專利名稱：合成雜環(huán)化合物的方法
合成雜環(huán)化合物的方法 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般地涉及合成會(huì)啉酮化合物的方法。更具體地，本文所述的 有少量鋰的組合物的方法。發(fā)明背景有多種化合物和組合物已被報(bào)道具有對(duì)抗一種或多種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(VEGF-RTK)的活性。實(shí)例包括喹啉衍生物如WO 98/13350所述的那些、氨基煙酰胺衍生物(例如參見WO 01/55114)、反義 化合物(例如參見WO 01/52904)、擬肽(peptidomimetic)(例如參見WO 01/52875)、會(huì)唑啉衍生物(例如參見美國(guó)專利No. 6,258,951)、單克隆抗體(例 如參見EP 1 086 705 Al)、各種5，10,15，20-四芳基國(guó)外啉和5，10，15-三芳基國(guó) ^咯(corrole)(例如參見WO 00/27379)、雜環(huán)烷烴磺酸和烷烴羧酸衍生物 (例如參見DE 19841985)、羥丐l哚基會(huì)唑啉衍生物(例如參見WO 99/10349)、 1，4-二氮雜炭疽菌素衍生物(例如參見美國(guó)專利No. 5,763,441)和噌啉衍生 物(例如參見WO 97/34876)和各種吲喳化合物(例如參見WO 01/02369和 WO 01/53268)。4-羥基喹諾酮和4-羥基喹啉衍生物的合成在許多參考文獻(xiàn)中都有公 開。例如，Ukrainets等已經(jīng)公開了 3-(苯并咪唑-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉的合成。Ukrainets， I.等，Tetrahedron Lett. 42， 7747-7748 (1995); Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2， 239-241(1992)。 Ukrainets還已經(jīng)7>開了其它4-羥基會(huì)諾酮和石克代類似物如1H-2-氧代 -3-(2-苯并咪哇基)-4-羥基會(huì)啉的合成、抗驚厥和抗甲狀腺活性。Ukrainets， I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1， 105-108 (1993); Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8， 1105-1108 (1993); Ukrainets， I.等，Chem. Heterocyclic Comp. 33， 600-604， (1997)。各種會(huì)啉衍生物的合成公開在WO 97/48694中。這些化合物凈皮公開為 能夠與核激素受體結(jié)合，可用于刺激成骨細(xì)胞增殖和骨生長(zhǎng)。這些化合物 也被公開為可用于治療或預(yù)防與核激素受體家族有關(guān)的疾病。中。這些化合物,皮公開為可用在藥物制劑中和用作藥品。喹諾酮和香豆素衍生物已被公開為在多種與醫(yī)學(xué)和藥物制劑無(wú)關(guān)的應(yīng) 用中具有用途。描述用在可光聚合組合物中或者用于發(fā)光性質(zhì)的^i若酮衍 生物的制備的參考文獻(xiàn)包括頒給Okamoto等的美國(guó)專利No. 5,801,212; JP 8-29973; JP7畫43896; JP6國(guó)9952; JP 63-258903; EP 797376;和DE23 63 459。最近在參考文獻(xiàn)如WO 02/22598和WO 2004/043389中已公開了眾多 取代的會(huì)啉酮化合物，包括喹啉酮苯并咪唑基化合物和4-氨基取代的喹啉 酮苯并咪唑基化合物如4-氨基-5-氟-3-[5-(4-曱基旅溱-l-基)-lH-苯并咪唑 -2-基喹啉-2(111)-酮。這類化合物被公開為抑制VEGF-RTK。這類化合物 也公開在已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)U.S. 2002/0107392和U.S. 2003/0028018 以及美國(guó)專利No. 6,605,617、 6,774,237和6,762,194中。與苯并咪唑基會(huì) 啉酮有關(guān)的雜環(huán)化合物最近已經(jīng)公開在WO 02/18383、 U.S. 2002/0103230 和美國(guó)專利No. 6,756,383中。其它這類化合物以及這類化合物在抑制絲氨 ^/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶中的新用途公開在2003年8月19日提交的 WO 2004/018419和U.S. 2004/0092535中，其要求了每一下列臨時(shí)申請(qǐng)的 優(yōu)先權(quán)于2002年8月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/405,729;于2002 年ll月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/426,107;于2002年11月13日 提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/426,226;于2002年11月13日提交的美國(guó)臨 時(shí)申請(qǐng)No. 60/426,282;于2002年11月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/428,210;于2003年4月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/460,327;于 2003年4月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.;于2003年4月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/460,493;于2003年6月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/478,916;和于2003年7月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/484,048。將 本段中的每個(gè)參考文獻(xiàn)均全文引用在此作為參考，對(duì)于所有目的而言，就 如同在本文中完整給出一樣。在2004年11月5日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)No. 10/982,757中公開了各 種合成氨基苯并咪唑喹啉酮化合物的方法，將其全文引用在此作為參考， 對(duì)于所有目的而言，就如同在本文中完整給出一樣。盡管已經(jīng)公開了各種合成會(huì)啉酮化合物的方法，但是仍然需要優(yōu)化這 些化合物的產(chǎn)率的新方法，因?yàn)檫@些化合物在藥物制劑和應(yīng)用中具有重要 的應(yīng)用。發(fā)明概述本發(fā)明提供了合成雜環(huán)化合物的方法，其可用于合成氨基取代的苯并 咪唑基查啉酮化合物。一方面，本發(fā)明提供了合成式VIH化合物的方法<formula>formula see original document page 12</formula>該方法包括使1-甲基哌，秦與5-卣代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物 的內(nèi)部溫度下反應(yīng)。在該方法的這類方面，1-曱基哌溱與5-卣代-2-硝基苯 胺是在包含水的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的。基于溶劑的量而言，水存在的量可以 大于50%體積。在一些實(shí)施方案中，5-卣代-2-硝基苯胺是5-氯-2-賄基苯胺， 在其它實(shí)施方案中是5-氟-2-硝基苯胺。在一些實(shí)施方案中，溶劑包含基于溶劑的量而言大于80%體積的水。 在一些這類實(shí)施方案中，溶劑包含基于溶劑的量而言大于90%體積的水。 在另外的進(jìn)一步的這類實(shí)施方案中，溶劑包含基于溶劑的量而言大于98%體積的水。在另外的進(jìn)一步的這類實(shí)施方案中，溶劑基本由水組成或者由 水組成。在另外的其它這類實(shí)施方案中，溶劑基本由去離子水或蒸餾水組 成或者由去離子水或蒸餾水組成。在一些實(shí)施方案中，溶劑是包含鹽如NaCl的水溶液。在一些這類實(shí) 施方案中，水溶液中鹽的濃度為約1至約5M。在一些這類實(shí)施方案中， 鹽的濃度為約2至約5M，在其它實(shí)施方案中為約3至約4.5M,在其它實(shí) 施方案中為約3.5至約4.21\1。在另外的其它實(shí)施方案中，水溶液是用鹽如 NaCl飽和的。在合成式VIH化合物的方法的一些實(shí)施方案中，溶劑包含鹽和無(wú)機(jī) 堿。如同在本文所述的其它方法中，鹽可以是NaCl，但是不限于此。水溶 液中鹽的濃度可以為約1至約5M、約2至約5M、約3至約5M或者如上 所述。用在這些方法中的合適的無(wú)機(jī)堿包括NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 Mg(OH)2、 Na2C03、 K2C03、 K3P04或者其任意兩種或更多種的混合物。 基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，用在一些實(shí)施方案中的無(wú)機(jī)堿的量可以 為約0.5至約4當(dāng)量。在其它一些實(shí)施方案中，無(wú)機(jī)堿的量為約1至約4 當(dāng)量、約1至約3當(dāng)量、約1.5至約2.5當(dāng)量或者約2當(dāng)量。在一些實(shí)施方案中，內(nèi)部溫度大于約95。C。在多種這類實(shí)施方案中， 內(nèi)部溫度為約99。C至約U5。C、約100°C至約110。C、約105°C至約U5。C 或者約105°C至約U0。C。在一些實(shí)施方案中，1-甲基哌溱和5-卣代-2-硝基苯胺在內(nèi)部溫度下反 應(yīng)小于20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間小于10小 時(shí)。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間小于8小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，1-甲基p底漆與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng) 開始時(shí)為約2:1至約10:1。在一些這類實(shí)施方案中，l-曱基哌溱與5-卣代 -2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約3:1至約4.5:1。在另外的其它這類 實(shí)施方案中，1-甲基派嗪與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約 4:1至約4.3:1。那些使用鹽和無(wú)才JL喊的方法的優(yōu)點(diǎn)是與沒有無(wú)積減相比需 要更少的1-甲基派溱生產(chǎn)高產(chǎn)率的產(chǎn)物VIH。例如，l-甲基哌，秦和5-卣代-2-硝基苯胺可以以約1.5:1至約3:1的摩爾比存在。在一些實(shí)施方案中，基于5-面代-2-硝基苯胺的量而言，式VIH化合 物的產(chǎn)率大于90%。在其它實(shí)施方案中，產(chǎn)率大于93%。在另外的其它實(shí) 施方案中，產(chǎn)率大于96%。另一方面，提供了合成雜環(huán)化合物的方法，包括使l-甲基哌，秦與5-卣 代-2-硝基苯胺的混合物在第一溶劑中和在足以在該第一溶劑中提供式 VIH化合物的第一溫度下反應(yīng)，其中所述的第一溶劑是有機(jī)溶劑；向該混 合物中加入一定體積的與第一溶劑不同的第二溶劑；和形成式VIH化合物 的漿液。第一溶劑可以包含醇。例如，第一溶劑可以包含乙醇、基本由乙 醇組成或者由乙醇組成。在一些實(shí)施方案中，足以提供式VIH化合物的第 一溫度可以為約90。C至約UO。C。在某些實(shí)施方案中，1-曱基哌，秦和5-面代-2-硝基苯胺以約2:1至約5:1的摩爾比存在。在一些實(shí)施方案中，5-鹵代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺，在其它實(shí)施方案中是5-氟-2-硝基苯 胺。在合成雜環(huán)化合物的方法的一些實(shí)施方案中，第二溶劑包含水、基本 由水組成或者由水組成。這類方法可以進(jìn)一步包括在加入所述體積的水之 前將含有式VIH化合物的混合物冷卻至不小于第一溫度的80%的第二溫 度，其中在加入之前將水加熱至約第二溫度。例如，第二溫度可以為約85。C 至約95。C。在一些實(shí)施方案中，漿液是通過將反應(yīng)混合物冷卻至第三溫度 (例如約15。C至約25。C)以i秀發(fā)式VIH化合物的漿液形成來形成的。在合成雜環(huán)化合物的方法的其它實(shí)施方案中，第二溶劑是有機(jī)溶劑。 第二溶劑包含庚烷、基本由庚烷組成或者由庚烷組成。在一些實(shí)施方案中， 所述方法進(jìn)一步包括在加入一定體積的第二溶劑之前將含有式VIH化合 物的混合物冷卻至不小于第一溫度的70%的第二溫度，例如約70°C至約 85°C。同上，漿液是通過將反應(yīng)混合物冷卻至第三溫度如約15°C至約25。C 以誘發(fā)式VIH化合物的漿液形成來形成的。所述方法可以進(jìn)一步包括在冷 卻至第三溫度的過程中加入第二體積的第二有機(jī)溶劑以形成式VIH化合 物的晶體?？梢允占衔颲IH的晶體，用水洗滌。另一方面，本發(fā)明提供了通過更有效的利用1-曱基哌，秦來合成雜環(huán)化 合物的方法，所述更有效的利用是通過從反應(yīng)溶液中分離出產(chǎn)物并再利用剩余的反應(yīng)溶液來實(shí)現(xiàn)的。因此，所述方法包括使l-甲基哌溱與5-卣代-2-得到第一反應(yīng)混合物?？梢岳鋮s和過濾第一反應(yīng)混合物，得到包含式VIH 化合物的第 一過濾固體和包含溶劑的第 一濾液。通過在足以提供式VIH化 合物的溫度下向第一濾液中加入l-甲基哌溱、5-卣代-2-硝基苯胺和足以中 和第一濾液中任何HC1的量的堿可以第二次進(jìn)行反應(yīng)，得到第二反應(yīng)混合 物。再次冷卻和過濾第二反應(yīng)混合物，得到包含式VIH化合物的第二過濾 固體和包含溶劑的第二濾液。所述方法可以進(jìn)一步包括在足以提供式VIH 化合物的溫度下向第二濾液中加入l-曱基哌溱、5-卣代-2-硝基苯胺和足以 中和第二濾液中任何HC1的量的堿，得到第三反應(yīng)混合物。可以冷卻和過 濾第三反應(yīng)混合物，得到包含式VIH化合物的第三過濾固體和包含溶劑的 第三濾液。在一些實(shí)施方案中，鹽是NaCl。在其它實(shí)施方案中，堿是NaOH 或KOH。反應(yīng)溶液的溫度可以為例如約95。C至約120。C。在一些實(shí)施方 案中，5-卣代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺，在其它實(shí)施方案中是5-氟-2-硝基苯胺。另一方面，本發(fā)明提供了合成式VIH化合物的方法，包括使1-甲基p底 溱與5-卣代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物的內(nèi)部溫度下反應(yīng)。1-甲基哌，秦和5-卣代-2-硝基苯胺在包含有機(jī)溶劑組分的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所 述有機(jī)溶劑組分在大氣壓下具有大于約100°C的沸點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中， 5-卣代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺,在其它實(shí)施方案中是5-氟-2-硝基苯 胺。在一些實(shí)施方案中，溶劑是式 HO-(CH2)q-OH 或 HO-CH2CH20CH2CHrOH的化合物，其中q選自2、 3或4。在一些這類 實(shí)施方案中，溶劑包含丙二醇或乙二醇。在另外的進(jìn)一步的這類實(shí)施方案 中，溶劑基本由丙二醇或乙二醇組成或者由丙二醇或乙二醇組成。在另外 的進(jìn)一步的這類實(shí)施方案中，溶劑基本由乙二醇組成或者由乙二醇組成。在一些實(shí)施方案中，內(nèi)部溫度大于約95。C。在多種這類實(shí)施方案中， 內(nèi)部溫度為約99。C至約130。C、約115°C至約130°C或者約120oC至約 125。C。在一些實(shí)施方案中，l-曱基哌"秦和5-氯-2-硝基苯胺在內(nèi)部溫度下反應(yīng) 小于20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間小于IO小時(shí)。 在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間小于8小時(shí)。在另外的其它實(shí)施方案中， 反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)，在一些實(shí)施方案中為4-5小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，1-甲基哌嗪與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng) 開始時(shí)為約2:1至約10:1。在一些這類實(shí)施方案中，1-甲基p底，秦與5-卣代 -2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約3:1至約4.5:1。在另外的其它這類 實(shí)施方案中，1-甲基哌，秦與5-鹵代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約 4:1至約4.3:1。在一些實(shí)施方案中，基于5-鹵代-2-硝基苯胺的量而言，式VIH化合 物的產(chǎn)率大于約90%。在其它實(shí)施方案中，產(chǎn)率大于約92%。在另外的其 它實(shí)施方案中，產(chǎn)率大于約96%。正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，具有式VIH的化合物和制備 該化合物的方法可以結(jié)合入本文所述的任意合成流程中。例如，在一些方 面，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括將具有式VIH的化合物還原，生成具有式IVA的化合物IVA在其它實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括使具有式IVA的化合物與具 有式V的化合物反應(yīng)，制得式IIC或IID化合物，其中 具有式V的化合物具有下列結(jié)構(gòu)，
1.一種通式(I)的化合物及其鹽、N-氧化物、金屬絡(luò)合物、準(zhǔn)金屬絡(luò)合物和光學(xué)活性異構(gòu)體其中A表示具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的雜原子的5元或6元 雜環(huán)；該雜環(huán)與苯環(huán)稠合；-z是碳原子或雜原子，該原子不能被X取代；-X是相同或不同的，且是鹵素原子、硝基、氰基、羥基、氨基、硫垸 基、五氟-V-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、氨基甲酰基、 N-羥基氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、(月虧基)-CpC6-垸基、CrCV垸基、C2-C8-烯基、C2-Cs-炔基、CrCV垸基氨基、具有l(wèi)到5個(gè)鹵素原子的d-CV鹵代 烷基、二-d-CV垸基氨基、d-CV垸氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的CrC8-鹵代烷氧基、CrCV烷基硫烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的d-CV鹵代垸基 硫烷基、C2-CV烯氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C2-CV鹵代烯氧基、C3-C8-炔氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-Cs-鹵代炔氧基、C3-CV環(huán)烷基、具有 1到5個(gè)鹵素原子的C3-Cs-鹵代環(huán)垸基、d-CV烷基羰基、具有1到5個(gè)鹵 素原子的CrCV鹵代烷基羰基、d-C8-烷基氨基甲?；?、二-d-Q-烷基氨基 甲?；?、N-C廣CV垸氧基氨基甲?；?、C廣CV垸氧基氨基甲?；?、N-C廣CV式中-n是0、 1、 2、 3、 4、 5或6;的化合物的互變異構(gòu)體、是具有式in的化合物的鹽或者是具有式nic的 化合物的互變異構(gòu)體的鹽，<formula>formula see original document page 18</formula>在所述方法的一些實(shí)施方案中，W選自H、 Cl、 Br、 F或I。在其它 實(shí)施方案中，W是F。在另外的其它實(shí)施方案中，R2、 RS和I^均是H。 在所述方法的一些實(shí)施方案中，式I化合物是具有下列結(jié)構(gòu)的式IA化合物<formula>formula see original document page 18</formula>苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物是具有式IIIB的化合物、是具有式IIIB的化合 物的互變異構(gòu)體、是具有式IIIB的化合物的鹽或者是具有式IIIB的化合 物的互變異構(gòu)體的鹽<formula>formula see original document page 18</formula>這類方法可以進(jìn)一步包括使苯并咪唑基喹啉酮化合物與乳酸反應(yīng)，得 到苯并咪哇基會(huì)啉酮化合物的乳酸鹽。本發(fā)明的另外的目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)將因下列詳細(xì)描述而變得明顯。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了合成氨基取代的喹啉酮化合物的方法。這類化合物用作受體酪氨酸激酶的拮抗劑，更特別是PDGFRa和PDGFRp、 bFGF和/或 VEGF-RTK功能的抑制劑。對(duì)于其它酪氨酸激酶和多種絲氨^/蘇氨酸激 酶，這類化合物也具有強(qiáng)活性。本文所提供的化合物可以被配制成藥物制 劑，可用于例如治療需要VEGF-RTK抑制劑的患者，尤其是用在用于減 少毛細(xì)管增生的組合物和方法中和癌癥的治療中。合成氨基取代的查啉酮 化合物的方法使得可合成具有降低的鋰量的制劑和化合物。 在本申請(qǐng)中使用了下列縮寫和定義"bFGF"是代表堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的縮寫。"bFGFR"也被稱為FGFR1，是代表作用于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF 的酪氨酸激酶的縮寫。"PDGF"是代表血小板衍生生長(zhǎng)因子的縮寫。PDGF作用于酪氨酸 激酶PDGFRa和PDGFR卩。"RTK"是代表受體酪氨酸激酶的縮寫。 本文中所用的"漿液，，表示在液體中包含不溶性顆粒的混合物。"VEGF"是代表血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的縮寫。"VEGF-RTK"是代表血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的縮寫。 一般而言，對(duì)某種元素如氫或H的稱謂意味著包括該元素的所有同位 素。例如，如果R基團(tuán)被定義為包括氫或H，它也包括氖和氚。短語(yǔ)"未取代的烷基，，表示不含有雜原子的烷基。因此，該短語(yǔ)包括 直鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烷基、十二烷基等。該短語(yǔ)也包括直鏈烷基的支鏈異構(gòu)體，包 括但不限于下列實(shí)例-CH(CH3)2、 -CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH(CH2CH3)2、 -C(CH3)3、 -C(CH2CH3)3、 -CH2CH(CH3)2 、 -CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH(CH2CH3)2 、 -CH2C(CH3)3 、 -CH2C(CH2CH3)3 、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 、 -CH2CH2CH(CH3)2 、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH2CH(CH2CH3)2、 CH2CH2C(CH3)3、 CH2CH2C(CH2CH3)3 、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)2 、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2 、 CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 等。該短語(yǔ)也包括環(huán)狀烷基，如環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，和被上文所定義的直鏈和支鏈烷基取代的這類環(huán)。 該短語(yǔ)也包括多環(huán)烷基，例如但不限于金剛烷基、降冰片基和二環(huán)[2.2.2
辛基，和被上文所定義的直鏈和支鏈烷基取代的這類環(huán)。因此，短語(yǔ)未取 代的烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代的烷基可以與母體化合物 中的一個(gè)或多個(gè);友原子、氧原子、氮原子和/或硫原子鍵合。優(yōu)選的未取代 的烷基包括具有1至20個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烷基和環(huán)狀烷基。更優(yōu)選的 這類未取代的烷基具有1至10個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選的這類基團(tuán)具有1 至5個(gè)碳原子。最優(yōu)選的未取代的烷基包括具有1至3個(gè)碳原子的直鏈和 支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。短語(yǔ)"取代的烷基"表示其中一條或多條連接碳或氫的價(jià)鍵被連接非 氫和非碳原子的價(jià)鍵所代替的上文所定義的未取代的烷基，所述非氬和非 碳原子例如但不限于卣化物中的囟素原子如F、 Cl、 Br和I;諸如羥基、 烷氧基、芳氧基和酯基團(tuán)等基團(tuán)中的氧原子；諸如硫醇基團(tuán)、烷基與芳基 硫化物基團(tuán)、>^團(tuán)、磺?；蛠?團(tuán)等基團(tuán)中的硫原子；諸如胺、酰 胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰 亞胺和烯胺等基團(tuán)中的氮原子；諸如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、 烷基二芳基硅烷基和三芳基硅烷基等基團(tuán)中的硅原子；和各種其它基團(tuán)中 的其它雜原子。取代的烷基也包括其中 一條或多條連接碳或氬原子的價(jià)鍵 被連接雜原子的價(jià)鍵所代替的基團(tuán)，所述雜原子例如羰基、羧基和酯基團(tuán) 中的氧；諸如亞胺、肟、腙和腈等基團(tuán)中的氮。優(yōu)選的取代的烷基尤其包 括其中 一條或多條連接碳或氫原子的價(jià)鍵被一條或多條連接氟原子的價(jià)鍵 所代替的烷基。取代的烷基的一個(gè)實(shí)例是三氟曱基和其它含有三氟甲基的 烷基。其它烷基包括其中 一條或多條連接碳或氫原子的價(jià)鍵被連接氧原子的價(jià)鍵所代替以致該取代的烷基含有羥基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)基氧基 的那些。另外的其它烷基包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳 基)胺、二芳基胺、雜環(huán)基胺、(烷基)(雜環(huán)基)胺、(芳基)(雜環(huán)基)胺或二雜 環(huán)基胺的烷基。短語(yǔ)"未取代的芳基"表示不含有雜原子的芳基。因此，舉例而言， 該短語(yǔ)包括但不限于諸如苯基、聯(lián)苯基、蒽基和萘基等基團(tuán)。盡管短語(yǔ)"未 取代的芳基"包括含有稠合環(huán)如萘的基團(tuán)，但是它不包括具有與環(huán)成員之 一鍵合的其它基團(tuán)如烷基或卣代基團(tuán)的芳基，因?yàn)橹T如甲苯基等芳基在本 文中被認(rèn)為是如下所述的取代的芳基。優(yōu)選的未取代的芳基是苯基。在一些實(shí)施方案中，未取代的芳基具有6至14個(gè)碳原子。未取代的芳基可以與 母體化合物的一個(gè)或多個(gè)碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子鍵合。短語(yǔ)"取代的芳基"之于未取代的芳基如同取代的烷基之于未取代的 烷基。但是，取代的芳基也包括其中芳族碳之一與上述非碳或非氬原子之 一鍵合的芳基，也包括其中芳基的一個(gè)或多個(gè)芳族碳與本文所定義的取代 的或未取代的烷基、烯基或炔基鍵合的芳基。這包括其中芳基的兩個(gè)碳原 子與烷基、烯基或炔基的兩個(gè)原子鍵合的鍵合排列，以定義稠合環(huán)系(例如 二氫萘基或四氫萘基)。因此，短語(yǔ)"取代的芳基，，尤其包括但不限于諸如 甲苯基和羥基苯基等基團(tuán)。短語(yǔ)"未取代的烯基"表示直鏈與支鏈的和環(huán)狀的基團(tuán)，例如關(guān)于上 文所定義的未取代的烷基所述的那些，不同的是至少在兩個(gè)碳原子之間存 在一條雙鍵。實(shí)例尤其包括但不限于乙烯基、-CH=C(H)(CH3)、 -CH=C(CH3)2、 -C(CH3)=C(H)2、 -C(CH3)=C(H)(CH3) 、 -C(CH2CH3)=CH2、 環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。在 一些實(shí)施方案中，未取代的烯基具有2至8個(gè)碳原子。短語(yǔ)"取代的烯基，，之于未取代的烯基如同取代的烷基之于未取代的 烷基。取代的烯基包括其中非碳或非氫原子與雙重鍵合于另 一個(gè)碳上的碳 鍵合的烯基和其中非碳或非氫原子之一與不參與連接另一個(gè)碳的雙鍵的碳 鍵合的那些。短語(yǔ)"未取代的炔基"表示直鏈和支鏈基團(tuán)，例如關(guān)于上文所定義的 未取代的烷基所述的那些，不同的是至少在兩個(gè)碳原子之間存在一條巻鍵。實(shí)例尤其包括但不限于-OC(H) 、 -OC(CH3) 、 -OC(CH2CH3)、-c(h2)Csc(h)、 -<:(11)20(:((:113)和國(guó)0:(11)20<:(012(:113)。在一些實(shí)施方案中，未取代的炔基具有2至8個(gè)碳原子。短語(yǔ)"取代的炔基"之于未取代的炔基如同取代的烷基之于未取代的 烷基。取代的炔基包括其中非碳或非氫原子與三重鍵合于另 一個(gè)碳上的碳 鍵合的炔基和其中非碳或非氫原子之一與不參與連接另 一個(gè)碳的巻鍵的碳 鍵合的那些。短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)基，，表示含有3個(gè)或更多個(gè)環(huán)成員、其中一個(gè)或 多個(gè)是雜原子例如但不限于N、 O和S的芳族和非芳族的環(huán)化合物，包括 單環(huán)、二環(huán)和多環(huán)的環(huán)化合物，例如但不限于查寧環(huán)基。盡管短語(yǔ)"未取 代的雜環(huán)基"包括稠合雜環(huán)的環(huán)如苯并咪唑基，但是它不包括具有與環(huán)成 員之一鍵合的其它基團(tuán)如烷基或面代基團(tuán)的雜環(huán)基，因?yàn)橹T如2-甲基苯并 咪唑基等化合物是取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于含有l(wèi)至 4個(gè)氮原子的不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑 基、吡唑基、吡咬基、二氫p比^J^、嗜咬基、吡喚基、鈦溱基、三峻基(例 如4H-l，2,4-三唑基、1H-l，2，3-三唑基、2H-l，2，3-三唑基等)、四唑基(例如 1H-四唑基、2H-四喳基等)；含有1至4個(gè)氮原子的飽和3至8元環(huán)，例 如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌t基、哌"秦基；含有1至4個(gè)氮原子 的稠合不飽和雜環(huán)基，例如但不限于吲咮基、異吲味基、二氬丐1咮基、丐| 嗪基、苯并咪唑基、會(huì)啉基、異會(huì)啉基、吲峻基、苯并三唑基；含有l(wèi)至 2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于嗜、唑基、 異喁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1,3，4-鳴二峻基、1，2，5-噁二唑 基等)；含有l(wèi)至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3至8元環(huán)，例如但 不限于嗎啉基；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán) 基，例如苯并嗯唑基、苯并嚅二喳基、苯并喁溱基(例如2H-l，4-苯并噁溱 基等)；含有1至3個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于噻喳基、異噻唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑 基、1，3，4-噻二哇基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè) 氮原子的飽和3至8元環(huán)，例如但不限于噻唑烷基；含有1至2個(gè)硫原子 的飽和與不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于瘞吩基、二氯二硫雜環(huán)己二烯 基(dihydrodithiinyl)、 dihydrodithionyl、四氬蓉喻、四氬噢喃；含有1至 2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)，例如但不限于苯并蓉唑 基、苯并瘞二喳基、苯并噻溱基(例如2H-l,4-苯并瘞溱基等)、二氫苯并噻 溱基(例如2H-3，4-二氫苯并瘞溱基等)；含有氧原子的不飽和3至8元環(huán)， 例如但不限于呋喃基；含有1至2個(gè)氧原子的未取代的稠和雜環(huán)，例如苯 并間二氧雜環(huán)戊烯基(例如1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基等)；含有氧原子和1 至2個(gè)疏原子的不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于二氫氧硫雜環(huán)己二烯基 (dihydrooxathiinyl);含有1至2個(gè)氧原子和1至2個(gè)石克原子的飽和3至8 元環(huán)，例如1，4-氧硫雜環(huán)己烷(l，4-oxathiane);含有1至2個(gè)硫原子的不飽 和稠合環(huán)，例如苯并噻吩基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基(benzodithiinyl);和 含有氧原子和1至2個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)，例如苯并氧硫雜環(huán)己二 烯基(benzoxathiinyl)。雜環(huán)基也包括上述其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)S原子與 一個(gè)或兩個(gè)氧原子(亞砜和砜)雙重鍵合的那些。例如，雜環(huán)基包括四氫瘞 吩氧化物和四氬蓉吩1,1-二氧化物。優(yōu)選的雜環(huán)基含有5或6個(gè)環(huán)成員。 更優(yōu)選的雜環(huán)基包括嗎啉、哌，秦、哌咬、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三喳、 1，2，4-三哇、四唑、蓉汾、石克嗎啉、其中硫嗎啉的S原子與一個(gè)或多個(gè)O 原子鍵合的硫嗎啉、吡咯、高哌，秦、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁哇、 奎寧環(huán)、噻唑、異巧悉唑、呋喃和四氫呋喃。短語(yǔ)"取代的雜環(huán)基"表示其中環(huán)成員的一個(gè)或多個(gè)與非氬原子如上 文關(guān)于取代的烷基和取代的芳基所述的那些非氫原子鍵合的上文所定義的 未取代的雜環(huán)基。實(shí)例尤其包括但不限于2-曱基苯并咪唑基、5-甲基苯并 咪唑基、5-氯苯并噻唑基、N-烷基哌溱基如1-甲基哌溱基、派溱-N-氧化物、 N-烷基哌，秦N-氧化物、2-苯氧基-噻吩和2-氯吡咬基。另外，取代的雜環(huán) 基也包括其中連接非氫原子的價(jià)鍵是連接作為取代的和未取代的芳基、取代的和未取代的芳烷基或未取代的雜環(huán)基的一部分的碳原子的價(jià)鍵的雜環(huán)基。實(shí)例包括但不限于1-節(jié)基哌哽基、3-苯基硫嗎啉基、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷基和4-(哌啶-l-基)-哌咬基。基團(tuán)如N-烷基取代的哌溱基如N-曱基 哌溱、取代的嗎啉基和p底，秦N-氧化物基團(tuán)如哌溱N-氧化物和N-烷基哌噪 N-氧化物是一些取代的雜環(huán)基的實(shí)例?；鶊F(tuán)如取代的哌"秦基如N-烷基取代 的哌，秦基如N-曱基哌溱等、取代的嗎啉基、哌溱N-氧化物基團(tuán)和N-烷基 哌漆N-氧化物基團(tuán)是一些取代的雜環(huán)基的實(shí)例，其尤其是適合作為議6或 R7基團(tuán)。短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)基烷基"表示其中未取代的烷基的氫或碳價(jià)鍵被 連接上文所定義的雜環(huán)基的價(jià)鍵所代替的上文所定義的未取代的烷基。例 如，曱基(-CH3)是未取代的烷基。如果曱基的氫原子被連接雜環(huán)基的價(jià)鍵 所代替，例如如果甲基的碳與吡啶的2位碳(與吡啶的N鍵合的碳原子之 一)或吡咬的3或4位碳鍵合，則化合物是未取代的雜環(huán)基烷基。短語(yǔ)"取代的雜環(huán)基烷基"之于未取代的雜環(huán)基烷基如同取代的芳烷 基之于未取代的芳烷基。但是，取代的雜環(huán)基烷基也包括其中非氫原子與 雜環(huán)基烷基的雜環(huán)基中的雜原子鍵合的基團(tuán)，所述雜環(huán)基中的雜原子例如 但不限于哌咬基烷基的哌啶環(huán)中的氮原子。另外，取代的雜環(huán)基烷基也包 括其中基團(tuán)的烷基部分的碳價(jià)鍵或氫價(jià)鍵被連接取代的和未取代的芳基或 取代的和未取代的芳烷基的價(jià)鍵所代替的基團(tuán)。實(shí)例包括但不限于苯基 -1-(派梵-1-基)-曱基和苯基-1-(嗎啉-4-基)-甲基。短語(yǔ)"未取代的烷氧基"表示其中連接氫原子的價(jià)鍵被連接上文所定 義的未取代的烷基的碳原子的價(jià)鍵所代替的羥基(-OH)。短語(yǔ)"取代的烷氧基"表示其中連接氫原子的價(jià)鍵被連接上文所定義 的取代的烷基的碳原子的價(jià)鍵所代替的羥基(-OH)。短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)基氧基"表示其中連接氫原子的價(jià)鍵被連接上文 所定義的未取代的雜環(huán)基的環(huán)原子的價(jià)鍵所代替的羥基(-OH)。短語(yǔ)"取代的雜環(huán)基氧基"表示其中連接氫原子的價(jià)鍵被連接上文所 定義的取代的雜環(huán)基的環(huán)原子的價(jià)鍵所代替的羥基(-OH)。短語(yǔ)"未取代的芳基氧基烷基"表示其中碳價(jià)鍵或氫價(jià)鍵被連接與上 文所定義的未取代的芳基鍵合的氧原子的價(jià)鍵所代替的上文所定義的未取 代的烷基。短語(yǔ)"取代的芳基氧基烷基，，表示其中連接芳基氧基烷基的烷基的碳 或氫基團(tuán)的價(jià)鍵與上文關(guān)于取代的烷基所述的非碳和非氫原子鍵合或者其 中芳基氧基烷基的芳基是上文所定義的取代的芳基的上文所定義的未取代 的芳基氧基烷基。短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)基氧基烷基"表示其中碳價(jià)鍵或氫價(jià)鍵被連接與 上文所定義的未取代的雜環(huán)基鍵合的氧原子的價(jià)鍵所代替的上文所定義的 未取代的烷基。短語(yǔ)"取代的雜環(huán)基氧基烷基"表示其中連接雜環(huán)基氧基烷基的烷基 的碳或氫基團(tuán)的價(jià)鍵與上文關(guān)于取代的烷基所述的非碳和非氫原子鍵合或義的未取代的雜環(huán)基氧基烷基。短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)基烷氧基"表示其中碳價(jià)鍵或氫價(jià)鍵被連接與母 體化合物鍵合的氧原子的價(jià)鍵所代替和其中未取代的烷基的另 一個(gè)碳或氫 價(jià)鍵與上文所定義的未取代的雜環(huán)基鍵合的上文所定義的未取代的烷基。短語(yǔ)"取代的雜環(huán)基烷氧基，，表示其中連接雜環(huán)基烷氧基的烷基的碳 或氫基團(tuán)的價(jià)鍵與上文關(guān)于取代的烷基所述的非碳和非氫原子鍵合或者其 中雜環(huán)基烷氧基的雜環(huán)基是上文所定義的取代的雜環(huán)基的上文所定義的未 取代的雜環(huán)基烷氧基。此外，取代的雜環(huán)基烷氧基也包括其中連接該基團(tuán) 的烷基部分的碳價(jià)鍵或氫價(jià)鍵可以被一個(gè)或多個(gè)另外的取代的和未取代的雜環(huán)所取代的基團(tuán)。實(shí)例包括但不限于吡咬-2-基嗎啉-4-基甲基和2-吡夂-3-基一2畫嗎啉-4-基乙基。短語(yǔ)"未取代的烷氧基烷基，，表示其中碳價(jià)鍵或氫價(jià)鍵被連接與上文 所定義的未取代的烷基鍵合的氧原子的價(jià)鍵所代替的上文所定義的未取代 的烷基。短語(yǔ)"取代的烷氧基烷基"表示其中連接烷氧基烷基的烷基和/或烷氧2基的碳或氫基團(tuán)的價(jià)鍵與上文關(guān)于取代的烷基所述的非碳和非氫原子鍵合 的上文所定義的未取代的烷氧基烷基。關(guān)于羥基、胺基團(tuán)和巰基所用的術(shù)語(yǔ)"被保護(hù)的"表示這些官能團(tuán)被 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基所保護(hù)以防止其參加不希望的反應(yīng)的形式，所述的保護(hù)基例如Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M" John Wiley & Sons, New York, NY,(第3版，1999)中所述的那些，可以使用其中所述的操作添加或除去保護(hù)基。被保護(hù)的羥基的實(shí)例 包括但不限于硅烷基醚如通過使羥基與諸如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三曱基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷等試劑反應(yīng)獲得的那些；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、 千氧基曱基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、l-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、節(jié)基醚；酯，例如但不限于苯甲?；鶗跛狨ァ?甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保護(hù)的胺基團(tuán)的實(shí)例包括 但不限于酰胺，例如曱酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亞胺， 例如鄰苯二甲酰亞胺和二硫代琥珀酰亞胺；等。被保護(hù)的巰基的實(shí)例包括 但不限于硫醚如S-節(jié)基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如 半硫代、二硫代和U^克代縮醛；等。"可藥用的鹽"包括與無(wú)才M、有機(jī)喊、無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸或者堿性或 酸性氬基酸的鹽。就無(wú)枳減的鹽而言，本發(fā)明包括例如堿金屬如鈉或鉀； 堿土金屬如鈣和鎂或鋁；和氨。就有機(jī)堿的鹽而言，本發(fā)明包括例如三曱 胺、三乙胺、吡啶、甲基吡，定、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。就無(wú)機(jī)酸 的鹽而言，本發(fā)明包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、疏酸和磷酸。就有機(jī)酸 的鹽而言，本發(fā)明包括例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、富馬酸、草酸、酒石 酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸和對(duì)-甲苯 磺酸。就堿性氨基酸的鹽而言，本發(fā)明包括例如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。 酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。除非另有說明，否則術(shù)語(yǔ)"溫度"、"內(nèi)部溫度"和"內(nèi)部反應(yīng)溫度" 均表示反應(yīng)容器中反應(yīng)混合物的溫度。反應(yīng)混合物的溫度不一定與含有該反應(yīng)混合物的反應(yīng)容器的溫度或用于加熱該反應(yīng)混合物的加熱源的溫度相 同。
本文所用的與給定的溫度、時(shí)間、質(zhì)量、摩爾數(shù)或摩爾比聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)
"約"表示在給定的溫度、時(shí)間、質(zhì)量、摩爾數(shù)或摩爾比的10%內(nèi)的數(shù)值。 在一些實(shí)施方案中，與給定的溫度聯(lián)用的"約"表示為給定溫度的士5。C的 溫度，或者在其它實(shí)施方案中，表示為給定溫度的土2。C的溫度。在其中為 給定溫度的士5。C或士2。C的數(shù)值大于給定溫度的10%的情況中，應(yīng)取較大 的范圍。
一般而言，本發(fā)明提供了合成苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物如氨基取代的 苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了氨基取代的苯并咪 唑基會(huì)啉酮化合物和鋰的量降低的制劑以及合成這類化合物和組合物的方 法。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑 基會(huì)啉酮化合物和包含該類化合物的組合物的方法。該方法包括使具有式 I的第一化合物與具有式II的第二化合物在合適的溶劑中在堿的鈉或鉀鹽 的存在下反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，該方法包括使第一化合物與第二化合 物在合適的溶劑中在堿的鉀鹽的存在下反應(yīng)。第一化合物與第二化合物的 反應(yīng)生成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物。式I和式 II具有下列結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 27</formula>
其中
R1、 R2、 R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、 -OR"基團(tuán)、-NR"R"基團(tuán)、取代的或未取代的伯、仲或叔烷基、取代的或 未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的雜環(huán)基或者取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；
R5、 R6、 r7和R8可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、 -OR"基團(tuán)、^議14議15基團(tuán)、-SR"基團(tuán)、取代的或未取代的伯、仲或叔烷 基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的 炔基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的 或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的芳基氧基烷基或者取代的或未 取代的雜環(huán)基氧基烷基；
Z選自-OR9a基團(tuán)或-NR9bR9e基團(tuán)；
R"是具有1至8個(gè)碳原子的未取代的烷基，如果Z是-NR^R"基團(tuán)， 則R"不存在；
R9b和R"獨(dú)立地選自具有1至8個(gè)碳原子的未取代的烷基，或者如果 Z是-OR9a基團(tuán)，則R9b和R9e均不存在；
R"和R"可以相同或不同，獨(dú)立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基 烷基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的芳基氧基烷基或 者取代的或未取代的雜環(huán)基氧基烷基；
R"和R"可以相同或不同，獨(dú)立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環(huán)基；
ru和r"可以相同或不同，獨(dú)立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環(huán)基；且
R16選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或 未取代的雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基奮啉酮化 合物是具有式III的化合物、是具有式III的化合物的互變異構(gòu)體、是具有 式III的化合物的鹽或是具有式III的化合物的互變異構(gòu)體的鹽。式III具 有下列結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 29</formula>其中W到RS和R"到R"具有上文所述的含義。
在所述方法的一些實(shí)施方案中，W選自H、 Cl、 Br、 F或I。在一些 這類實(shí)施方案中，W是F。在一些特定的實(shí)施方案中，W是F， R2、 R3 和W各自是H，以致第一化合物是具有式IA的化合物，所述式IA具有 下列結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 29</formula>
在其它實(shí)施方案中，R6或R7中至少一個(gè)是取代的或未取代的雜環(huán)基。 在一些這類實(shí)施方案中，116或117中的一個(gè)是雜環(huán)基，116或117中的另一個(gè) 是H。在一些實(shí)施方案中，W或W中的一個(gè)是選自取代的或未取代的哌 t基、哌溱基或嗎啉基的雜環(huán)基。在一些這類實(shí)施方案中，116或117中的 一個(gè)是N-烷基P底，秦基如N-甲基旅溱基等，在一些這類實(shí)施方案中，W或 R"中的另一個(gè)是H。在其它這類實(shí)施方案中，Z是-OR"基團(tuán)。因此，在 一些實(shí)施方案中，第二化合物是具有式IIA或IIB的化合物，具有下列結(jié) 構(gòu)之一，其中R5、 R8和R"具有上文關(guān)于具有式II的化合物所述的含義。<formula>formula see original document page 30</formula>在一些另外的實(shí)施方案中，第二化合物是具有式IIA或IIB的化合物， rs和rs均是H，以致第二化合物是具有式IIC或IID的化合物，具有下 列結(jié)構(gòu)之一。<formula>formula see original document page 30</formula>
在所述方法的一些實(shí)施方案中，R9a、 R^和R"是選自甲基、乙基、 丙基、丁基或戊基的直鏈烷基或者是選自異-丙基、仲-丁基或叔-丁基的支 鏈烷基。在一些實(shí)施方案中，R9a、 R"或R"是甲基、乙基或丙基，在另 外的其它實(shí)施方案中，R9a、 R"或R"是乙基。
在所述方法的一些實(shí)施方案中，所述方法包括使第一化合物與第二化 合物在溶劑中反應(yīng)，所述溶劑例如二烷基醚，例如但不限于乙醚等；環(huán)狀 醚，例如但不限于二嗜、烷、四氫呋喃等；芳族溶劑如曱苯、鄰-二曱苯、 間-二甲苯、對(duì)-二甲苯、其混合物等；或這些溶劑的組合。其它合適的溶 劑包括極性非質(zhì)子溶劑，如DMF(7V，7V-二甲基甲酰胺)等。在一些這類實(shí)施 方案中，溶劑是四氫呋喃。在其它實(shí)施方案中，溶劑是甲苯。在一些實(shí)施 方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第一化 合物的濃度大于或?yàn)榧s0.10M或者大于或?yàn)榧s0.15M。在一些這類實(shí)施方 案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第一化合 物的濃度為約O.IOM至約0.30M。在一些這類實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第一化合物的濃度為約0.15M 至約0,25M。在一些這類實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)， 基于溶劑的量而言，第一化合物的濃度為約0.171\1至約0.22]\1。在一些這 類實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言， 第一化合物的濃度為約0.19M。在一些這類實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c 第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第 一化合物和/或第二化合物的濃 度為約0.15M至約0.50M。在一些這類實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二 化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第一化合物和/或第二化合物的濃度為 約0.20M至約0.45M。在一些這類實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合 物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第一化合物和/或第二化合物的濃度為約 0.25M至約0.45M。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng) 時(shí)，基于溶劑的量而言，第二化合物的濃度大于約O.IOM。在其它這類實(shí) 施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第二 化合物的濃度大于約0.15M，而在其它實(shí)施方案中，第二化合物的濃度大 于約(K20M。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)，基 于溶劑的量而言，第二化合物的濃度為約0.151\1至約0.30]\1。在一些實(shí)施 方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第二化 合物的濃度為約0.18M至約0.26M。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c 第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于溶劑的量而言，第二化合物的濃度為約0.20M至 約0.24M。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝换衔锱c第二化合物反應(yīng)時(shí)，基于 溶劑的量而言，第二化合物的濃度為約0.22M。在一些實(shí)施方案中，在用 于反應(yīng)之前，將溶劑干燥。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)的溶劑包含以重 量計(jì)小于0.5%的水、小于0.25%的水、小于0.1%的水或小于0.05%的水。 在另外的其它這類實(shí)施方案中，溶劑包含以重量計(jì)小于0.01%的水或小于 0.005%的水。在一些實(shí)施方案中，在用于反應(yīng)之前，將溶劑干燥。在一些 實(shí)施方案中，在加入堿的鉀或鈉鹽之前，將溶劑與第二化合物的混合物干 燥。在一些這類實(shí)施方案中，溶劑與第二化合物的混合物包含小于0.5%的 水、小于0.25%的水、小于0.2%的水、小于0.1%的水或小于0.05%的水，可以用Karl Fischer分析法對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。在所述方法的一些實(shí)施方案中，所述方法包括使第一化合物與第二化 合物在合適的溶劑中使用可用于產(chǎn)生烯醇化物陰離子的堿的鈉或鉀鹽反 應(yīng)，所述堿在一些實(shí)施方案中可以是空間阻礙的堿。本文所用的術(shù)語(yǔ)"堿" 表示當(dāng)與其反應(yīng)時(shí)可使另一種化合物脫質(zhì)子化的化合物。在一些這類實(shí)施方案中，可用于產(chǎn)生烯醇化物陰離子的堿的鈉或鉀鹽是堿如例如NaH、 KH、 Na2C03、 K2C03、鈉和鉀的醇化物例如但不限于^k丁醇鈉和鉀、丙 醇鈉和鉀、異-丙醇鈉和鉀、乙醇鈉和鉀、甲醇鈉和鉀等、氨基鈉(NaNH2)、 氨基鉀(KNH2)等。在一些實(shí)施方案中，堿是叔丁醇鈉或鉀，在一些這類實(shí) 施方案中，堿是在溶劑如THF中的叔丁醇鉀。在這些實(shí)施方案中的一些 中，堿是叔丁醇鉀(20%，在THF中)。在一些實(shí)施方案中，空間阻礙的堿 是酰胺陰離子，在一些這類實(shí)施方案中，酰胺氮與兩個(gè)三烷基硅烷差^鍵合。 在一些這類實(shí)施方案中，堿的鈉或鉀鹽選自雙(三烷基硅烷基)氨基鈉或鉀。 在一些這類實(shí)施方案中，雙(三烷基硅烷基)氨基鈉或鉀是雙(三甲基硅烷基) 氨基鈉(NaHMDS)或雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(KHMDS)。在一些實(shí)施方案 中，所述方法進(jìn)一步包括向第一化合物和第二化合物在合適的溶劑中的混 合物中加入堿的鈉或鉀鹽。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于第一化合物而言， 堿的鈉或鉀鹽存在的量為2至4當(dāng)量，在一些這類實(shí)施方案中為2.5至3 當(dāng)量。在另外的其它實(shí)施方案中，相對(duì)于第二化合物而言，堿的鈉或鉀鹽 存在的量為2至4當(dāng)量，在一些這類實(shí)施方案中為2.5至3當(dāng)量。在一些 實(shí)施方案中，相對(duì)于第一化合物而言，第二化合物存在的量為l至2當(dāng)量。 在一些這類實(shí)施方案中，相對(duì)于第一化合物而言，第二化合物存在的量為 1至1.5當(dāng)量。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑會(huì)啉酮化合物和包含該 類化合物的組合物的方法的一些實(shí)施方案中，所述方法包括在約20。C至 約50。C的溫度下向包含第一化合物、第二化合物和合適的溶劑的混合物 中加入堿的鉀鹽。在一些這類實(shí)施方案中，向混合物中加入堿的鉀鹽，并 且當(dāng)首次向混合物中加入鉀鹽時(shí)，混合物的溫度為約25。C至約45。C、約35。C至約45。C或約38。C至約42。C。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)首次向混合 物中加入堿的鉀鹽時(shí)，內(nèi)部溫度為40。C或約40。C。 一旦向反應(yīng)混合物中 加入堿的鉀鹽，內(nèi)部反應(yīng)溫度一般升高，例如高至約62。C或約65°C。但 是，在一些實(shí)施方案中，在加入堿的鉀鹽過程中，內(nèi)部溫度被維持在約30。C 至約52°C、約36。C至約52。C，或者在一些實(shí)施方案中被維持在約38°C 至約50。C。在一些這類實(shí)施方案中，歷經(jīng)約2至約20分鐘的時(shí)間向混合 物中加入堿的鉀鹽。在一些這類實(shí)施方案中，歷經(jīng)約3至約IO分鐘的時(shí)間 向混合物中加入堿的鉀鹽，在一些這類實(shí)施方案中，歷經(jīng)約5至約10分鐘 的時(shí)間向混合物中加入堿的鉀鹽，或者在一些實(shí)施方案中歷經(jīng)約5分鐘的 時(shí)間向混合物中加入鉀鹽。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑喹啉酮化合物和包含該 類化合物的組合物的方法的一些實(shí)施方案中，所述方法包括在約15°C至 約50。C的溫度下，向包含第一化合物、第二化合物和合適的溶劑的混合 物中加入堿的鈉或鐘鹽。在一些這類實(shí)施方案中，向混合物中加入堿的鉀 鹽，并且當(dāng)首次向混合物中加入堿的鉀鹽時(shí)，混合物的溫度為約15。C至 約25°C、約15°C至約20。C或約17°C至約20。C。在一些實(shí)施方案中， 當(dāng)首次向混合物中加入堿的鉀鹽時(shí)，內(nèi)部溫度為約17。C至約20。C。在一 些實(shí)施方案中，在加入堿的過程中，內(nèi)部溫度被維持在小于或約25。C的 溫度。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)的內(nèi)部溫度被升高至約30。C，使用 HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)是否完全。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括(a)向反應(yīng)燒瓶中加入芳族溶 劑如甲苯以提供包含第 一化合物和第二化合物的反應(yīng)混合物；(b)從反應(yīng)燒 瓶中蒸餾掉至少一部分芳族溶劑，和(c)重復(fù)(a)和(b)，直至水含量小于 0.1%、 0.05%、 0.04%或0.03%,可以用Karl Fischer分析法對(duì)其進(jìn)行測(cè) 定。在一些實(shí)施方案中，蒸餾可以在減壓下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，通 過以下操作干燥第二化合物(a)將第二化合物與合適的有機(jī)溶劑如THF、 甲苯、乙醇等混合以形成溶液，(b)通過除去至少一部分溶劑來濃縮第二化 合物，和(c)任選地再重復(fù)步驟(a)和(b)—次或多次。在一些這類實(shí)施方案中，重復(fù)(a)和(b)，直至溶液中的水含量小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、 小于0.25%、小于0.20%、小于0.10%、小于0.05%或小于0.03%,可以 用Karl Fischer分析法對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。在一些實(shí)施方案中，進(jìn)行步驟(a)和 (b)至少四次。在一些實(shí)施方案中，可以在反應(yīng)容器中干燥第二化合物，并 且當(dāng)達(dá)到所需的千燥量時(shí)，如水含量小于0.25%或小于0.20%時(shí)，向反應(yīng) 容器中加入第一化合物和堿的鉀或鈉鹽。在這類實(shí)施方案中，溶劑如適合 用在第 一化合物與第二化合物的反應(yīng)中的那些溶劑可用于干燥第二化合 物。這類溶劑包括醚溶劑如乙醚、二噁烷、THF等和芳族溶劑如甲苯。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實(shí)施方案中，所述方法包括在使第二化 合物與第 一化合物反應(yīng)或?qū)⑵浼尤牒械?一化合物或合適的溶劑的反應(yīng)容 器中之前，將第二化合物干燥至水含量小于5.5%重量。在一些這類實(shí)施方 案中，將第二化合物干燥至水含量小于5%重量、小于4%重量、小于3% 重量、小于2.5%重量、小于2%重量、小于1%重量或小于0.5%重量。在 一些這類實(shí)施方案中，可以通過以下操作干燥第二化合物將水合的第二 化合物與有機(jī)溶劑如THF、曱苯或乙醇混合以形成溶液、通過除去溶劑來 濃縮該溶液和在加熱下真空干燥所得的組合物。在一些這類實(shí)施方案中， 通過以下操作干燥第二化合物(a)將水合的第二化合物與有機(jī)溶劑如 THF、甲苯或乙醇混合以形成溶液，(b)通過除去至少一部分溶劑來濃縮第 二化合物，(c)任選地再重復(fù)步驟(a)和(b)—次或多次，和然后(d)在加熱下 真空干燥所得的組合物。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實(shí)施方案中，所述方法包括使第一化合 物與第二化合物在適于提供所需的苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物的溫度下在堿 的鈉或鉀鹽的存在下反應(yīng)約30分鐘至約360分鐘、約120分鐘至約300 分鐘、約180至約300分鐘、約180分鐘至約270分鐘、約210分鐘至約 270分鐘或約210分鐘至約240分鐘的一段時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，通 過將反應(yīng)產(chǎn)物混合物倒入水中淬滅由第 一化合物與第二化合物的反應(yīng)生成的取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物的反應(yīng)產(chǎn)物混合 物。在其它實(shí)施方案中，將水加入反應(yīng)混合物中，在一些實(shí)施方案中，在 加入水之前將反應(yīng)混合物冷卻至約20。C至約35°C或約20。C至約35°C的 溫度。在一些實(shí)施方案中，在加入水之后可以在真空下除去溶劑，然后加 入另外的水，之后通過過濾收集固體。通常將淬滅的反應(yīng)產(chǎn)物混合物過濾， 用水洗滌，得到4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物，在一些實(shí)施方案中， 可以在過濾之前將淬滅的反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至約5°C至約10。C的溫度，但是 這不是必需的。在一些實(shí)施方案中，可以將收集的產(chǎn)物在真空下干燥，得 到大于約30%、大于約40%、大于約50%、大于約60%、大于約70%或 大于約80%產(chǎn)率的4-氨基-3-苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物。所述方法的一些實(shí) 施方案可以進(jìn)一步包括(a)將收集的產(chǎn)物與乙醇混合；(b)將與乙醇的混合 物在約40°C至約78°C、約45。C至約78。C、約60°C至約78°C或回流溫 度的溫度下加熱約10分鐘至約180分鐘、約30分鐘至約120分鐘或約60 分鐘的一段時(shí)間；(c)將混合物冷卻至小于約40。C、小于約35。C、小于約 30。C或小于約20。C的溫度；和(d)過濾冷卻的混合物。但是，在過濾之前 將混合物進(jìn)行冷卻不是必需的。在一些這類實(shí)施方案中，可以用溶劑如乙 醇或水洗滌過濾的產(chǎn)物?？梢栽诩訜嵯抡婵崭稍锼玫漠a(chǎn)物，例如在真空 干燥箱(vacuum oven)、干燥噴槍、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器等中干燥。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基全啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實(shí)施方案中，所述方法包括使具有式IV 的化合物與具有式V的化合物反應(yīng)，得到第二化合物，其中變量R5、 R6、 R7、 RS和R"具有上文關(guān)于具有式II的第二化合物所給出的含義，X是卣 素原子如F、 Cl、 Br或I或者是酸的共軛堿。在一些這類實(shí)施方案中，具有式IV的化合物具有式IVA。在一些這類實(shí)施方案中，具有式V的化合物具有式VA。<formula>formula see original document page 36</formula>在一些實(shí)施方案中，使具有式IV的化合物與具有式V的化合物在溶劑如 醇例如但不限于乙醇中在約30°C至約70。C、約35°C至約60。C或約40oC 至約50。C的內(nèi)部溫度下反應(yīng)約45分鐘至約240分鐘、約60分鐘至約180 分鐘或約60分鐘至約120分鐘的一段時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，將具有式 IV的化合物與具有式V的化合物的反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物冷卻例如至約25°C等 并將其過濾。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)通過過濾介質(zhì)如硅藻土進(jìn)行過濾時(shí)反 應(yīng)產(chǎn)物仍然是溫?zé)岬?。在一些?shí)施方案中，可以用溶劑如乙醇洗滌過濾介 質(zhì)，可以通過除去溶劑濃縮濾液。然后可以將濃縮的產(chǎn)物與HCl水溶液混 合，在一些實(shí)施方案中所述的HCI水溶液是0.37%的HCI溶液，在其它 實(shí)施方案中所迷的HCI水溶液是1M的HCI溶液。然后可以一次性或逐漸 加入堿如NaOH、例如30%的NaOH溶液，以^更形成沉淀。在一些實(shí)施 方案中，可以將反應(yīng)產(chǎn)物與水混合或用水溶解，在一些實(shí)施方案中，所述 的水是去離子水，在pH方面，其是中性的。在這類實(shí)施方案中，通常將 所得的混合物冷卻至約0°C,然后通過加入堿如NaOH使其呈堿性。在一 些這類實(shí)施方案中，通過加入20% NaOH將pH調(diào)至約9.2。在一些實(shí)施 方案中，將所得的混合物攪拌約1至約5小時(shí)、例如約4小時(shí)等的一段時(shí) 間，然后過濾，用水洗滌，在真空干燥箱等中千燥。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實(shí)施方案中，將具有式VIA、 VIB的化 合物或其混合物用112還原，通常如下文所述的那樣催化還原，生成具有式 IV的化合物，其中變量R5、 R6、 R"和RS具有上文關(guān)于具有式II的第二 化合物所述的含義。<formula>formula see original document page 37</formula>在一些這類實(shí)施方案中，具有式VIA的化合物是具有式VIC或VID的化 合物和/或具有式VIB的化合物是具有式VIE或VIF的化合物。在一些這 類實(shí)施方案中，Rs或R"是取代的或未取代的雜環(huán)基，在一些實(shí)施方案中 其選自取代的或未取代的哌咬基、哌溱基或嗎啉基。在一些這類實(shí)施方案 中，議6或R7中的一個(gè)是N-烷基P底溱基如N-甲基哌溱基，以致具有式VIC、 VID、 VIE和VIF的化合物具有式VIG或VIH。<formula>formula see original document page 37</formula>VIG VIH在一些實(shí)施方案中，用H2還原的化合物是具有式VIH的化合物。在其它 實(shí)施方案中，用H2還原的化合物是具有式VIG的化合物。在一些實(shí)施方 案中，將具有式VIA、 VIB的化合物或其混合物用H2在醇溶劑如乙醇中 使用過渡金屬氫化催化劑如披鈀碳(Pd/C)進(jìn)行還原。在一些實(shí)施方案中， Pd/C是5% Pd/C，在一些實(shí)施方案中，Pd/C是具有50%重量水的5% Pd/C。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)在約25。C至約70。C、約30。C至約60。C 的內(nèi)部溫度下進(jìn)行，或者在一些實(shí)施方案中，在約40。C至約55°C或約45。C 至約55。C的內(nèi)部溫度下進(jìn)行，進(jìn)行約1至約12小時(shí)、約3至約10小時(shí)、 約4至約8小時(shí)或約6小時(shí)的一段時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，不經(jīng)進(jìn)一步 純化使具有式IV的還原的化合物直接與具有式V的化合物在相同的反應(yīng) 容器中反應(yīng)。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實(shí)施方案中，使具有式VII的化合物與 具有式HW的化合物或其鹽反應(yīng)，生成具有式VIA的化合物，其中變量 R5、 W和RS具有上文關(guān)于具有式II的第二化合物所述的含義，Y選自Cl 或F。在一些這類實(shí)施方案中，具有式VII的化合物是具有式VIIA或VIIB的化 合物。在一些這類實(shí)施方案中，R"是取代的或未取代的雜環(huán)基，在一些實(shí)施方案中其選自取代的或未取代的哌咬基、哌溱基或嗎啉基。在一些這類實(shí)施方案中，W是N-烷基艱溱基如N-甲基哌溱基，以致HR"具有如下所 示的式HR7(a)。HR'(a)在一些實(shí)施方案中，使具有式VII的化合物與具有式HR"的化合物如N-甲基派，秦在約70°C至約120°C或約80。C至約110。C、約85°C至約105oC 或約100°C的溫度下反應(yīng)約2小時(shí)至約24小時(shí)、約4小時(shí)至約12小時(shí)或 約6小時(shí)至約10小時(shí)的一段時(shí)間。在具有式HW的化合物與具有式VII 的化合物的反應(yīng)中可以使用各種合適的溶劑，例如但不限于水或乙醇。向 反應(yīng)中加入溶劑如乙醇有助于防止反應(yīng)的固化。在一些實(shí)施方案中，所迷 方法的任何反應(yīng)之后均進(jìn)行HPLC，反應(yīng)進(jìn)行一段時(shí)間，直至觀察到不再 存在任何可察覺量的起始材料。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了合成式VIH化合物的改進(jìn)方法該方法可用于合成VIH以外的雜環(huán)化合物。例如，可以使5-卣代-2-硝基苯胺化合物如5-氯-2-硝基苯胺與含N雜環(huán)如取代的或未取代的吡咯烷、取 代的或未取代的派嗪如N-烷基派，秦或者取代的或未取代的哌t良應(yīng)，形成 所需的式VIHa化合物，其中Het是含N雜環(huán)，雜環(huán)的N原子與苯環(huán)鍵合。 在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)是飽和的雜環(huán)如哌噪、派咬或吡咯烷。VIHa在一些實(shí)施方案中，合成中所用的5-卣代-2-硝基苯胺化合物的卣代基團(tuán)是 氟或氯，以致化合物是5-氟-2-硝基苯胺或5-氯-2-硝基苯胺。因此， 一些方 法包括使l-甲基派喚與5-卣代-2-硝基苯胺化合物如5-氯-2-硝基苯胺的混 合物在足以提供式VIH化合物的內(nèi)部溫度下反應(yīng)?？梢允褂眠^量的雜環(huán)以 促使反應(yīng)完全。例如，所述方法包括使1-甲基哌，秦與5-卣代-2-硝基苯胺的混合物在第 一溶劑中和在足以在第一溶劑中提供式VIH化合物的第一溫度下例如在 約70°至約140°C下、在約80°至約120。C下、在約90°至約U0。C下、 更通常在約90°至約100°C下或甚至在約95°至約100。C下反應(yīng)。第一溶 劑是有機(jī)溶劑，例如醇如乙醇。l-甲基哌，秦和5-鹵代-2-硝基苯胺可以以約 0.5:1至約10:1的摩爾比存在。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于硝基苯胺而言， 可以使用過量的l-甲基哌溱，以促使反應(yīng)完全。例如，l-甲基哌，秦和5-囟 代-2-硝基苯胺可以以約2:1至約5:1、約3:1至約5:1或約3.5:1至約4.5:1 的摩爾比存在。為了從反應(yīng)混合物中分離出式VIH化合物，向反應(yīng)混合物 中加入一定體積的與第一溶劑不同的第二溶劑，形成式VIH化合物的漿 液。在一些實(shí)施方案中，第二溶劑包含水。在其它實(shí)施方案中，第二溶劑 由水組成或者基本由水組成。在一些實(shí)施方案中，在加入一定體積的7JC之前，將含有式VIH化合物的混合物冷卻至不小于第一溫度的80%的第二 溫度(例如，約85。至約95。C)。在另外的其它實(shí)施方案中，將混合物冷卻 至不小于第一溫度的卯％的溫度。在加入混合物之前，將水加熱至約與混 合物相同的溫度，即，約第二溫度。然后，通過將反應(yīng)混合物冷卻至第三 溫度例如約15°至約25°C來形成漿液。隨著時(shí)間流逝，漿液變稠，獲得 VIH的不均勻的晶體。在其它實(shí)施方案中，第二溶劑是有機(jī)溶劑如庚烷。在將第二溶劑加入 混合物之前可以將反應(yīng)混合物冷卻至不小于初始溫度的70%的第二溫度 (例如，約70。C至約85。C)。將含有第二溶劑的反應(yīng)混合物冷卻至第三溫 度(例如，約15°C至約25°C)，以形成式VIH化合物的漿液。在冷卻過程 中可以加入第二體積的第二溶劑，以幫助形成式VIH化合物的晶體。同上， 將反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻至例如約15至約25°C的溫度，以形成VIH的晶 體。通過例如過濾可以收集化合物VIH的晶體并用水洗滌。有利的但不必 需的是在用水洗滌之前晶體基本不含乙醇，以避免產(chǎn)生難以處理的細(xì)顆粒。 用水洗滌之后，可以任選地將晶體再用有機(jī)溶劑如庚烷洗滌，隨后干燥。 干燥可以在加熱或不加熱到環(huán)境溫度以上的情況下在真空中進(jìn)行。在一些 實(shí)施方案中式VIH化合物具有等于或大于90%的純度，在其它實(shí)施方案 中具有等于或大于95%的純度，在另外的其它實(shí)施方案中具有等于或大于 99%的純度。在一些實(shí)施方案中，合成式VIH化合物的改進(jìn)方法在包含基于溶劑的 量而言大于約50%體積的水的溶劑中進(jìn)行和/或在包含在大氣壓力下沸點(diǎn) 大于約100。C的有機(jī)溶劑組分的溶劑中反應(yīng)。盡管可以通過使l-甲基哌溱 與5-卣代-2-硝基苯胺在乙醇中反應(yīng)來容易地合成式VIH化合物，但是已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些反應(yīng)在水中或在包含沸點(diǎn)約100°C或更高的有機(jī)溶劑組分的 溶劑中進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)時(shí)間被顯著縮短且獲得良好的產(chǎn)率。例如，當(dāng)反應(yīng)在 含有濃度為約0至約5M的鹽如NaCl (正如對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的 那樣，可以使用其它鹽如KC1)的水溶液中進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)通常在約5至約6 小時(shí)內(nèi)完全(用HPLC測(cè)定)，相比之下，當(dāng)于97°C下在乙醇中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，需要36-40小時(shí)反應(yīng)完全。通過在水中或在鹽的水溶液中進(jìn)行反應(yīng)獲 得的該提高的時(shí)間效率在生產(chǎn)過程中提供顯著的經(jīng)濟(jì)益處。當(dāng)反應(yīng)在約 100°C至約110°C下在NaCl水溶液中進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)物化合物被以94%的產(chǎn) 率分離出來，HPLC測(cè)定顯示純度為99.4%。這可以與當(dāng)在乙醇中進(jìn)行反 應(yīng)時(shí)的卯-100%的產(chǎn)率相4乾美。除了縮短的反應(yīng)時(shí)間之外，當(dāng)使用本發(fā)明的改進(jìn)方法生成VIH時(shí)，通 常反應(yīng)的后處理更簡(jiǎn)單。例如，當(dāng)于約100。C至約110。C在鹽的水溶液中 進(jìn)行合成時(shí)，后處理通常包括于約90。C至約105。C向反應(yīng)混合物中加入 水，誘導(dǎo)產(chǎn)物結(jié)晶。通常在該階段觀察到粒狀晶體，其是合乎需要的，因 為這對(duì)可濾過性和干燥時(shí)間有積極影響。在冷卻至室溫(約20。C至約25°C) 后，可以將所需的產(chǎn)物(VIH)過濾、洗滌并在真空干燥箱中干燥。當(dāng)在包 含沸點(diǎn)約100°C或更高的有機(jī)溶劑組分如乙二醇的溶劑中進(jìn)行1-曱基哌溱 與5-氯-2-硝基苯胺的反應(yīng)時(shí)，也獲得了縮短的反應(yīng)時(shí)間。當(dāng)于約100。C至 約108。C在水中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，通常在約6至約7小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完全。當(dāng)于約 120°C至約125°C在乙二醇中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，通常在4-5小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完全。 在一些實(shí)施方案中，溫度范圍為約95至約120。C。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了合成式VIH化合物的方法02N H2N該方法包括在第一反應(yīng)混合物中，使l-曱基哌，秦與5-鹵代-2-硝基苯胺在 足以提供式VIH化合物的內(nèi)部溫度下反應(yīng)。在該方法的這類方面，1-甲基 p底，秦與5-卣代-2-硝基苯胺在包含水的溶劑中反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，5-卣代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺，在其它實(shí)施方案中，是5-氟-2-硝基 苯胺。在一些實(shí)施方案中，溶劑包含的水量為基于溶劑的量而言大于約50% 體積。在其它這類實(shí)施方案中，溶劑包含的水量為基于溶劑的量而言大于 約80%體積。在一些這類實(shí)施方案中，溶劑包含的水量為基于溶劑的量而 言大于約卯％體積。在另外的進(jìn)一步的這類實(shí)施方案中，溶劑包含的水量 為基于溶劑的量而言大于約98%體積。在另外的進(jìn)一步的這類實(shí)施方案 中，溶劑基本由水組成或者由水組成。在另外的其它這類實(shí)施方案中，溶 劑基本由去離子水或蒸餾水組成或者由去離子水或蒸餾水組成。在一些實(shí)施方案中，溶劑是包含鹽如NaCl的水溶液。在一些這類實(shí) 施方案中，水溶液中鹽的濃度為約1至約5M。在一些這類實(shí)施方案中， 鹽的濃度為約3至約4.5M，在其它實(shí)施方案中，為約3.5至約4.2M。在一些實(shí)施方案中，內(nèi)部溫度大于約95。C。在多種這類實(shí)施方案中， 內(nèi)部溫度為約99°C至約115。C、約100°C至約U0。C或約105。C至約 110。C。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行，而在其它實(shí)施方案 中，反應(yīng)在至多約2atm的壓力下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，1-曱基旅溱與5-囟代-2-硝基苯胺在內(nèi)部溫度下反 應(yīng)小于約20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間小于約 IO小時(shí)。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間小于約8小時(shí)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用無(wú)機(jī)堿可減少推動(dòng)反應(yīng)生成產(chǎn)物所需的過量的1-甲基p底 "秦的量。在一些實(shí)施的方法中使用無(wú)機(jī)堿比不使用無(wú)才城的相同反應(yīng)在更 少的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生高產(chǎn)率和高純度的式VIH化合物。因此，在一些實(shí)施方案 中，所述方法包括使l-曱基p底，秦與5-卣代-2-硝基苯胺的混合物在溶劑中在 足以提供式VIH化合物的溫度下反應(yīng)，溶劑是包含鹽和無(wú)機(jī)堿的水溶液。 用在反應(yīng)中的合適的無(wú)機(jī)堿包括堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和 磷酸鹽。舉例性的堿包括但不限于NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 Mg(OH)2、 Na2C03，、 K2C( K3P04。利用這類無(wú)初j威的方法與上述利用僅含有鹽的水的方法類似地進(jìn)行， 但是達(dá)到相同產(chǎn)率和產(chǎn)物純度所使用的1-甲基哌溱的量減少。因此，在一 些實(shí)施方案中，l-甲基哌"秦與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比為約1.5:1至約3:1或約2:1至約3:1。在一些實(shí)施方案中，水溶液中鹽的濃度為約1至約 5M,在其它實(shí)施方案中為約2至約5M，在另外的其它實(shí)施方案中為約3 至約5M。在其它實(shí)施方案中，合成式VIH化合物的方法包括再利用母液。這些 方法包括已經(jīng)測(cè)定發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全后收集母液，向母液中加入堿，向母液 中再加入1-甲基派溱和5-鹵代-2-硝基苯胺，在足以提供式VIH化合物的 溫度下再進(jìn)行反應(yīng)。這導(dǎo)致起始材料的總量減少和所產(chǎn)生的廢液總量減少。 母液的再利用可以進(jìn)行一次、兩次、三次、四次或更多次，或者直至產(chǎn)物 的產(chǎn)率下降。因此，在一些實(shí)施方案中，合成雜環(huán)化合物的方法包括使 1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物的內(nèi)部溫度下 在包含水的溶劑中反應(yīng)，其中溶劑是包含鹽的水溶液，得到第一反應(yīng)混合 物。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括對(duì)第一反應(yīng)混合物進(jìn)行足夠 冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第一固體和過濾第一反應(yīng)混合物以得 到包含式VIH化合物的第一過濾固體和包含溶劑的第一濾液。在其它實(shí)施 方案中，所述方法進(jìn)一步包括在足以提供式VIH化合物的內(nèi)部溫度下向第 一濾液中加入l-甲基哌溱、5-鹵代-2-硝基苯胺和足以中和第一濾液中任何 HC1的量的堿，得到第二反應(yīng)混合物。在另外的其它實(shí)施方案中，所述方 法進(jìn)一步包括對(duì)第二反應(yīng)混合物進(jìn)行足夠冷卻以沉淀出包含式VIH化合 物的第二固體和過濾第二反應(yīng)混合物以得到包含式vih化合物的第二過 濾固體和包含溶劑的第二濾液。在其它這類實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步 包括在足以提供式VIH化合物的內(nèi)部溫度下向第二濾液中加入1-甲基哌 嗪、5-卣代-2-硝基苯胺和足以中和第二濾液中任何HCl的量的堿，得到第 三反應(yīng)混合物。在另外的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括對(duì)第 三反應(yīng)混合物進(jìn)行足夠冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第三固體和過 濾第三反應(yīng)混合物以得到包含式VIH化合物的第三過濾固體和包含溶劑 的第三濾液。在一些實(shí)施方案中，鹽是NaCl。在一些實(shí)施方案中，溶劑是 飽和NaCl溶液。在一些實(shí)施方案中，堿是NaOH或KOH。在一些實(shí)施 方案中，內(nèi)部溫度為約95。C至約120。C。在每個(gè)過濾步驟分離出式VIH化合物后，在一些實(shí)施方案中式VIH化合物具有等于或大于約卯％的純 度，在其它實(shí)施方案中具有等于或大于約95%的純度，在另外的其它實(shí)施 方案中具有等于或大于99%的純度。在一些實(shí)施方案中，1-甲基哌，秦與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng) 開始時(shí)為約2:1至約10:1或者甚至在反應(yīng)開始時(shí)為約0.5:1至約10:1或約 1:1至約10:1。在一些這類實(shí)施方案中，1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺 的摩爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約3:1至約4.5:1。在另外的其它這類實(shí)施方案中， 1-曱基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約4:1至約 4.3:1。在一些實(shí)施方案中，基于5-鹵代-2-硝基苯胺的量而言，式VIH化合 物的產(chǎn)率大于90%。在其它實(shí)施方案中，產(chǎn)率大于93%。在另外的其它實(shí) 施方案中，產(chǎn)率大于96%。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將式VIH化合物的硝基還原 為胺，生成式IVA化合物。 一些這類實(shí)施方案進(jìn)一步包括使式IVA化合物 與式V或VA化合物反應(yīng)，生成式IIC化合物、式IID化合物或其混合物， 其中R9A具有上文所述的含義。在一些實(shí)施方案中，R^是乙基。在一些 實(shí)施方案中，式IIC、 IID化合物或其混合物與式IA化合物反應(yīng)，得到式 IIIB化合物或其互變異構(gòu)體。 一些這類實(shí)施方案進(jìn)一步包括使式IIIB化合 物或其互變異構(gòu)體與^應(yīng)，得到式IIIB化合物或其互變異構(gòu)體的鹽。在 一些這類實(shí)施方案中，酸是乳酸，鹽是所述化合物或互變異構(gòu)體的乳酸鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了合成式VIH化合物的方法該方法包括使1-甲基哌溱與5-鹵代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物的內(nèi)部溫度下反應(yīng)。1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺在包含在大氣壓力下 沸點(diǎn)大于100。C的有機(jī)溶劑組分的溶劑中反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，5-卣 代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺，在其它實(shí)施方案中，是5-氟-2-硝基苯 胺。在一些實(shí)施方案中，溶劑是式 HO-(CH2)q-OH 或 HO-CH2CH20CH2CH2-OH的化合物，其中q選自2、 3或4。在一些這類 實(shí)施方案中，溶劑包含丙二醇或乙二醇。在另外的進(jìn)一步的這類實(shí)施方案 中，溶劑基本由丙二醇或乙二醇組成或者由丙二醇或乙二醇組成。在另外 的進(jìn)一步的這類實(shí)施方案中，溶劑基本由乙二醇組成或者由乙二醇組成。在一些實(shí)施方案中，內(nèi)部溫度大于約95。C。在多種這類實(shí)施方案中， 內(nèi)部溫度為約99°C至約130。C、約115。C至約130。C或約120°C至約 125°C。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行，而在其它實(shí)施方案 中，反應(yīng)在至多約2atm的壓力下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，l-曱基旅"秦與5-卣代-2-硝基苯胺在內(nèi)部溫度下反 應(yīng)小于20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間小于10小 時(shí)。在一些這類實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間小于8小時(shí)。在另外的其它實(shí)施方 案中，反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)，在一些實(shí)施方案中，為4-5小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，1-曱基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng) 開始時(shí)為約0.5:1至約10:1、約1:1至約10:1或約2:1至約10:1。在一些 這類實(shí)施方案中，1-曱基哌溱與5-囟代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng)開始時(shí) 為約3:1至約4.5:1。在另外的其它這類實(shí)施方案中，1-曱基派，秦與5-卣代 -2-硝基苯胺的摩爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約4:1至約4.3:1。在一些實(shí)施方案中，基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，式VIH化合 物的產(chǎn)率大于90%。在其它實(shí)施方案中，產(chǎn)率大于92%。在另外的其它實(shí) 施方案中，產(chǎn)率大于96%。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將式VIH化合物的硝基還原 為胺，生成式IVA化合物。 一些這類實(shí)施方案進(jìn)一步包括使式IVA化合物 與式V或VA化合物反應(yīng)，生成式IIC化合物、式IID化合物或其混合物，其中R9A具有上文所述的含義。在一些實(shí)施方案中，R^是乙基。在一些 實(shí)施方案中，使式IIC、 IID化合物或其混合物與式IA化合物反應(yīng)，得到 式IIIB化合物或其互變異構(gòu)體。 一些這類實(shí)施方案進(jìn)一步包括^f吏式IIIB 化合物或其互變異構(gòu)體與晚良應(yīng)，得到式IIIB化合物或其互變異構(gòu)體。在 一些這類實(shí)施方案中，酸是乳酸，鹽是所述化合物或互變異構(gòu)體的乳酸鹽。 在一些實(shí)施方案中，取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基會(huì)啉酮化 合物是具有式IIIA的化合物、是具有式IIIA的化合物的互變異構(gòu)體、是 具有式IIIA的化合物的鹽或具有式IIIA的化合物的互變異構(gòu)體的鹽，R7 是取代的或未取^R的雜環(huán)基<formula>formula see original document page 47</formula>。在一些這類實(shí)施方案中，R"是選自取代的或未取代的派哽基、哌溱基或嗎啉基的取代的或未取代的雜環(huán)基。在一些這類實(shí)施方案中，w是取代的或未取代的N-烷基派溱基如N-甲基派溱基、N-乙基哌溱基或N-丙基派溱基。 在一些實(shí)施方案中，取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪喳基會(huì)啉酮化 合物是具有式IIIB的化合物、是具有式IIIB的化合物的互變異構(gòu)體、是 具有式IIIB的化合物的鹽或具有式IIIB的化合物的互變異構(gòu)體的鹽<formula>formula see original document page 47</formula>在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括使取代的或未取代的4-氨基 -3-苯并咪唑基全啉酮化合物或該化合物的互變異構(gòu)體與乳酸反應(yīng)，其中得 到4-氨基-3-苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物或互變異構(gòu)體的乳酸鹽。在一些這類 實(shí)施方案中，使具有式IIIB的化合物或其互變異構(gòu)體與乳酸反應(yīng)，生成該 化合物或互變異構(gòu)體的乳酸鹽。在一些這類實(shí)施方案中，使該化合物或互 變異構(gòu)體與D，L-乳酸在水和乙醇中反應(yīng)，生成結(jié)晶性固體形式的單乳酸 鹽。在第 一化合物與第二化合物的反應(yīng)中使用堿的鈉或鉀鹽例如但不限于 NaHMDS、 KHMDS、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀而不是鋰鹽如LiHMDS提供了 生成包含降低的量的鋰的組合物的方法，在一些實(shí)施方案中所述組合物可 不包含任何鋰。此外，使用堿如叔丁醇鉀導(dǎo)致苯并咪喳基喹啉酮化合物的 產(chǎn)率增加。因而，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含具有式III的苯 并咪唑基會(huì)啉酮化合物、苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物的互變異構(gòu)體、苯并咪 喳基會(huì)啉酮化合物的鹽、苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物的互變異構(gòu)體的鹽或其 混合物的組合物，其中苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物是具有式III的化合物，R4III其中R1、 R2、議3和R4可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、 -01110基團(tuán)、^1^1112基團(tuán)、取代的或未取代的伯、仲或叔烷基、取代的或 未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的 或未取代的雜環(huán)基或者取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；r5、 r6、 117和r8可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、-OR"基團(tuán)、^11141115基團(tuán)、-SR"基團(tuán)、取代的或未取代的伯、仲或叔烷 基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的 炔基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的 或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的芳基氧基烷基或者取代的或未 取代的雜環(huán)基氧基烷基；rw和r"可以相同或不同，獨(dú)立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基 烷基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的芳基氧基烷基或者取代的或未取代的雜環(huán)基氧基烷基；R"和R"可以相同或不同，獨(dú)立地選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環(huán)基；ru和r"可以相同或不同，獨(dú)立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環(huán)基；且R"選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或 未取代的雜環(huán)基；此外，其中基于組合物中苯并咪唑基喹啉酮化合物的重量而言，組合物中鋰的量 小于1%重量。在本文所提供的組合物的一些實(shí)施方案中，組合物中鋰的量基于組合 物中苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物、苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物的互變異構(gòu)體、 苯并咪唑基喹啉酮化合物的鹽、苯并咪哇基化合物的互變異構(gòu)體的鹽或其 混合物的重量而言小于0.5%、小于0.1%、小于0.05%、小于0.01%、小 于0.005%或小于0.001%重量。在本文提供的組合物的一些這類實(shí)施方案 中，組合物中完全不存在鋰。在一些實(shí)施方案中，組合物具有基于苯并咪 唑基奮啉酮化合物的重量而言小于1%、小于0.05%或小于0.01%的流程1 中所示的未環(huán)化的中間體。在本文所提供的組合物的一些實(shí)施方案中，具有式III的苯并咪唑基 壹啉酮化合物是具有式IIIB的化合物<formula>formula see original document page 50</formula>IIIB 。 在包括雜環(huán)基的各種基團(tuán)中，雜環(huán)基可以以各種方式連接。例如，在其中q選自0、 1、 2、 3或4的-OCH2(CH2)q(雜環(huán)基)中，雜環(huán)基可以通過 各環(huán)成員與-0 12(<:112)<!(雜環(huán)基)的-OCH2(CH2)q基團(tuán)的亞甲基碳鍵合。作 為非限制性實(shí)例，在q是l且雜環(huán)基是四氫呋喃的情況下，該基團(tuán)可以用 式-OCH2CH2(四氫呋喃基)表示，其相當(dāng)于下列兩種結(jié)構(gòu)VIII IX 其中結(jié)構(gòu)Vin代表可被稱為-OCH2CH2(2-四氫呋喃基)的基團(tuán)，結(jié)構(gòu)IX代 表可被稱為-OCH2CH2(3-四氫呋喃基)的基團(tuán)。當(dāng)雜環(huán)基是含N雜環(huán)例如但 不限于哌咬、派"秦、嗎啉或吡咯烷時(shí)，雜環(huán)可通過環(huán)碳原子或通過含N雜 環(huán)的環(huán)中的氮原子與亞甲基碳鍵合。這二者均是優(yōu)選的。對(duì)于 -0012(<:112)(1(雜環(huán)基)而言，在雜環(huán)基是哌咬且q是2的情況下，下列結(jié)構(gòu) 是可能的和優(yōu)選的<formula>formula see original document page 50</formula>結(jié)構(gòu)x狄團(tuán)-0(<:112)3(]\-哌狄)或-0(<:112)3(1-哌狄)的實(shí)例。結(jié)構(gòu)XI U團(tuán)-0(CH2)3-(2-哌錄)的實(shí)例。結(jié)構(gòu)XII是基團(tuán)-0(CH2)3(3-哌錄) 的實(shí)例。結(jié)構(gòu)XIII是基團(tuán)-0(CH2)3(4-哌啶基)的實(shí)例。對(duì)于基團(tuán) -OCH2(CH2)q(雜環(huán)基)而言，在雜環(huán)基是哌溱且q是l的情況下，下列結(jié)構(gòu) 是可能的和優(yōu)選的XIVXV結(jié)構(gòu)XIV是基團(tuán)-0(CH2)2(2-哌嗪基)的實(shí)例，結(jié)構(gòu)XV是基團(tuán) -0(CH2)2(1-哌嗪基)或-0(CH2)2(N-哌嗪基)的實(shí)例。對(duì)于基團(tuán) -OCH2(CH2)q(雜環(huán)基)而言，在雜環(huán)基是嗎啉且q是l的情況下，下列結(jié)構(gòu) 是可能的和優(yōu)選的XVIXVIIxvin e 結(jié)構(gòu)XVI是基團(tuán)-0(CH2)2(3-嗎啉基)的實(shí)例，結(jié)構(gòu)XVII是基團(tuán)-0(<:112)2(4-嗎啉基)或-0(012)2(]\-嗎啉基)的實(shí)例，結(jié)構(gòu)xvin是基團(tuán)-0(<:112)2(2-嗎啉基)的實(shí)例?？捎^察到在基團(tuán)是吡咯烷且q是1的情況下， 可獲得的結(jié)構(gòu)包括-0(CH2)2(1 -吡咯烷基)或-0(CH2)2(N-吡咯烷基)、 -0(CH2)2(2-吡咯烷基)和-0(CH2)2(3-吡咯烷基)。流程1描述了合成苯并咪唑基喹啉酮化合物的一個(gè)舉例性的合成路 徑，不應(yīng)將其解釋為以任何方式限制本發(fā)明。如下所示，認(rèn)為第一化合物 與第二化合物的反應(yīng)經(jīng)由未環(huán)化的中間體進(jìn)行。但是，這應(yīng)被理解為不以任何方式限制本發(fā)明。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)中間體環(huán)化產(chǎn)生的所得的具有式III的化 合物的鉀鹽具有降低的溶解度，導(dǎo)致產(chǎn)物從反應(yīng)中沉淀出來。這是令人驚奇的和出乎意料的，因?yàn)楫?dāng)使用鋰鹽如LiHMDS而不是鉀鹽如KHMDS 時(shí)，沒有觀察到沉淀。使用鉀鹽而非鋰鹽以大大提高的產(chǎn)率提供具有式III 的化合物如具有式IIIB的化合物，如流程l中所示，尤其是當(dāng)使用堿如鉀 烷氧化物如叔丁醇鉀時(shí)。還發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)用含有低水含量的溶劑和反應(yīng)物進(jìn) 行時(shí)，第一化合物與第二化合物的反應(yīng)提供顯著更高產(chǎn)率的具有式III的 化合物。例如，當(dāng)如本文所述將第二化合物進(jìn)行干燥如通過用無(wú)水乙醇進(jìn) 行共沸蒸發(fā)或者在反應(yīng)容器中通過重復(fù)加入THF、然后進(jìn)行蒸餾來干燥 時(shí)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率顯著提高。當(dāng)降低溫度和相對(duì)于具有式VI的化合物而言增 加具有式HR7的化合物的量時(shí)，由N-烷基哌溱如N-曱基哌溱與具有式VII 的化合物的反應(yīng)生成的具有式VI的化合物如具有式VIH的化合物的產(chǎn)率 增加。將反應(yīng)溫度降低并在按比例增加(scaleup)過程中用乙醇稀釋反應(yīng)。 例如，當(dāng)反應(yīng)在90°C至100。C的溫度下進(jìn)行且相對(duì)于具有式VI的化合物 如5-氯-2-硝基笨胺的量而言存在量為大于2.5當(dāng)量的具有式HR7的化合物 如N-甲基哌嗪時(shí)，獲得了良好的產(chǎn)率。在一些這類實(shí)施方案中，具有式 HR"的化合物存在的量相對(duì)于具有式VI的化合物的量而言大于2.8、大于 2.9、大于3.0或?yàn)?.5至5當(dāng)量。流程1<formula>formula see original document page 53</formula>流程2描述了合成具有式VA的化合物的方法，給出了本發(fā)明的方法 的一般應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，選擇取代的或未取代的二氨 基苯和取代的或未取代的氨基苯甲腈使得可合成種類繁多的具有式in的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)清楚的是，對(duì)于最后的環(huán)化反應(yīng)而言，某些 基團(tuán)可能需要使用標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。該非常多用的合成路徑使得可通 過高度集合的且有效的合成路徑來容易地制備許多具有式III的化合物。流程2<formula>formula see original document page 54</formula>可通過參考下列實(shí)施例而更容易地理解由此一般性描述的本發(fā)明，這 些實(shí)施例以舉例說明的方式提供，不用于限制本發(fā)明。對(duì)于所有目的而言， 將包括文獻(xiàn)中的實(shí)施例在內(nèi)的下列文獻(xiàn)在此引入作為參考，如同將它們?nèi)?部在本文中完整列出一樣美國(guó)專利No. 6,605,617;于2003年8月19日 提交的美國(guó)專利公開物No. 2004/0092535;于2002年8月23日提交的美 國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/405,729;于2002年11月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/426,107;于2002年11月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/426,226;于 2002年11月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/426,282;于2002年11月 21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/428,210;于2003年4月3日提交的美國(guó) 臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/460,327;于2003年4月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.; 于2003年4月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/460,493;于2003年6月 16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/478,916;于2003年7月1日提交的美國(guó) 臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/484,048;和于2003年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/517,915。實(shí)施例在實(shí)施例中使用了下列縮寫EtOH:乙醇IPA..異丙醇；2-丙醇H20:水HC1:鹽酸HPLC:高效液相色鐠法醒R:核磁共振KHMDS:雙(三甲^烷基)氨基鉀L沮MDS:雙(三曱基硅烷基)氨基鋰NaHMDS:雙(三曱基硅烷基)氨基鈉NaOH:氬氧化鈉氮TBME:叔丁基甲基醚THF:四氬呋喃實(shí)施例化合物的命名是用可從Advanced Chemistry Development, Inc. 獲得的ACD Name 5.07版軟件(2001年11月14日)、可從Chemlnnovation Software, Inc.獲得的Chemlnnovation NamExpert + NomenclatorTM商標(biāo) 軟件和可從CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA)獲得的 ChemOffice Ultra軟件包7.0版中可獲得的AutoNom 2.2版提供的。一 些化合物和起始材料是用標(biāo)準(zhǔn)IUPAC命名法命名的。各種起始材料可以是從商業(yè)來源獲得的和用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方 法制備的。實(shí)施例1(4-曱基-哌嗓-l-基)-2-硝基苯胺的合成 A02N\ HN^^— 02N將5-氯-2-硝基苯胺(500g， 2.898mol)和l-曱基腺漆(871g， 8.693mol)放 入一個(gè)配有冷凝器的2000mL燒瓶中，用N2凈化。將燒瓶放入100°C的 油浴中并進(jìn)行加熱，直至HPLC測(cè)定顯示5-氯-2-硝基苯胺反應(yīng)完全(通常 過夜)。在HPLC確證5-氯-2-硝基苯胺消失后，在機(jī)械攪拌下，將反應(yīng)混 合物直接倒入(仍然是溫?zé)岬?2500mL室溫的水中。將所得的混合物進(jìn)行 攪拌，直至其達(dá)到室溫，然后將其過濾。將由此獲得的黃色固體加入 1000mL水中并攪拌30分鐘。過濾所得的混合物，將所得的固體用TBME (500mL， 2x)洗滌，然后使用橡皮障(rubber dam)真空干燥1小時(shí)。將所得 的固體轉(zhuǎn)移到干燥盤中并在真空干燥箱中于50°C干燥至恒重，得到670g (97.8%)標(biāo)題化合物，為黃色粉末。 操作B將5-氯-2-硝基苯胺(308.2g， 1.79mol)加入一個(gè)配有頂置式攪拌器 (overhead stirrer)、冷凝器、氣體入口、加料漏斗和溫度計(jì)探針的4-頸 5000mL圓底燒瓶中。然后用N2凈化該燒瓶。在攪拌下，向反應(yīng)燒瓶中加 入l-甲基派，秦(758.1g， 840mL， 7.57mol)和200 proof乙醇(508mL)。再次用N2凈化燒瓶，將反應(yīng)保持在N2下。將燒瓶在加熱套中加熱至內(nèi)部溫度為97°C (+AS。C)并保持在該溫度下，直至HPLC測(cè)定顯示反應(yīng)完全(通常約 40小時(shí))。反應(yīng)完全后，停止加熱，在攪拌下將反應(yīng)冷卻至內(nèi)部溫度為約 20°C至25°C，將反應(yīng)攪拌2-3小時(shí)。除非已經(jīng)出現(xiàn)沉淀，否則向反應(yīng)混 合物中加入5-(4-甲基,底溱-1-基)-2-硝基苯胺的晶種(0.2(^， 0.85mmo1)。歷 經(jīng)約1小時(shí)的時(shí)間向攪拌著的反應(yīng)混合物中加入水(2，450mL)，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在約20°C至30。C的溫度。完全加入水后，將所得的混合物在20。C 至30。C的溫度下攪拌約1小時(shí)。然后過濾所得的混合物，將燒瓶和濾餅 用水(3x2.56L)洗滌。將金黃色的固體產(chǎn)物在真空干燥箱中于約50。C真空 干燥至恒重416g (產(chǎn)率98.6%)。 操作C將5-氯-2-硝基苯胺(401g， 2.32mol)加入一個(gè)配有頂置式攪拌器、冷凝 器、氣體入口、加料漏斗和溫度計(jì)探針的4-頸12L圓底燒瓶中。然后用 Nz凈化該燒瓶。在攪拌下向反應(yīng)燒瓶中加入l-甲基哌溱(977g， 1.08L， 9.75mol)和100。/。乙醇(650mL)。再次用N2凈化燒瓶并將反應(yīng)維持在N2下。 將燒瓶在加熱套中加熱至內(nèi)部溫度為97°<:(+/-5。<:)并維持在該溫度下，直 至HPLC測(cè)定顯示反應(yīng)完全(通常約40小時(shí))。反應(yīng)完全后，停止加熱，在 攪拌下將反應(yīng)冷卻至內(nèi)部溫度為約80。C，歷經(jīng)1小時(shí)的時(shí)間經(jīng)加料漏斗向 混合物中加入水(3.15L)，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在82。<:(+/-3。<:)。完全加入 水后，停止加熱，歷經(jīng)不小于4小時(shí)的時(shí)間使反應(yīng)混合物冷卻至內(nèi)部溫度 為20-25。C。然后將反應(yīng)混合物在20-30°C的內(nèi)部溫度下攪拌另外1小時(shí)。 然后過濾所得的混合物，將濾餅用水(lxlL)、 50。/。乙醇(lxlL)和95。/。乙醇 (lxlL)洗滌。將金黃色固體產(chǎn)物放入干燥盤中并在真空干燥箱中于約50°C 真空干燥至恒重546g (產(chǎn)率"％)。 操作D將5-氯-2-硝基苯胺(200.0g, 1.16mol)加入一個(gè)配有頂置式攪拌器、冷凝 器、氣體入口、加料漏斗和溫度計(jì)探針的3-頸3000mL圓底燒瓶中。然后 用N2凈化該圓底燒瓶。向一個(gè)lOOOmL Erlenmeyer燒瓶中加入1-曱基哌 溱(550g， 552mL， 4.98mol)和去離子水(330mL)。在平穩(wěn)氣流中歷經(jīng)約5分 鐘的時(shí)間向圓底燒瓶中加入1-曱基哌，秦的水溶液(~ 880mL)。再次用N2凈 化該燒瓶并將反應(yīng)維持在N2T。將燒瓶在約800 rpm下進(jìn)行攪拌，在加 熱套中加熱至內(nèi)部溫度為110°C (+/-5°(:)并維持在該溫度，直至HPLC測(cè) 定顯示反應(yīng)完全(通常約7小時(shí))。向Erlenmeyer燒瓶中加入去離子水 (170mL)和異丙醇(500mL)。停止對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱，然后在平穩(wěn)氣流中向反應(yīng)混合物中加入含水異丙醇混合物。這導(dǎo)致反應(yīng)混合物溫度降低至內(nèi)部溫度為約66.5°C。反應(yīng)混合物結(jié)晶，將其在攪拌下保持在40-50。C的 溫度下過夜。然后過濾所得的混合物，在約15-20°C下將燒瓶和濾餅用異 丙醇水溶液洗滌兩次(3:1水:異丙醇；2x400mL)。將橙色固體產(chǎn)物在真空干 燥箱中于約50。C真空干燥至恒重267.3g (產(chǎn)率97.6%)。 操作E將5-氯-2-硝基苯胺(150.0g， 0.87mol)加入一個(gè)配有頂置式攪拌器、冷凝 器、氣體入口、加料漏斗和溫度計(jì)探針的4-頸3000mL圓底燒瓶中。然后 用N2凈化該圓底燒瓶。向一個(gè)500mL Erlenmeyer燒瓶中加入氯化鈉 (57.87g)和去離子水(250mL)。在平穩(wěn)氣流中向圓底燒瓶中加入所得的4M 的氯化鈉溶液。在平穩(wěn)氣流中歷經(jīng)約20秒的時(shí)間向圓底燒瓶中加入1-甲 基哌溱(348g， 386mL， 3.48mol)。再次用N2凈化燒瓶并將反應(yīng)維持在N2下。 將燒瓶在加熱套中加熱至內(nèi)部溫度為110。C (+/-5°<:)并維持在該溫度下， 直至HPLC測(cè)定顯示反應(yīng)完全(通常約5-6小時(shí))。向反應(yīng)混合物中滴加去 離子水(500mL)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度為108-110。C。將所得的漿液攪拌約30 分鐘。停止對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱，歷經(jīng)約l分鐘的時(shí)間向反應(yīng)混合物中 加入另外500mL水，將反應(yīng)混合物冷卻至約22°C。然后過濾所得的混合 物，將燒瓶和濾餅用水(750mL)和用乙醇水溶液(l:l水乙醇；750mL)洗滌。 將固體產(chǎn)物在真空干燥箱中于約50°C真空干燥至恒重192.8g (產(chǎn)率 93.9%)。 操作F將5-氯-2-硝基苯胺(100.0g， 0.58mol)加入一個(gè)配有頂置式攪拌器、冷凝 器、氣體入口、加料漏斗和溫度計(jì)探針的3-頸2000mL圓底燒瓶中。然后 用N2凈化該圓底燒瓶。向該圓底燒瓶中加入乙二醇(100mL)并將混合物在 N2下進(jìn)行攪拌。然后向圓底燒瓶中加入l-甲基哌"秦(232g， 257mL， 2.32mol)。再次用N2凈化燒瓶，將反應(yīng)維持在^下。將燒瓶在加熱套中 加熱至內(nèi)部溫度為122°C (+A5。C)并維持在該溫度下，直至HPLC測(cè)定顯 示反應(yīng)完全(通常約4-5小時(shí))。停止對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱，歷經(jīng)約6分鐘的時(shí)間向反應(yīng)混合物中加入水(800mL)。將所得的漿液加熱至內(nèi)部溫度為 約103°C并攪拌約30分鐘。然后在攪拌下將漿液冷卻至內(nèi)部溫度為 20-25°C過夜( 14小時(shí))。然后過濾所得的混合物，將燒瓶和濾餅用水 (2x500mL)洗滌兩次，用乙醇水溶液(l:l水乙醇；500mL)洗滌一次。將所 得固體產(chǎn)物在真空干燥箱中于約50°C真空干燥至恒重126.9g (產(chǎn)率 92.7%)。 操作G給一個(gè)1-L的4-頸圓底燒瓶裝配加熱套、頂置式攪拌器、冷凝器、氮 氣入口和熱電偶。向燒瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺(150g，869mmo1，1當(dāng)量)、 l-甲基p底漆(348mL, 386g， 3.48mol， 4當(dāng)量)和4M NaCl水溶液(247mL)。將 燒瓶的內(nèi)容物進(jìn)行攪拌并用N2凈化至少15分鐘。然后對(duì)反應(yīng)器進(jìn)行加熱， 直至內(nèi)部溫度達(dá)到110-112°C。將內(nèi)容物攪拌7-8小時(shí)，直至HPLC測(cè)定 顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后，歷經(jīng)2小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻至20°C以便 以漿液的形式沉淀出產(chǎn)物，繼續(xù)攪拌另外16小時(shí)。真空過濾固體，將母液 收集在原來的反應(yīng)容器中。將固體在過濾器上用H2O(2x250mL)洗滌，然 后浸泡在庚烷(200mL)中0.5小時(shí)。再次真空過濾漿液，真空干燥(50。C，30 in.Hg),得到5-(4-甲基-哌溱-l-基)-2-硝基苯胺(197.8g，產(chǎn)率96.3%)。用^ NMR未檢測(cè)到殘余的N-甲基p底、秦。將反應(yīng)的母液進(jìn)行再利用向母液中加入NaOH片狀物(34.9g， 869mmol， 1當(dāng)量)，然后進(jìn)行攪拌，直至NaOH溶解。向容器中加入l-甲 基派漆(96.5mL， 869mmo1， 1當(dāng)量)和5-氯-2-硝基苯胺(150g， 869mmo1)。如 上所述重復(fù)進(jìn)行凈化、然后加熱至反應(yīng)完全、冷卻、過濾和用庚烷洗滌， 得到5-(4-甲基-哌喚-1-基)-2-硝基苯胺(203.2&產(chǎn)率98.9%)。用力NMR 未檢測(cè)到殘余的N-曱基哌，秦。按照以上操作將母液進(jìn)行再利用，得到5-(4-曱基-旅，秦-l-基)-2-硝基苯 胺(203.43g，產(chǎn)率99.0%)。用力NMR檢測(cè)到小于1%的殘余的N-甲基哌 嗪。操作H給在加熱套中的一個(gè)4-頸5-L圓底燒瓶裝配頂置式攪拌器、冷凝器、 ]\2入口和熱電偶。向燒瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺(365.3& 2.11mol)和1-甲 基旅溱(848.6g， 8.46mol， 4當(dāng)量)以及200-proof EtOH (595mL)。將該混合 物進(jìn)行攪拌并用N2凈化不小于15分鐘。然后在攪拌下對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行 加熱，直至內(nèi)部溫度達(dá)到97。C士5。C。繼續(xù)進(jìn)行攪拌，同時(shí)維持97。C士5。C 的溫度，直至HPLC測(cè)定顯示反應(yīng)完全(約41小時(shí))。在另一個(gè)容器中將去 離子H20 (l卯0mL)預(yù)加熱至約卯。C。將反應(yīng)混合物冷卻至90°C,歷經(jīng)2-3 分鐘將預(yù)加熱的H20 (1900mL)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。然后歷經(jīng)4小時(shí)將整 個(gè)反應(yīng)混合物冷卻至25。C。當(dāng)溫度達(dá)到約80。C時(shí)，產(chǎn)物以薄漿液的形式 沉淀出來，當(dāng)混懸液冷卻時(shí)該薄漿液繼續(xù)變稠。然后通過在布氏漏斗上真 空過濾收集粗產(chǎn)物。將殘余固體從反應(yīng)容器中轉(zhuǎn)移到過濾器上，對(duì)母液進(jìn) 行再利用。將粗產(chǎn)物用新鮮的去離子H2O(2x卯0mL)洗滌。將產(chǎn)物真空干 燥(80。C， 28-30 in. Hg)，直至達(dá)到恒重(約21小時(shí))。收集產(chǎn)物，產(chǎn)率94.1% (471g)。用^NMR未檢測(cè)到殘余的N-曱基哌溱。 操作I給在加熱套中的一個(gè)4-頸的5-L圓底燒瓶裝配頂置式攪拌器、冷凝器、 組合氣體入口/熱電偶(經(jīng)Claissen接頭)和加料漏斗。向反應(yīng)器中加入5-氯 -2-硝基苯胺(500& 2"0mol)并用]\2凈化，然后向反應(yīng)器中加入1-甲基派溱 (1160g， 1.28L, 11.58mol)和200 proof EtOH (811mL)。將混合物進(jìn)行攪拌， 繼續(xù)進(jìn)行]\2凈化達(dá)不小于15分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至97。C士5。C。繼續(xù) 攪拌，將溫度保持在97。C士5。C，直至HPLC測(cè)定顯示反應(yīng)完全(約40小 時(shí))。然后將反應(yīng)混合物冷卻至75-80°C,歷經(jīng)5-10分鐘加入庚烷(375mL)。 加入庚烷后，將反應(yīng)混合物冷卻至65。C士3。C以沉淀出固體。(如果沒有出 現(xiàn)沉淀，可以用5-(4-曱基-哌，秦-l-基)-2-硝基苯胺向溶液中引入晶種并放置 20-30分鐘?？梢约尤肓硗獾母?125mL)以幫助進(jìn)行沉淀)。將反應(yīng)混合 物冷卻至65。C后，歷經(jīng)30-45分鐘向漿液中加入另外的庚烷(1.63L)，同時(shí)將溫度維持在65°C±3°C。加入庚烷后，歷經(jīng)l小時(shí)將漿液冷卻至17-22。C 并在該溫度下保持不小于1小時(shí)。在3L的粗-燒結(jié)真空漏斗(coarse-fritted vaccum funnel)上過濾產(chǎn)物。從反應(yīng)容器中轉(zhuǎn)移出殘余固體，對(duì)母液進(jìn)4亍 再利用。向漏斗中加入去離子H20 (2.00L)并在漏斗中放置不小于5分鐘。 然后通過真空過濾除去水。將固體在過濾器上用新鮮的去離子H20 (2xl.lL)洗滌。向漏斗中加入庚烷(1.5L)，使其滲透濾餅達(dá)不小于30分鐘， 之后應(yīng)用真空以除去庚烷。將產(chǎn)物真空干燥(75-80。C， 28-30 in. Hg)，直至 達(dá)到恒重。以92.9%的產(chǎn)率得到5-(4-曱基-派，秦-l-基)-2-硝基苯胺(636g)。 用力NMR未檢測(cè)到殘余的N-曱基哌溱。 操作J向一個(gè)4-打蘭小瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺(0.5& 2.卯mmo1， 1當(dāng)量)、 NaOH (0.229g， 5.71mmo1， 1.98當(dāng)量)、4M NaCl (0.82mL， aq.)和1曙甲基p底 溱(0.643g， 0.71mL, 5.79mmo1， 2當(dāng)量)。將該混合物在熱板上加熱至105。C 達(dá)22小時(shí)。向混合物中加入去離子H20 (6mL)，將其冷卻至室溫，在布 氏漏斗上收集沉淀。然后將沉淀用去離子1120 (5mL)和庚烷(5mL)洗滌。 在真空干燥箱中干燥(80。C， 30 in. Hg)過夜后，收集產(chǎn)物(0.624g， 91.1%)。 根據(jù)HPLC分析，樣品純度為99.6%。5-(4-曱基-派，秦-l-基)-2-硝基苯胺力NMR (400 MHz DMSO-浙)3: 7.80 ppm (d， /= 7.7 Hz， 1H), 7.25 ppm (s， 2H)， 6.38 ppm (dd, /= 5.0Hz， / = 5.0 Hz， 4H)， 2.39 ppm (dd， /= 5.0Hz， /= 5.0 Hz， 4H), 2.20 ppm (s， 3H)。實(shí)施例2[6-(4-甲基-哌，秦-1-基)-111-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯的合成操作A給一個(gè)5000mL的4-頸燒瓶裝配攪拌器、溫度計(jì)、冷凝器和氣體入口 /出口。向裝配好的燒瓶中加入265.7g (1.12mol. 1.0 eq) 5-(4-曱基-派溱-1-基)-2-硝基苯胺和2125mL200 proof EtOH。將所得的溶液用]\2凈化15分 鐘。接下來，加入20.0g 5% Pd/C (50% H20 w/w)。將反應(yīng)在40誦50。C (內(nèi) 部溫度)下劇烈攪拌，同時(shí)使H2通過該混合物鼓泡。用HPLC每小時(shí)監(jiān)測(cè) 反應(yīng)中5-(4-曱基-P底溱-l-基)-2-硝基苯胺的消失。通常反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。在所有5-(4-甲基-p底溱-l-基)-2-硝基苯胺已經(jīng)從反應(yīng)中消失后，將溶液 用N2凈化15分鐘。接下來，加入固體形式的440.0g(2.25mol)3-乙氧基-3畫 亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽。 將反應(yīng)在40-50。C(內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌，直至反 應(yīng)完全。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)中二氨基混合物的消失。通常的反應(yīng)時(shí)間是 1-2小時(shí)。反應(yīng)完全后，將其冷卻至室溫并通過硅藻土過濾材料墊過濾。 將珪藻土過濾材料用無(wú)水EtOH (2x250mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液，得 到稠棕色/橙色油狀物。將所得的油狀物用850mL 0.37% HC1溶液吸收。 然后一次性加入固體NaOH (25g),形成沉淀。將所得的混合物攪拌1小時(shí)， 然后過濾。將固體用H20 (2x400mL)洗滌，在真空干燥箱中于50°C下干 燥，得到251.7g (74.1%) [6-(4-甲基-派，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-乙酸乙 酯，為淺黃色粉末。操作B給一個(gè)5000mL的4-頸夾套燒瓶裝配機(jī)械攪拌器、冷凝器、溫度探針、 氣體入口和油鼓泡器(oil bubbler)。向裝配好的燒瓶中加入300g (1.27mol) 5國(guó)(4-甲基-P底漆-l-基)-2-硝基苯胺和2400mL 200 proof EtOH (可以用95% 乙醇進(jìn)行反應(yīng)并且已經(jīng)用95%乙醇進(jìn)行了反應(yīng)，對(duì)于該反應(yīng)而言不必需使 用200 proof乙醇)。將所得的溶液進(jìn)行攪拌并用&凈化15分鐘。接下來， 向反應(yīng)燒瓶中加入22.7g 5% Pd/C (50% H20 w/w)。將反應(yīng)容器用N2凈化 15分鐘。用N2凈化后，通過保持緩慢但恒定的H2流通過燒瓶而將反應(yīng)容 器用H2凈化。將反應(yīng)在45-55。C(內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌，同時(shí)使H2鼓泡通 過混合物，直至HPLC測(cè)定顯示完全消耗掉5-(4-曱基-哌，秦-l-基)-2-硝基苯 胺。通常的反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。在所有5-(4-甲基-哌"秦-l-基)-2-硝基苯胺已經(jīng)從反應(yīng)中消失后，將溶液 用N2凈化15分鐘。二胺中間體對(duì)空氣敏感，因此需要小心避免接觸空氣。 歷經(jīng)約30分鐘的時(shí)間向500g (2.56mol) 3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸 鹽。將反應(yīng)在N2下于45-55。C(內(nèi)部溫度)進(jìn)行攪拌，直至HPLC測(cè)定顯示 完全消耗掉二胺。通常的反應(yīng)時(shí)間為約2小時(shí)。反應(yīng)完全后，在反應(yīng)溫?zé)?時(shí)將其通過硅藻土墊過濾。然后將反應(yīng)燒瓶和硅藻土用200 proof EtOH (3x285mL)洗滌。在一個(gè)5000mL的燒瓶中合并濾液，在真空下除去約 3300mL乙醇，得到橙色油狀物。向所得的油狀物中加入水(530mL),然后 加入lMHCL(350mL),將所得的混合物進(jìn)行攪拌。將所得的溶液劇烈攪 拌，同時(shí)歷經(jīng)約20分鐘的時(shí)間加入30% NaOH (200mL),將內(nèi)部溫度l呆 持在約25-30°C，同時(shí)將pH調(diào)至9-10。將所得的混懸液攪拌約4小時(shí)， 同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在約20-25°C。過濾所得的混合物，將濾餅用H20 (3x300mL)洗滌。將收集的固體在真空干燥箱中于50。C真空干燥至恒重， 得到345.9g (卯.1%) [6-(4-甲基-派溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基l-乙酸乙酯， 為淺黃色粉末。在供替代選擇的后處理操作中，將濾液合并，在真空下除 去乙醇，直至至少約卯％被除去。然后向所得的油狀物中加入中性pH的 水，將溶液冷卻至約0°C。然后在迅速攪拌下緩慢加入20% NaOH水溶液，將pH調(diào)至至多9.2(用pH計(jì)讀數(shù))。然后過濾所得的混合物，如上所述進(jìn) 行干燥。供替代選擇的后處理操作提供了淡褐色至淡黃色的產(chǎn)物，產(chǎn)率高 達(dá)97%。實(shí)施例3降低[6-(4-甲基-哌，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯的水含量的方法將之前進(jìn)行了后處理并干燥至水含量為約8-9% H20的[6-(4-甲基-哌 溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯(120.7克)放入一個(gè)2000mL的圓底 燒瓶中并溶解在無(wú)水乙醇(500mL)中。在加熱下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將該琥珀 色溶液濃縮成稠油狀物，直至所有溶劑被除去。再重復(fù)該操作兩次。將由 此獲得的稠油狀物置于燒瓶中，放在于50°C加熱的真空干燥箱中過夜。 Karl Fisher分析的結(jié)果顯示水含量為5.25%。由該方法獲得的降低的7jC含 量使得實(shí)施例4的操作中的產(chǎn)率增加。對(duì)于該干燥過程而言，可以使用其 它溶劑如甲苯和THF代替乙醇。實(shí)施例44-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基HH-喹啉-2-酮的合 成操作A在一個(gè)配有冷凝器、機(jī)械攪拌器、溫度探針的5000mL燒瓶中，將[6-(4-曱基-派嚷-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜乙酸乙酯(250g, 820mmol)(如上所述用 乙醇干燥的)溶解在THF(3800mL)中并用氬氣凈化。向溶液中加入2-tJ^ -6-氟-節(jié)腈(95.3^70011111101),內(nèi)部溫度被升高至40。C。當(dāng)所有固體均已經(jīng) 溶解且溶液溫度已經(jīng)達(dá)到40°C時(shí)，歷經(jīng)5分鐘的時(shí)間加入固體KHMDS (376.2g， 1890mmol)。當(dāng)完全加入鉀堿后，獲得不均勻的黃色溶液，內(nèi)部溫度已經(jīng)升高至62。C。 60分鐘的時(shí)間后，內(nèi)部溫度降回40。C,用HPLC測(cè) 定反應(yīng)完全(沒有起始材料或未環(huán)化的中間存在)。然后通過將其倒入H20 (6000mL)中淬滅稠反應(yīng)混合物，將所得的混合物進(jìn)行攪拌，直至其已經(jīng)達(dá) 到室溫。然后過濾混合物，將濾墊用水(1000mL2x)洗滌。將亮黃色固體放 入干燥盤中并在真空干燥箱中于50。C干燥過夜，得到155.3g (47.9%)所需 的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-派溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-全啉-2-酮。 操作B給一個(gè)5000mL的4-頸夾套燒瓶裝配蒸餾裝置、溫度探針、1\2氣入口 和加料漏斗以及才幾械攪拌器。向反應(yīng)器中加入[6-(4-曱基-哌喚-l-基)-lH-苯 并咪唑-2-基-乙酸乙酯(173.0g， 570mmo1)，將反應(yīng)器用&凈化15分鐘。 然后在攪拌下向燒瓶中加入干燥THF (2600mL)。在所有固體已經(jīng)溶解后， 蒸餾除去溶劑(真空或大氣壓(較高的溫度有助于除去7JC)，如果必要，使用 加熱。在已經(jīng)除去1000mL溶劑后，停止蒸餾，將反應(yīng)用N2凈化。然后向 反應(yīng)容器中加入1000mL干燥THF,當(dāng)所有固體溶解后，再次進(jìn)行蒸餾(真 空或大氣壓)，直至除去另外1000mL溶劑。重復(fù)該加入干燥和除去溶劑的 過程至少4次(在第4次蒸餾時(shí)，除去60%的溶劑，而不是象在前3次蒸 餾中那樣除去40%的溶劑)，之后取出lmL樣品進(jìn)行Karl Fischer分析以 測(cè)定水含量。如果分析顯示樣品含有小于0.20%的水，則如下一段中所述 繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。但是，如果分析顯示存在大于0.20%的水，則繼續(xù)進(jìn)行上 述干燥過程，直至達(dá)到水含量小于0.20%。在使用前一段中所述的操作達(dá)到水含量小于或?yàn)榧s0.20%后，用回流 冷凝器替換蒸餾裝置，向反應(yīng)中加入2-氨基-6-氟-節(jié)腈(66.2& 470mmol)(在 一些操作中使用0.95當(dāng)量)。然后將反應(yīng)加熱至內(nèi)部溫度為38-42。C。當(dāng)內(nèi) 部溫度已經(jīng)達(dá)到38-42。C時(shí)，歷經(jīng)5分鐘經(jīng)加料漏斗向反應(yīng)中加入KHMDS 溶液(1313g， 1.32mol, 20% KHMDS的THF溶液)，在加入過程中將內(nèi)部溫 度維持在約38-50°C。當(dāng)完全加入鉀堿時(shí)，將反應(yīng)攪拌3.5-4.5小時(shí)(在一些 實(shí)施例中，將其攪拌30-60分鐘并且可在該時(shí)間內(nèi)反應(yīng)完全)，同時(shí)將內(nèi)部 溫度維持在38-42°C。然后取出反應(yīng)樣品并用HPLC進(jìn)行分析。如果未反應(yīng)完全，歷經(jīng)5分鐘向燒瓶中加入另外的KHMDS溶液，將反應(yīng)在38-42。C 下攪拌45-60分4中(如下決定所加入的KHMDS溶液的量如果IPC比< 3.50,則加入125mL;如果10.0 ^ IPC比^3.50，則加入56mL;如果20.0 2IPC比$10,則加入30mL。 IPC比等于相應(yīng)于4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基 -哌漆-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會(huì)啉-2-酮的面積除以相應(yīng)于未環(huán)化的 中間體的面積。 一旦反應(yīng)完全(IPC比>20),則將反應(yīng)器冷卻至內(nèi)部溫度 為25-30。C，歷經(jīng)15分鐘向反應(yīng)器中加入水(350mL),同時(shí)將內(nèi)部溫度4呆 持在25-35。C(在一種供替代選擇的方法中，在40。C下進(jìn)行反應(yīng)，在5分 鐘內(nèi)加入水。更快的淬滅可減少隨時(shí)間流逝形成的雜質(zhì)量)。然后用蒸餾裝 置替換回流冷凝器，蒸餾除去溶劑(真空或大氣壓)，如果需要，使用加熱。 在已經(jīng)除去1500mL溶劑后，停止蒸餾，將反應(yīng)用N2凈化。然后向反應(yīng)燒 瓶中加入水(1660mL)，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在20-30。C。然后將反應(yīng)混合 物在20-30。C下攪拌30分鐘，之后將其冷卻至內(nèi)部溫度為5-10。C,然后 攪拌1小時(shí)。過濾所得的混懸液，將燒瓶和濾餅用水(3x650mL)洗滌。將 由此獲得的固體在真空干燥箱中于50。C真空干燥至恒重，得到103.9g(產(chǎn) 率42.6%) 4-氨基誦5畫氟-3誦[6-(4畫甲基畫派"秦-l-基)曙lH-苯并咪唑畫2曙基-lH國(guó)會(huì) 啉-2-酮，為黃色粉末。 操作CEtO' —H2NKO-'BU(THF)向一個(gè)位于加熱套上的并且配有冷凝器、機(jī)械攪拌器、氣體入口和溫度探針的4-頸12L燒瓶中加入[6-(4-甲基-哌"秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜乙 酸乙酯(608g， 2.01mol)(經(jīng)干燥的)和2-氨基-6-氟-千腈(274g， 2.01mol)。將反 應(yīng)容器用N2凈化，向反應(yīng)容器中加入甲苯(7.7L),同時(shí)對(duì)其進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)容器再次用N2凈化并將其維持在N2下。混合物的內(nèi)部溫度被升高，直至溫度達(dá)到63。C (+/-3°C)。將混合物的內(nèi)部溫度維持在63°C (+/-3。C)，同時(shí)在減壓下從燒瓶中蒸餾掉約2.6L甲苯(380 +/- 10 torr，蒸餾頭t = 40。C (+/- 10。C)(用Karl Fischer分析檢查混合物中的水含量。如果7JC含量大于 0.03%，則加入另外2.6L甲苯并重復(fù)蒸餾。重復(fù)該過程，直至達(dá)到水含量 小于0.03%)。在達(dá)到水含量小于0.03°/。后，停止加熱，將反應(yīng)在]\2下冷 卻至內(nèi)部溫度為17-19°C。然后在N2下向反應(yīng)中加入在THF中的叔丁醇 鉀(20%的THF溶液；3.39kg， 6.04mol叔丁醇鉀)，控制加入速度以便將反 應(yīng)的內(nèi)部溫度保持在20°C以下。完全加入叔丁醇鉀后，將反應(yīng)在小于20。C 的內(nèi)部溫度下攪拌30分鐘。然后將溫度升高至25°C，將反應(yīng)攪拌至少1 小時(shí)。然后將溫度升高至30。C，將反應(yīng)攪拌至少30分鐘。然后用HPLC 檢查起始材料的消耗來監(jiān)測(cè)反應(yīng)是否完全(通常在2-3小時(shí)內(nèi)兩種起始材料 均被消耗掉(小于0.5%，面積。/。HPLC))。如果在2小時(shí)后未反應(yīng)完全，則 屆時(shí)加入另外0.05當(dāng)量叔丁醇鉀，進(jìn)行該過程，直至HPLC顯示反應(yīng)完 全。在反應(yīng)完全后，向攪拌著的反應(yīng)混合物中加入650mL水。然后將反應(yīng) 溫?zé)嶂羶?nèi)部溫度為50。C，在減壓下從反應(yīng)混合物中蒸餾掉THF (約3L體 積)。然后用加料漏斗向反應(yīng)混合物中滴加水(2.6L)。然后將反應(yīng)冷卻至室 溫并攪拌至少1小時(shí)。然后過濾混合物，將濾餅用水(1,2L)、 70。/。乙醇(L2L) 和95。/c乙醇(l,2L)洗滌。將亮黃色固體放入干燥盤中并在真空干燥箱中于 50。C干燥至恒重，得到674g (85.4%)所需的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌溱 -l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會(huì)啉-2-酮。實(shí)施例54-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-派溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基HH-喹啉-2-酮的純 化將一個(gè)配有冷凝器、溫度探針、]\2氣入口和機(jī)械攪拌器的3000mL4-頸燒瓶放入加熱套中。然后向燒瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌溱-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基l-lH-會(huì)啉-2-酮(101.0g, 0.26mol)，將黃色固體混懸在 95。/。乙醇(1000mL)中并進(jìn)行攪拌。在一些情況下，使用8:1的溶劑比。然 后在攪拌下歷經(jīng)約1小時(shí)的時(shí)間將混懸液加熱至輕微回流(溫度為約76。C)。然后在回流的同時(shí)將反應(yīng)攪拌45-75分鐘。這時(shí)，除去燒瓶的加熱， 使混懸液冷卻至溫度為25-30°C。然后過濾混懸液，將濾墊用水(2x500mL) 洗滌。然后將黃色固體放入干燥盤中并在真空干燥箱中于50°C進(jìn)行干燥， 直至達(dá)到恒重(通常16小時(shí))，得到97.2g (96.2%)純化的產(chǎn)物，為黃色粉末。實(shí)施例64-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮的乳酸鹽的制備D,L-乳酸給一個(gè)3000mL的4-頸夾套燒瓶裝配冷凝器、溫度探針、&氣入口和 機(jī)械攪拌器。將反應(yīng)容器用N2凈化至少15分鐘，然后加入4-氬基-5-氟 誦3畫[6-(4-甲基-旅、秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮(484g， 1.23mol)。 制備D，L-乳酸(243,3g， 1.72mol單體-見下一段)、水(339mL)和乙醇(1211mL) 的溶液，然后將其加入反應(yīng)燒瓶中。以中等速度開始攪拌，將反應(yīng)加熱至 內(nèi)部溫度為68-72。C。將反應(yīng)的內(nèi)部溫度維持在68-72。C達(dá)15-45分鐘，然 后停止加熱。通過10-20 ^L米的燒結(jié)過濾器過濾所得的混合物，將濾液收 集在一個(gè)12L的燒瓶中。給該12L的燒瓶裝配內(nèi)部溫度探針、回流冷凝器、 加料漏斗、氣體入口和出口以及頂置式攪拌器。然后將濾液以中等速度進(jìn) 行攪拌，加熱至回流(內(nèi)部溫度為約78。C)。在保持輕微回流的同時(shí)，歷經(jīng)約20分鐘的時(shí)間向燒瓶中加入乙醇(3，596mL)。然后在15-25分鐘內(nèi)將反 應(yīng)燒瓶冷卻至內(nèi)部溫度為約64-70。C并維持該溫度達(dá)約30分鐘的時(shí)間。檢 查反應(yīng)器中是否有晶體。如果不存在晶體，則向燒瓶中加入4-氨基-5-氟 一3-[6-(4-甲基-派，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基HH-會(huì)啉-2-酮的乳酸鹽的晶體 (484mg,0.1mol%),將反應(yīng)在64-70°C下攪拌30分鐘，然后再次檢查燒瓶 中是否有晶體。一旦存在晶體，將攪拌降低至低速，將反應(yīng)在64-70。C下攪拌另外90 分鐘。然后歷經(jīng)約2小時(shí)的時(shí)間將反應(yīng)冷卻至約0°C，通過25-50微米的 燒結(jié)過濾器過濾所得的混合物。將反應(yīng)器用乙醇(484mL)洗滌并進(jìn)行攪拌， 直至內(nèi)部溫度為約0°C。用冷乙醇洗滌濾餅，再重復(fù)該操作兩次。將收集 的固體在真空干燥箱中于50。C真空干燥至恒重，得到510.7g(85.7。/。)結(jié)晶 性的黃色的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-P底，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹 啉-2-酮的乳酸鹽。在過濾過程中通常使用橡皮障或惰性條件。雖然干固體 的吸濕性不是非常強(qiáng)，但是濕濾餅往往吸收水并變粘。需要注意避免使?jié)?濾餅長(zhǎng)時(shí)間與大氣接觸。商業(yè)乳酸一般含有約8-12% w/w的水，并且除了單體乳酸之外還含有 二聚體和三聚體。乳酸二聚體與單體的摩爾比一般是約1.0:4.7。在前一段 中所述的過程中可以使用商業(yè)級(jí)別的乳酸，因?yàn)閱误w乳酸鹽優(yōu)先從反應(yīng)混 合物中沉淀出來。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的有機(jī)化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。因?yàn)楸?說明書內(nèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一次僅能代表可能互變異構(gòu)形式之一，所以應(yīng)當(dāng)理解 的是本發(fā)明涵蓋所畫出的結(jié)構(gòu)的任何互變異構(gòu)形式。例如，具有式IIIB的 化合物以及一種互變異構(gòu)體，即互變異構(gòu)體IIIBa如下所示<formula>formula see original document page 70</formula>互變異構(gòu)體IIIBa具有式IIIB的化合物的其它互變異構(gòu)體一互變異構(gòu)體IIIIBb和互變異構(gòu)體IIIBc如下所示互變異構(gòu)體<formula>formula see original document page 70</formula>互變異構(gòu)體<formula>formula see original document page 70</formula>將上文所引用的各專利、專利申請(qǐng)和期刊文章的內(nèi)容在此引入本文作 為參考，對(duì)于所有目的而言，都如同將它們?nèi)耐暾o出一樣。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不局限于本文用于舉例說明所給出的實(shí)施方案, 而是如以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)所述的那樣包括其所有這類形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)容易地意識(shí)到對(duì)于所有目的而言所討論的所有范圍 均能夠并且也必需描述其中的所有亞范圍，所有這類亞范圍也形成本發(fā)明 的 一部分和一組。任何列出的范圍均能被容易地理解為足以描述該范圍并 使該范圍能分解為至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、 十分之一等。作為非限制性實(shí)例，本文所討論的每個(gè)范圍能夠被容易的分 解為下三分之一、中三分之一和上三分之一等。將在本說明書中提及的所有公開物、專利申請(qǐng)、授權(quán)專利和其它文獻(xiàn) 引入本文作為參考，就如同將每個(gè)單個(gè)的公開物、專利申請(qǐng)、授權(quán)專利或 其它文獻(xiàn)具體地、逐一地全文并入本文作為參考一樣。如果引入作為參考 的文本中所包含的定義與本申請(qǐng)的公開內(nèi)容中的定義相矛盾，則將其排除。
權(quán)利要求
1.合成雜環(huán)化合物的方法，其包括使1-甲基哌嗪與5-鹵代-2-硝基苯胺的混合物在第一溶劑中和在約90℃至約110℃的第一溫度下反應(yīng)，得到式VIH化合物其中第一溶劑是有機(jī)溶劑；將含有式VIH化合物的混合物冷卻至約85℃至約95℃的第二溫度；向混合物中加入一定體積的與第一溶劑不同的第二溶劑；和形成式VIH化合物的漿液；其中將第二溶劑加熱至第二溫度。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中第一溶劑包含醇。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中第一溶劑基本由乙醇組成或者由乙醇組成。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中第二溶劑包含水、基本由水組成或者由水 組成。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中漿液是通過將反應(yīng)混合物冷卻至約15。C 至約25°C的第三溫度以誘導(dǎo)式VIH化合物的漿液形成來形成的。
6. 權(quán)利要求l的方法，其中l(wèi)-甲基哌、秦和5-鹵代-2-硝基苯胺以約2:l 至約5:1的摩爾比存在。
7. 合成雜環(huán)化合物的方法，其包括使1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺的混合物在第一溶劑中和在足以在第 一溶劑中提供式VIH化合物的第一溫度下反應(yīng)，其中第一溶劑是有機(jī)溶劑；向混合物中加入一定體積的與第 一溶劑不同的第二溶劑； 其中第二溶劑是有機(jī)溶劑；和形成式VIH化合物的漿液。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中第二溶劑包含庚烷、基本由庚烷組成或者 由庚烷組成。
9. 權(quán)利要求7的方法，其中第一溫度為約卯。C至約110。C。
10. 權(quán)利要求7的方法，其進(jìn)一步包括在加入所述體積的第二溶劑 之前，將含有式VIH化合物的混合物冷卻至不小于第一溫度的70%的第 二溫度。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中第二溫度為約70。C至約85。C。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中漿液是通過將反應(yīng)混合物冷卻至第三溫 度以誘導(dǎo)式VIH化合物的漿液形成來形成的。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中第三溫度為約15。C至約25。C。
14. 權(quán)利要求12的方法，其進(jìn)一步包括在冷卻至第三溫度以形成式 VIH化合物的晶體過程中加入第二體積的第二有機(jī)溶劑。
15. 權(quán)利要求14的方法，其進(jìn)一步包括收集式VIH化合物的晶體 和用水洗滌晶體。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于卯％的 純度。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于95%的 純度。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于99%的純度。
19.合成雜環(huán)化合物的方法，其包括在第一反應(yīng)混合物中，使1-甲 基哌溱與5-囟代-2-硝基苯胺在包含水的溶劑中和在足以提供式VIH化合 物的內(nèi)部溫度下反應(yīng)，02N H,N
20. 權(quán)利要求19的方法，其中溶劑包含基于溶劑的量而言大于50%體 積的水。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中溶劑包含基于溶劑的量而言大于80%體 積的水。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中溶劑包含基于溶劑的量而言大于90%體 積的水。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中溶劑包含基于溶劑的量而言大于98%體 積的水。
24. 權(quán)利要求19的方法，其中溶劑基本由水組成或者由水組成。
25. 權(quán)利要求19的方法，其中溶劑基本由去離子水或蒸餾水組成或者 由去離子水或蒸餾水組成。
26. 權(quán)利要求19的方法，其中溶劑是包含鹽的水溶液。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中鹽是NaCl。
28. 權(quán)利要求26的方法，其中水溶液中鹽的溶液為約1至約5M。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中水溶液中鹽的濃度為約3至約4.5M。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中水溶液中鹽的濃度為約3.5至約4,2M。
31. 權(quán)利要求19的方法，其中內(nèi)部溫度大于95°C。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中內(nèi)部溫度為約99。C至約U5。C。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中內(nèi)部溫度為約100°C至約U0。C。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中內(nèi)部溫度為約105。C至約110°C。
35. 權(quán)利要求19的方法，其中1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺在內(nèi) 部溫度下反應(yīng)小于20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中反應(yīng)時(shí)間小于10小時(shí)。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中反應(yīng)時(shí)間小于8小時(shí)。
38. 權(quán)利要求19的方法，其中1-甲基哌，秦與5-卣代-2-硝基苯胺的摩 爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約2:1至約10:1。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中1-甲基哌嚷與5-卣代-2-硝基苯胺的摩 爾比在反應(yīng)開始時(shí)為約3:1至4.5:1。
40. 權(quán)利要求39的方法，其中1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺的摩 爾比在反應(yīng)開始時(shí)為4:1至4.3:1。
41. 權(quán)利要求19的方法，其中基于5-鹵代-2-硝基苯胺的量而言，式 VIH化合物的產(chǎn)率大于卯％。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，式 VIH化合物的產(chǎn)率大于93% 。
43. 權(quán)利要求42的方法，其中基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，式 VIH化合物的產(chǎn)率大于96%。
44. 權(quán)利要求26的方法，其中溶劑還包含無(wú)枳減。
45. 權(quán)利要求44的方法，其中鹽是NaCl,無(wú);M^選自NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 Mg(OH)2、 Na2C03、 K2C( K3P04。
46. 權(quán)利要求44的方法，其中水溶液中鹽的濃度為約1至約5M。
47. 權(quán)利要求46的方法，其中水溶液中鹽的濃度為約3至約5M。
48. 權(quán)利要求44的方法，其中基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，無(wú)機(jī) 堿的量為0.5至4當(dāng)量。
49. 權(quán)利要求44的方法，其中1-甲基派，秦和5-卣代-2-硝基苯胺以約 1.5:1至約3:1的摩爾比存在。
50. 權(quán)利要求26的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)第一反應(yīng)混合物進(jìn)行足夠冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第一固體和將第一反應(yīng)混合物過濾以 得到包含式VIH化合物的第 一過濾固體和包含溶劑的第 一濾液。
51. 權(quán)利要求50的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于90%的 純度。
52. 權(quán)利要求51的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于95。/。的 純度。
53. 權(quán)利要求52的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于99%的 純度。
54. 權(quán)利要求50的方法，其進(jìn)一步包括在足以提供式VIH化合物 的內(nèi)部溫度下，向第一濾液中加入l-曱基哌溱、5-卣代-2-硝基苯胺和足以 中和第 一濾液中的任何HC1的量的堿，得到第二反應(yīng)混合物。
55. 權(quán)利要求54的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)第二反應(yīng)混合物進(jìn)行足夠 冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第二固體和過濾第二反應(yīng)混合物以得 到包含式VIH化合物的第二過濾固體和包含溶劑的第二濾液。
56. 權(quán)利要求55的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于90%的 純度。
57. 權(quán)利要求56的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于95%的 純度。
58. 權(quán)利要求57的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于99%的 純度。
59. 權(quán)利要求55的方法，其進(jìn)一步包括在足以提供式VIH化合物 的內(nèi)部溫度下，向第二濾液中加入l-曱基哌溱、5-卣代-2-硝基苯胺和足以 中和第二濾液中的任何HC1的量的堿，得到第三反應(yīng)混合物。
60. 權(quán)利要求59的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)第三反應(yīng)混合物進(jìn)行足夠 冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第三固體和過濾第三反應(yīng)混合物以得 到包含式VIH化合物的第三過濾固體和包含溶劑的第三濾液。
61. 權(quán)利要求59的方法，其中鹽是NaCl。
62. 權(quán)利要求61的方法，其中溶劑是飽和NaCl水溶液。
63. 權(quán)利要求54的方法，其中堿選自NaOH或KOH。
64. 權(quán)利要求54的方法，其中內(nèi)部溫度為約95°C至約120。C。
65. 權(quán)利要求60的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于卯％的 純度。
66. 權(quán)利要求65的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于95。/。的 純度。
67. 權(quán)利要求66的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于99%的 純度。
68. 權(quán)利要求1-67中任意一項(xiàng)的方法，其中5-閨代-2-硝基苯胺是5-氯 -2-硝基苯胺。
69. 權(quán)利要求1-67中任意一項(xiàng)的方法，其中5-卣代-2-硝基苯胺是5-氟 -2-硝基苯胺。
70. 權(quán)利要求1-67中任意一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括將具有式VIH 的化合物還原，生成具有式IVA的化合物IVA
71.權(quán)利要求70的方法，其進(jìn)一步包括使具有式IVA的化合物與具 有式V的化合物反應(yīng)，制得式IIC或IID的化合物，其中 具有式V的化合物具有下列結(jié)構(gòu)，<formula>formula see original document page 7</formula>其中各R^獨(dú)立地是具有1至8個(gè)碳原子的未取代的烷基，且X是選自F、 Cl、 Br或I的鹵素原子，或者是酸的共軛堿；且具有式IIC或IID的化合物具有下列結(jié)構(gòu)，IIC IID
72. 權(quán)利要求71的方法，其中R"是甲基或乙基，X是C1。
73. 權(quán)利要求71的方法，其進(jìn)一步包括使具有式I的化合物與具有 式IIC或IID的化合物在合適的溶劑中在堿的鈉或鉀鹽的存在下反應(yīng)，得 到包含苯并咪唑基喹啉酮化合物的反應(yīng)產(chǎn)物，其中式I化合物具有下列結(jié) 構(gòu)R4 I其中R1、 R2、 R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、 -OR10基團(tuán)、-NR11R12基團(tuán)、取代的或未取代的伯、仲或叔烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的雜環(huán)基或者取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；和此外，其中，苯并咪唑基化合物是具有式IIIC的化合物、是具有式IIIC的化合物的互變異構(gòu)體、是具有式III的化合物的鹽或者是具有式IIIC的化合物的互變異構(gòu)體的鹽，<formula>formula see original document page 9</formula>
74. 權(quán)利要求73的方法，其中Ri選自H、 Cl、 Br、 F或I。
75. 權(quán)利要求73的方法，其中W是F。
76. 權(quán)利要求73的方法，其中R2、 RS和I^均是H。
77. 權(quán)利要求73的方法，其中式I化合物是具有下列結(jié)構(gòu)的式IA化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中苯并咪喳基會(huì)啉酮化合物是具有式iiib的化合物、是具有式iiib的 化合物的互變異構(gòu)體、是具有式iiib的化合物的鹽或者是具有式iiib的化合物的互變異構(gòu)體的鹽<formula>formula see original document page 9</formula>
78.權(quán)利要求77的方法，其進(jìn)一步包括使苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物 與乳酸反應(yīng)，得到苯并咪唑基會(huì)啉酮化合物的乳酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成雜環(huán)化合物的方法，其包括使1-甲基哌嗪與5-鹵代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物的內(nèi)部溫度下反應(yīng)。1-甲基哌嗪與5-氯-2-硝基苯胺在包含基于溶劑的量而言大于50％體積的水的溶劑中反應(yīng)和/或在包含在大氣壓下沸點(diǎn)大于100℃的有機(jī)溶劑組分的溶劑中反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D401/00GK101223157SQ200680025986
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月17日
發(fā)明者D·里克曼, E·哈爾渥德, G·卡爾文, S·朱 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司