淀粉狀蛋白沉積抑制的程度是通過即時應(yīng)用來預(yù)計的，并且該程度位于如下范圍內(nèi)，其包括例如基本上完全消除淀粉狀蛋白沉積或減少淀粉狀蛋白沉積。淀粉狀蛋白沉積的抑制是相對于一個未治療的對象，或者相對于一個在治療前治療過的對象來測定的，或者通過是通過糖尿病患者、或大腦淀粉樣變性患者(例如，阿耳茨海默氏病或大腦淀粉狀蛋白血管疾病患者)的胰腺功能的臨床上可觀測的改善、認(rèn)知功能的穩(wěn)定或認(rèn)知功能進(jìn)一步降低的減少(例如，預(yù)防、減緩、或組織疾病的發(fā)展)、或例如Aβ的濃度或CSF中的tau的參數(shù)的改善，來測定。在某些具體實(shí)例中，可以通過下述作用來抑制淀粉狀蛋白沉積，例如抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和基膜組分之間的相互作用、提高淀粉樣蛋白β從大腦中的廓清、或抑制由于淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)退行性變性或細(xì)胞毒性(例如通過可溶或不溶解的淀粉狀蛋白，例如原纖維，通過淀粉狀蛋白沉積和/或淀粉狀蛋白β，如此處所述的)、或保護(hù)大腦免受Aβ的不利影響。
術(shù)語“基膜”是指包含糖蛋白和含蛋白多糖的胞外基質(zhì)，其包括層粘連蛋白、IV型膠原、纖溶酶集、聚蛋白、基底膜蛋白聚糖、和硫酸乙酰肝素含蛋白多糖(HSPG)。在一個具體實(shí)例中，通過干擾淀粉樣變性蛋白質(zhì)和糖胺聚糖硫酸酯(例如HSPG)的相互作用抑制淀粉樣蛋白沉積。已知糖胺聚糖硫酸酯存在于所有類型的淀粉樣蛋白中(參閱Snow，A.D.等，Lab.Invest.56，120～123(1987))并且在淀粉樣變性的動物模型中同時發(fā)生淀粉樣蛋白沉積和HSPG沉積(參閱Snow，A.D.等，Lab.Invest.56，665～675(1987))。
這里所使用的一個對象的“治療”包括處于治療、治愈、或減輕、改變、彌補(bǔ)、改善、改進(jìn)、或影響該疾病或病癥、疾病或病癥的癥狀、或者該疾病或病癥的風(fēng)險(或易感性)的目的，給對象施加或服用本發(fā)明的組合物、給取自對象的細(xì)胞或組織施加或服用本發(fā)明的組合物，所述的對象患有淀粉狀蛋白相關(guān)的疾病或病癥，具有這種疾病或病癥的癥狀，或者處于這種疾病或病癥的危險之中(或者易感)。術(shù)語“治療”是指在損傷、病理狀況或病癥的治療或蓋上中任何成功的標(biāo)志，其包括任何客觀或主觀的參數(shù)，例如癥狀的減輕、緩解、削弱或者使得該損傷、病理狀況或病癥對于對象而言更可容忍；降低退化或衰退的速度；使得退化的最終點(diǎn)較不虛弱；改善對象的物理或心理狀況；或者，在某些情況下防止麻痹性癡呆的發(fā)作。癥狀的治療或改善可以基于主觀或客觀的參數(shù)，這包括體格檢查、精神評估、或認(rèn)知測試(例如CDR、MMSE、ADAS-Cog)、或其他本領(lǐng)域已知的測試的結(jié)果。例如，本發(fā)明的方法通過降低認(rèn)知衰退的速度或緩解認(rèn)知衰退的程度成功地治療了對象的麻痹性癡呆。
在一個具體實(shí)例中，術(shù)語“治療”包括包括將對象的CDR等級保持為其基線等級或0。在另一個具體實(shí)例中，術(shù)語“治療”包括將對象的“CDR”等級較低大約0.25或以上、大約0.5或以上、大約1.0或以上、大約1.5或以上、大約2.0或以上、大約2.5或以上、或大約3.0或以上。在另一個具體實(shí)例中，術(shù)語“治療”還包括和歷史對照組相比，降低對象的CDR等級上升的速度。在另一個具體實(shí)例中，該術(shù)語包括將對象的CDR等級的提高速度降低歷史對照組或未治療對照組的提高的速度的大約5％或以上、大約10％或以上、大約20％或以上、大約25％或以上、大約30％或以上、大約40％或以上、大約50％或以上、大約60％或以上、大約70％或以上、大約80％或以上、大約90％或以上、或大約100％。
在另一個具體實(shí)例中，術(shù)語“治療”還包括保持對象在MMSE中的得分。術(shù)語“治療”包括將對象的MMSE得分提高大約1、大約2、大約3、大約4、大約5、大約7.5、大約10、大約12.5、大約15、大約17.5、大約20、或者大約25分。該術(shù)語還包括同歷史對照組相比，降低對象的MMSE得分的降低的速度。在另一個具體實(shí)例中，該術(shù)語包括可以將對象的MMSE得分降低歷史對照組或未治療的對照組的大約5％或更少、大約10％或更少、大約20％或更少、大約25％或更少、大約30％或更少、大約40％或更少、大約50％或更少、大約60％或更少、大約70％或更少、大約80％或更少、大約90％或更少或大約100％或更少。
在又一個的具體實(shí)例中，術(shù)語“治療”還包括保持對象在ADAS-Cog中的得分。術(shù)語“治療”包括將對象在ADAS-Cog中的得分降低大約1點(diǎn)或更多、大約2點(diǎn)或更多、大約3點(diǎn)或更多、大約4點(diǎn)或更多、大約5點(diǎn)或更多、大約7.5點(diǎn)或更多、大約10點(diǎn)或更多、大約12.5點(diǎn)或更多、大約15點(diǎn)或更多、大約17.5點(diǎn)或更多、大約20點(diǎn)或更多，或者大約25點(diǎn)或更多。該術(shù)語還包括同歷史對照組相比，提高對象的ADAS-Cog得分的提高的速度。在另一個具體實(shí)例中，該術(shù)語包括將對象的ADAS-Cog得分CDR等級的提高速度降低歷史對照組或未治療對照組的提高的速度的大約5％或以上、大約10％或以上、大約20％或以上、大約25％或以上、大約30％或以上、大約40％或以上、大約50％或以上、大約60％或以上、大約70％或以上、大約80％或以上、大約90％或以上、或大約100％。
在另一個具體實(shí)例中，術(shù)語“治療”，例如對AA或AL淀粉樣變性而言，包括血清肌酸酐廓清率的升高，例如肌酸酐廓清率提高10％或更多、20％或更多、50％或更多、80％或更多、90％或更多、100％或更多、150％或更多、200％或更多。術(shù)語“治療”還包括減輕腎丙性綜合癥(NS)。它還包括減緩慢性腹瀉和/或?qū)Ⅲw重增加10％或更多、15％或更多、或20％或更多。
不希望受到理論的限制，在一些方面，本發(fā)明的藥物組合物包含能夠在大腦或其他重要器官(局部作用)或整個身體(全身作用)中預(yù)防或抑制淀粉樣蛋白原纖維形成的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以在它們進(jìn)入大腦后(在滲透血腦屏障)或從外周有效地控制淀粉樣蛋白沉積。當(dāng)從外周作用時，藥物組合物的化合物可以改變大腦和血漿之間的淀粉樣變性性肽的平衡，并促進(jìn)淀粉樣變性性肽從大腦中排出。它還可能有利于淀粉狀蛋白質(zhì)(可溶)的廓清(或分解代謝)，并且然后由于減少在特定的器官(例如，肝臟、脾臟、胰腺、腎、關(guān)節(jié)、大腦等)中的淀粉狀蛋白質(zhì)池而防止淀粉樣蛋白原纖維形成和沉積。淀粉樣變性性肽從大腦的排出的增加將導(dǎo)致淀粉樣變性性肽大腦濃度的降低，并因而促進(jìn)淀粉樣變性性肽沉積。特別地，該試劑可以降低淀粉樣蛋白肽(例如CSF和血漿中的Aβ40和Aβ42)的水平、或該試劑可以降低淀粉樣蛋白肽(例如，CSF中的Aβ40和Aβ42)的水平并提高其在血漿中的水平?；蛘撸瑵B透大腦的化合物可以通過直接作用于大腦淀粉樣變性性肽來控制沉積，例如通過將其保持在非纖維狀形式或者促進(jìn)其從大腦中的清除，通過提高其在大腦中的退化，或者通過保護(hù)大腦細(xì)胞免受淀粉樣變性性肽的不利影響。一種試劑還可以導(dǎo)致淀粉狀蛋白質(zhì)的濃度降低(即，在特定的器官中，未得到觸發(fā)淀粉樣蛋白原纖維形成或沉積所需的臨界濃度)。此外，此處所述的化合物可以抑制或減小淀粉樣蛋白與細(xì)胞表面組分(例如糖胺聚糖或含蛋白多糖基膜組分)的相互作用。該化合物還可以預(yù)防淀粉樣蛋白肽結(jié)合或粘合到細(xì)胞表面上，這種結(jié)合是一種已知的導(dǎo)致細(xì)胞損傷或毒性的過程。類似地，該化合物可以阻滯淀粉樣蛋白引起的細(xì)胞毒性或微神經(jīng)膠質(zhì)活化或淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)中毒，或抑制淀粉樣蛋白引起的炎癥。該化合物還可以減少淀粉樣蛋白聚集、原纖維形成、或沉積的速度或量，或者該化合物可以減小淀粉樣蛋白沉積的程度。上述作用機(jī)制不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明的范圍的限制，并且可以在沒有上述信息的條件下實(shí)施本發(fā)明。
術(shù)語“顯著地”或“顯著的”是指在可識別的特性方面發(fā)生可注意到的或可測量的量的變化或增加，或者其中該變化將是可注意到的、可測量的、或不可接受的影響，例如有害的影響。同樣地，術(shù)語“顯著地減少或預(yù)防胃腸耐受不良”包括胃腸耐受不良的可注意到的或可測量的減少或預(yù)防，即，與無法注意到的或不可測量的減少或預(yù)防的情況相反。例如，惡心、嘔吐物和胃腸相關(guān)的疼痛或長時間的不適的次數(shù)可以被用作衡量本發(fā)明的治療制劑對胃腸耐受不良的減少或預(yù)防的影響。此外，術(shù)語“會顯著影響治療制劑的能力”是指影響該治療制劑的能力，但是不以一種不可接受的方式在損害利益的程度上影響該能力，并因此不會顯著影響該治療藥劑的能力。
“淀粉樣蛋白沉積的調(diào)節(jié)”包括如上所述的抑制以及淀粉樣蛋白沉積或原纖維形成的增強(qiáng)。因此，術(shù)語“調(diào)節(jié)”包括1)預(yù)防或阻止淀粉樣蛋白形成或累積、抑制或減緩正在遭受淀粉樣變性的(例如已經(jīng)具有淀粉樣蛋白聚集的)對象中的進(jìn)一步的淀粉樣蛋白聚集，并且減少或逆轉(zhuǎn)正在遭受淀粉樣變性，以及2)提高淀粉樣蛋白沉積，例如增加體內(nèi)或體外淀粉樣蛋白沉積的速度和量。淀粉樣蛋白增強(qiáng)性化合物可被用于淀粉樣變性的動物模型中，例如，用于在較短的時間內(nèi)造成動物中淀粉狀蛋白沉積的發(fā)展或者用于在選擇的時間之內(nèi)提高淀粉狀蛋白沉積。淀粉樣蛋白增強(qiáng)性化合物可以被用于體內(nèi)抑制淀粉樣變性的化合物的篩選試驗(yàn)，例如在動物模型中，淀粉樣變性的細(xì)胞試驗(yàn)和體外試驗(yàn)。這種化合物可被用于例如提供更快或更敏感的化合物的試驗(yàn)。淀粉樣蛋白聚集的調(diào)節(jié)是相對于未治療的對象或者相對于治療之前的對象進(jìn)行測定的。
術(shù)語“治療制劑”包括制能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)定的治療功能(例如預(yù)防、治療或抑制淀粉樣變性)的制劑，并且能夠減少或防止胃腸耐受不良(即惡心和嘔吐)。胃腸耐受不良的減少或預(yù)防可以例如，取決于在胃中的直接的物理接觸或者對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間接的中樞作用。
在某些的具體實(shí)例中，胃腸耐受不良的減少或預(yù)防至少依賴于給對象服用的治療化合物。在一個具體實(shí)例中，具有一種合乎需要治療功能的治療化合物基于其減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力被選擇用于包含在治療制劑中。在某些的具體實(shí)例中，對該化合物進(jìn)行改性以便制造具有所需要的治療功能和減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的治療化合物。例如，可以對該化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾(例如添加適宜的取代基或改變藥學(xué)上可接受的相反離子)或者重新配制，以便該化合物具有合乎需要的治療功能和減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力。
在某些另外的具體實(shí)例中，胃腸耐受不良的減少或預(yù)防并不僅僅依賴于給對象服用的治療化合物。例如，在一個具體實(shí)例中，胃腸耐受不良的減少或預(yù)防并不依賴于具有式3-氨基-1-丙磺酸酯/X，其中X為相反離子，或者與磺酸鹽形成酯，的化合物，例如3-氨基-1-丙磺酸或其鈉鹽。在本發(fā)明的一個特別的具體實(shí)例中，胃腸耐受不良的減少或預(yù)防取決于另外的試劑，例如腸溶衣或改良釋放劑。
在另一個具體實(shí)例中，在該治療制劑中包括至少一種另外的試劑，其中該另外的試劑不同于該治療化合物。在一個特定的具體實(shí)例，該另外的試劑給予該治療制劑至少一種需要的特性。在一個特別的具體實(shí)例，該需要的特性，至少部分地減少或預(yù)防胃腸耐受不良。因此，在一個另外的具體實(shí)例中，另外的試劑可以是用于該治療制劑中，以獨(dú)立地、或者與其他的減少或預(yù)防耐受不良的方法一起，減少或預(yù)防胃腸耐受不良。例如，為了保護(hù)免受由于治療制劑引起的任何可能的胃腸耐受不良，該藥片可以是腸溶衣或者可以將如改性釋放試劑以控制治療化合物在胃或腸內(nèi)的任何快速的釋放。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)例中，胃腸耐受不良的減少或預(yù)防還可以通過減少或預(yù)防高pH值(其中該高pH值是由于在服用該治療化合物之后治療化合物在胃中溶解期間產(chǎn)生的)而導(dǎo)致的局部不適來完成。作為本發(fā)明的治療制劑的另一個額外的優(yōu)點(diǎn)，胃腸耐受不良的減少還會導(dǎo)致用藥對象(例如病人)的改善的順應(yīng)性。
在另一個特別的具體實(shí)例中，本發(fā)明的治療化合物為一個烷基磺酸。術(shù)語“烷基磺酸”包括取代或未取代的烷基磺酸，和取代或未取代的己基烷基磺酸。值得指出的是氨基取代化合物，并且本發(fā)明涉及取代或未取代的氨基取代烷基磺酸，和取代或未取代的氨基取代低級烷基磺酸，其一個實(shí)例為3-氨基-1-丙磺酸。還應(yīng)指出，本說明書中所使用的術(shù)語“烷基磺酸”被解釋為“烷烴磺酸”的同義詞。
在某些的具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、或其酯，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。例如，本發(fā)明涉及一種化合物，即取代或未取代的烷基磺酸、或其酯或酰胺，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種化合物，即取代或未取代的低級烷基磺酸、或其酯或酰胺，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。類似地，本發(fā)明包括一種化合物，即(取代的-或未取代的-氨基-)取代基低級烷基磺酸、或其酯或酰胺，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。在又一個具體實(shí)例中，該化合物為(取代的-或未取代的-氨基-)-取代的低級烷基磺酸、或其酯或酰胺，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
已經(jīng)證明烷基磺酸(包括例如，3-氨基-1-丙磺酸及其鹽)的組合物對于淀粉樣蛋白β相關(guān)的疾病(包括阿爾茨海默氏病和大腦淀粉狀蛋白血管疾病)的治療是有用的。參閱WO 96/28187、WO 01/85093和美國專利US 5,840,294。
烷基磺酸的一組實(shí)例具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y為氨基(具有式-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或雜環(huán)基，或者Ra和Rb與和它們連接的氮原子一起形成一個在環(huán)中具有3～8個原子的環(huán)殘基)或者磺酸基(具有式-SO3-X+)，n為1～5的整數(shù)，且X為氫或陽離子(例如鈉)。一些示例性的烷基磺酸包括下列化合物 在某些情形中，該烷基磺酸為一種“小分子”，即，一種本身并非基因轉(zhuǎn)錄或翻譯的產(chǎn)品(例如，蛋白質(zhì)、核糖核酸、或者末端轉(zhuǎn)移酶)和具有較低的分子量，例如小于大約2500。在其他的情形中，該化合物可以式一種生物制品，例如抗體或免疫肽。
烷基磺酸可以通過例如下述文獻(xiàn)中所述的一般反應(yīng)流程來制備US5,643,562；US5,972,328；US5,728,375；US5,840,294；US4,657,704；和美國專利臨時申請案第60/482,058號(2003年6月23日申請，代理人案卷號NBI-156-1)、美國專利臨時申請案第60/512,135號(2003年10月17日申請，代理人案卷號NBI-156-2)，全部題為“用于制備治療淀粉樣變性的化合物的合成方法”，以及美國專利申請案第10/＿,＿，號(2004年6月18日申請，代理人案卷號NBI-156，題為“改進(jìn)的候選藥物及其制備方法”，其內(nèi)容通過引用的方式全文包括在本申請中，或者通過修改其方法，使用容易獲取的起始原料、試劑和常規(guī)的合成方法。在這些反應(yīng)中，還可以使用本身已知但未提及的變化。例如，本說明書中所述的且具有相同的一般性質(zhì)的化合物的功能和結(jié)構(gòu)等價物(其中，對一個或多個取代基進(jìn)行了不會對實(shí)質(zhì)性質(zhì)或該化合物的效用造成不利影響的簡單改變)可以通過本領(lǐng)域各種已知的方法來制備。
一般說來，本發(fā)明的化合物可以通過例如下文所述的一般方法方法，或者通過對其進(jìn)行修改，例如使用容易獲得的起始原料、試劑和常規(guī)合成步驟來合成。在這些反應(yīng)中，還可以使用本身已知但此處未提及的變化。本說明書中所述的且具有相同一般性質(zhì)的化合物的功能和結(jié)構(gòu)等價物，其中，對一個或多個取代基進(jìn)行了不會對實(shí)質(zhì)性質(zhì)或該化合物的效用造成不利影響簡單的改變。本發(fā)明的試劑可以容易地按照此處所述的合成路線和草案，如所提供的具體步驟中所示。然而，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)識到可以使用其他的用于形成本發(fā)明的試劑的合成路線，并且下述提供的內(nèi)容僅僅是舉例，而不是對本發(fā)明的限制。參閱例如，“Comprehensive OrganicTransformations”，R.Larock著，VCH出版社(1989)。還將進(jìn)一步認(rèn)識到各種保護(hù)或脫保護(hù)策略是本領(lǐng)域的一種常見的做法(參閱例如，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，Greene和Wuts著)。相關(guān)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)識到任何特定的保護(hù)基的選擇(例如，胺和羧基保護(hù)基)將取決于該保護(hù)殘基在后續(xù)反應(yīng)條件下的穩(wěn)定性并且將理解適當(dāng)?shù)倪x擇。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的進(jìn)一步的說明選自下述大量的化學(xué)文獻(xiàn)“Chemistry of the AminoAcids”，J.P.Greenstein和M.Winitz著，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1961)；“ComprehensiveOrganic Transformations”，R.Larock著，VCH出版社(1989)；T.D.Ocain等，J.Med.Chem.，31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199～10(1988)；“Practice of PeptideSynthesis”，M.Bodansky和A.Bodanszky著，Springer-Verlag，New York(1984)；“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.Greene和P.Wuts著(1991)；“Asymmetric SynthesisConstruction of Chiral Molecules Using AminoAcids”，G.M.Coppola和H.F.Schuster著，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1987)；“The Chemical Synthesis of Peptides”，J.Jones，Oxford University Press，New York(1991)；和“Introductionof Peptide Chemistry”，P.D.Bailey著，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1992)。
這里化學(xué)結(jié)構(gòu)是按照本領(lǐng)域常用的標(biāo)準(zhǔn)繪制的。因此，當(dāng)一個繪制的原子，例如碳原子，看書去具有一個不飽和價鍵，則該價鍵被認(rèn)為是通過氫原子來滿足價鍵的，即便氫原子沒有必要被明顯地畫出來。一些本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)包括立體碳原子。應(yīng)當(dāng)理解的是除非領(lǐng)有說明，這種不對稱產(chǎn)生的異構(gòu)體(例如所有的對映體或非對映體)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。即，除非另有說明，任何手性碳中心可以是(R)-或(S)-的立體化學(xué)?？梢酝ㄟ^經(jīng)典的分離工藝通過立體化學(xué)控制的合成得到基本上純的形式的這種異構(gòu)體。
此外，當(dāng)合適時，烯烴可以包括E-或Z-異構(gòu)。此外，本發(fā)明的化合物可以可以非溶劑化形式、與可接受的溶劑(例如水、THF、乙醇等)的溶劑化形式、以及多晶型的形式(例如，包括假多晶型形式)存在。術(shù)語“溶劑化”表示包括一個或多個化合物的分子與一個或多個藥品溶劑(例如水、乙醇等)的分子的聚集。
可以用作本發(fā)明的化合物的化合物的其他的實(shí)例包括在下述文獻(xiàn)中所述的化合物美國專利臨時申請案第60/480,906號(2003年6月23日申請，代理人案卷號NBI-162-1)和美國專利臨時申請案第60/512,047號(2003年10月17日申請，代理人案卷號NBI-162-2)、美國專利申請案第10/＿,＿，(2004年6月18日申請，代理人案卷號NBI-162A)以及美國專利申請第10/,＿，號(2004年6月18日申請，代理人案卷號NBI-162B)，全部題為“治療淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病的組合物和方法”；以及美國專利臨時申請案第60/480,928號(2003年6月23日申請，代理人案卷號NBI-163-1)、美國專利臨時申請案60/512,018號(2003年10月17日申請，代理人案卷號NBI-163-2)、美國專利申請案第10/＿,＿，(2004年6月18日申請，代理人案卷號NBI-163)，全部題為“治療淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病和Epileptogenesis相關(guān)的疾病的組合物和方法”。
在一個具體實(shí)例中，本發(fā)明至少部分涉及一種具有治療化合物(即具有式I-A的化合物)的組合物 其中R1為一個取代或未取代的環(huán)烷基、芳基、芳基環(huán)烷基、雙環(huán)或三環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)基、或取代或未取代的C2-C10烷基；R2選自氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；Y為SO3-X+、OSO3-X+、或SSO3-X+；
X+為氫、陽離子基、或成酯性基團(tuán)(即，作為前藥)；且L1和L2獨(dú)立地為取代或未取代的C1-C5烷基或不存在，或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是當(dāng)R1為烷基時，L1不存在。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明至少部分涉及一種具有治療化合物(即具有式II-A的化合物)的組合物 其中R1為取代或未取代的環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、或苯并雜環(huán)或取代或未取代的C2-C10烷基。
R2為氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，或者與R1相連形成一個雜環(huán)；Y為SO3-X+、OSO3-X+、或SSO3-X+；X+為氫、陽離子基、或成酯性殘基；M為0或1；N為1、2、3或4；L取代或未取代的C1-C3烷基或不存在，或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是當(dāng)R1為烷基時，L不存在。在一個特定的具體實(shí)例中，n為3或4。
在又一個具體實(shí)例中，本發(fā)明至少部分涉及一種具有治療化合物(即具有式III-A的化合物)的組合物
其中A為氮或氧；R11為氫、成鹽性陽離子、成酯性基團(tuán)、-(CH2)x-Q，或當(dāng)A為氮時，A和R11一起形成天然的或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q為氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自獨(dú)立地為氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氰基、鹵素、氨基、四唑基，或在相鄰環(huán)原子上的兩個R基團(tuán)和環(huán)原子一起形成一個雙鍵。在一個特定的具體實(shí)例中，n為3或4。在某些的具體實(shí)例中，R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a之一為式IIIa-A殘基 其中m為0、1、2、3或4；RA、RB、RC、RD和RE獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵化烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。在某些的具體實(shí)例中，所述化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-1-丙磺酸。
一個成酯基團(tuán)或殘基包括當(dāng)結(jié)合時能夠形成酯的基團(tuán)。這種基的實(shí)例包括取代或未取代的烷基、芳基、烯基、炔基或環(huán)烷基?？赡艿孽サ奶貏e的實(shí)施例包括甲基、乙基和叔丁基。另外，成鹽陽離子的實(shí)例包括本說明書中所述的藥學(xué)上可接受的鹽以及鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋅、鐵和銨。在另一個具體實(shí)例中，該成鹽陽離子為鈉鹽。
在又一個具體實(shí)例中，本發(fā)明至少部分涉及一種具有治療化合物(即具有式IV的化合物)的組合物 其中A為氮或氧；R11為氫、成鹽性陽離子、成酯性基團(tuán)、-(CH2)x-Q，或當(dāng)A為氮時，A和R11一起形成天然的或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q為氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自獨(dú)立地為氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氰基、鹵素、氨基、四唑基，R4和R5和與它們相連的碳原子一起形成雙鍵，或者R6和R7和與它們相連的碳原子一起形成雙鍵；M為0、1、2、3或4；R8、R9、R10、R11和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵化烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基、及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。在一個特定的具體實(shí)例中，n為3或4。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明至少部分涉及一種具有治療化合物(即具有式V-A的化合物)的組合物
其中A為氮或氧；R11為氫、成鹽性陽離子、成酯性基團(tuán)、-(CH2)x-Q，或當(dāng)A為氮時，A和R11一起形成天然的或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q為氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；aa為天然或非天然的氨基酸殘基；m為0、1、2或3；R14氫或保護(hù)基；R15為氫、烷基或芳基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，在一個特別的具體實(shí)例中，n為3或4。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明至少部分涉及一種具有治療化合物(即具有式VI-A的化合物)的組合物 其中n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；A為氮或氧；R11為氫、成鹽性陽離子、成酯性基團(tuán)、-(CH2)x-Q，或當(dāng)A為氮時，A和R11一起形成天然的或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q為氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基；
x為0、1、2、3或4；R19為氫、烷基或芳基；Y1為氧、硫、或氮；Y2為碳、氮、或氧；R20為氫、烷基、氨基的、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基；R21為氫、烷基、氨基的、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基；或如果Y2為氧，則不存在；R22為氫、烷基、氨基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基；或如果Y1為氮，則R22為氫、羥基、烷氧基或芳氧基；如果Y1為硫，則R22不存在；或如果Y1為氮，R22和R21連接起來形成一個環(huán)殘基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個特定的具體實(shí)例中，n為3或4。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明至少部分涉及一種具有治療化合物(即具有式VII-A的化合物)的組合物 A)其中n為2、3、或4；A為氮或氧；R11為氫、成鹽性陽離子、成酯性基團(tuán)、-(CH2)x-Q，或當(dāng)A為氮時，A和R11一起形成天然的或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q為氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；G為一個直接的鍵或氧、氮、或硫；z為0、1、2、3、4或5；
m為0或1；R24選自氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、芳?；?、烷基羰基、氨基烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；各個R25獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、硫醇、氨基、硝基、烷基、芳基、碳環(huán)基、或雜環(huán)基，及其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個特定的具體實(shí)例中，n為3或4。
另外的化合物包括例如，式(II-B)的治療化合物 其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2、或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立地為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成一個天然或非天然的氨基酸殘基的殘基、或-(CH2)p-Y；Y為氫或選自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的雜環(huán)基；p為0、1、2、3或4；R2各自獨(dú)立地為氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、或烷氧基羰基；R3獨(dú)立地選自氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基、及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥。
在另一個具體實(shí)例中，m為0、1或2。在另一個具體實(shí)例中，n為0、1或2，例如，1或2。在另一個具體實(shí)例中，R3為芳基、雜芳基或苯基。在另一個具體實(shí)例中，Z為S(O)2。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明的本發(fā)明為式(II-B) 其中X為氧或氮；m和n各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、或一個與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的殘基、或-(CH2)p-Y；Y為氫或選自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的雜環(huán)基；各個R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、氨基、氰基硝基、烷基、芳基、羧基或雜環(huán)基；R2各自獨(dú)立地為氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、或烷氧基羰基；J不存在、或?yàn)檠酢⒌?、硫、或一個二價殘基，包括但不限于低級亞烷基、亞烷氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫代烷基、烯基、烯氧基、烯基氨基、或烯基硫基；和Q為1、2、3、4或5，及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。在一個特定的具體實(shí)例中，n為1或2。
在又一個具體實(shí)例中，本發(fā)明的治療化合物為式(III-B)化合物
其中X為氧或氮；m和n各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q為1、2、3、4或5；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、或一個與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的殘基、或-(CH2)p-Y；Y為氫或選自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的雜環(huán)基；p為0、1、2、3或4；R2為氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、或烷氧基羰基；R5選自氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、羰基、硫醇、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基、和?；被?；J不存在、或?yàn)檠?、氮、硫、或一個二價殘基，包括但不限于低級亞烷基、亞烷氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫代烷基、烯基、烯氧基、烯基氨基、或烯基硫基；和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、和前藥。在一個特定的具體實(shí)例中，n為1或2。
在又一個具體實(shí)例中，本發(fā)明的治療化合物為 B).
其中X為氧或氮；m和n各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q為1、2、3、4或5；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、或一個與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的殘基、或-(CH2)p-Y；Y為氫或選自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的雜環(huán)基；P為0、1、2、3或4；R2為氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、或烷氧基羰基；R5選自氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、羰基、硫醇、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、?；⑼榛被?、和?；被灰约捌渌帉W(xué)上可接受的鹽、酯、和前藥。在另一個具體實(shí)例中，m為0。在一個特定的具體實(shí)例中，n為1或2。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及式(V-B)的治療化合物 其中Z為C＝O、S(O)2、或P(O)OR7；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、或一個與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的殘基、或-(CH2)p一Y；Y為氫或選自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的雜環(huán)基；m和n各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R2為氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、或烷氧基羰基；并且R6為一個被取代或未取代的雜環(huán)基殘基。在另一個具體實(shí)例中，m為0或1。在另一個具體實(shí)例中，n為0或1。在另一個具體實(shí)例中，R6為噻唑基、唑基、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、二氫咪唑基、二氫噻唑基、唑啉基、噻唑啉基、四氫嘧啶基、或嗪基。在又一個具體實(shí)例中，Z為S(O)2。在一個特定的具體實(shí)例中，n為1或2。
在本發(fā)明某些具體實(shí)例中，本發(fā)明的治療制劑還可能包含藥學(xué)上可接受的非活性成分和具有式3-氨基-1-丙磺酸酯/X(其中X為相反離子或與磺酸鹽形成酯)的治療化合物，其中該酯或相反離子包括分別不會顯著影響該治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的醇基或帶正電的原子或殘基。在一個優(yōu)選的具體實(shí)例中，該陽離子基團(tuán)為氫(H)并且該化合物為3-氨基-1-丙磺酸。在某些其他的具體實(shí)例中，該氫為被一個藥學(xué)上可接受的陽離子或一個醇基或其等價物所取代，并且該化合物為一該酸的鹽或酯。
該治療化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯在本發(fā)明的范圍內(nèi)不會顯著影響治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力。例如，該陽離子可以為一個藥學(xué)上可接受的堿金屬、堿土金屬、更高價的離子(例如鋁離子)、多陽離子相反離子或銨，并且醇基可以為一個藥學(xué)上可接受的醇基。在一個特別的具體實(shí)例中，藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽，然而，在其藥學(xué)上可接受的范圍也可以考慮其他的鹽。
一般說來，適合用于本發(fā)明的治療制劑的治療化合物包括至少一個與取代或未取代的芳基或脂肪基共價結(jié)合的磺酸酯基。
在另一個具體實(shí)例中，該治療化合物具有至少一個與取代或未取代的脂肪基共價結(jié)合的磺酸酯基。在一個類似的具體實(shí)例中，該治療化合物具有至少兩個與取代或未取代的脂肪基共價結(jié)合的磺酸酯基。在另一個具體實(shí)例中，該治療化合物具有至少一個與取代或未取代的低級烷基共價結(jié)合的磺酸酯基。在類似的具體實(shí)例中，該治療化合物具有至少兩個與取代或未取代的低級烷基共價結(jié)合的磺酸酯基。
在又一個具體實(shí)例中，該治療化合物具有至少一個與氨基氨基取代的脂肪基共價結(jié)合的磺酸酯基。在類似的具體實(shí)例中，該治療化合物具有至少兩個與氨基取代的脂肪基共價結(jié)合的磺酸酯基。在又一個具體實(shí)例中，該治療化合物具有至少一個氨基取代的低級烷基共價結(jié)合的磺酸酯基。在類似的具體實(shí)例中，該治療化合物具有至少兩個與氨基取代的低級烷基共價結(jié)合的磺酸酯基。
此處所使用的“磺酸酯基”為與碳原子結(jié)合的-SO3-H或-SO3X基團(tuán)，其中X為陽離子基或酯基。類似的，“磺酸”具有一個與碳原子結(jié)合的SO3H基團(tuán)。此處所使用的“硫酸酯”具有一個與碳原子結(jié)合的-O-H或-OX，其中X為陽離子基或酯基。并且“硫酸”化合物具有一個與碳原子結(jié)合的-OH。根據(jù)本發(fā)明，適宜的陽離子基團(tuán)可以是氫原子。在某些情況下，該陽離子基團(tuán)可以實(shí)際上在生理學(xué)pH值下為正電性的治療化合物上的基團(tuán)，例如氨基。
這種包含一個與該治療化合物本身共價結(jié)合的陽離子基團(tuán)化合物被稱為“內(nèi)鹽”或“兩性離子”。例如，可以在適宜的條件下從一個內(nèi)鹽或兩性離子形成化合物3-氨基-1-丙磺酸。
除非另有限定，此處的化學(xué)殘基可以是取代或未取代的。在一些具體實(shí)例中，術(shù)語“取代的”是指該殘基具有位于該殘基上的除氫之外的能夠允許該分子實(shí)現(xiàn)其預(yù)定的功能的取代基取代基的非限制性的實(shí)例選自如下殘基直鏈或支鏈烷基(優(yōu)選C1-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C1-C6)、硫代烷基(優(yōu)選C1-C6)、烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選C2-C6)、雜環(huán)基、碳環(huán)基、芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基(例如，苯甲基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基烷基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他的這種?；?、雜芳基羰基、或雜芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如，-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如，-CN)、-NO2、鹵素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(鹵素)3(例如，-CF3)、(CR’R”)0-3CH(鹵素)2、(CR’R”)0-3CH2(鹵素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”，(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如，-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如，-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如，-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如，-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如，-CO2H)、或(CR’R”)0-3OR’基團(tuán)，或任意天然來源的氨基酸的側(cè)鏈；其中R’和R”各自獨(dú)立地為氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、和芳基?！叭〈斑€可以包括例如鹵素、羧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、亞膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、亞氨基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、疊氮基、雜環(huán)基、芳烷基和芳香基或雜芳基殘基。
應(yīng)了解，“取代”和“被取代”包括如下隱含的前提，即，這種取代與取代的原子和取代基的所允許的價鍵一致，并且該取代得到一個穩(wěn)定的化合物，例如不會通過重排、環(huán)化、消除等自發(fā)地發(fā)生轉(zhuǎn)化。本說明書中所使用的“取代”包括有機(jī)化合物所有允許的取代基。在一個較寬的方面，所允許的取代基包括有機(jī)化合物的脂肪族和環(huán)族、直鏈和支鏈的碳環(huán)基和雜環(huán)基，芳族和非芳族取代基。該允許的取代基對于適宜的有機(jī)化合物可以是一個或多個相同的或不同的。
在某些的具體實(shí)例中，一個取代基可以選自例如鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、芳基硫基、雜環(huán)基、芳烷基和芳基(包括雜芳基。
一般說來本發(fā)明的治療化合物為小分子?！靶》肿印笔侵冈摶衔锉旧聿皇腔蜣D(zhuǎn)錄或翻譯(例如，蛋白質(zhì)、RNA、或DNA)的產(chǎn)物。優(yōu)選“小分子”是指一個低分子量化合物，例如小于7500原子質(zhì)量單位，更優(yōu)選小于5000原子質(zhì)量單位，更優(yōu)選小于1000原子質(zhì)量單位。
本說明書中所術(shù)語的術(shù)語“胺”或“氨基”是指取代的或未取代的式-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、或雜環(huán)基，Ra和Rb與和它們連接的氮原子一起形成一個在環(huán)中具有3～8個原子的環(huán)殘基。因此，除非另有說明，術(shù)語“氨基”包括環(huán)氨基殘基，例如哌啶基或吡咯烷基。因此，本說明書中所使用的術(shù)語“烷基氨基”表示具有連接在上面的氨基的烷基。適宜的烷基氨基基具有1～大約12個碳原子、，例如1～大約6個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“氨基”包括其中氮原子與至少一個碳或雜原子共價結(jié)合的化合物或殘基。術(shù)語“二烷基氨基”包括其中氮原子至少與兩個烷基連接的基團(tuán)。術(shù)語“芳基氨基”和“二芳基氨基”分別包括其中氮原子與至少1或2個芳基相連的氮。術(shù)語“烷基芳基氨基”是指與至少一個烷基或至少一個芳基連接的氨基。術(shù)語“烷氨基烷基”是指被烷基氨基取代的烷基、烯基、或炔基。術(shù)語“酰胺”或“氨基羰基”包括其中包含一個與羰基或硫代羰基的碳相連的氮原子的化合物或殘基。
術(shù)語“脂肪基”包括特征在于具有1～22個碳原子的直鏈或支鏈的有機(jī)化合物。脂肪基包括烷基、烯基和炔基。該鏈可以是分支的或交聯(lián)的。烷基包括具有一個或多個個碳原子的飽和烴類，包括直鏈烷基和支鏈烷基。術(shù)語“脂環(huán)基”包括三個或多個碳原子的閉環(huán)結(jié)構(gòu)。
脂環(huán)基包括為飽和環(huán)烴的環(huán)烷或萘、不飽和的帶有兩個或多個雙鍵的環(huán)烯、以及具有一個三鍵的環(huán)乙炔。它們不包括芳族基團(tuán)。環(huán)烷的實(shí)施例包括環(huán)丙烷、環(huán)己烷、和環(huán)戊烷。環(huán)烯的實(shí)施例包括環(huán)戊二烯和環(huán)辛四烯。脂環(huán)基還包括多核環(huán)，例如，稠環(huán)結(jié)構(gòu)、和取代的脂環(huán)基，例如烷基取代的脂環(huán)基。多環(huán)或多環(huán)基團(tuán)包括兩個或多個環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基或雜環(huán)基)，其中一個或多個碳為兩個相鄰的環(huán)所共有，例如該環(huán)稠合環(huán)或螺環(huán)。通過非相鄰的原子連接的環(huán)被稱為“橋環(huán)”。
本說明書中所使用的“烷基”包括具有一個或多個碳原子的飽和烴基，直鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。環(huán)烷基(或“環(huán)烷基”或“脂環(huán)基”或“碳環(huán)基”)，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。支鏈的烷基，例如，異丙基叔丁基、仲丁基、異丁基等；烷基取代的烷基，例如烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代基的烷基。
因此、本發(fā)明涉及例如，取代或未取代的烷基磺酸，即取代或未取代的直鏈烷基磺酸、取代或未取代的環(huán)烷基磺酸、和取代或未取代的支鏈烷基磺酸。
在某些的具體實(shí)例中，一個直鏈或支鏈的烷基在主鏈中可以具有30個或較少的碳原子，例如對直鏈而言C1-C30而對支鏈而言C3-C30。在某些的具體實(shí)例中，一個直鏈或支鏈的烷基在其主鏈中可能具有20個或更少的碳原子，例如對直鏈而言C1-C20、或?qū)χф湺訡3-C20，并且，更特別地，為例如18個或更少的碳原子。
另外，環(huán)烷基的實(shí)例在它們的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有4～10個碳原子，例如在該環(huán)節(jié)構(gòu)中具有4～7個碳原子。
術(shù)語“低級烷基”是指在鏈中具有1～8個碳原子的烷基，以及在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3～8個碳原子的環(huán)烷基。除非碳原子數(shù)領(lǐng)有說明，“低級烷基”中的“低級”是指該殘基具有至少1個且少于8個碳原子。在某些的具體實(shí)例中，直鏈或支鏈的低級烷基在其主鏈中具有6或更少的碳原子(例如，對直鏈而言C1-C6，對支鏈而言C3-C6)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、和叔丁基。類似地，環(huán)烷基在環(huán)節(jié)構(gòu)中可以具有3～8個，例如5～6個碳原子。“C1-C6烷基”中的術(shù)語“C1-C6”是指烷基包含1～6個碳原子。
此外，除非另作說明，術(shù)語烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，其中后者是指烷基具有替換該烴主鏈上的一個或多個碳原子上的氫的取代基。這種取代基可以包括例如，烯基、炔基、鹵素、羧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、亞氨基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰、磺酰胺、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或芳基(包括雜芳基)。
術(shù)語“烯基”和“炔基”是指不飽和的類似于烷基的脂肪基，包括直鏈或支鏈、和環(huán)結(jié)構(gòu)，但其分別包含至少一個雙鍵或三鍵。適宜的烯基和炔基包括具有2～大約12個碳原子，優(yōu)選2～大約6個碳原子。
術(shù)語“芳基”包括含有一個或多個環(huán)的不飽和的環(huán)烴。通常，術(shù)語“芳基”包括可以含有零到四個雜原子的5-或6-員單環(huán)芳基，例如選自苯、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、吡唑、唑、異唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、和嘧啶等。此外，術(shù)語芳基包括多環(huán)基團(tuán)，例如衍生自三環(huán)、雙環(huán)的基團(tuán)，例如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧苯基、喹啉、異喹啉、萘吡啶、吲哚基、苯并呋喃基、嘌啉基、脫氮雜嘌啉、或中氮茚。
這些在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基也被稱為“芳基雜環(huán)”、“雜芳基”、或“雜芳基”。
芳基還可以與脂環(huán)或非芳香性的雜環(huán)基橋接，以形成一個多環(huán)(例如，萘滿)。在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基還可以被稱為芳基雜環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、或雜芳族化合物，其中，例如包括任何形成的環(huán)結(jié)合有一個原子或非碳原子。該環(huán)可以是飽和或不飽和并且可以包含一個或多個雙鍵。一些雜環(huán)基的實(shí)例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基、和吲哚基。
術(shù)語“雜原子”包括除了碳和氫之外的任何原子。優(yōu)選雜原子為氮、氧、硫和磷。
雜環(huán)基還包括其中環(huán)中一個或多個原子的閉環(huán)結(jié)構(gòu)為一個除了碳之外的元素，例如氮、硫或氧。雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的并且雜環(huán)基例如吡咯和呋喃可以具有芳香性。它們包括稠環(huán)結(jié)構(gòu)例如喹啉和異喹啉。雜環(huán)基的其他實(shí)例包括吡啶和嘌呤。雜芳香基和雜脂環(huán)基的實(shí)例還具有1～3個單獨(dú)的或稠合的3員至大約8員并具有一個或多個N、O或S原子的環(huán)，例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基。
III.本發(fā)明的治療制劑本發(fā)明還涉及一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包括一種足以抑制對象中的淀粉樣蛋白沉積的量的本說明書所定義的治療制劑、和藥學(xué)上可接受的載體。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種用于治療淀粉樣變性的藥物組合物，其包括一種足以抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的量的本說明書所定義的治療制劑、和一種藥學(xué)上可接受的載體。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防淀粉狀蛋白相關(guān)疾病(例如II型糖尿病)或Aβ相關(guān)疾病(例如阿爾茨海默氏疾病、大腦淀粉狀蛋白血管疾病、包含體肌炎、黃斑變性、唐氏綜合癥和遺傳性腦出血)的藥物組合物，其包括一種含有足以預(yù)防或治療對象中的淀粉狀蛋白相關(guān)疾病的被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物和藥學(xué)上可接受的載體的治療制劑。
在某些的具體實(shí)例中，本發(fā)明治療制劑的治療化合物與淀粉樣變性蛋白質(zhì)中的基膜糖蛋白或含蛋白多糖的結(jié)合部位相互作用，并從而抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)結(jié)合到該基膜組分。基膜糖蛋白和含蛋白多糖包括層粘連蛋白、IV型膠原、纖溶酶、集聚蛋白、基底膜蛋白聚糖、和乙酰肝素硫酸酯含蛋白多糖(HSPG)。在一個特定的具體實(shí)例中，該治療化合物抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和集聚蛋白、基底膜蛋白聚糖、或HSPG之間的相互作用。此外，還已經(jīng)描述了在淀粉樣變性性蛋白質(zhì)中對于HSPG的一致的結(jié)合部位的動機(jī)(參閱例如Cardi和Weintraub(1989)，Arteriosclerosis 921～32)。
因此，本發(fā)明包括一種包裝的用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的此處所述的容器；以及使用用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的化合物的說明書。在某些的具體實(shí)例中，與這種淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的疾病選自阿爾茨海默氏病、大腦淀粉狀蛋白血管疾病、包含體肌炎、黃斑變性、唐氏氏綜合癥、輕度認(rèn)知損傷、II型糖尿病、和遺傳性腦出血。
術(shù)語“容器”包括任何用于抑制該治療制劑的接受器。例如，在一個具體實(shí)例中，該容器為一個包含該制劑的包裝。在另外的具體實(shí)例中，該容器不是包含該制劑的包裝，即，該容器為一個接受器，例如包含該包裝的制劑或未包裝直接以及制劑的使用說明書的盒子或小瓶。此外，包裝技術(shù)也是本領(lǐng)域熟知的。應(yīng)當(dāng)理解的是，該治療制劑的使用說明書可以被包含在含有該制劑的包裝上，并且，該說明書與該包裝的產(chǎn)品形成一個提高了的功能關(guān)系。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，該說明書可包含涉及化合物實(shí)施其預(yù)期功能(例如減少或預(yù)防胃腸耐受不良)的信息。
在另一個具體實(shí)例中，本發(fā)明包括一種包裝的用于治療對象中的淀粉樣變性的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的此處所述的化合物容器；以及使用用于治療對象中的淀粉樣變性的化合物的說明書。
在又一個具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種包裝的用于治療病毒感染的藥物組合物，其包括保持一種治療有效量的此處所述的治療制劑的容器；以及使用該化合物治療病毒感染的化合物的說明書。
本發(fā)明的另一個具體實(shí)例涉及一種包裝的用于治療細(xì)菌感染的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的本發(fā)明的治療制劑的容器；以及使用該化合物治療細(xì)菌感染的化合物的說明書。
另一方面，本發(fā)明屬于一種包裝的用于抑制趨化因子與糖胺聚糖結(jié)合的藥物組合物，其包括一個保持一種治療有效量的本發(fā)明的治療制劑；以及使用該用于抑制趨化因子與糖胺聚糖結(jié)合的治療化合物的說明書。
本發(fā)明的治療制劑還可以包括兩種或多種治療化合物的組合。因此，本發(fā)明涉及一種用于阿爾茨海默氏病的治療的治療制劑，其包含3-氨基-1-丙磺酸以及一個針對其他癥狀(例如阿爾茨海默氏病的續(xù)發(fā)癥狀)的第二藥物。在某些的具體實(shí)例中，該“第二藥物”可以是膽堿酯酶抑制劑，例如乙酰膽堿酯酶或丁酰膽堿酯酶抑制劑，例如，9-氨基四氫吖啶、donepezil、rivastigmine、或加蘭他敏。在另一個具體實(shí)例中，第二藥物可以是NMD拮抗劑，例如美金剛。
在又一個具體實(shí)例中，該第二藥物可以是一個抗氧化劑、維生素E、雌激素、非甾體抗炎試劑(例如阿司匹林或萘普生)、膽固醇改性劑例如斯塔京、或銀杏白果。
本發(fā)明的治療制劑還可以進(jìn)一步包含一種藥學(xué)上可接受的載體。此處所使用的藥學(xué)上可接受的載體包括任意糖衣、抗菌和抗真菌試劑、以及吸收延遲試劑等與該化合物的活性相容、且對對象生理上可接受，并且不會顯著影響該治療制劑實(shí)現(xiàn)其預(yù)期功能、或者不會顯著影響治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的試劑。還可以在該組合物中包含補(bǔ)充的活性物質(zhì)，只要它們不會顯著影響該治療制劑減少或預(yù)防嘔吐的能力。
活性物質(zhì)是以足以抑制該對象中的淀粉樣蛋白沉積的治療有效劑量的效果服用的。相對于未經(jīng)治療的對象，一種“治療有效劑量”優(yōu)選將淀粉樣蛋白沉積抑制至少大約20％、更優(yōu)選至少大約40％、更優(yōu)選至少大約60％、和更優(yōu)選至少大約80％?？梢栽谝粋€動物模型系統(tǒng)中評估該化合物抑制淀粉樣蛋白沉積的能力，所述的動物模型系統(tǒng)可以預(yù)計在抑制人類疾病中的淀粉樣蛋白沉積中的效力?；蛘?，可以通過檢查該化合物抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和基膜組分之間的相互作用的能力，例如如美國專利US 5,164,295所述，其通過引用的方式被明確地包括在本申請中，或者通過如實(shí)施例5所述的質(zhì)譜來評估該化合物抑制抑制淀粉樣蛋白沉積的能力。
術(shù)語“對象”包括其中可以發(fā)生淀粉樣變性或容易感染淀粉樣蛋白疾病的，例如阿爾茨海默氏病唐氏綜合癥、輕度認(rèn)知損傷、CAA、透析相關(guān)的(β2M)粉樣變性、續(xù)發(fā)性(AA)淀粉樣變性、原發(fā)性(AL)淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性、糖尿病、等等的活性有機(jī)體。對象的實(shí)例包括人類、猴子、牛、綿羊、山羊、狗和貓。術(shù)語“對象”包括動物(例如，哺乳動物，例如，貓、狗、馬、豬、牛、山羊、綿羊，嚙齒類動物，例如小白鼠或大鼠、兔子、松鼠、熊，靈長類動物(例如黑猩猩、猴子、大猩猩、和人類))，以及小雞、鴨、北京鴨、鵝、和轉(zhuǎn)基因物種。
在本發(fā)明的某些具體實(shí)例中，該對象需要通過本發(fā)明的方法進(jìn)行治療，并且被選擇用于基于該需要的治療。需要治療的對象是技術(shù)上確認(rèn)的，并且包括已經(jīng)被證明具有一種與淀粉樣蛋白-沉積或淀粉樣變性相關(guān)的疾病或病癥，并具有這種疾病或病癥的癥狀，或者出于這種疾病或病癥的危險之中，并將預(yù)期，基于診斷，例如內(nèi)科診斷，能夠從治療受益(例如治愈、痊愈、預(yù)防、減輕、緩解、改變、彌補(bǔ)、改善、改進(jìn)或影響該疾病或病癥、以及該疾病或病癥的癥狀、或疾病或病癥的危險)。
可以使用已知的步驟、在對抑制對象中的淀粉樣蛋白沉積的劑量和周期給對象服用本發(fā)明的組合物?？梢愿鶕?jù)各種因素，例如在對象中的臨床部位已經(jīng)沉積的淀粉樣蛋白的量、患者的年齡、性別、和體重、以及該治療化合物抑制在對象中的淀粉樣蛋白沉積的能力，以改變實(shí)現(xiàn)治療效果所需的該治療化合物的有效量?？梢哉{(diào)整劑量范圍以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，可以每天服用多個單獨(dú)的劑量或者可以根據(jù)治療狀況的緊急性按比例減少劑量。本發(fā)明的治療化合物(例如3-氨基-1-丙磺酸)的有效劑量的一個非限制性的實(shí)例為1～500mg/kg體重/天。本領(lǐng)域普通技術(shù)任意將能夠研究相關(guān)的因素并且無需過度的試驗(yàn)決定治療化合物的有效量。
可以改變本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平，以便得到能夠?qū)μ囟ǖ幕颊?、組合物、和用藥模式有效實(shí)現(xiàn)所需要的治療反應(yīng)，并且對患者無毒性的活性成分的量。
特別地，所選擇的劑量水平將取決于各種因素，這包括所使用的本發(fā)明的特定的化合物的活性、用藥時間、所使用的化合物的分泌速度、治療的持續(xù)時間、與所使用的特定的化合物組合的其他的藥物、化合物或使用材料、所治療的患者的年齡、性別、重量、條件、一般健康狀況和先前的疾病史等醫(yī)學(xué)中眾所周知的因素。
具有本領(lǐng)域普通技能的醫(yī)生，例如醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地決定所需要的藥物組合物的有效量。例如，該醫(yī)師或獸醫(yī)可以從使用低于實(shí)現(xiàn)所需的治療效果所需的劑量的藥物組合物使用的本發(fā)明的化合物的劑量開始，逐步增加劑量，直至得到所需要的效果。
用藥的方式可以影響有效量的組成。可以在淀粉樣變性發(fā)作之前或之后服用該治療制劑。此外，可以按日或連續(xù)地服用多個單獨(dú)的劑量、以及交錯的劑量，或者可以連續(xù)地熔合該劑量，或者可以為彈丸注射。此外，可以根據(jù)治療或預(yù)防的情況按比例增加或減少該治療制劑的劑量。
在特定的具體實(shí)例中，為了便于服用以及劑量的一致性，將該組合物制成劑量單元形式是特別有利的。此處所使用的劑量單元形式是指適合作為用于該治療的對象的單元劑量的物理上離散的單元；其各自包含一種結(jié)合所需的藥物載體產(chǎn)生所需的治療效果的而計算的預(yù)定量的治療化合物。本發(fā)明的劑量單元形式的規(guī)格是由下述因素決定的并直接依賴于(a)該治療化合物的獨(dú)特的特征以及實(shí)現(xiàn)特定的治療效果；和(b)混合/配制這種用于治療對象中的淀粉樣蛋白沉積的治療化合物的技術(shù)固有的局限性。
本發(fā)明的另一個方面包括用于治療淀粉樣變性、抑制淀粉樣蛋白沉積；或預(yù)防或治療淀粉狀蛋白相關(guān)疾病，例如，Aβ-相關(guān)疾病，例如，阿爾茨海默氏病、大腦淀粉狀蛋白血管疾病、包含體肌炎、黃斑變性、唐氏綜合癥、輕度認(rèn)知損傷、和遺傳性腦出血，的藥物組合物可以將以上所述的治療制劑包括在一種含有藥學(xué)上可接受的載體和被配制成顯著減少或預(yù)防胃腸耐受不良的量的、足以治療或抑制淀粉樣變性的量的、或足以抑制沉積的量的、或足以預(yù)防或治療淀粉狀蛋白相關(guān)疾病的量的治療化合物的藥物組合物。在一個具體實(shí)例中，本發(fā)明的治療制劑包括具有式3-氨基-1-丙磺酸酯/X(其中X為相反離子或與磺酸鹽形成酯)的治療化合物，其中該酯或相反離子包括分別不會顯著影響該治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的醇基或帶正電的原子或殘基。陽離子基團(tuán)的一個優(yōu)選的具體實(shí)例為氫、H+并且該化合物為3-氨基-1-丙磺酸。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種配制胃腸耐受不良增強(qiáng)了的藥物組合物的方法，其包括將一種預(yù)選的治療化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體混合，其中預(yù)選該治療化合物的顯著降低或預(yù)防胃腸耐受不良的能力，從而形成胃腸耐受不良增強(qiáng)了的藥物組合物。
術(shù)語“胃腸耐受不良增強(qiáng)了的藥物組合物”包括含有基于其顯著減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力預(yù)選化合物所選擇的本發(fā)明的治療化合物的藥物組合物。
IV.給藥本發(fā)明的制劑包括適合用于口服的制劑。該制劑可以方便地以單位制劑形式存在，并且可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備?？膳c載體材料一起混合以制造單一劑量形式的活性成分的量通常為產(chǎn)生治療效果的化合物的量。通常，從1％開始，該量為大約1％～99％的活性成分，優(yōu)選大約5％～70％，最優(yōu)選大約10％～大約30％。
制備這些制劑或組合物的方法包括將本發(fā)明的化合物與載體，以及一種或多種助劑混合的步驟。一般來說，可以通過如下方法制備該制劑將本發(fā)明的化合物與液體載體、或精細(xì)粉碎的固體載體、或兩種均勻且密切地混合，然后，如果需要，進(jìn)行成形。
適合口服的本發(fā)明的制劑可以是膠囊、扁囊劑、藥丸、藥片、錠劑(使用一種香料基劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒；或溶于水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者水包油或油包水液體乳膠；或者酏劑或糖漿；或者錠劑(使用惰性堿，例如凝膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)或漱口劑等等形式，其各自包含一種預(yù)定量的本發(fā)明的化合物作為活性成分。還可以丸劑、干藥糖劑或漿糊的形式服用本發(fā)明的化合物。
在適合用于口服的本發(fā)明的固體劑型(膠囊、藥片、藥丸、糖錠劑、粉末、顆粒等等)中，該活性成分與一個或多個藥學(xué)上可接受的載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或任何下列載體填充劑或補(bǔ)充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、或硅酸；粘結(jié)劑，例如羧甲基纖維素、藻蛋白酸鹽、凝膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯膠；濕潤劑，例如甘油；分裂劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸酯和碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收加速劑，例如季銨化合物；潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；吸附藥，例如高嶺土和皂土；潤滑劑，例如石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、鈉月桂基及其混合物；以及著色劑。在膠囊、藥片和藥丸中，該藥物組合物還可能包含緩沖劑。還可以使用類似類型的固體組合物作為填充劑以及硬填充膠囊劑，使用這種賦形劑作為乳糖或奶糖、以及高分子量聚乙二醇等。
當(dāng)口服時，本發(fā)明的化合物是有效的。因此，優(yōu)選的給藥途徑為口服?？梢詫⒃撝委熁钚晕镔|(zhì)涂布一種材料以保護(hù)該化合物免受酸以及其他可以鈍化該化合物的條件的作用?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物以確保在體內(nèi)正常分布。例如，血腦屏障(BBB)排除了許多高度親水的化合物，并且為了保證本發(fā)明的治療化合物穿過BBB，可以將它們配制在脂質(zhì)體中。制造脂質(zhì)體的方法參閱例如U.S.4,522,811、US5,374,548和US5,399,331脂質(zhì)體可以包括一個或多個選擇性地釋放到特定細(xì)胞和器官中的殘基(靶向殘基)，并因而提供靶向藥物釋放(參閱例如V.V.Ranade(1989)，J.Clin.Pharmacol.29685)。示例性的殘基包括葉酸和生物素(參閱例如US5416016，Low等)、甘露糖苷(Umerzawa等，(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.1531038)；抗體(P.G.Bloeman等(1995)FEBS Lett.357140；M.Owais等(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39180)；表面蛋白A受體(Briscoe等(1995)Am.J.Physiol，1233134)；gp 120(Schreier等，(1994)J.Biol.Chem.2699090)；又參閱K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett 346123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)，Immunomethods 4273。
為了服用該治療化合物，可能必需將該化合物涂布、或者與該化合物服用一種材料以防止失活，；例如，可以給對象服用在適宜的載體中的該治療化合物，例如脂質(zhì)體、或稀釋劑。脂質(zhì)體包括水包油包水CGF以及常規(guī)的脂質(zhì)體(Strejan等，J.Meuroimmunol.7，27(1984))。
可以口服該治療化合物，例如，使用惰性稀釋劑或可吸收的食用載體。還可以將該治療化合物和其他的成分密閉在一個硬的或軟的明膠膠囊中，壓制成藥片、或直接包括在該對象的飲食中。對于口服給藥而言，該治療化合物可以包含賦形劑并以可吸收的形式使用。組合物中該治療化合物的百分比和制劑當(dāng)然可以是不同的。在該治療上有用的組合物中的治療化合物的量是能夠得到適宜的劑量的量。
術(shù)語藥學(xué)上可接受的載體包括一種藥學(xué)上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或壓縮材料，其涉及在對象中運(yùn)輸或輸送本發(fā)明的化合物以便能夠?qū)崿F(xiàn)其預(yù)期的功能。通常，該化合物被從一個器官、或身體的一部分輸送或運(yùn)輸?shù)搅硪粋€器官或身體的一部分。各個“載體”在與制劑的其他成分相容、不會傷害患者的意義上；或者在不會影響治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的意義上是“可接受的”?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受的載體材料的一些實(shí)例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉鹽、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末黃蓍膠；麥芽；凝膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；Ringer’s溶液；乙醇；緩沖溶液；及其他無毒的本領(lǐng)域抑制的藥品中所使用的相容的物質(zhì)。
在該組合物中還可以存在潤濕劑、乳化劑和潤滑劑，例如鈉月桂基和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模制、糖衣劑、加糖、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括水溶性的抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等等；油溶的抗氧化劑，例如抗壞血酰棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)、卵磷脂、乳酸丙酯、α-生育酚，和金屬螯合物試劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
可以通過任選地與一種或多種助劑一起壓制或模制來制造藥片。可以使用粘結(jié)劑(例如，凝膠或羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、分解質(zhì)(例如，淀粉羥基乙酸鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉鹽)、表面活性的或分散劑制備壓制片?？梢酝ㄟ^在適宜的及其中模制一個使用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物來制造該模制片。
可以任選地將藥片、本發(fā)明的藥物組合物的和其他的固體劑型，例如糖錠劑、膠囊、藥丸和顆粒制備成糖衣或殼體，例如腸溶衣及制藥技術(shù)領(lǐng)域已知的其他糖衣。還可以使用例如不同比例的羥基丙基甲基纖維素以提供所需要的釋放特征、其他的聚合母體、脂質(zhì)體或微球體，來配制這些化合物，以便提供其中活性成分的緩慢的或受控釋放?？梢酝ㄟ^例如細(xì)菌保留濾膜過濾、或通過在使用前包括可以溶于無菌水中的無菌固體組合物、或其他的無菌可注射介質(zhì)來對其進(jìn)行殺菌。這些組合物還可以任選地包含遮光劑，和/或可以包含在胃腸道的特定部分、任選地以延遲的方式、僅僅或優(yōu)選釋放活性成分的試劑。可被使用的嵌入組合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。如果合適，該活性成分還可以是與一個或多個上述賦形劑的微密封形式。
除了本發(fā)明的化合物之外，粉末還可以包含賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。
用于口服本發(fā)明的化合物的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除該活性成分之外，該液體劑型可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他的溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲基苯甲酸酯、丙二醇、1，3-丁二醇；油類(特別是棉籽、落花生、玉米、細(xì)菌、橄欖樹、小腳輪和芝麻油類)；甘油、四氫呋喃基醇、聚乙二醇和脂肪酸酯的山梨聚糖，及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，該口服組合物還可以包括輔助劑，例如潤濕劑、乳化或懸浮劑、甜味劑、調(diào)味品、著色劑、芳香劑和防腐劑。
除了活性物質(zhì)之外，懸浮液可以包含懸浮劑，例如乙氧基異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
這些組合物還可以包含輔助劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。對微生物的作用的預(yù)防可以通過包含各種抗菌劑和抗真菌藥，例如帕拉貝、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等，來實(shí)現(xiàn)。在組合物中包括等中子試劑，例如糖、氯化鈉等也是合乎需要的。此外，可以通過延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和凝膠，來延長血管注射劑藥品的吸收。
還可以在對象中將本發(fā)明的組合物局部給藥，例如通過直接將該組合物敷設(shè)或散播在對象的表皮或上皮組織上，或者通過一個“膏藥”透皮給藥。這種組合物包括例如洗滌劑、乳膏、溶液、凝膠劑和固體。這些局部組合物優(yōu)選包括有效量的，例如至少大約0.1％，優(yōu)選大約1％～大約5％的本發(fā)明的化合物。用于局部給藥的適宜的載體優(yōu)選以通過出汗或浸漬在水中除去的連續(xù)膜和保護(hù)層的形式保留在皮膚上。通常，該載體本質(zhì)上是有機(jī)的并能夠使得該治療毫無分散或溶解在其中。該載體可以包括藥學(xué)上可接受的潤滑劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等等。
在一個具體實(shí)例中，基于制劑的重量，該藥品制劑包含大于大約0.1％例如大于大約1％，例如大于大約2％，例如大于大約3％，例如大于大約4％，例如大于大約5％，例如大于大約10％，例如大于大約20％，例如大于大約30％，例如大于大約40％，例如大于大約50％，例如大于大約60％，例如大于大約70％，例如大于大約80％，例如大于大約90％，例如大于大約95％，例如大于大約99％的治療化合物，例如烷基磺酸，例如3-氨基-1-丙磺酸化合物。在一個特定的具體實(shí)例中，該藥品制劑包含大約12.6％±0.5％的該治療化合物重量的制劑。在另一個特定的具體實(shí)例中，該藥品制劑包含大約95.2％±0.5％的該治療化合物重量的制劑。該藥物制劑的其余部分可以又其他的此處所述的試劑組成。
在另一個具體實(shí)例中，基于制劑的重量，該藥品制劑包含大于大約1％，例如大于大約2％，例如大于大約3％，例如大于大約4％，例如大于大約5％，例如大于大約6％，例如大于大約7％，例如大于大約8％，例如大于大約9％，例如大于大約10％，例如大于大約20％，例如大于大約30％，例如大于大約40％，例如大于大約50％，例如大于大約60％，例如大于大約70％，例如大于大約80％，例如大于大約90％，例如大于大約95％，例如大于大約99％的另外的試劑，例如一種改變治療化合物的釋放的試劑或腸溶衣。應(yīng)當(dāng)理解，這些百分?jǐn)?shù)是獨(dú)立或混合施加一種或多種該制劑的其他試劑的范圍。因此，在某些具體實(shí)例中，另外的試劑可以是用于賦予良好的特性的治療制劑中，例如，以獨(dú)立地、或者與其他的減少或預(yù)防耐受不良的方法一起，減少或預(yù)防胃腸耐受不良。此處描述了示例性的其他試劑。例如，為了保護(hù)免受由于治療制劑引起的任何可能的胃腸耐受不良，該藥片可以是腸溶衣或者可以將如改性釋放試劑以控制治療化合物在胃或腸內(nèi)的任何快速的釋放。在一個特定的具體實(shí)例中，基于該制劑的重量，該藥品制劑包含大約9.3±0.5％的該另外的試劑。在另一個特定的具體實(shí)例中，基于該制劑的重量，該藥品制劑包含大約8.8±0.5％的該另外的試劑。在另一個特定的具體實(shí)例中，基于該制劑的重量，該藥品制劑包含大約5.6±0.5％的該另外的試劑。
在特定的本發(fā)明的具體實(shí)例中，該治療化合物選自改變該治療化合物的釋放的試劑，例如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)；助流劑/稀釋劑；硅酸酯微晶；填充劑，例如雙堿基鈣磷酸酯基；粘結(jié)劑/崩解劑，例如Starch_1500；潤滑劑，例如硬脂酸粉末或硬脂酸鎂；內(nèi)糖衣，例如Opadry_II白；外糖衣，例如Opadry_II白和Opadry_透明；腸溶衣，例如Acrylezet_，以及任意的組合。下述材料是從Colorcon(West Point，PA)公司購得的Starch_1500、Opadry_II白、Opadry_透明Acryleze_。在下述范例中討論了本發(fā)明的幾個具體實(shí)例。
等同技術(shù)方案本領(lǐng)域技術(shù)人員使用不超過常規(guī)的試驗(yàn)以及本說明的內(nèi)容，將能夠認(rèn)識到，或能夠確定此處所述的具體步驟、具體實(shí)例、權(quán)利要求和實(shí)施例的多個等同技術(shù)方案。這些等同技術(shù)方案被認(rèn)為是包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且通過所附的權(quán)利要求包括這些技術(shù)方案。
還應(yīng)理解的是，當(dāng)提供數(shù)值或范圍是，例如，對象總體的年齡、劑量和血液水平，這些數(shù)值和范圍所包括的所有的數(shù)值和范圍都被包括在本發(fā)明的范圍。此外，所有落入該范圍的數(shù)值，以及一個數(shù)值的范圍的上限和下限被認(rèn)為是本發(fā)明的應(yīng)用所考慮的。
通過引用的結(jié)合本申請全文所使用的公告專利、公開的專利申請都通過引用的方式結(jié)合在本申請中。應(yīng)當(dāng)了解，此處所述的以及在被認(rèn)為是“相關(guān)應(yīng)用”部分的應(yīng)用中的任何化合物都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且被本發(fā)明所包括，并且，至少出于這些目的被明確地結(jié)合在本申請中，并且出于其他目的被進(jìn)一步明確地結(jié)合在本申請中。
實(shí)施例通過下述實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明的進(jìn)一步的限制。
實(shí)施例1-用于口服的膠囊在表2中提供了100mg和400mg白色膠囊的單位制劑。
表2100mg和400mg膠囊的單位制劑

*MS制造商標(biāo)準(zhǔn)級；NF國家處方級；USP美國藥典級。
某些研究的結(jié)果已經(jīng)表明服用固體劑型(膠囊)的3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽與消化系統(tǒng)癥狀(即反胃和嘔吐)有關(guān)。另外的試驗(yàn)顯示該消化系統(tǒng)癥狀至少部分是由于在氨基-1-丙磺酸鈉鹽在胃中的溶解期間所產(chǎn)生的過高pH值導(dǎo)致的局部刺激所引起的。在狗身上進(jìn)行的其他的試驗(yàn)(固體劑型)已經(jīng)表明游離酸的耐受性比鈉鹽形式好。
此外，酸形式的吸潮本性使得其稱為一種需要的活性藥品成分。例如，為了進(jìn)一步保護(hù)免受由于酸形式引起的任何可能的胃腸耐受不良，該藥片可以是腸溶衣和可以將如改性釋放試劑以控制藥物在胃和腸內(nèi)的任何快速的釋放。
實(shí)例2-腸溶衣藥片按照如下配方制備100mg和400mg的白色腸溶衣藥片，其中由于其密度低且蓬松，通過使用水?；瘜⑺幬镂镔|(zhì)(該藥物物質(zhì)是通過使用離子交換除去鈉制造的)致密化。在表3中提供了100mg和400mg腸溶衣藥片的單元制劑。
表3100mg和400美國的單位制劑的腸溶衣藥片

*MS制造商標(biāo)準(zhǔn)級；NF國家處方級；USP美國藥典級。
在初相I研究中使用的100毫克腸溶衣藥片體外(溶解速率)和PK數(shù)據(jù)源1表明這些藥片將導(dǎo)致可接受的pK和良好的耐受性。
實(shí)例3-改性釋放糖衣片劑臨床研究表明，腸溶衣和藥物釋放改性劑在藥物的藥物(代謝)動力學(xué)(PK)特征及其耐受性中的作用將是顯著的。因此，為了得到特定的特定的藥物性能(在PK、耐受性和產(chǎn)品穩(wěn)定性方面)，將藥物釋放改性劑配制到藥片中。為了改善產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性(在涂膜的可接受性和防潮能力)，在加速的條件下，通過增加腸溶衣的量以及加入外糖衣來修飾該腸溶衣系統(tǒng)。
制備50mg濃度改性釋放糖衣片劑，其包含體積物質(zhì)p-氨基-1-苯磺酸和非活性的成分(硅化微晶纖維素、磷酸氫鈣)、羥基丙基甲基纖維素、淀粉、硬脂酸、硬脂酸鎂，以及Opadry_II白(外糖衣和內(nèi)糖衣)以及Acryleze_)。表4中提供了50mg改性釋放糖衣片劑的單位制劑。
表450mg改性釋放糖衣片劑的單位制劑

*MS制造商標(biāo)準(zhǔn)級；NF國家處方級；USP美國藥典級。
實(shí)施例4-改性釋放糖衣片劑對實(shí)施例3中的制劑的糖衣進(jìn)行一些細(xì)微的改動使用實(shí)施例3中的0padry_透明作為外糖衣，以替代Opadry_II白，而0padry_II白仍被用作內(nèi)糖衣。與透明相似，Opadry_II白是一種具有密封功能的HPMC類制劑，并因而同樣地具有提高腸溶衣(Acryleze_)的防潮能力。
外糖衣的糖衣系統(tǒng)變化是一種便于放大該產(chǎn)品制劑大小的方法，即，在通過防止噴槍在從腸溶衣過渡到涂膜法期間的外糖衣施加步驟到外糖衣施加步驟期間的堵塞，促進(jìn)從一個糖衣施加到另一個糖衣的過渡，表5中提供了50mg改性釋放糖衣片劑用于單位制劑表550mg改性釋放糖衣片劑的單位制劑

*MS制造商標(biāo)準(zhǔn)級；NF國家處方級；USP美國藥典級。
按照美國藥典的方法(美國藥典25，方法B，第2017頁)測定的溶解特征表明兩種50mg改性釋放糖衣片劑(實(shí)施例3和4)的溶解速率是相當(dāng)?shù)摹?br> 此外，為了改善外觀，即，白色，通過增加Opadry_II白的量制備了下述改性釋放糖衣片。
表650mg改性釋放糖衣片劑的單位制劑

*MS制造商標(biāo)準(zhǔn)級；NF國家處方級；USP美國藥典級。
實(shí)施例5-質(zhì)譜分析可以使用如下所述的質(zhì)譜(“MS”)測試法來測量化合物與淀粉樣蛋白原纖維的結(jié)合。
將樣品制備成包含20％的乙醇的水溶液，20μM的測試化合物和20uM的溶解的Aβ40通過添加0.1％氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)整到7.4(±0.2)。然后使用Waters ZQ 4000質(zhì)譜儀通過電噴霧離子化質(zhì)譜分析該溶液。在制備該樣品2小時內(nèi)以25L/min的流速直接浸漬引入該樣品。對于所有的分析，將源溫保持在70℃，并且將電壓保持在20V。使用Masslynx 3.5軟件處理數(shù)據(jù)。
所得到的MS測試數(shù)據(jù)提供了化合物與Aβ結(jié)合的能力的了解。
權(quán)利要求
1.一種用于抑制對象中淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而抑制淀粉狀蛋白沉積。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該治療制劑進(jìn)一步包含一種預(yù)先選擇其顯著減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的治療化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該治療制劑進(jìn)一步包含一種減少或預(yù)防胃腸耐受不良的另外的試劑。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該該另外的試劑為腸溶衣。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該另外的試劑為一種改變治療化合物的釋放的試劑。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該治療制劑包含一種含有至少一個與取代或未取代的芳香族分子或脂肪族分子共價結(jié)合的磺酸酯基的治療化合物。
7.本發(fā)明的另一方面涉及一種在對象中預(yù)防、治療或抑制該淀粉狀蛋白相關(guān)疾病，其包括給該對象服用一種有效量的治療藥學(xué)量劑，所述治療藥學(xué)量劑含有一種被藥學(xué)量成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而預(yù)防、治療或抑制該淀粉狀蛋白相關(guān)疾病。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該淀粉狀蛋白相關(guān)疾病為Aβ-相關(guān)的疾病。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中治療性地或預(yù)防性地處置該淀粉狀蛋白相關(guān)疾病。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該淀粉狀蛋白相關(guān)疾病選自阿爾茨海默氏病、大腦淀粉狀蛋白血管疾病、包含體肌炎、黃斑變性、唐氏綜合癥、輕度認(rèn)知損傷、和遺傳性腦出血。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該淀粉狀蛋白相關(guān)疾病為II型糖尿病。
12.如權(quán)利要求1或7所述的方法，其中該治療化合物抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和基膜組分之間的相互作用從而抑制淀粉樣蛋白沉積。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該治療制劑還可能包含足以抑制淀粉樣蛋白沉積的量的具有式3-氨基-1-丙磺酸酯/X(其中X為相反離子或與磺酸鹽形成酯)的治療化合物，其中該酯或相反離子包括分別不會顯著影響該治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的醇基或帶正電的原子或殘基。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中該治療化合物為3-氨基-1-丙磺酸。
15.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該治療化合物為取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸?；蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該治療化合物為取代或未取代的烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該治療化合物為取代或未取代的低級烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該治療化合物為(取代的或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該治療化合物為(取代的或未取代的氨基)-取代的低級烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求7所述的方法，其中該治療化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y為-NRaRb或-SO3-X+，n為1～5的整數(shù)，且X+為氫或陽離子，Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、或雜環(huán)基，或Ra和Rb與和它們連接的氮原子一起形成一個在環(huán)中具有3～8個原子的環(huán)殘基。
21.權(quán)利要求7所述的方法，其中該治療化合物具有如下結(jié)構(gòu)
22.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該治療化合物為3-氨基-1-丙磺酸。
23.如權(quán)利要求13所述的方法，其中如實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、或?qū)嵤├?配制該治療制劑。
24.如權(quán)利要求1～23任一項(xiàng)所述的方法，其中口服該治療化合物。
25.一種用于抑制對象中的淀粉樣蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而該治療化合物抑制淀粉樣變性蛋白質(zhì)和基膜組分之間的相互作用以抑制淀粉樣蛋白沉積。
26.一種用于抑制對象中的淀粉樣蛋白沉積的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而該治療化合物抑制淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)退行性變性或細(xì)胞毒性。
27.一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給患者服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包括一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而該治療化合物提高淀粉狀蛋白從大腦的清除率。
28.如權(quán)利要求25～27任一項(xiàng)所述的方法，其中該治療制劑還可能包含足以抑制淀粉樣蛋白沉積的量的具有式3-氨基-1-丙磺酸酯/X，其中X為相反離子或與磺酸鹽形成酯，的治療化合物，其中該酯或相反離子包括分別不會顯著影響該治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的醇基或帶正電的原子或殘基。
29.如權(quán)利要求25～27任一項(xiàng)所述的方法，其中該治療化合物為取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代烷基硫代硫酸。或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.權(quán)利要求25～27任一項(xiàng)所述的方法，其中該治療化合物為取代或未取代的烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求25～27任一項(xiàng)所述的方法，其中該治療化合物為取代或未取代的低級烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求25～27任一項(xiàng)所述的方法，其中該治療化合物為(取代或未取代氨基)-取代的烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.權(quán)利要求25～27任一項(xiàng)所述的方法，其中該治療化合物為(取代或未取代氨基)-取代的低級烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.權(quán)利要求28所述的方法，其中該治療化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y為-NRaRb或-SO3-X+，n為1～5的整數(shù)，且X+為氫或陽離子，Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、或雜環(huán)基，或Ra和Rb與和它們連接的氮原子一起形成一個在環(huán)中具有3～8個原子的環(huán)殘基。
35.權(quán)利要求28所述的方法，其中該治療化合物具有如下結(jié)構(gòu)
36.如權(quán)利要求28所述的方法，其中該治療化合物為3-氨基-1-丙磺酸。
37.如權(quán)利要求25～36任一項(xiàng)所述的方法，其中口服該治療化合物。
38.一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給患者口服一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包括一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而抑制淀粉樣蛋白沉積。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中該治療制劑還可能包含足以抑制淀粉樣蛋白沉積的量的具有式3-氨基-38-丙磺酸酯/X，其中X為相反離子或與磺酸鹽形成酯，的治療化合物，其中該酯或相反離子包括分別不會顯著影響該治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的醇基或帶正電的原子或殘基。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中該治療化合物為3-氨基-1-丙磺酸。
41.如權(quán)利要求1、25、26或27所述的方法，其進(jìn)一步包含服用在一種藥學(xué)上可接受的載體中的該治療化合物。
42.如權(quán)利要求39所述的方法，其中如實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、或?qū)嵤├?配制該治療制劑。
43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中將該治療化合物與選自如下試劑的試劑一起服用改變治療化合物的釋放的試劑、助流劑/稀釋劑、填充劑、粘結(jié)劑/崩解劑、潤滑劑、內(nèi)糖衣、外糖衣、腸溶衣、及其任意組合。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中改變治療化合物的釋放的試劑為羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該助流劑/稀釋劑為硅化微晶。
46.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該填充劑為磷酸氫鈣。
47.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該粘結(jié)劑/崩解劑為淀粉_1500。
48.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該潤滑劑為硬脂酸粉末。
49.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
50.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該內(nèi)層為Opadry_II白色。
51.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該外涂層為白色Opadry_II或透明Opadry_。
52.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該腸溶衣為Acryleze。
53.一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包含一種含有足以抑制對象中的淀粉樣蛋白沉積的量的被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體的治療制劑。
54.一種用于治療淀粉樣變性的藥物組合物，其包含一種含有足以治療對象中的淀粉樣變性的量的被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體的治療制劑。
55.一種藥物組合物用于治療或預(yù)防淀粉狀蛋白相關(guān)疾病，其包括一種含有足以預(yù)防或治療對象中的淀粉狀蛋白相關(guān)疾病的被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物和藥學(xué)上可接受的載體的治療制劑。
56.如權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中該淀粉狀蛋白相關(guān)疾病為Aβ相關(guān)疾病。
57.如權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中鈣淀粉狀蛋白相關(guān)疾病選自阿爾茨海默氏病、大腦淀粉狀蛋白血管疾病、包含體肌炎、黃斑變性、唐氏綜合癥、輕度認(rèn)知損傷、和遺傳性腦出血。
58.如權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中該淀粉狀蛋白相關(guān)疾病為II型糖尿病。
59.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療制劑所存在的量足以抑制對象中的淀粉樣變性蛋白質(zhì)和基膜組分之間的相互作用、以及抑制淀粉樣蛋白沉積，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
60.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療制劑所存在的量足以抑制淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)退行性變性或細(xì)胞毒性，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
61.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療制劑所存在的量足以提高將淀粉樣蛋白β從大腦的清除，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
62.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療制劑還可能包含足以抑制淀粉樣蛋白沉積的量的具有式3-氨基-38-丙磺酸酯/X的治療化合物、和藥學(xué)上可接受的載體酯其中X為一個相反離子或與硫酸酯形成酯，其中該酯或相反離子分別包括不會顯著影響治療制劑減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力的醇基或正電性原子和殘基。
63.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療化合物為取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
64.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療化合物為取代或未取代的烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
65.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療化合物為取代或未取代的低級烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
66.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療化合物為(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
67.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療化合物為(取代或未取代的氨基)-取代的低級烷基磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
68.如權(quán)利要求53～58任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該治療化合物具有下述結(jié)構(gòu) 其中Y為-NRaRb或-SO3-X+，n為1～5的整數(shù)，且X+為氫或陽離子，Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、或雜環(huán)基，或Ra和Rb與和它們連接的氮原子一起形成一個在環(huán)中具有3～8個原子的環(huán)殘基。
69.如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中該治療化合物具有如下結(jié)構(gòu)
70.如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中該治療化合物為3-氨基-1-丙磺酸。
71.如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中如實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、或?qū)嵤├?配制該治療制劑。
72.如權(quán)利要求70所述的藥物組合物，其中將該治療化合物與選自如下試劑的試劑一起服用改變治療化合物的釋放的試劑、助流劑/稀釋劑、填充劑、粘結(jié)劑/崩解劑、潤滑劑、內(nèi)糖衣、外糖衣、腸溶衣、及其任意組合。
73.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中改變治療化合物的釋放的試劑為羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。
74.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中該助流劑/稀釋劑為硅化微晶。
75.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中該填充劑為磷酸氫鈣。
76.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中該粘結(jié)劑/崩解劑為淀粉_1500。
77.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸粉末。
78.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
79.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中該內(nèi)層為白色Opadry_II。
80.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中該外涂層為白色Opadry_II或透明Opadry_。
81.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中該腸溶衣為Acryleze。
82.一種減少患有淀粉狀蛋白沉積的對象的淀粉狀蛋白沉積的方法，該方法包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而降低對象中的淀粉狀蛋白沉積。
83.一種用于抑制對象中的趨化因子與糖胺聚糖結(jié)合的方法，其包括給患者服用一種治療制劑，所述的治療制劑包括一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而抑制趨化因子與糖胺聚糖的結(jié)合。
84.一種調(diào)節(jié)人類中細(xì)菌與氨基多糖的相互作用的方法，其包括給人類服用一種有效量的含有被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑。
85.一種用于在人類中治療細(xì)菌感染的方法，其包括給人類口服一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
86.如權(quán)利要求85的方法，其中該細(xì)菌感染為衣原體。
87.一種調(diào)節(jié)患者中病毒與氨基多糖的相互作用的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
88.一種治療患者的病毒感染的方法，其包括給該對象服用一種有效量的含有被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑。
89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中該病毒感染為HSV。
90.一種預(yù)防、治療或抑制對象中的大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
91.一種用于預(yù)防、治療或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括將血管壁細(xì)胞與含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑接觸，從而預(yù)防、治療或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病。
92.一種用于預(yù)防、治療或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病的方法，其包括將血管壁細(xì)胞與配制成減少或預(yù)防胃腸耐受不良的治療制劑的治療化合物接觸，從而預(yù)防、治療或抑制大腦淀粉狀蛋白血管疾病。
93.一種預(yù)防或治療對象中的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物。
94.一種包裝的用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的容器；以及使用用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的化合物的說明書。
95.如權(quán)利要求94所述的包裝的藥物組合物，其中與淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的疾病選自阿爾茨海默氏病、大腦淀粉狀蛋白血管疾病、包含體肌炎、黃斑變性、唐氏綜合癥、輕度認(rèn)知損傷、和遺傳性腦出血。
96.如權(quán)利要求94所述的包裝的藥物組合物，其中與淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的疾病為II型糖尿病。
97.一種包裝的用于治療對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的容器；以及使用用于治療對象中的淀粉狀蛋白沉積的化合物的說明書。
98.一種包裝的用于治療病毒感染的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑的容器；以及使用該化合物治療病毒感染的化合物的說明書。
99.一種包裝的用于治療細(xì)菌感染的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑的容器；以及使用該化合物治療細(xì)菌感染的化合物的說明書。
100.一種包裝的用于抑制趨化因子與氨基多糖結(jié)合的藥物組合物，其包括一個保持一種治療有效量的含有被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的治療制劑；以及使用該用于抑制趨化因子與氨基多糖結(jié)合的治療化合物的說明書。
101.一種制造包含混合有一種治療有效量的治療化合物與藥學(xué)上可接受的載體的治療制劑的方法，其中配制該治療制劑以顯著降低或預(yù)防胃腸耐受不良。
102.一種藥物制劑，其包含大于5重量％的3-氨基-1-丙磺酸。
103.如權(quán)利要求102所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于10重量％的3-氨基-1-丙磺酸。
104.如權(quán)利要求102所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于20重量％的3-氨基-1-丙磺酸。
105.如權(quán)利要求102所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于30重量％的3-氨基-1-丙磺酸。
106.如權(quán)利要求102所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于50重量％的3-氨基-1-丙磺酸。
107.如權(quán)利要求102所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于80重量％的3-氨基-1-丙磺酸。
108.如權(quán)利要求102所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于95重量％的3-氨基-1-丙磺酸。
109.及一種藥物制劑，其包含一種治療化合物與大于1重量％的另外的試劑。
110.如權(quán)利要求109所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于2重量％的該另外的試劑。
111.如權(quán)利要求109所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于3重量％的該另外的試劑。
112.如權(quán)利要求109所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于4重量％的該另外的試劑。
113.如權(quán)利要求109所述的藥物制劑，其中該制劑包含大于5重量％的該另外的試劑。
114.如權(quán)利要求109所述的藥品制劑，其中該另外的試劑為腸溶衣。
115.如權(quán)利要求109的藥品制劑，其中該另外的試劑為一種改變治療化合物的釋放的試劑。
116.一種用于抑制對象中淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給患者服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包含一種配制有腸溶衣的治療化合物，從而抑制淀粉狀蛋白沉積。
117.一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的方法，其包括給患者服用一種有效量的治療制劑，所述的治療制劑包含一種配制有能夠改變該治療化合物的釋放的試劑的治療化合物，從而抑制了淀粉狀蛋白沉積。
118.一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包括一種配制有腸溶衣的治療化合物，從而抑制淀粉狀蛋白沉積。
119.一種用于抑制對象中的淀粉狀蛋白沉積的藥物組合物，其包含一種配制有能夠改變該治療化合物的釋放的試劑的治療化合物，從而抑制了淀粉狀蛋白沉積。
120.一種配制胃腸耐受不良增強(qiáng)的藥物組合物的方法，其包括將一種預(yù)選的治療化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體混合，其中該治療化合物是基于其顯著減少或預(yù)防胃腸耐受不良的能力而選擇的，形成一種胃腸耐受不良增強(qiáng)的藥物組合物。
121.如權(quán)利要求90、91或92所述的方法，其中該大腦淀粉狀蛋白血管疾病涉及阿爾茨海默氏病、唐氏綜合癥、自然老化、或、或與中風(fēng)或麻痹性癡呆相關(guān)的家族性病癥。
122.一種用于預(yù)防或治療對象中的淀粉狀蛋白相關(guān)疾病的方法，其包括給患者服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包含一種配制有腸溶衣的治療化合物，從而預(yù)防或治療淀粉狀蛋白相關(guān)疾病。
123.一種預(yù)防或治療對象中淀粉狀蛋白相關(guān)疾病的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑包含一種配制有能夠改變該治療化合物的釋放的試劑的治療化合物，從而預(yù)防或治療了淀粉狀蛋白相關(guān)疾病。
124.一種用于預(yù)防或治療對象中的淀粉狀蛋白相關(guān)疾病的藥物組合物，其包括一種配制有腸溶衣的治療化合物。
125.一種用于在患者中預(yù)防或治療淀粉狀蛋白相關(guān)疾病的藥物組合物，其包含一種配制有能夠改變該治療化合物的釋放的試劑的治療化合物，從而抑制了淀粉狀蛋白沉積。
126.一種預(yù)防、治療或抑制對象中的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給該對象服用一種有效量的治療制劑，所述治療制劑含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物，從而預(yù)防、治療、或抑制阿爾茨海默氏病。
127.一種包裝的用于治療對象中的阿爾茨海默氏病的藥物組合物，其包括一個保持治療有效量的含有一種被制成顯著降低或防止胃腸耐受不良的治療化合物的容器；以及使用用于治療對象中的淀粉狀蛋白沉積的化合物的說明書。
全文摘要
描述了一種用于在任何臨床狀況下抑制對象中的淀粉樣蛋白沉積的治療制劑和方法。還描述了用于預(yù)防或治療淀粉樣變性和/或淀粉樣蛋白－相關(guān)的疾病的治療制劑和方法。
文檔編號A61K9/32GK1838946SQ200480024244
公開日2006年9月27日 申請日期2004年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月23日
發(fā)明者A勒戈?duì)? D加塞奧 申請人:神經(jīng)化學(xué)(國際)有限公司