專利名稱：含有聯(lián)苯二甲基二羧酸酯和水飛薊素的口服微乳劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療肝病的口服微乳劑組合物，其含有聯(lián)苯二甲基二羧酸酯(BDD)和水飛薊素或其衍生物，作為活性成分。
背景技術(shù)：
聯(lián)苯二甲基二羧酸酯(BDD)，五味子素C的合成衍生物，其是從五味子(Schizandra chinensis)分離的活性成分之一，已知能降低服用患者的SGPT(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶)水平，因此用于治療肝病，包括急性/慢性病毒性肝炎，慢性肝病和藥物毒性引起的肝損傷。(參見，[H.S.Lee，M.D.，Y.T.Kim，M.D.等，“Prospective，randomized，controlldedtrial with biphenyl-dimethyl-dicarboxylate in chronic active liver disease(用聯(lián)苯二甲基二羧酸酯對慢性活性肝病進(jìn)行的預(yù)期、隨機(jī)、控制的實(shí)驗(yàn))；The effect on lowering serum alanine aminotransferase levels(對降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的影響)，Dept.Of Internal Medicine and LiverReasearch Institute，Seoul Nat’l Univ.College Of Medicine，Seoul，Korea])。
此外，水飛薊素，水飛薊(Carduus marianus)提取物的主要成分，已知在保護(hù)肝細(xì)胞免遭吸煙、飲酒、工作過度、環(huán)境污染、壓力或損傷肝臟藥物引起的有害影響中和使肝細(xì)胞再生中具有卓越的活性。然而，由于它們在水中的低溶解性，口服給藥BDD或水飛薊素的生物利用率是非常不令人滿意的低。
肝病大多由許多不同因素的結(jié)合而引起，因此，當(dāng)單獨(dú)使用具有特定工作機(jī)理的藥物時，不能獲得滿意的治療結(jié)果。盡管如此，結(jié)合兩種或多種藥物的給藥可能引起不利的副作用或藥物之間物理或化學(xué)相互作用誘導(dǎo)的拮抗作用。
因此，仍然需要開發(fā)用于治療肝病的改進(jìn)的口服組合物，其包括兩種或多種具有完全不同工作機(jī)理的藥物，具有高的藥物體內(nèi)生物利用率，且不導(dǎo)致有害的副作用。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的主要目的是提供包括聯(lián)苯二甲基二羧酸酯和水飛薊素兩者作為活性成分的口服微乳劑組合物。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用于治療肝病的口服微乳劑組合物，其包括聯(lián)苯二甲基二羧酸酯(BDD)和水飛薊素或其衍生物，或含有水飛薊素及其衍生物的水飛薊提取物，作為活性成分；輔助表面活性劑；表面活性劑；和油。
發(fā)明詳述本發(fā)明組合物的特征在于包括聯(lián)苯二甲基二羧酸酯和水飛薊素或其衍生物，或含有水飛薊素及其衍生物的水飛薊提取物，在穩(wěn)定的乳劑形式中作為活性成分，因此使得兩種活性成分體內(nèi)生物利用率極大提高。
以下描述了本發(fā)明微乳劑組合物制備中使用的相應(yīng)成分。
(1)活性成分本發(fā)明中，水不溶性聯(lián)苯二甲基二羧酸酯和水飛薊提取物，或從其分離的水飛薊素或水飛薊素衍生物，用作活性成分。水飛薊素衍生物的代表性實(shí)例包括水飛薊丁(silycristin)、水飛薊寧(silydiamin)和異水飛薊素(isosilybin)?？少彽玫乃w薊提取物通常含有約30重量％或更多的水飛薊素。例如，IVAX Co.(Czech)的水飛薊提取物含有42重量％的水飛薊素，而Zhejiang Hengdian Co.(China)的水飛薊提取物含33重量％的水飛薊素。
(2)輔助表面活性劑本發(fā)明的組合物含有有機(jī)溶劑作為輔助表面活性劑，其是兩性的，即親水的和疏水的。輔助表面活性劑用來乳化微溶于水的活性成分并在儲存過程中保持活性成分穩(wěn)定的乳化形式。輔助表面活性劑的代表性實(shí)例包括乙醇、丙二醇(1，2-二羥基丙烷)、聚乙二醇(優(yōu)選具有200至600的分子量)、碳酸異丙烯酯(4-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán))、乙二醇單乙基醚(transcutol)(二甘醇單乙基醚)、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)(四氫糠醇聚乙二醇醚)、二甲基異山梨醇(1，4:3，6-二脫水-2，5-二甲基-D-山梨醇)及其混合物，其中優(yōu)選乙二醇單乙基醚。
(3)表面活性劑本發(fā)明中所用的表面活性劑起乳化水中的油的作用，借助于輔助表面活性劑來形成穩(wěn)定的微乳劑，其可以是任一種藥物學(xué)上可接受的陰離子、陽離子、非離子或兩性表面活性劑。
表面活性劑的代表性實(shí)例包括①聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化植物油如聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化蓖麻油(Cremophor，BASF；和HCO，Nikkol)，②聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸是單-或三-月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸或油酸(Tween，ICI)，③聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj，ICI)，④聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Pluronic，BASF)，⑤聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer，BASF)，⑥二辛基磺基琥珀酸鈉或十二烷基硫酸鈉，⑦磷脂，⑧丙二醇單-和二-脂肪酸酯，如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯和丙二醇辛酸-癸酸二酯(Miglyol840， )，⑨天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯交換作用產(chǎn)物(LabrafilM，Gattefosse)，⑩單-，二-或單/二-甘油酯，如辛酸/癸酸單-和二-甘油酯(Imwitor， )，(11)脫水山梨醇脂肪酸酯，如脫水山梨醇單月桂酸酯，脫水山梨醇單棕櫚酸酯和脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span，ICI)，和(12)固醇及其衍生物，如膽固醇，植物甾醇(pytosterol)和細(xì)胞甾醇(cytosterol)。
上述表面活性劑可以單獨(dú)使用或結(jié)合使用。優(yōu)選聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化植物油，聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯及其混合物。
(4)油油可以是任一種藥物學(xué)上可接受的油，其與所用的輔助表面活性劑和表面活性劑相容，其可以在水中穩(wěn)定乳化來形成穩(wěn)定的微乳劑。油的代表性實(shí)例包括①脂肪酸甘油三酯，優(yōu)選中鏈脂肪酸甘油三酯，如分級的椰子油(Miglyol812N， )，②單-，二-或單/二-甘油酯，優(yōu)選油酸的單-或二-甘油酯，③脂肪酸和單價烷醇的酯，優(yōu)選C8-20脂肪酸和C2-3單價烷醇的酯，如肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，亞油酸乙酯和油酸乙酯，④天然植物油或動物油，如玉米油、橄欖油、豆油和魚油，⑤碳水化合物，如角鯊烯和角鯊?fù)椋廷抻坞x脂肪酸，優(yōu)選流體形式的油酸和亞油酸。
上述油可以單獨(dú)使用或結(jié)合其他油使用，優(yōu)選中鏈脂肪酸甘油三酯，單-，二-或單/二-甘油酯，脂肪酸、單價烷醇的酯，及其混合物。
本發(fā)明微乳劑組合物的制備中，聯(lián)苯二甲基二羧酸酯，水飛薊提取物(水飛薊素或水飛薊素衍生物)，輔助表面活性劑，表面活性劑和油所用的量對應(yīng)于重量比1∶1～100(0.3～33)∶10～150∶5～100∶1～50，優(yōu)選1∶5～60(1.7～20)∶20～100∶10～80∶5～20。
此外，本發(fā)明組合物可以包括藥物學(xué)上可接受的用于口服的添加劑，例如，粘度控制劑、芳香劑、抗氧化劑(例如，異抗壞血酸和D-α-生育酚)或防腐劑，等。
可以通過均勻混合和溶解組分來制得本發(fā)明的組合物，并在接觸水介質(zhì)時形成具有平均粒徑低于1μm的乳化微粒。
可以根據(jù)任一種常規(guī)方法將本發(fā)明的微乳劑組合物配制成軟膠囊或硬膠囊。
聯(lián)苯二甲基二羧酸酯和水飛薊提取物的常規(guī)日劑量范圍各自為3至120mg/kg和25至175mg/kg，優(yōu)選3至60mg/kg和25至175mg/kg，并可以以單劑量或分劑量給藥。然而，應(yīng)理解實(shí)際給藥的活性成分的量應(yīng)當(dāng)根據(jù)各種相關(guān)因素來決定，包括待治療的病癥，個體患者的年齡、性別和體重，以及患者癥狀的嚴(yán)重程度；因此，上述劑量不是以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。
以下實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明而非限制其范圍。
實(shí)施例1含有微乳劑組合物的軟膠囊的制備使用以下成分制得軟膠囊量(mg/膠囊)水飛薊提取物(以水飛薊素計(jì)) 120(36)BDD3乙二醇單乙基醚 315HCO50 170Tween20 130異抗壞血酸 8Miglyol812N 12亞油酸乙酯 45甘油單油酸酯(Glyceril mono-oleate) 20D-α-生育酚7將聯(lián)苯二甲基二羧酸酯(BDD)和水飛薊提取物(IVAX，Czech，水飛薊素含量42wt％)均勻地溶解于乙二醇單乙基醚中，并將其他的成分溶解于其中，以獲得微乳劑預(yù)濃縮物。然后，將所得到的預(yù)濃縮物用于填充軟膠囊，根據(jù)General Preparation Rule of the KoreanPharmacopoeia中所述的常規(guī)方法。軟膠囊是用琥珀酸、明膠、甘油和純水通過常規(guī)方法制得。
實(shí)施例2含有微乳劑組合物的軟膠囊的制備使用以下成分通過實(shí)施例1的程序制得軟膠囊量(mg/膠囊)水飛薊提取物(以水飛薊素計(jì)) 60(18)BDD3乙二醇單乙基醚 200HCO50 150Tween20 100異抗壞血酸 8Miglyol812N 10亞油酸乙酯 30甘油單油酸酯 10D-α-生育酚5實(shí)施例3含有微乳劑組合物的軟膠囊的制備使用以下成分通過實(shí)施例1的方法制得軟膠囊量(mg/膠囊)水飛薊提取物(以水飛薊素計(jì)) 175(52.5)BDD3乙二醇單乙基醚 460HCO50 246Tween20 188異抗壞血酸 10Miglyol812N 17亞油酸乙酯 65甘油單油酸酯 29D-α-生育酚10
實(shí)施例4含有微乳劑組合物的軟膠囊的制備使用以下成分通過實(shí)施例1的方法制得軟膠囊量(mg/膠囊)水飛薊提取物(以水飛薊素計(jì)) 175(52.5)BDD25乙二醇單乙基醚 600HCO50 220Tween20 1170Miglyol812N 20亞油酸乙酯 20甘油單油酸酯 50D-α-生育酚10實(shí)施例5含有微乳劑組合物的軟膠囊的制備使用以下成分通過實(shí)施例l的方法制得軟膠囊量(mg/膠囊)水飛薊提取物(以水飛薊素計(jì)) 120(36)BDD3二甲基異山梨醇 310HCO50 160Poloxamer130Miglyol812N 40油酸 20甘油單油酸酯 40D-α-生育酚6
實(shí)施例6含有微乳劑組合物的軟膠囊的制備使用以下成分通過實(shí)施例1的方法制得軟膠囊量(mg/膠囊)水飛薊提取物(以水飛薊素計(jì)) 120(36)BDD7.5乙二醇單乙基醚 340HCO50 180Tween20 150異抗壞血酸 9Miglyol812N 18亞油酸乙酯 60甘油單油酸酯 20D-α-生育酚10測試實(shí)施例1對四氯化碳引起的肝損傷的治療效果如下測定本發(fā)明口服微乳劑組合物對CCl4引起的肝損傷的治療效果。
將36只4至5周大的雄性Sprague Dawley大鼠分成六組，每組包括6只平均體重為202±5g的大鼠。使大鼠適應(yīng)23±2℃和55±5％相對濕度的環(huán)境設(shè)定。然后將50％(v/v)的四氯化碳的玉米油溶液腹膜內(nèi)給藥于五個實(shí)驗(yàn)組(組1至5)的每只大鼠，劑量為0.75ml/kg，一周兩次(周一和周五)來誘導(dǎo)肝中毒(hepatotoxicity)。
組1(負(fù)對照)的大鼠在CCl4注射后沒有用任何治療藥物治療。組2(正對照)的大鼠在CCl4注射后口服懸浮于1％(w/v)CMC(羧甲基纖維素)中的BDD，一天一次，一周六次，以對應(yīng)于25mg/kg的BDD的量；組3的大鼠，用懸浮于1％(w/v)CMC中的水飛薊提取物，對應(yīng)于175mg/kg的水飛薊提取物的量(以水飛薊素計(jì)為52.5mg/kg)；組4的大鼠，給藥懸浮于1％(w/v)CMC中的BDD和水飛薊提取物的簡單混合物，以對應(yīng)于25mg/kg的BDD和175mg/kg的水飛薊提取物的量。組5的大鼠口服實(shí)施例3的制劑，一天一次，一周六次，以對應(yīng)于3mg/kg的BDD和175mg/kg的水飛薊提取物的量；組6(正常組)的大鼠沒有接受CCl4注射，也沒有給藥治療藥物。
給藥后四周，將大鼠犧牲并根據(jù)預(yù)定的時間表采取血清樣品。根據(jù)常規(guī)方法測量血清ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)和AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)含量，且各自的結(jié)果顯示于表1和2中。
<表1>
<表2>
如表1和2中所示，對于同時給藥BDD和水飛薊素的組4(BDD+水飛薊素)和組5(實(shí)施例3)，與組2(BDD)或組3(水飛薊素)相比較，CCl4誘導(dǎo)的ALT和AST含量的提高要低2至3倍。
本發(fā)明含有乳化形式的兩種活性成分的微乳劑制劑(組5)，特別顯示出比BDD和水飛薊素簡單混合物(組4)所觀察到的更高的抑制效果，盡管事實(shí)上給藥于組5的BDD量低于組4。
這些結(jié)果證明本發(fā)明的微乳劑制劑對CCl4誘導(dǎo)的肝損傷具有卓越的治療效果，由于其中所含兩種活性成分的提高的生物利用率。
測試實(shí)施例2對CCl4誘導(dǎo)的肝損傷的劑量依賴性治療效果為了測定含有不同劑量活性成分的本發(fā)明口服微乳劑組合物在治療效果中的改變，如下進(jìn)行了對CCl4誘導(dǎo)的肝損傷的測試。
根據(jù)測試實(shí)施例1的方法通過給藥四氯化碳來誘導(dǎo)大鼠肝中毒，不同的是使用每組包括6只大鼠的五組Sprague Dawley大鼠。
組1(負(fù)對照)的大鼠在CCl4注射后沒有用任何治療藥物治療；組2至4的大鼠在CCl4注射后各自口服實(shí)施例2、1和3中制得的制劑，一天一次，一周六次，劑量為一個膠囊/kg。組5的大鼠(正常組)沒有接受CCl4注射也沒有接受治療藥物。
給藥后四周，測量血清ALT和AST含量，且各自的結(jié)果顯示于表3和4中。
<表3>
<表4>
如表3和4中所示，本發(fā)明的微乳劑制劑對抗血清ALT和AST含量增加的抑制效果依賴于活性成分BDD和水飛薊提取物的劑量。如果水飛薊提取物/BDD的比例(w/w)高于40，效果或多或少地保留未改變。
測試實(shí)施例3對dl-乙基硫氨酸誘導(dǎo)的脂肪肝的治療效果為了測定本發(fā)明的口服微乳劑組合物的治療效果，如下進(jìn)行了測量恢復(fù)dl-乙基硫氨酸誘導(dǎo)的脂肪肝的活性的測試。
通過測試實(shí)施例1的方法形成六組大鼠，每組包括6只大鼠。五個實(shí)驗(yàn)組(組1至5)中的每只大鼠皮下注射2％(w/v)的dl-乙基硫氨酸鹽溶液，劑量為200mg/kg，一周兩次，來誘導(dǎo)脂肪肝。
組1(負(fù)對照)的大鼠在乙基硫氨酸注射后沒有用任何治療藥物治療。組2(正對照)的大鼠在乙基硫氨酸注射后口服懸浮于1％(w/v)CMC中的BDD，一天一次，一周五次，以對應(yīng)于25mg/kg的BDD的量；組3的大鼠，給藥懸浮于1％(w/v)CMC中的水飛薊提取物，以對應(yīng)于175mg/kg的水飛薊提取物的量(以水飛薊素計(jì)為52.5mg/kg)；組4的大鼠，給藥懸浮于1％(w/v)CMC中的BDD和水飛薊提取物的簡單混合物，以對應(yīng)于25mg/kg的BDD和175mg/kg的水飛薊提取物的量。組5的大鼠口服實(shí)施例3的制劑，一天一次，一周五次，以對應(yīng)于3mg/kg的BDD和175mg/kg的水飛薊提取物的量；組6(正常組)的大鼠沒有接受乙基硫氨酸注射，也沒有接受任何治療藥物。
給藥后一周，將每只大鼠犧牲，并從其取出肝臟。將取出的肝臟用鹽水洗滌，浸泡于4倍體積的磷酸鉀緩沖液中(pH7.5)，并用特富龍(teflone)-玻璃均化器均化。將均化過的肝臟接受600×g離心10分鐘來獲得上清液，將上清液接受10,000×g離心20分鐘，然后在10,000×g離心1小時，來獲得上清液。
然后，使用上清液根據(jù)常規(guī)方法測量每個肝臟樣品的總膽固醇和甘油三酯含量，并將各自的結(jié)果顯示于表5和6中。
<表5>
<表6>
如表5和6中所示的，對于結(jié)合給藥BDD和水飛薊素的組4(BDD+水飛薊素)和組5(實(shí)施例3)，對抗脂肪肝中膽固醇和甘油三酯含量增加的抑制效果高于組2(BDD)或組3(水飛薊素)。
本發(fā)明含有兩種活性成分的微乳劑制劑(組5)，特別呈現(xiàn)出比BDD和水飛薊素的簡單混合物(組4)更高的抑制效果，盡管事實(shí)上給藥于組5的BDD量低于組4。
這些結(jié)果證明本發(fā)明的微乳劑制劑對dl-乙基硫氨酸誘導(dǎo)的脂肪肝具有卓越的治療效果，由于其中所含兩種活性成分的提高的生物利用率。
測試實(shí)施例4對dl-乙基硫氨酸誘導(dǎo)的脂肪肝的劑量依賴性治療效果為了測定含有不同劑量活性成分的本發(fā)明口服微乳劑組合物在治療效果中的改變，如下進(jìn)行了對dl-乙基硫氨酸誘導(dǎo)的脂肪肝的測試。
根據(jù)測試實(shí)施例3的方法通過給藥dl-乙基硫氨酸來誘導(dǎo)大鼠肝中毒，不同的是使用每組包括6只大鼠的五組Sprague Dawley大鼠。
組1(負(fù)對照)的大鼠在dl-乙基硫氨酸注射后沒有用任何治療藥物治療；組2至4的大鼠在dl-乙基硫氨酸注射后各自口服實(shí)施例2、1和3中制得的制劑，一天一次，一周五次，劑量為一個膠囊/kg。組5的大鼠(正常組)沒有接受dl-乙基硫氨酸注射也沒有接受治療藥物。
給藥后一周，測量肝臟中的血清膽固醇和甘油三酯含量，且各自的結(jié)果顯示于表7和8中。
<表7>
<表8>
如表7和8中所示的，本發(fā)明的微乳劑制劑對抗血清膽固醇和甘油三酯含量增加的抑制效果依賴于活性成分BDD和水飛薊提取物的劑量。如果水飛薊提取物/BDD的比例(w/w)高于40，效果或多或少地保留未改變。
實(shí)施例5急性毒性試驗(yàn)如下測試口服含有BDD和水飛薊素的制劑的急性毒性，使用每只具有平均體重20至25g的ICR大鼠。
以表9中所示的各種重量比混合BDD和水飛薊素獲得樣品制劑，并以0.1、0.2、0.5、1和2g/kg的劑量將每種口服給藥于包括十只大鼠的組。給藥后一周，計(jì)數(shù)死亡動物的數(shù)量來計(jì)算死亡率(％)，并將結(jié)果顯示于表9中。
<表9>
如表9中所示的，在2g/kg含有BDD和水飛薊素的制劑沒有致死性或毒性響應(yīng)信號。因此，證實(shí)了本發(fā)明的組合物沒有毒性而是安全的。
測試實(shí)施例6吸收測試為了測定本發(fā)明制劑的活性成分的生物利用率，如下進(jìn)行體內(nèi)吸收測試，使用實(shí)施例4的制劑(實(shí)驗(yàn)制劑)和簡單混合25mg BDD和175mg水飛薊提取物獲得的制劑(比較制劑)。
使十只14至15周大的雄性Sprague-Dawley大鼠(體重約250g每只)適應(yīng)多于4天，同時可以自由食用飼料和飲水。然后將大鼠禁食48小時，同時使它們可以自由飲水。
將大鼠分成兩組，每組包括五只大鼠，并分別口服實(shí)驗(yàn)制劑和比較制劑，以對應(yīng)于25mg/kg的BDD和175mg/kg的水飛薊提取物(以水飛薊素計(jì)為58mg/kg)的量。在給藥之前，以及給藥后0.5、1、1.5、4、8和24小時，從大鼠采取血樣。從血樣中獲得血漿樣品。
如下進(jìn)行血漿BDD濃度的分析。
將200μl甲醇加入100μl的血漿中，并振蕩混合物。將混合物在3,000rpm離心10分鐘來獲得上清液，然后將其通過0.22μm的過濾器過濾，并在以下條件下通過LC-MS分析。
-柱子Waters MS C18(2.1×150mm，帶有保護(hù)柱)-移動相50％甲醇-注入體積10μl-流速0.2ml/分鐘-檢測儀SIR模式m/z441.2(Na加合物)結(jié)果顯示于表10中。
<表10>
另一方面，如下進(jìn)行血漿水飛薊素濃度的分析。
將500μl的每種血清樣品與50μl內(nèi)標(biāo)溶液(含有2.0μg/ml柚苷配基的甲醇溶液)，900μl的0.5M醋酸鈉溶液(pH5.0)和100μl酶溶液(β-葡糖醛酸酶13.48單位/硫酸酯酶4.5單位的0.5M醋酸鈉溶液(pH5.0))混合，混合5分鐘，并將混合物在37℃保存4小時。將1.5ml的1M碳酸鈉(pH8.5)加入其中，振蕩10分鐘，將5ml乙醚加入其中，并將所得到的混合物振蕩15分鐘來獲得提取物。將提取物在2,000rpm離心10分鐘來獲得上清液，并將4.2ml的上清液在30℃在氮?dú)鈿夥障聺饪s。將所得到的剩余物與250μl甲醇和10mM磷酸二氫鈉的混合物(50∶50)合并并將混合物接受以下條件下的HPLC。
-柱子Inertsil ODS2(5μm，4.6×250mm)-移動相甲醇∶10mM磷酸二氫鈉＝50∶50(v∶v，通過磷酸調(diào)至pH3.0)-注入體積50μl
-流速1.0ml/分鐘-檢測儀UV 285nm結(jié)果顯示于表11中。
<表11>
如表10和11中所示，本發(fā)明制劑中所觀察到的BDD和水飛薊素的生物利用率比比較制劑獲得的那些高得多，各自高約15倍和10倍。
盡管相對于上述特定的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明進(jìn)行各種改進(jìn)和改變，而且其也將落入權(quán)利要求限定的本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于治療肝病的口服微乳劑組合物，其包括聯(lián)苯二甲基二羧酸酯(BDD)和水飛薊素或其衍生物，或含有水飛薊素及其衍生物的水飛薊提取物，作為活性成分；輔助表面活性劑；表面活性劑；和油。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服微乳劑組合物，其中水飛薊素衍生物是水飛薊丁、水飛薊寧或異水飛薊素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服微乳劑組合物，其中聯(lián)苯二甲基二羧酸酯∶水飛薊提取物∶輔助表面活性劑∶表面活性劑∶油的重量比為1∶1～100∶10～150∶5～100∶1～50。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服微乳劑組合物，其中聯(lián)苯二甲基二羧酸酯∶水飛薊素或水飛薊素衍生物∶輔助表面活性劑∶表面活性劑∶油的重量比為1∶0.3～33∶10～150∶5～100∶1～50。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服微乳劑組合物，其中輔助表面活性劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸異丙烯酯、乙二醇單乙基醚、四氫呋喃聚乙二醇醚、二甲基異山梨醇及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服微乳劑組合物，其中輔助表面活性劑是乙二醇單乙基醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服微乳劑組合物，其中表面活性劑選自聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化植物油，聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；二辛基磺基琥珀酸鈉；十二烷基硫酸鈉；磷脂；丙二醇單-或二-脂肪酸酯；天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯交換作用產(chǎn)物；單-，二-或單/二-甘油酯，脫水山梨醇脂肪酸酯；固醇或其衍生物；及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口服微乳劑組合物，其中表面活性劑選自聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化植物油，聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服微乳劑組合物，其中油選自中鏈脂肪酸甘油三酯；單-，二-或單/二-甘油酯；脂肪酸的單價烷醇酯；天然植物油或動物油；角鯊烯；角鯊?fù)?；油酸；亞油酸；及其混合物?br> 10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服微乳劑組合物，其中油選自中鏈脂肪酸甘油三酯；單-，二-或單/二-甘油酯；脂肪酸和單價烷醇的酯及其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服微乳劑組合物，其與水介質(zhì)接觸時形成平均粒徑低于1μm的微粒。
全文摘要
一種微乳劑組合物，其包括聯(lián)苯二甲基二羧酸酯(BDD)和水飛薊素或其衍生物，或含有水飛薊素及其衍生物<i>的水飛薊</i>提取物，作為活性成分；輔助表面活性劑；表面活性劑；和油，由于具有不同工作機(jī)理而沒有任何不利副作用或拮抗作用的兩種活性成分的互補(bǔ)工作，以及兩種活性成分的高<i>體內(nèi)</i>生物利用率，當(dāng)口服時，該組合物提供了對于肝病的協(xié)同治療效果。
文檔編號A61K36/28GK1870975SQ200480030940
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月21日
發(fā)明者禹鐘守, 鄭始榮, 金愛國 申請人:韓美藥品株式會社