專利名稱：：雜環(huán)化合物的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑(oxazol)-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸(以下稱為化合物A)的結(jié)晶?；衔顰
背景技術(shù)：
化合物A具有降低血中甘油三酯及降低低密度脂蛋白膽固醇(以下稱為LDL-C)的作用，還具備降血糖作用、降低血中胰島素的作用或增加高密度脂蛋白膽固醇(以下稱為HDL-C)的作用或降低動脈硬化指數(shù)[為非高密度脂蛋白膽固醇和HDL-C之比，由(總膽固醇值-HDL-C值)/HDL-C值算出]的作用。因此，作為冠狀動脈疾病、腦梗塞、高脂血癥、動脈硬化癥、糖尿病、高血壓或肥胖癥的預(yù)防藥或治療藥是有用的。上述技術(shù)內(nèi)容被記載于專利文獻(xiàn)1。但是，專利文獻(xiàn)1中雖然記載了化合物A作為上述各疾病的治療藥等是有用的，但未記載也未暗示是否存在其多晶型現(xiàn)象等情況。醫(yī)藥品存在多晶型現(xiàn)象時，一般結(jié)晶型的不同會對該醫(yī)藥品的有效性、穩(wěn)定性等產(chǎn)生影響，因此這種情況下，應(yīng)盡可能提供特定的結(jié)晶型的醫(yī)藥品?；衔顰可通過下述方法制得(例如，參照專利文獻(xiàn)1)。作為合成中間體的化合物1利用柱色譜法精制后、通過水解可制得高純度的化合物A。但是，在工業(yè)規(guī)模的大量合成中，采用基于柱色譜法的精制方法時，必須使用相當(dāng)量的硅膠和溶劑，不僅制造成本很高，且使用后的溶劑會對環(huán)境造成不良影響。此外，從操作工序的復(fù)雜性和難易程度考慮，也非常希望出現(xiàn)其它的合成化合物A的方法。專利文獻(xiàn)1國際公開第01/90087號小冊子發(fā)明的揭示本發(fā)明的主要的目的是提供化合物A的特定的新結(jié)晶。本發(fā)明者反復(fù)進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，化合物A存在多種結(jié)晶型且這些結(jié)晶可分別制得等，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明可例舉下述內(nèi)容。(1)化合物A的結(jié)晶，粉末X射線衍射光譜中，至少在4.9度、13.7度、19.7度的衍射角出現(xiàn)峰；(2)(1)記載的結(jié)晶，還在15.5度、18.6度、21.0度的衍射角出現(xiàn)峰；(3)化合物A的結(jié)晶，粉末X射線衍射光譜中，至少在12.4度、17.1度、20.8度的衍射角出現(xiàn)峰；(4)(3)記載的結(jié)晶，還在13.3度、22.2度、25.9度的衍射角出現(xiàn)峰；(5)醫(yī)藥組合物，含有(1)或(2)記載的結(jié)晶作為有效成分；(6)醫(yī)藥組合物，含有(3)或(4)記載的結(jié)晶作為有效成分；(7)冠狀動脈疾病、腦梗塞、高脂血癥、動脈硬化癥、糖尿病、高血壓或肥胖癥的預(yù)防藥或治療藥，含有(1)或(2)記載的結(jié)晶作為有效成分；(8)冠狀動脈疾病、腦梗塞、高脂血癥、動脈硬化癥、糖尿病、高血壓或肥胖癥的預(yù)防藥或治療藥，含有(3)或(4)記載的結(jié)晶作為有效成分；(9)(3)或(4)記載的結(jié)晶的制備方法，該方法的特征是，具備下述工序(i)由2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸制備(1)或(2)記載的結(jié)晶的工序，(ii)由上述(i)獲得的結(jié)晶制備(3)或(4)記載的結(jié)晶的工序。附圖的簡單說明圖1所示為化合物A的I型結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜圖，縱軸表示峰強(qiáng)度(cps)，橫軸表示衍射角(2θ[°])。圖2所示為化合物A的II型結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜圖，縱軸表示峰強(qiáng)度(cps)，橫軸表示衍射角(2θ[°])。圖3所示為25℃、93％RH條件下的化合物A的I型結(jié)晶的經(jīng)時重量變化，縱軸表示重量變化(％)，橫軸表示保存時間(天數(shù))。圖4所示為25℃、93％RH條件下的化合物A的II型結(jié)晶的經(jīng)時重量變化，縱軸表示重量變化(％)，橫軸表示保存時間(天數(shù))。圖5所示為25℃、93％RH條件下放置14天前后的I型結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜圖的變化，縱軸表示峰強(qiáng)度(cps)，橫軸表示衍射角(2θ[°])，上方的光譜表示保存前，下方的光譜表示保存后的粉末X射線衍射光譜圖。圖6所示為25℃、93％RH條件下放置14天前后的II型結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜圖的變化，縱軸表示峰強(qiáng)度(cps)，橫軸表示衍射角(2θ[°])，上方的光譜表示保存前，下方的光譜表示保存后的粉末X射線衍射光譜圖。圖7所示為化合物A的I型結(jié)晶的差示掃描熱量測定結(jié)果，縱軸表示熱流，橫軸表示溫度，該圖中從上至下的升溫速度依次為5、2、1度/分鐘。圖8所示為化合物A的II型結(jié)晶的差示掃描熱量測定結(jié)果，縱軸表示熱流，橫軸表示溫度，該圖中從上至下的升溫速度依次為5、7、10度/分鐘。圖9所示為化合物A的II型結(jié)晶的差示掃描熱量測定結(jié)果，縱軸表示熱流，橫軸表示溫度，該圖中從上至下的升溫速度依次為5、1度/分鐘。實(shí)施發(fā)明的最佳方式化合物A的I型結(jié)晶的特征是，粉末X射線衍射光譜中，在4.9度、13.7度、15.5度、18.6度、19.7度、21.0度的衍射角出現(xiàn)峰。這些峰中，4.9度、13.7度、19.7度的峰更具特征性。如后面的實(shí)施例所述，化合物A的I型結(jié)晶是制備可作為醫(yī)藥品原料粉末的II型結(jié)晶的重要的制備中間體?；衔顰的II型結(jié)晶的特征是，粉末X射線衍射光譜中，在12.4度、13.3度、17.1度、20.8度、22.2度、25.9度的衍射角出現(xiàn)峰。這些峰中，12.4度、17.1度、20.8度的峰更具特征性。如后面的實(shí)施例所述，II型結(jié)晶在高濕度條件下穩(wěn)定，另外在重結(jié)晶溶劑中也穩(wěn)定，易工業(yè)規(guī)模的大量合成。I型結(jié)晶的制備I型結(jié)晶例如可通過以下工序制得。(1)溶解工序使化合物A加熱溶于有機(jī)溶劑。該有機(jī)溶劑的種類較好為苯、甲苯等芳烴系溶劑，特好為甲苯。該有機(jī)溶劑的用量較好為化合物A的5～30倍(w/w)，更好為10～20倍(w/w)，特好為12～15倍(w/w)。加熱溫度因有機(jī)溶劑的種類及用量的不同而不同，通常較好為60～90℃，特好為70～80℃。此外，該工序最好在氬氣等惰性氣體的氣流下進(jìn)行。所用化合物A例如可通過專利文獻(xiàn)1中記載的方法制得，最好預(yù)先對其進(jìn)行活性炭處理。此外，化合物A可以是任意的結(jié)晶型，也可以是非晶態(tài)物質(zhì)。為除去不溶物可以過濾該溶液。為防止過濾中的結(jié)晶析出，過濾最好在加壓下采用帶加溫裝置的漏斗進(jìn)行。濾液中發(fā)現(xiàn)結(jié)晶析出時，可在過濾后進(jìn)行再加熱和再溶解。(2)冷卻工序?qū)υ撊芤哼M(jìn)行急冷使結(jié)晶析出。該工序中，最好使用帶加溫功能和攪拌功能的晶析裝置，該加溫功能用于溶解析出物，該攪拌功能用于冷卻析出物。另外，最好在氮?dú)狻鍤獾榷栊詺怏w的氣流下進(jìn)行該冷卻工序。冷卻溫度較好為0～20℃。達(dá)到冷卻溫度后的結(jié)晶析出時間較好為0.5～5小時。另外，I型結(jié)晶最好作為種晶添加。該種晶的添加量對應(yīng)于所用化合物A較好為3～5重量％。冷卻速度較好為20～40℃/分鐘。(3)結(jié)晶采集、干燥工序過濾析出的結(jié)晶，利用離心分離等公知手段采集結(jié)晶，使其干燥。該干燥可在減壓下進(jìn)行或利用干燥劑進(jìn)行，特好的是在減壓下進(jìn)行，例如，在50～70℃的溫度下、以10mmHg以下的壓力進(jìn)行6～24小時的干燥。II型結(jié)晶的制備II型結(jié)晶例如可通過以下工序制得。(1)溶解工序使化合物A加熱溶于有機(jī)溶劑。該有機(jī)溶劑的種類較好為甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑，乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸酯系溶劑，乙腈等腈系溶劑，甲苯等芳烴系溶劑，特好為乙酸異丙酯。其它與I型結(jié)晶同樣操作。(2)冷卻工序慢慢冷卻該溶液使結(jié)晶析出。冷卻溫度較好為0～20℃，特好為5～10℃。達(dá)到冷卻溫度后的結(jié)晶析出時間較好為0.5～5小時，特好為2～3小時。此外，溶液被冷卻至60℃時，最好將II型結(jié)晶作為種晶添加。該種晶的添加量對應(yīng)于所用化合物A較好為3～5重量％。添加種晶時，冷卻速度較好為0.5～5℃/分鐘，不添加種晶時，該速度較好為0.5～1℃/分鐘。其它與I型結(jié)晶同樣操作。(3)結(jié)晶采集、干燥工序可以通過與I型結(jié)晶同樣的工序進(jìn)行。II型結(jié)晶的工業(yè)制備作為醫(yī)藥品原料粉末有用的高純度的II型結(jié)晶可按照以下的工業(yè)制備方法合成?；衔顰的I型結(jié)晶→化合物A的II型結(jié)晶化合物1可通過與專利文獻(xiàn)1記載的同樣的方法制得。無需對該化合物1進(jìn)行柱色譜法精制，直接進(jìn)行水解(例如參照專利文獻(xiàn)1)可制得化合物A。采用所得化合物A，首先制備化合物A的I型結(jié)晶(結(jié)晶化)，再用該I型結(jié)晶通過重結(jié)晶可制得高純度的II型結(jié)晶。I型結(jié)晶及II型結(jié)晶的制備方法如前所述。本制備方法與以往的制備方法相比，無需柱色譜法精制工序，作為工業(yè)規(guī)模的大量合成法非常有用。此外，化合物A的I型結(jié)晶是化合物A的II壟結(jié)晶的制備中的重要的制備中間體。實(shí)施例以下揭示與本發(fā)明結(jié)晶相關(guān)的參考例、實(shí)施例及試驗(yàn)例，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。粉末X射線衍射光譜通過理學(xué)電機(jī)株式會社的RAD-2B(靶Cu，電壓40kV，電流20mA，掃描速度4度/分鐘，測定誤差2θ±0.2度)測定。實(shí)施例1及實(shí)施例2中的差示掃描熱量測定通過PerkinElmer公司的DSC7(升溫速度10℃/分鐘，測定范圍50℃(恒溫1分鐘)→180℃)測定。試驗(yàn)例4中的差示掃描熱量測定通過島津制作所株式會社的DSC-50(升溫速度2℃/分鐘，測定范圍室溫→220℃)測定。試驗(yàn)例5中的差示掃描熱量測定通過PerkinElmer公司的DSC7(升溫速度為1℃/分鐘時的測定范圍為130℃→160℃，升溫速度為2、5、7、10℃/分鐘時，測定范圍為120℃→170℃)測定。試驗(yàn)例6中的化合物A的純度按照下述方法測定。裝置Agilent1100系列(Agilent公司)柱CadenzaCD-C18250×4.6mm(Imtact公司)柱溫40℃移動層乙腈/水/甲磺酸＝550/450/1流速0.7ml/分鐘檢測器UV檢測器測定波長240nm參考例1化合物A的制備(1)按照專利文獻(xiàn)1記載的方法合成化合物1(化合物A的甲酯體)，接著將250mg該化合物1溶于2.5ml甲醇中，加入氫氧化鈉51mg/水0.6ml的溶液，回流1小時。冷卻反應(yīng)液，將其注入冰水中，用稀鹽酸使反應(yīng)液呈酸性后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。在殘留物中加入乙醚，濾取析出物，獲得231mg化合物A。1H-NMR(δCDCl3)1.00～1.12(2H，m)，1.26～1.46(2H，m)，1.57～1.77(2H，m)，1.57(3H，s)，2.04(1H，m)，2.31(3H，s)，2.37(3H，s)，2.52(2H，t)，3.50(2H，t)，3.98(2H，dd)，7.23(2H，d)，7.85(2H，d)，9.38(1H，br)參考例2化合物A的制備(2)步驟1c-5-[5-乙酰基-5-(對甲苯?；被?戊基]-2-甲基-1，3-二烷-r-2-羧酸的制備將按照專利文獻(xiàn)1記載的合成方法合成的64.0gc-5-(4-碘丁基)-2-甲基-1，3-二烷-r-2-羧酸甲酯和34.4g1-(對甲苯?；被?-2-丙酮溶于192mLN，N-二甲基甲酰胺，加入13.6g85％氫氧化鉀，室溫下攪拌3小時。然后，在反應(yīng)液中加入385mL水，用385mL甲苯萃取有機(jī)層。依次用137mL1％鹽酸水溶液和128mL水對該有機(jī)層進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥，獲得目標(biāo)化合物的甲苯溶液。步驟2化合物1的制備在步驟1獲得的c-5-[5-乙酰基-5-(對甲苯?；被?戊基]-2-甲基-1，3-二烷-r-2-羧酸的甲苯溶液中加入28.6g草酰氯，于50℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)后依次加入11.8g水及210g15％氫氧化鉀水溶液洗滌有機(jī)層后，再次用76mL水洗滌有機(jī)層，獲得粗化合物1的甲苯溶液。步驟3化合物A的制備在步驟2獲得的化合物1的甲苯溶液中加入氫氧化鈉水溶液(由15.0g氫氧化鈉和72.6g水調(diào)制)和36mL甲醇，于50℃進(jìn)行攪拌。反應(yīng)后用濃鹽酸中和，用363mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用145mL水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層后加入145mL甲苯，再次濃縮，獲得粗化合物A。實(shí)施例1化合物A的I型結(jié)晶的制備在通過參考例1的制法獲得的化合物A(0.5g)中加入甲苯(6ml)，攪拌下用90℃的油浴過熱溶解。通過目視確認(rèn)形成均一的反應(yīng)液，保持5分鐘后趁熱加壓過濾。過濾后馬上在冰浴中進(jìn)行冰冷攪拌，就這樣攪拌10分鐘。濾取析出的結(jié)晶，用甲苯(1ml)洗滌，于60℃進(jìn)行減壓干燥(5mmHg)，獲得目的物(460mg)。熔點(diǎn)；154～157℃該結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜圖示于圖1。明確I型結(jié)晶在4.9度、13.7度、15.5度、18.6度、19.7度、21.0度的衍射角出現(xiàn)峰。這些峰中，4.9度、13.7度、19.7度的峰更具特征性。對該結(jié)晶進(jìn)行差示掃描熱量測定的結(jié)果是，于154～156℃開始吸熱，在159～160℃出現(xiàn)吸熱峰。實(shí)施例2化合物A的II型結(jié)晶的制備(1)在通過參考例1的制法獲得的化合物A(1.0g)中加入甲苯(12ml)，攪拌下在90℃的油浴中加熱溶解。通過目視確認(rèn)形成均一的反應(yīng)液，保持5分鐘后趁熱加壓過濾。過濾后慢慢放冷，冷卻至25℃保持2小時。濾取析出的結(jié)晶，用甲苯(2ml)洗滌，于60℃減壓干燥(5mmHg)，獲得目的物(890mg)。熔點(diǎn)150～153℃該結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜圖示于圖2。明確II型結(jié)晶在12.4度、13.3度、17.1度、20.8度、22.2度、25.9度的衍射角出現(xiàn)峰。這些峰中，12.4度、17.1度、20.8度的峰更具特征性。對該結(jié)晶進(jìn)行差示掃描熱量測定的結(jié)果是，于149～150℃開始吸熱，在153～154℃出現(xiàn)吸熱峰。實(shí)施例3化合物A的II型結(jié)晶的制備(2)在通過參考例1的制法獲得的化合物A的粗制物(10.0g)中加入乙酸異丙酯(150ml)，攪拌下于內(nèi)溫80～90℃加熱溶解。通過目視確認(rèn)形成均一的反應(yīng)液，保持30分鐘后趁熱加壓過濾。過濾后以0.5度/分鐘的速度冷卻至10℃，保持0.5小時。濾取析出的結(jié)晶，用乙酸異丙酯(5ml)進(jìn)行洗滌，于60℃減壓干燥(5mmHg)，獲得目的物(8.5g)。熔點(diǎn)150～153℃該結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜與實(shí)施例2一致。實(shí)施例4化合物A的II型結(jié)晶的制備(3)在參考例2獲得的粗化合物A中添加145ml甲苯后加熱溶解，冷卻攪拌下添加0.7gI型種晶，冷卻至室溫。過濾該懸濁液后，于50℃對該結(jié)晶進(jìn)行減壓干燥，獲得24.2gI型化合物A。在該化合物的I型結(jié)晶中加入360mL乙酸異丙酯，于80℃加熱溶解后攪拌下以0.5～1.0℃/分鐘的速度冷卻至室溫，過濾懸濁液。減壓下于50℃對結(jié)晶進(jìn)行干燥，獲得19.8g化合物A的II型結(jié)晶。試驗(yàn)例1關(guān)于吸濕性的探討用稱量瓶分別精密稱量化合物A的I型結(jié)晶及II型結(jié)晶約1g，將它們保存于25℃、93％RH的干燥器中，通過測定3天、7天及14天后的重量變化來測定吸濕量。另外，測定保存前后的粉末X射線衍射光譜。其結(jié)果示于圖3(I型結(jié)晶的重量變化)、圖4(II型結(jié)晶的重量變化)、圖5(I型結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜)、圖6(II型結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜)。I型結(jié)晶如圖3所示，確認(rèn)其因吸濕重量增加了約2.3％。此外，如圖5所示，確認(rèn)了其結(jié)晶型的轉(zhuǎn)變(I型→II型)。另一方面，II型結(jié)晶如圖4所示，確認(rèn)其沒有出現(xiàn)因吸濕而增加重量的現(xiàn)象。此外，如圖6所示，沒有發(fā)現(xiàn)其結(jié)晶型的轉(zhuǎn)變(II型→I型)。從以上結(jié)果可看出，與I型結(jié)晶相比，在高濕度條件下非常穩(wěn)定、結(jié)晶型也不發(fā)生轉(zhuǎn)變的II型結(jié)晶可作為醫(yī)藥品原料粉末使用。試驗(yàn)例2有關(guān)用于化合物A的重結(jié)晶的溶劑的探討精密稱量規(guī)定量的化合物A，加入規(guī)定量的各種溶劑，加熱(80～90℃)溶解。然后冷卻該溶液，測定析出的結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜，研究析出結(jié)晶的結(jié)晶型。其結(jié)果示于表1。表1如表1所示，除了甲苯之外，還可用其它各種溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，容易地制得II型結(jié)晶，但I(xiàn)型結(jié)晶僅可在甲苯溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶而制得。此外，通過使用了甲苯的重結(jié)晶，不僅可以獲得I型結(jié)晶，還可以獲得II型結(jié)晶，所以對使用了甲苯的重結(jié)晶進(jìn)行了進(jìn)一步地探討。其結(jié)果如下面的試驗(yàn)例3和4所述。試驗(yàn)例3關(guān)于冷卻工序的探討對用甲苯重結(jié)晶時的冷卻工序?qū)Y(jié)晶型的影響進(jìn)行探討。精密稱量規(guī)定量的化合物A，加入規(guī)定量的甲苯，加熱(80～90℃)溶解。然后，以各種速度冷卻至室溫，測定析出結(jié)晶的粉末X射線衍射光譜，研究析出結(jié)晶的晶型。其結(jié)果示于表2。表2<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="368">冷卻速度結(jié)晶型0.5～1.0度/分鐘II型1.0～2.0度/分鐘II型2.0～5.0度/分鐘II型20～40度/分鐘I型</table></tables>如表2所示，為了制備I型結(jié)晶，必須對溶液進(jìn)行急冷(20～40℃/分鐘)使結(jié)晶析出，但制備II型結(jié)晶，則可以慢慢對溶液進(jìn)行冷卻(0.5～5℃/分鐘)使結(jié)晶析出，且易于大量合成。試驗(yàn)例4有關(guān)溶劑介質(zhì)轉(zhuǎn)變的探討探討甲苯(溶劑)對化合物A的晶型的影響。稱量50mg化合物A的I型及II型結(jié)晶，使它們分別懸浮于1ml甲苯中，徹夜攪拌。然后，濾出結(jié)晶干燥，通過差示掃描熱量測定確認(rèn)結(jié)晶型。由其結(jié)果知道，II型結(jié)晶即使在徹夜攪拌后也未出現(xiàn)結(jié)晶型的轉(zhuǎn)變，仍然維持?jǐn)嚢枨暗慕Y(jié)晶型，但I(xiàn)型結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型結(jié)晶。從以上的結(jié)果可看出，與I型結(jié)晶相比，在重結(jié)晶溶劑中穩(wěn)定的II型結(jié)晶可作為醫(yī)藥品原料粉末使用。試驗(yàn)例5關(guān)于熱力學(xué)穩(wěn)定性的探討對通過差示掃描熱量測定獲知的化合物A的結(jié)晶的熱力學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行探討。以1、2、5度/分鐘的升溫速度進(jìn)行化合物A的I型結(jié)晶的差示掃描熱量測定，以1、5、7、10度/分鐘的升溫速度進(jìn)行化合物A的II型結(jié)晶的差示掃描熱量測定。其結(jié)果示于圖7(I型結(jié)晶的差示掃描熱量測定圖)、圖8及圖9(II型結(jié)晶的差示掃描熱量測定圖)。如圖7所示，I型結(jié)晶與升溫速度無關(guān)，僅出現(xiàn)1個吸熱峰，另一方面，如圖8、圖9所示，II型結(jié)晶在升溫速度為10度/分鐘時無法確認(rèn)I型結(jié)晶的峰，在升溫速度變?yōu)樯月?、5度/分鐘時確認(rèn)有來自I型結(jié)晶的峰，其面積也變大，在升溫速度為1度/分鐘時，該結(jié)果更明顯。試驗(yàn)例6關(guān)于粗化合物A的精制方法的探討如上所述，以往在化合物A的制備工序中必須利用柱色譜法進(jìn)行精制。為了將該步驟從工業(yè)生產(chǎn)工序中除去，對通過結(jié)晶化及重結(jié)晶進(jìn)行精制的方法進(jìn)行了研究。首先，探討了采用未經(jīng)過柱色譜法精制的粗化合物A的化合物A的II型結(jié)晶的結(jié)晶化及重結(jié)晶。具體來講，在粗化合物A中加入其5倍容量(w/w)的甲苯，加熱溶解后攪拌下以0.5～1.0℃/分鐘的速度冷卻至室溫，濾取懸濁液。減壓下于50℃對所得結(jié)晶進(jìn)行干燥，獲得化合物A的II型結(jié)晶(結(jié)晶化)。在所得化合物A的II型結(jié)晶中再次加入15倍容量(w/w)的乙酸異丙酯，加熱溶解后攪拌下以0.5～1.0℃/分鐘的速度冷卻至室溫，濾取懸濁液。減壓下于50℃對結(jié)晶進(jìn)行干燥，獲得化合物A的II型結(jié)晶(重結(jié)晶)。其結(jié)果示于表3。表3如表3所示，通過II型結(jié)晶的結(jié)晶化及重結(jié)晶，雜質(zhì)的除去效果較低，通過2次的結(jié)晶化·重結(jié)晶，也未能夠獲得作為醫(yī)藥品原料粉末所希望的純度99％以上的結(jié)晶。因此，本發(fā)明者對于通過最初的結(jié)晶化不獲得II型結(jié)晶、而是獲得I型是否能夠提高精制效率的技術(shù)進(jìn)行了探討。具體來講，在粗化合物A中加入5倍容量(w/w)的甲苯，加熱溶解后加入種晶，冰冷攪拌下急冷，濾取懸濁液。減壓下于50℃干燥所得結(jié)晶，獲得化合物A的I型結(jié)晶(結(jié)晶化)。在所得化合物A的I型結(jié)晶中再次加入15倍容量(w/w)的乙酸異丙酯，加熱溶解后攪拌下以0.5～1.0℃/分鐘的速度冷卻至室溫，濾取懸濁液。減壓下于50℃對結(jié)晶進(jìn)行干燥，獲得化合物A的II型結(jié)晶(重結(jié)晶)。其結(jié)果示于表4。表4如表4所示，發(fā)現(xiàn)通過在最初進(jìn)行I型結(jié)晶的結(jié)晶化能夠使精制效率飛躍性地提高。通過對該結(jié)晶進(jìn)行II型結(jié)晶的重結(jié)晶能夠制得純度99％以上的II型結(jié)晶。從上述結(jié)果可確立無需進(jìn)行不適用于大量合成的柱色譜法的精制、通過結(jié)晶化·重結(jié)晶制備純度99％以上的粗化合物A的II型結(jié)晶的方法。因此，確認(rèn)化合物A的I型結(jié)晶是可作為醫(yī)藥品原料粉末使用的II型結(jié)晶的重要的制備中間體。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性化合物A的II型結(jié)晶在高濕度條件下穩(wěn)定，在重結(jié)晶溶劑中也穩(wěn)定，易于工業(yè)規(guī)模的制備。另一方面，化合物A的I型結(jié)晶是可作為醫(yī)藥品原料粉末使用的II型結(jié)晶的制備中的重要的制備中間體。權(quán)利要求1.2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸的結(jié)晶，其特征在于，粉末X射線衍射光譜中，至少在4.9度、13.7度、19.7度的衍射角出現(xiàn)峰。2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其特征還在于，還在15.5度、18.6度、21.0度的衍射角出現(xiàn)峰。3.2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸的結(jié)晶，其特征在于，粉末X射線衍射光譜中，至少在12.4度、17.1度、20.8度的衍射角出現(xiàn)峰。4.如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶，其特征還在于，還在13.3度、22.2度、25.9度的衍射角出現(xiàn)峰。5.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶作為有效成分。6.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求3或4所述的結(jié)晶作為有效成分。7.冠狀動脈疾病、腦梗塞、高脂血癥、動脈硬化癥、糖尿病、高血壓或肥胖癥的預(yù)防藥或治療藥，其特征在于，含有權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶作為有效成分。8.冠狀動脈疾病、腦梗塞、高脂血癥、動脈硬化癥、糖尿病、高血壓或肥胖癥的預(yù)防藥或治療藥，其特征在于，含有權(quán)利要求3或4所述的結(jié)晶作為有效成分。9.權(quán)利要求3或4所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，具備下述工序(i)由粗2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸制備權(quán)利求要1或2所述的結(jié)晶的工序；(ii)由上述(i)獲得的結(jié)晶制備權(quán)利要求3或4所述的結(jié)晶的工序。全文摘要本發(fā)明的主要目的是提供2－甲基－c－5－{4－[5－甲基－2－(4－甲基苯基)－1，3－噁唑－4－基]丁基}－1，3－二噁烷－r－2－羧酸的新穎的特定的結(jié)晶。作為本發(fā)明，可例舉粉末X射線衍射光譜中，至少在12.4度、17.1度、20.8度的衍射角出現(xiàn)峰的2－甲基－c－5－{4－[5－甲基－2－(4－甲基苯基)－1，3－噁唑－4－基]丁基}－1，3－二噁烷－r－2－羧酸的結(jié)晶以及含有該結(jié)晶作為有效成分的冠狀動脈疾病、腦梗塞、高脂血癥、動脈硬化癥、糖尿病、高血壓或肥胖癥的預(yù)防藥或治療藥。文檔編號A61P3/10GK1849317SQ20048002630公開日2006年10月18日申請日期2004年9月10日優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日發(fā)明者岡代剛,中村一史,原部哲治申請人:日本新藥株式會社