專(zhuān)利名稱(chēng)：：抗－egfr抗體的固體形式的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及抗EGF受體(EGFR)的抗體的固體形式，特別是抗EGF受體的單克隆抗體，特別優(yōu)選MabC225(cetuximab)和Mabh425(EMD72000)的沉淀物和晶體，它們通過(guò)溶解或懸浮于水性或者非水性介質(zhì)中而產(chǎn)生生物活性抗體蛋白質(zhì)，通過(guò)沉淀試劑將溶解或懸浮于水性介質(zhì)中的抗體和/或它的變體和/或片段之一沉淀可以得到所述固體形式。本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含處于沉淀的非結(jié)晶形式、沉淀的結(jié)晶形式或者溶解或懸浮形式的上述抗體的至少一種固體形式，和任選地，賦形劑和/或佐劑和/或其他藥學(xué)活性成分，并且涉及根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式的制備方法。生物
技術(shù)領(lǐng)域：
的發(fā)展使得在過(guò)去十年期間可以通過(guò)重組DNA技術(shù)制備用于藥學(xué)應(yīng)用的一系列蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)藥物，如單克隆抗體，用于如腫瘤治療，例如特異免疫治療或腫瘤接種。治療性蛋白質(zhì)比常規(guī)有機(jī)和無(wú)機(jī)活性組分更大而且更復(fù)雜，并且它們具有復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)和許多官能團(tuán)，其實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性或者可以引起不希望的效應(yīng)。在制備、保存和運(yùn)輸過(guò)程中，蛋白質(zhì)藥物暴露于許多外界影響，這些影響對(duì)蛋白質(zhì)活性成分具有穩(wěn)定性減弱的作用。因此，有必要精確的研究特異性降解反應(yīng)發(fā)生的原因和機(jī)制，以便能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)，例如通過(guò)添加某些穩(wěn)定性佐劑(見(jiàn)，如ManningM.C.，PatelK.，&BorchardtR.T.(1989)Stabilityofproteinpharmaceuticals.Pharm.Res.6，903-918)。文獻(xiàn)中公開(kāi)了許多治療性蛋白質(zhì)的制劑。但是，對(duì)于各種蛋白質(zhì)活性成分的藥物制劑的組合物的要求是很不同的，并且通常，由于不同蛋白質(zhì)的特定理化性質(zhì)和降解反應(yīng)，將已確定的蛋白質(zhì)配方應(yīng)用于新的蛋白質(zhì)活性成分是不可能的。因此，這些新的活性成分的適當(dāng)?shù)乃幬锱浞胶头€(wěn)定形式仍然是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。以蛋白質(zhì)的共價(jià)修飾來(lái)區(qū)分化學(xué)不穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)初級(jí)結(jié)構(gòu)通過(guò)化學(xué)鍵的斷裂、新形成或再次形成而改變。新生成的物質(zhì)一般與最初的天然蛋白質(zhì)在生物學(xué)活性上完全不同。物理不穩(wěn)定性在不破壞化學(xué)鍵的狀態(tài)下改變分子的空間排列(二級(jí)、三級(jí)、和四級(jí)結(jié)構(gòu))。它們可以分為變性、締合、聚集、沉淀和吸附。物理不穩(wěn)定性是常見(jiàn)現(xiàn)象，特別對(duì)于相對(duì)大的蛋白質(zhì)。沉淀物是肉眼可見(jiàn)的團(tuán)聚體等同物，并且在力學(xué)術(shù)語(yǔ)上通過(guò)團(tuán)聚體簇或締合形成。通過(guò)超出溶解度極限并且由于沉淀，絮片在約10μm光學(xué)顯微鏡看到，在約50μm的直徑下可以通過(guò)肉眼看到。蛋白質(zhì)聚集可以是可逆的或不可逆的過(guò)程(見(jiàn)，例如，ClelandJ.L.，PowellM.F.和ShireS.J.(1993)ThedevelopmentofstableproteinformulationsAcloselookatproteinaggregation，deamidation，andoxidation.Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.10，307-377)。雖然先前的文獻(xiàn)中將用鹽、聚合物和有機(jī)溶劑進(jìn)行蛋白質(zhì)沉淀描述為蛋白質(zhì)純化的標(biāo)準(zhǔn)方法(ScopesR.K.(1997)Separationbyprecipitation.InProteinPurificationPrinciplesandPractice(edScopesR.K.)，2edn，pp.41-71.SpringerVerlag，NewYork)，但是，這種方法的采用通常會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)，尤其免疫球蛋白變性，以及伴隨的活性降低和產(chǎn)量很低，特別使用鹽和有機(jī)溶劑時(shí)(PhillipsA.P.，MartinK.L.，和HortonW.H.(1984)ThechoiceofmethodsforImmunoglobulinIgGpurificationYieldandpurityofantibodyactivity.JournalofimmunologicalMethods74，385-393)。相比之下，使用聚乙二醇(PEG)得到了更好的結(jié)果(A.Polson，G.M.Potgieter，J.F.Largier，和G.E.F.Joubert，F(xiàn).J.Mears.TheFractionationofProteinMixturesbylinearPolymersofHighMolecularWeight.Biochim.Biophys.Acta82463-475，1964)。蛋白質(zhì)晶體是從純化過(guò)程(下游處理)，優(yōu)選酶的純化過(guò)程了解到的，并且用于通過(guò)X-射線(xiàn)結(jié)構(gòu)分析闡明蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)(R.K.Scopes.AnalysisforpurityCrystallization.InProteinPurificationPrinciplesandPracitice，編者R.K.Scopes.NewYorkSpringerVerlag，1997，p.284-301)。這里發(fā)生了蛋白質(zhì)之間新的有序的分子間接觸的形成。這是一個(gè)緩慢的過(guò)程，伴隨遷移率的下降。溶液中蛋白質(zhì)的濃度在這個(gè)過(guò)程中降低。雖然文獻(xiàn)中將用鹽、聚合物和有機(jī)溶劑結(jié)晶蛋白質(zhì)描述為闡明免疫球蛋白結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)方法(HarrisL.J.，SkaletskyE.，和McPhersonA.(1995)CrystallizationofIntactMonoclonalAntibodies.ProteinsStructure，F(xiàn)unction，andGenetics23，285-289；HarrisL.J.，SkaletskyE.，和McPhersonA.(1995)CrystallographicStructureofanIntactIgG1MonoclonalAntibody.JournalofMolecularBiology275，861-872；EdmundsonA.B.，GuddatL.W.，和AndersenK.N.(1993)CrystalStructuresofintactIgGantibodies.ImmunoMethods3，197-210)，然而，完整的，例如糖基化抗體的結(jié)晶是極端困難的，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)大小、單個(gè)抗體分子的不同糖基化圖式和相關(guān)的微觀不均一性以及免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)柔性使得有序結(jié)合形成晶格變得更加困難或者甚至阻止其形成(McPhersonA.(1999)CrystallizationofBiologicalMacromolecules，1edn.ColdSpringHarborLaboratoryPress，NewYork)。另外，抗體分子顯示出聚集的傾向，同樣使結(jié)晶化變得非常困難(McPhersonA.(1999)CrystallizationofBiologicalMacromolecules，1edn.ColdSpringHarborLaboratoryPress，NewYork)。此外，在結(jié)晶過(guò)程中抗體變性的危險(xiǎn)使治療性抗體的結(jié)晶對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)吸引力。所以迄今為止只有一些完整抗體被結(jié)晶出來(lái)用于闡明結(jié)構(gòu)，并且至今只有三種抗體在制備規(guī)模上被結(jié)晶。因此，在生物大分子結(jié)晶數(shù)據(jù)庫(kù)(BiologicalMacromoleculeCrystallizationDatabase)(Gilliland，G.L.，Tung，M.，Blakeslee，D.M.和Ladner，J.1994.TheBiologicalMacromoleculeCryatallizationDatabase，Version3.0NewFeatures，Data，andtheNASAArchiveforProteinCrystalGrowthData.ActaCrystallogr.D50408-413.)列出的已被結(jié)晶的免疫球蛋白主要是Fab和Fc片段。然而，WO02072636中描述的抗體晶體是通過(guò)復(fù)雜方法制備的，該方法使用接種并使用了在藥物制劑中應(yīng)該盡量避免的去污劑，還使用了佐劑，其中一些是毒理學(xué)上不可接受的。另外，在所描述的方法中不能控制顆粒的大小。在對(duì)照實(shí)驗(yàn)(見(jiàn)實(shí)施例8)中，用WO02072636中描述的方法，可以表明從蛋白質(zhì)溶液和陰性對(duì)照(不含蛋白質(zhì))中都可以得到所描述的針形晶體。由此而知，這些針形晶體可能最多是沉淀試劑中的晶體形式的蛋白質(zhì)內(nèi)含物。由于上述提到的原因，很清楚，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，抗體的結(jié)晶是極端困難的，并且文獻(xiàn)中公開(kāi)的結(jié)晶方法并不能應(yīng)用于所有已知抗體，這是因?yàn)椴煌囊阎贵w在一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)結(jié)構(gòu)、糖基化和結(jié)構(gòu)柔性方面具有相當(dāng)大的異質(zhì)性。由于上述原因，制備治療性抗體沉淀物同樣地不受技術(shù)人員的注意，這特別因?yàn)槭强梢灶A(yù)料到不可逆的變性。因此本發(fā)明的目的是為治療性蛋白質(zhì)，特別是抗體找到穩(wěn)定形式，例如沉淀物或晶體，以使它們?cè)诔恋?、保存、運(yùn)輸和應(yīng)用期間保持其功效。如上所述，由于已建立的蛋白質(zhì)配方通常不能應(yīng)用于新的蛋白質(zhì)活性成分，本發(fā)明的另一個(gè)目的是為抗EGF受體的單克隆抗體如MabC225(cetuximab)和Mabh425(EMD72000)找到新的穩(wěn)定的配方。雖然包含MabC225(cetuximab)或Mabh425(EMD72000)的制劑已經(jīng)在WO03053465和WO03/007988中公開(kāi)，但是，在WO03053465公開(kāi)的制劑具有相對(duì)低的蛋白質(zhì)濃度并且它們?cè)谑覝叵虏皇情L(zhǎng)期穩(wěn)定的，在WO03/007988中公開(kāi)的制劑同樣地具有相對(duì)低的蛋白質(zhì)濃度并且制劑(凍干物)必須在用前重構(gòu)。因此，本發(fā)明的另一目的是找到含有高濃度上述抗體的穩(wěn)定的藥物制劑。用于穩(wěn)定蛋白質(zhì)制劑的冷凍干燥方法公開(kāi)在例如，WO9300807和WO9822136中，但是，凍干制劑的嚴(yán)重不利之處在于使用者必須在使用前重構(gòu)凍干物，這代表在使用前制備中相當(dāng)大的錯(cuò)誤之源。由于與液體制劑相比加入了另外的制備方法，由于在方法研發(fā)(保證凍干期間的穩(wěn)定性)、制備(制備成本持續(xù)時(shí)間)以及例如驗(yàn)證方面的附加工作，此方法是不利的。因此本發(fā)明的目的是為上述抗體找到固體形式和制劑，其增加了對(duì)嚴(yán)酷條件，例如高溫、空氣潮濕和/或剪切力的穩(wěn)定性，并且不包含毒理學(xué)上不可接受的佐劑。發(fā)明概述已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)可以制備上述抗體的固體形式，并且這些固體形式和由此制備的制劑沒(méi)有現(xiàn)有技術(shù)提到的缺點(diǎn)。下述根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式和/或由此制備的制劑令人驚奇地具有一個(gè)或多個(gè)選自下面的優(yōu)點(diǎn)高穩(wěn)定性、可控的顆粒大小、在重新溶解或重懸浮后是天然的和生物活性蛋白質(zhì)、高純度、不存在藥理學(xué)上不可接受的試劑從而具有高安全性、好的耐受性和可以直接使用、低聚集傾向和因此可以制備高濃度制劑，以及與溶液相比，作為蛋白質(zhì)懸浮液的制劑的低粘度。根據(jù)下述本發(fā)明的制備方法令人驚奇地具有一個(gè)或多個(gè)下述優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)單、節(jié)省時(shí)間和成本、使用藥學(xué)上可接受的試劑、高產(chǎn)量。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法可以?xún)?yōu)選地以比文獻(xiàn)中描述的技術(shù)更加簡(jiǎn)單、省時(shí)且劃算的方式進(jìn)行，因?yàn)橹恍杓尤胍环N沉淀試劑。另外，將沉淀試劑加入適當(dāng)?shù)木彌_體系中的抗體溶液中，即，通過(guò)其它佐劑，例如去污劑穩(wěn)定反應(yīng)溶液不是必須的。在腸胃外施用的制劑中一般應(yīng)該避免使用去污劑或?qū)⑵錅p少到最小量，因?yàn)樗鼈円鸩荒芎鲆暤亩拘院兔庖咴詽撃?SweetanaS.和AkersM.J.(1996)Solubilityprinciplesandpracticesforparenteraldrugdosageformdevelopment.PDAJ.Pharm.Sci.Technol.50，330-342)，并且它們還可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的改變(VermeerA.W.P.和NordeW(2000)TheinfluenceofthebindingoflowmolecularweightsurfactantsonthethermalstabilityandsecondarystructureofIgG.ColloidsandSurfacesAPhysicochemicalandEngineeringAspects161，139-150)。因此，抗-EGFR抗體的所得固體形式可以直接用于藥物，并且沒(méi)必要為了去除藥學(xué)不可接受的試劑而進(jìn)行進(jìn)一步純化。對(duì)比之下，WO02072636中得到的晶體則不得不用復(fù)雜的方法除去藥學(xué)上不可接受的試劑，例如CHES、咪唑、TRIS、氯化錳(II)、氯化鋅(II)、硫酸銅(II)、2-丙醇、2-甲基-2，4-戊二醇、HEPES、硫酸鋰、乙氧基乙醇或去污劑，如多乙氧基醚80或20，或者甚至不能完全除去上述不可接受的試劑。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果抗EGF受體的抗體(抗-EGFR抗體)，優(yōu)選單克隆抗-EGFR抗體，特別優(yōu)選MabC225(cetuximab)或者M(jìn)abh425(EMD72000)在適當(dāng)?shù)膒H值、適合的溫度，在適當(dāng)緩沖液存在下孵育，借助于某些沉淀試劑得到優(yōu)選的穩(wěn)定固體形式，所述沉淀試劑選自聚合物，優(yōu)選聚乙二醇(PEG)；鹽，優(yōu)選硫酸銨；或者有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙醇，或它們的混合物。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明方法得到的抗-EGFR抗體的固體形式，優(yōu)選單克隆抗-EGFR抗體，特別優(yōu)選MabC225(cetuximab)或Mabh425(EMD72000)，和/或它們的變體或片段的固體形式在再溶解后優(yōu)選是天然的，并且優(yōu)選以高產(chǎn)量獲得。因此，本發(fā)明涉及抗-EGFR抗體和/或其變體或片段的固體形式，其通過(guò)溶解或懸浮于水性介質(zhì)中而產(chǎn)生生物活性抗體蛋白質(zhì)，在適當(dāng)緩沖液存在下，在適當(dāng)?shù)膒H和適當(dāng)?shù)臏囟认?，通過(guò)用選自聚合物，優(yōu)選聚乙二醇(PEG)，鹽，優(yōu)選硫酸銨、或者有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙醇，或它們的混合物的沉淀試劑將溶解或懸浮于水性介質(zhì)中的抗體和/或它的變體和/或片段之一沉淀可以得到所述固體形式?？?EGFR抗體的固體形式表達(dá)“根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式”優(yōu)選指沉淀物或晶體，其通過(guò)溶解或懸浮于水性介質(zhì)或非水性介質(zhì)而產(chǎn)生生物活性抗體。按照下面描述的方法，通過(guò)沉淀溶解或懸浮于水性介質(zhì)中的抗體獲得根據(jù)本發(fā)明的固體形式。根據(jù)本發(fā)明的固體形式在μm和nm范圍。沉淀物對(duì)于根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)沉淀物用來(lái)表示無(wú)定型非晶體結(jié)構(gòu)或者聚集和締合狀態(tài)的固體形式。晶體對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)晶體用來(lái)表示晶體結(jié)構(gòu)的固體形式。晶體結(jié)構(gòu)可以用下面的方法檢測(cè)。沉淀的對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)沉淀的用來(lái)表示沉淀形式的根據(jù)本發(fā)明的固體形式，即沉淀物形式或晶體形式，這取決于方法條件。沉淀的晶體對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)沉淀的晶體用來(lái)表示處于有序的晶體結(jié)構(gòu)的根據(jù)本發(fā)明的固體形式。沉淀的非晶體對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)沉淀的非晶體用來(lái)表示根據(jù)本發(fā)明中的，處于無(wú)定型非晶體結(jié)構(gòu)或處于聚集和締合的狀態(tài)的固體形式。溶解的對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)溶解的形式用來(lái)表示根據(jù)本發(fā)明的固體形式，其溶解或再溶解在根據(jù)本發(fā)明的溶液中。懸浮的術(shù)語(yǔ)懸浮的形式用來(lái)表示根據(jù)本發(fā)明的固體形式，其懸浮或重懸浮于根據(jù)本發(fā)明的溶液中。對(duì)于本發(fā)明，“水性介質(zhì)”用來(lái)表示水或者水與適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┖蛯?shí)施例1中提到的其它試劑，如緩沖劑、穩(wěn)定劑或佐劑的混合物，所述水性介質(zhì)具有這樣的特性，即它們本身不導(dǎo)致抗體的沉淀或結(jié)晶，只有通過(guò)加入根據(jù)本發(fā)明的沉淀試劑才會(huì)發(fā)生沉淀或結(jié)晶。對(duì)于本發(fā)明，“非水性介質(zhì)”用來(lái)表示油或油與水或其它適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┖蛯?shí)施例1中提到的其它試劑，如穩(wěn)定劑或佐劑的混合物，所述非水性介質(zhì)具有這樣的特性，即根據(jù)本發(fā)明的非水性介質(zhì)單獨(dú)不導(dǎo)致抗體的沉淀或結(jié)晶，只有通過(guò)加入根據(jù)本發(fā)明的沉淀試劑才會(huì)發(fā)生沉淀或結(jié)晶。關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體和對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“生物學(xué)活性的”、“天然的”和“有效的”是表示根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體甚至在轉(zhuǎn)化成根據(jù)本發(fā)明的固體形式并隨后的重溶解或重懸浮后都能夠發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，特別是結(jié)合EGFR；抑制配體特別是EGF與EGFR的結(jié)合；調(diào)節(jié)作用，特別是抑制EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和對(duì)EGFR介導(dǎo)的疾病的預(yù)防或治療。具體地，將不會(huì)預(yù)期直接制備根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的晶體，因?yàn)榭贵w一般具有聚集強(qiáng)烈傾向，這使有序結(jié)合成晶格更加困難或甚至阻止其形成(McPhersonA.(1999)CrystallizationofBiologicalMacromolecules，1edn.ColdSpringHarborLaboratoryPress，NewYork)。盡管因?yàn)樯鲜鲫P(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、糖基化和結(jié)構(gòu)片段柔性的不均一性，甚至抗體種類(lèi)內(nèi)的不均一性，本領(lǐng)域技術(shù)人員將預(yù)期根據(jù)本發(fā)明的抗體結(jié)晶中的困難，但是通過(guò)本發(fā)明的方法令人驚奇地得到了非常好的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明的抗體的所得晶體的高穩(wěn)定性的特征在于沒(méi)有發(fā)生顆粒形狀和顆粒大小譜的改變，認(rèn)為這種改變對(duì)于免疫原性副作用是至關(guān)重要的；也沒(méi)有發(fā)生蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)或二級(jí)結(jié)構(gòu)的改變。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法可以提供了如下優(yōu)點(diǎn)所得晶體的顆粒大小優(yōu)選是可控的；并且優(yōu)選地得到穩(wěn)定的三維晶體。晶體大小在μm和nm范圍內(nèi)?？?EGFR抗體根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體優(yōu)選是單克隆的并且是鼠或人來(lái)源的；它們特別優(yōu)選是鼠來(lái)源的并且是嵌合的或人源化的?？贡砥どL(zhǎng)因子的受體(EGFR)的抗體特別優(yōu)選為MabC225(cetuximab)或Mabh425(EMD72000)和/或其變體或片段。在例如EP0586002和J.Natl.CancerInst.1993，8527-33(Mab528)中描述了其他抗-EGFR的抗體。MabC225(cetuximab，ErbituxTM)MabC225(cetuximab)是一種經(jīng)臨床證明的抗體，其結(jié)合EGF受體。MabC225(cetuximab)是嵌合抗體，它的可變區(qū)是鼠來(lái)源的，恒定區(qū)是人來(lái)源的。它由Naramura等人，CancerImmuno.Immunotherapy1993，37343-349和在WO96/40210A1中首次描述。Mabh425(EMD72000)Mabh425(EMD72000)是從鼠抗-EGFR抗體425(Mab425)獲得的一種人源化的單克隆抗體(Mab)(EP0531472)。鼠單克隆抗體Mab425在人的癌細(xì)胞系A(chǔ)431中產(chǎn)生，因?yàn)樵谶@里它結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的細(xì)胞外表位。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它抑制EGF的結(jié)合(Murthy等人，1987)。在多種來(lái)源的惡性組織中發(fā)現(xiàn)EGFR表達(dá)增加，所以，Mab425是診斷和治療性治療人類(lèi)腫瘤的可能的活性成分。從而，發(fā)現(xiàn)Mab425在體外介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞毒性，并在體外抑制鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系的腫瘤生長(zhǎng)(Rodeck等人，1987)。另外，有報(bào)道顯示Mab425結(jié)小鼠體內(nèi)人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤異種移植物(Takahashi等人，1987)。它的人源化和嵌合形式公開(kāi)在，例如，EP0531472；Kettleborough等人，ProteinEngineering1991，4773-783；Bier等人，CancerChemotherPharmacol.2001，47519-524；Bier等人，CancerImmunol.Immunother.1998，46167-173中。Mabh425(EMD72000)是人源化的抗體(h425)，其處于臨床I/II期并且它的恒定區(qū)由一條κ鏈和一條人γ-1鏈組成(EP0531472)。人抗-EGFR抗體可以通過(guò)XenoMouse技術(shù)制備，如WO9110741、WO9402602和WO9633735中所描述的。通過(guò)這種技術(shù)制備正進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗體是例如，ABX-EGF(Abgenix，Crit.Rev.Oncol.Hematol.2001，3817-23；CancerResearch1999，591236-43)?？贵w對(duì)于本發(fā)明，抗體或者免疫球蛋白在最廣義上使用，并且具體涉及多克隆抗體和多特異性抗體(例如雙特異抗體)和特別優(yōu)選具有生物學(xué)活性的完整單克隆抗體(Mab)以及它們的變體和片段。此術(shù)語(yǔ)還包含異種抗體，其由兩種或多種抗體或其片段組成和/或具有不同的結(jié)合特異性并相互結(jié)合。依據(jù)它們恒定區(qū)的氨基酸序列，抗體可以分為不同的抗體(免疫球蛋白)類(lèi)別IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。它們中的許多可以進(jìn)一步細(xì)分成亞類(lèi)(同種型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2?？贵w通常具有大約150kDa的分子量，由兩條相同的輕鏈(L)和兩條相同的重鏈(H)組成。單克隆抗體是從純系細(xì)胞獲得的。它們具有高特異性并抗一種表位，而多克隆抗體包括抗不同表位的不同抗體。單克隆抗體的制備方法包括例如，由Kohler和Milstein(Nature256，495(1975))和由Burdon等人(1985)(“MonoclonalAntibodyTechnology，TheProductionandCharacterisationofRodentandHumanHybridomas”.Eds，LaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiology，Volume13，ElsevierSciencePublishers，Amsterdam)描述的雜交瘤方法。特別地，它們還可以用已知的重組DNA技術(shù)制備(見(jiàn)，例如，US4816567)。通過(guò)如在Clackson等人(Nature，352624-628(1991)和Marks等人(J.Mol.Biol.，22258，1-597(1991))描述的技術(shù)，可以從噬菌體抗體文庫(kù)分離單克隆抗體。變體和片段抗體的變體(突變蛋白)是結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白質(zhì)，例如通過(guò)一級(jí)序列(氨基酸序列)的修飾、糖工程化(糖基化位點(diǎn)或結(jié)構(gòu)的變體，以及去糖基化的蛋白質(zhì))、通過(guò)聚乙二醇化、通過(guò)在改進(jìn)的宿主細(xì)胞中制備或通過(guò)其他技術(shù)獲得的那些變體。根據(jù)本發(fā)明的變體不是僅限于上述例子，而是包括根據(jù)本發(fā)明抗體的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有變體。抗體的片段(部分節(jié)段)是例如通過(guò)木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、纖維蛋白溶酶進(jìn)行限制性酶消化，或者通過(guò)基因工程制備部分片段而獲得的抗體的切割產(chǎn)物。典型的部分節(jié)段是例如，二價(jià)F(ab’)2片段、單價(jià)Fab片段和Fc片段(LottspeichF.，H.Zorbas(ed.).Bioanalytik，Heidelberg；BerlinSpektrumAkademischerVerlagGmbH(1998)pp.1035)。根據(jù)本發(fā)明的片段不局限于于上述例子，而是包括根據(jù)本發(fā)明抗體的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有片段。藥物制劑對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)藥物制劑(pharmaceuticalformulation)與藥物制劑(pharmaceuticalpreparation)是同義的。如此處用到的“藥學(xué)上耐受的”涉及藥物、沉淀試劑、賦形劑、佐劑、穩(wěn)定劑、溶劑和其它試劑，它們方便從中得到的藥物制劑施用于哺乳動(dòng)物，并且沒(méi)有不希望的生理學(xué)副作用，如惡心、眩暈、消化問(wèn)題等等。對(duì)于腸胃外施用的藥物制劑，對(duì)制劑的等滲性、euhydria和耐受性和安全性(低毒性)、所用佐劑和初級(jí)包裝都有要求。令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式優(yōu)選具有可能直接使用的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗贸恋碓噭┦巧韺W(xué)上可接受的試劑，因此，根據(jù)本發(fā)明的固體形式用于藥物制劑之前，不必進(jìn)行另外的純化步驟以除去在毒物學(xué)上不能接受的試劑，例如，高濃度的有機(jī)溶劑或其它在毒物學(xué)上不能接受的佐劑。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式的制備，優(yōu)選同時(shí)以高產(chǎn)量得到高純度的天然的和藥學(xué)上可接受的蛋白質(zhì)優(yōu)選是簡(jiǎn)單、省時(shí)并且價(jià)廉的。因此，本發(fā)明還涉及制備根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體和/或它的變體和/或片段之一的固體形式的方法，所述固體形式通過(guò)溶解于或懸浮于水性介質(zhì)中產(chǎn)生生物活性抗體蛋白質(zhì)，所述方法的特征是通過(guò)沉淀試劑沉淀溶解或懸浮于水性溶液中的抗體和/或其變體和/或片段，并沉淀產(chǎn)物。用于根據(jù)本發(fā)明的方法中的沉淀試劑優(yōu)選為聚合物，特別優(yōu)選聚乙二醇(PEG)；鹽，特別優(yōu)選硫酸銨；或者有機(jī)溶劑，特別優(yōu)選乙醇?？梢韵虬鶕?jù)本發(fā)明的抗體的溶液中以分批方法加入根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1中所提到的沉淀試劑和佐劑、緩沖劑和/或穩(wěn)定劑，并將混合物在實(shí)施例1中提到的pH值和溫度下孵育制備根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式，所述沉淀試劑優(yōu)選為聚合物，例如特別優(yōu)選濃度在0.1到99.9％(w/v)，平均分子量為200-80,000，優(yōu)選400-20,000，特別優(yōu)選400-8000的聚乙二醇(PEG)；鹽，如特別優(yōu)選濃度在0.1-4.5M的硫酸銨；濃度在0.1-4.5M的三水合乙酸鈉；濃度在0.1-1.5M的二水合檸檬酸三鈉；濃度在0.1-0.2M的磷酸鉀；濃度在0.1到4.7M的氯化鉀；濃度在0.1-6.1M的氯化鈉；濃度在0.1到3.0M的磷酸氫二鉀；濃度在0.1到0.5M的二水合磷酸氫二鈉；或有機(jī)溶劑，如特別優(yōu)選濃度在0.1-99.9％(v/v)的乙醇，或它們的混合物。為此，將包含確定濃度的實(shí)施例1中提到的沉淀試劑、佐劑、緩沖劑、和/或穩(wěn)定劑的保存液的確定體積有利地加入具有確定濃度的EGFR抗體的溶液中(0.01到150mg/ml，優(yōu)選從2到100mg/ml，特別優(yōu)選約5-20mg/ml)，所述抗體的濃度如在其制備中所獲得的，并且任選用水或緩沖液(例如檸檬酸或磷酸緩沖液，從2到200mM，優(yōu)選2到20mM，特別優(yōu)選約10mM的濃度；并且加入等滲試劑，例如1-1000mM，優(yōu)選40mM-310mM的氯化鉀、氯化鈉)稀釋到預(yù)先計(jì)算好的濃度?；蛘?，可以以固體形式加入根據(jù)本發(fā)明的沉淀試劑、佐劑、緩沖劑和穩(wěn)定劑。如果抗體本身處于為固體聚集狀態(tài)，例如做為凍干物，那么可以通過(guò)首先將根據(jù)本發(fā)明的抗體溶解于水或者包含一種或多種另外成分的水溶液中，隨后加入確定濃度的包含實(shí)施例1中提到的沉淀試劑、佐劑、緩沖劑和/或穩(wěn)定劑的保存液的確定體積來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的抗EGFR抗體的固體形式。根據(jù)本發(fā)明的沉淀試劑、佐劑、緩沖劑和/或穩(wěn)定劑還可以以固體聚集態(tài)加入。根據(jù)本發(fā)明的抗體可以有利地直接溶解于包含所有沉淀試劑、佐劑、緩沖劑和/或穩(wěn)定劑的溶液中。本發(fā)明還包括上述試劑的本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道和可以想到的所有水合物、鹽、以及衍生物。本發(fā)明中提到的一種或多種試劑可以有利地在沉淀期間或者完成后加入，并且可以任選再次除去以便，例如，實(shí)施另外的純化步驟。本發(fā)明中提到的一種或多種沉淀試劑、佐劑、緩沖劑和/或穩(wěn)定劑可以有利地在抗體制備過(guò)程中或者完成后加入。這可以?xún)?yōu)選地在制備完成后發(fā)生的純化的最后一步中，通過(guò)將根據(jù)本發(fā)明的抗體直接溶解在包含一種、多數(shù)或者全部沉淀試劑、佐劑、緩沖劑和/或穩(wěn)定劑的水溶液中進(jìn)行。為制備根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，各自其他成分僅僅必須以小量的加入，或者完全不加入。特別優(yōu)選抗體制備完成后其純化的最后一步中將各自成分溶解于包含所有其他沉淀試劑、佐劑、緩沖劑和/或穩(wěn)定劑的水溶液中。因此，能夠有利地獲得待包裝或者直接凍干的溶液。將包含各自抗體的所得溶液調(diào)整到4到10，優(yōu)選5到9的pH值，過(guò)濾除菌，如果必要的話(huà)，凍干。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，在適合的溶劑，特別是惰性溶劑中進(jìn)行所述反應(yīng)。適合的惰性溶劑是乙醇、甘油、與水的混合物或者純水或者包含其它佐劑，例如具有緩沖或等滲產(chǎn)生作用的鹽的水。特別優(yōu)選水。這里所描述的方法可以特別優(yōu)選地以批量的形式實(shí)施。以根據(jù)本發(fā)明的方法制備的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體和/或其變體和/或片段的固體形式可以特別優(yōu)選地通過(guò)溶解或懸浮于水性介質(zhì)中而轉(zhuǎn)化成為生物活性抗體蛋白質(zhì)。為此，溶解或懸浮于水溶液中的抗體和/或其變體和/或片段特別優(yōu)選地通過(guò)實(shí)施例1中提到的沉淀試劑沉淀，并且分離沉淀產(chǎn)物。取決于沉淀試劑濃度的選擇，獲得無(wú)定型沉淀或晶體。優(yōu)選地，在沉淀試劑的相對(duì)高的濃度下得到沉淀，而優(yōu)選在沉淀試劑的相對(duì)低的濃度下得到晶體。通過(guò)適當(dāng)選擇沉淀試劑的濃度、蛋白質(zhì)的濃度、根據(jù)本發(fā)明的其它試劑、pH值和溫度，可以將反應(yīng)導(dǎo)向所希望的方向。實(shí)施例2和3給出了MabC225(ErbituxTM)的說(shuō)明性結(jié)晶條件，實(shí)施例4和5給出了說(shuō)明性沉淀?xiàng)l件。根據(jù)本發(fā)明的沉淀方法和根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶方法還可以組合。適合的反應(yīng)溫度是-10到40℃，優(yōu)選0到25℃，非常特別優(yōu)選4到20℃的溫度。所使用的壓力優(yōu)選為1到20巴，特別優(yōu)選大氣壓。所用pH值優(yōu)選為4到10。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間取決于所選擇的反應(yīng)條件。一般，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為0.5小時(shí)到10天，優(yōu)選1到24小時(shí)，特別優(yōu)選2到12小時(shí)。術(shù)語(yǔ)根據(jù)本發(fā)明的固體形式的溶劑化物是用來(lái)表示惰性溶劑分子加合到根據(jù)本發(fā)明的固體形式，由于它們的相互吸引力而形成溶劑化物。溶劑化物是例如，水合物，如一水合物或二水合物，或者醇化物，即，與醇，例如，與乙醇的加成化合物。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的所得固體形式可以與它們?cè)谄渲兄苽涞南鄳?yīng)溶液分離(例如通過(guò)離心和洗滌)并且，分離后可以以不同的組分保存，或者它們可以直接保留在制備溶液中。根據(jù)本發(fā)明的所得固體形式還可以為了特定用途而用所希望的溶劑吸收。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式在再溶解后和重懸浮后優(yōu)選具有生物活性，并且優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的方法中不發(fā)生抗體變性。因此，優(yōu)選保留蛋白質(zhì)的生物學(xué)功效。同樣地，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式可以制備穩(wěn)定的藥物制劑。這些制劑優(yōu)選比抗體的常規(guī)蛋白質(zhì)溶液對(duì)理化影響如，氧化、機(jī)械壓力、不適合的pH值和溫度具有更高的穩(wěn)定性。否這，相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性通常只有通過(guò)昂貴合費(fèi)時(shí)的方法，如加入穩(wěn)定劑、冷藏、冷凍或凍干才能實(shí)現(xiàn)。高穩(wěn)定性?xún)?yōu)選地方便更簡(jiǎn)單和更省錢(qián)的儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、和制備藥學(xué)上有價(jià)值的制劑，例如，現(xiàn)成制劑、延遲釋放活性成分的制劑或者在延遲時(shí)間內(nèi)的控釋制劑。因此，此發(fā)明還涉及作為保存穩(wěn)定藥物的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式。本發(fā)明特別優(yōu)選地還涉及藥物制劑，其包含根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的至少一種固體形式，所述形式為沉淀的非結(jié)晶形式、沉淀的結(jié)晶形式或溶解或懸浮形式，還任選包含賦形劑和/或佐劑和/或其它藥學(xué)活性成分。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可包含根據(jù)本發(fā)明的沉淀形式，即沉淀物或者晶體形式或者的固體形式，或者再溶解或重懸浮的形式。因此，本發(fā)明還涉及還有藥物制劑，其包含沉淀、再溶解和重懸浮的形式的抗-EGFR抗體，優(yōu)選單克隆抗-EGFR抗體，特別優(yōu)選MabC225(Cetuximab)或Mabh425(EMD72000)和/或其變體或片段的至少一種沉淀和/或晶體，以及任選地賦形劑和/或佐劑和/或其它藥學(xué)活性成分。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式優(yōu)選使得能夠制備高濃度制劑而不發(fā)生本發(fā)明抗體的不利的不希望的聚集或不希望的高粘度(就像在常規(guī)高濃度蛋白質(zhì)溶液中觀察到的那樣)。因此，通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式，具有高活性成分含量的現(xiàn)成溶液可以再溶解或重懸浮于水溶劑中或水性介質(zhì)中。最近，對(duì)于非常高濃度的蛋白質(zhì)活性成分制劑的需求增加。大多數(shù)用于治療的抗體的劑量在mg/kg的范圍。待施用的高劑量和小體積(例如對(duì)于皮下施用，約1到1.5ml)顯示了對(duì)于具有大于100mg/ml濃度的高濃度蛋白質(zhì)制劑的需求。另外，高濃度的蛋白質(zhì)制劑在研究可接受性和體外和體內(nèi)功效(在動(dòng)物模型中)的臨床前試驗(yàn)中、在研究人體內(nèi)的可接受性和功效的臨床試驗(yàn)中和產(chǎn)品的臨床使用中(特別是皮下施用)都有相當(dāng)大的優(yōu)點(diǎn)。特別地，它們的優(yōu)點(diǎn)在于使用相對(duì)小體積的制劑。相對(duì)于灌注或注射相對(duì)低濃度的蛋白質(zhì)藥物，這使得能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)藥物皮下施用于患者。皮下施用蛋白質(zhì)藥物可以有多種原因。例如，可以希望與“治療窗口”有關(guān)的特異靶定。而且，皮下施用有這樣的優(yōu)點(diǎn)患者可以不依賴(lài)醫(yī)務(wù)人員就可自己進(jìn)行使用。胰島素的例子清楚地表明了這些優(yōu)點(diǎn)。然而，因?yàn)槠は率┯米⑸渥疃酁?-1.5ml，所以含有超多100mg/ml的高濃度蛋白質(zhì)制劑通常是必要的。令人驚奇的是，通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式，可獲得高濃度藥物制劑，其使得在液體制劑中蛋白質(zhì)濃度優(yōu)選為10-200mg/ml，特別優(yōu)選50-150mg/ml。這是出乎意料的，因?yàn)楦邼舛鹊鞍踪|(zhì)制劑的不穩(wěn)定趨勢(shì)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于稀釋的蛋白質(zhì)制劑(Fields，G.，Alonso，D.，Stiger，D.，Dill，K.(1992)“Theoryfortheaggregationofproteinsandcopolymers.”J.Phys.Chem.96，3974-3981)。蛋白質(zhì)分子的“堆積密度”在高蛋白質(zhì)濃度時(shí)增大。因此，必須假設(shè)碰撞的次數(shù)升高，并且有可能發(fā)生偶然的蛋白質(zhì)締合。這個(gè)過(guò)程通常通過(guò)成核作用和生長(zhǎng)機(jī)制發(fā)生的，此機(jī)制中臨界核通常是可溶性締合蛋白質(zhì)，然而，其可以快速的轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇艿牡鞍踪|(zhì)沉淀物(變性的蛋白質(zhì))(Reithel，J.F(1962)”Thedissociationandassociationofproteinstructures”，Adv.ProteinChem.18，123)。蛋白質(zhì)團(tuán)聚體的大小隨著蛋白質(zhì)濃度的增大而增大，如β-乳球蛋白所顯示的那樣(Roefs，S.P.F.M.，DeKruif，K.G.(1994)”Amodelforthedenaturationandaggregationofβ-Lactoglobulin.”Eur.J.Biochem226，883-889)。已知高濃度免疫球蛋白制劑的限定是在抗體的現(xiàn)成液體制劑中通常為2-50mg/ml(Humira)。然而，意外的是，使用根據(jù)本發(fā)明的固體形式可以制備穩(wěn)定的高濃度制劑。因此，沉淀或結(jié)晶的步驟可以產(chǎn)生高濃度穩(wěn)定的抗體制劑，此制劑在重懸浮或再溶解后相比較于相同濃度的液態(tài)抗體制劑粘度降低，并且因此簡(jiǎn)化了腸胃外施用的處理。因此本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含沉淀的非結(jié)晶形式、沉淀的結(jié)晶形式或溶解或懸浮形式的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體和/或它的變體和/或片段之一的至少一種固體形式，其中所存在的抗體為生物學(xué)活性的，所述藥物制劑的特征是抗體濃度優(yōu)選為10-200mg/ml，特別優(yōu)選50-150mg/ml。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的高濃度藥物制劑的制備方法，其特征是根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體和/或它的變體和/或片段之一的至少一種固體形式溶解或懸浮在根據(jù)本發(fā)明的溶液中，并且此抗體濃度優(yōu)選為10-200mg/ml，特別優(yōu)選50-150mg/ml。通過(guò)將根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式溶解或懸浮于水溶液中并任選地加入佐劑制備水性制劑。為此，將包含確定濃度的所述其他佐劑的確定體積的保存液有利地加入具有確定濃度的根據(jù)本發(fā)明的固體形式的溶液或懸浮液中，并且混合物可以任意地用水稀釋到預(yù)先計(jì)算的濃度。備選地，可以以固體形式加入佐劑。在每種情況下都必須的保存液和/或水的量可以隨后加入所得水溶液或懸浮液中。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式還可以有利地直接溶解或懸浮于包含所有其他佐劑的溶液中。通過(guò)用水性溶劑重構(gòu)可以有利地從根據(jù)本發(fā)明的固體形式制備含有抗體的溶液或懸浮液，其pH為4到10，優(yōu)選地pH為5到9，并且其重量摩爾滲透壓濃度為250到350mOsmol/kg。因此，重懸浮和再溶解的制劑可以基本上直接施用，而沒(méi)有靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)和皮下施用的疼痛。另外，此制劑還可以加入灌注溶液中，例如葡萄糖溶液、等滲鹽溶液、或者林格液，這些溶液可以還含有另外的活性成分，因此也使得能夠施用相對(duì)大量的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑還可以包含沉淀或結(jié)晶的和/或再溶解或重懸浮形式的本發(fā)明中的沉淀物和/或晶體的混合物。根據(jù)本發(fā)明的制劑是生理上良好耐受的，容易制備，能夠精確分配以及在整個(gè)保存和運(yùn)輸和在多次凍融的過(guò)程中對(duì)于測(cè)定、分解產(chǎn)物和團(tuán)聚體優(yōu)選是穩(wěn)定的。優(yōu)選地，它們可以在冰箱溫度(2-8℃)和室溫(23-27℃)以及60％的相對(duì)空氣濕度(R.H.)下以穩(wěn)定的方式保存至少三個(gè)月到兩年的時(shí)間。令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明的制劑甚至在升高的溫度和空氣濕度，例如在40℃溫度和75％的相對(duì)空氣濕度下保存時(shí)優(yōu)選至少穩(wěn)定六個(gè)月。例如，根據(jù)本發(fā)明的固體形式可以通過(guò)干燥以穩(wěn)定的方式保存，并且必要時(shí)通過(guò)溶解或懸浮轉(zhuǎn)化成現(xiàn)成的藥物制劑?？赡艿母稍锓椒椋绲幌抻?，氮?dú)飧稍?、真空烘箱干燥、凍干、用有機(jī)溶劑洗滌并隨后風(fēng)干、液體床干燥、流化床干燥、噴霧干燥、輥筒式干燥、分層干燥、室溫下風(fēng)干和其它方法。術(shù)語(yǔ)“有效量”表示可以在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體引起例如研究人員或醫(yī)生所尋求或期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥學(xué)活性成分的量。另外，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示一定量，其與沒(méi)有接受該量的相應(yīng)受試者相比，有以下結(jié)果疾病、綜合癥、疾病狀態(tài)、不適、失調(diào)的改善的治療、康復(fù)、預(yù)防或消除或者疾病副作用的預(yù)防或者疾病、不適或失調(diào)的發(fā)展的減輕。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”還包含有效增加正常生理功能的量。藥物可以以劑量單位的形式施用，所述劑量單位每個(gè)劑量單位包含預(yù)定量的活性成分。該類(lèi)型的一個(gè)單位可以包含例如0.5mg到1g，優(yōu)選地，1mg到800mg根據(jù)本發(fā)明的活性成分，這取決于治療的疾病狀態(tài)、施用方法和患者的年齡、體重和健康。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含活性成分的如上指出的日劑量或亞劑量，或者其相應(yīng)的部分。而且，這種類(lèi)型的藥物可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法之一來(lái)制備。藥物可以適于通過(guò)所希望的適宜途徑施用，所述途徑為例如經(jīng)口(包括口含或舌下)、直腸、肺、鼻、局部(包括口含、舌下、或經(jīng)皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))途徑。這種類(lèi)型的藥物可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的所有方法來(lái)制備，例如，通過(guò)將活性成分與賦形劑或佐劑組合。腸胃外施用優(yōu)選適于施用根據(jù)本發(fā)明的藥物。在腸胃外施用的情況下，靜脈內(nèi)和皮下施用是特別優(yōu)選的。在靜脈內(nèi)施用的情況下，可以直接進(jìn)行注射或者加入到灌注溶液中。用于皮下施用的藥物是特別適合的，因?yàn)橥ㄟ^(guò)根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式，可以制備穩(wěn)定的高濃度制劑。從而可以實(shí)現(xiàn)腸胃外或皮下施用必要的高濃度制劑和將施用的小體積。皮下施用有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即患者可以在沒(méi)有專(zhuān)業(yè)醫(yī)務(wù)人員的幫助下就可以自己施用藥物。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式還適合于制備將腸胃外施用的藥物制劑，其緩釋和/或控釋活性成分。根據(jù)本發(fā)明的沉淀物和/或晶體優(yōu)選地在這里為懸浮物的形式并且在延長(zhǎng)的和/或控制的時(shí)間內(nèi)溶液并且溶解后處于天然和有效狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式因此還適合于制備延遲-釋放制劑，其對(duì)患者有益，因?yàn)橹挥性谙鄬?duì)大的時(shí)間間隔才有必要進(jìn)行施用。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑還可以直接注射入腫瘤并因此可以直接在所預(yù)期的作用位點(diǎn)發(fā)揮它們的作用。適于腸胃外施用的藥物包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和溶質(zhì)，通過(guò)它們可以使得制劑與待治療的受者的血液等滲；適于腸胃外施用的藥物還包括水性和非水性無(wú)菌懸浮液，其可以包含懸浮介質(zhì)和增稠劑。制劑可以用單劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶遞送，并且以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)保存，從而，僅需要在即將使用前加入無(wú)菌載體液體，如注射用水?？梢詮臒o(wú)菌粉劑、粒劑和片劑按照配方制備注射液和懸浮液。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式，任選地，再溶解形式還可以以脂質(zhì)體供應(yīng)體系，例如，單層小脂泡、單層大脂泡和多層脂泡的形式施用?？梢詮亩喾N磷脂，例如，膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成脂質(zhì)體。沉淀、再溶解或懸浮形式的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體及其變體的固體形式還可以與作為目標(biāo)藥物賦形劑的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類(lèi)聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺基苯酚或聚化乙烯、被棕櫚酰基取代的聚賴(lài)氨酸?？?EGFR抗體的固體形式可以進(jìn)一步偶聯(lián)到一類(lèi)實(shí)現(xiàn)藥物緩釋的生物可降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥吡喃、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸-共-乙醇酸，聚合物例如，葡聚糖和異丁烯酸之間的共軛物、聚磷酸酯、多種多糖和多胺和聚-ε-己內(nèi)酯、白蛋白、殼聚糖、膠原或修飾的明膠或者水凝膠的交聯(lián)的或者兩親性嵌段共聚物。適于經(jīng)皮施用的藥物可以以獨(dú)立的膏劑遞送易于受者的表皮長(zhǎng)期緊密接觸。因此，例如活性成分可以由膏劑通過(guò)離子電滲療法提供，離子電滲療法是如通常在PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中描述的術(shù)語(yǔ)。適于局部施用的藥物可以配制成軟膏劑、乳膏、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。對(duì)眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚的治療，制劑優(yōu)選地以局部軟膏劑或者乳膏施用。在制劑為軟膏劑的情況下，此活性成分可以以石蠟族或者水混溶的乳膏基質(zhì)一起使用。備選地，此可以配制活性成分以得到具有油包水乳膏基質(zhì)或者水包油基質(zhì)的乳膏。適于局部施用于眼睛的藥物包括滴眼液，其中活性成分溶解或者懸浮于適合的賦形劑中，特別是水性溶劑中。適于經(jīng)直腸施用的藥物可以以栓劑或灌腸劑的形式遞送。適于通過(guò)吸入施用的藥物包括細(xì)微的微粒粉塵或噴霧，其可以用氣溶膠的多種類(lèi)型的壓力分配器噴霧器或吹入器產(chǎn)生。對(duì)于本發(fā)明，特別優(yōu)選作為吸入劑施用的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式的粉劑。適于陰道施用的藥物可以作為陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫、或噴霧制劑遞送。顯而易見(jiàn)，除了上述特別提及的組分外，根據(jù)本發(fā)明的藥物還可以包含本領(lǐng)域中所用的與其他類(lèi)型的藥物制劑有關(guān)的其他試劑。本發(fā)明還涉及套藥包(套藥盒)，其由單獨(dú)包裝的a)有效量的抗-EGFR抗體的沉淀物和/或晶體，優(yōu)選抗-EGFR的單克隆抗體，特別優(yōu)選處于沉淀、再溶解或懸浮形式的MabC225(cetuximab)或Mab(EMD72000)和/或其變體或片段，和b)有效量的其他藥物活性成分組成。此套藥包包含適合的容器，例如盒子或紙盒、單獨(dú)的瓶子、袋子或安瓿。此套藥包可以，例如含有分開(kāi)的安瓿，每只含有有效量的根據(jù)本發(fā)明的固體形式，任選地，處于再溶解的形式，以及處于溶解或凍干形式的有效量的另一種藥物活性成分。根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式的治療有效量取決于許多因素，包括例如，年齡和體重、需要治療的精確的疾病狀態(tài)，以及其嚴(yán)重性，制劑的性質(zhì)和施用方法，并且最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)決定。然而，用于治療腫瘤生長(zhǎng)，例如腸癌或乳腺癌的本發(fā)明的抗-EGFR抗體的有效量通常為每天0.1到100mg/kg受者(哺乳動(dòng)物)體重的范圍內(nèi)，特別典型的是每天1到10mg/kg體重范圍內(nèi)。因此，對(duì)于體重在70公斤的成年哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，實(shí)際每天的量通常是70-700mg，此劑量可以每天以單次劑量給藥或者通常以每天以一系列亞劑量(例如，二、三、四、五、或六次)給藥，從而總的日劑量是相同的。合適的抗體滴度由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。建議施用的劑量對(duì)于實(shí)現(xiàn)所希望的腫瘤抑制作用通常是足夠的。但是，還應(yīng)該選擇盡可能低的劑量從而不會(huì)發(fā)生副作用，例如不希望的交叉反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等等。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的固體形式在藥物制備中的用途，所述藥物包含沉淀非結(jié)晶、沉淀接近、或處于溶解或懸浮的形式的生物活性抗體和/或它的變體和/或片段之一。根據(jù)本發(fā)明的藥物具體可以用于預(yù)防和/或治療疾病和疾病狀態(tài)。因此，此發(fā)明涉及處于沉淀的、再溶解的或懸浮的形式的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體，優(yōu)選單克隆抗-EGFR抗體，特別優(yōu)選MabC225(cetuximab)或Mabh425(EMD72000)和/或其變體或片段的固體形式的用途，用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物。多種體外和體內(nèi)的研究表明，可以通過(guò)抗腫瘤的抗體在多種水平上阻斷EGFR，例如通過(guò)抑制癌細(xì)胞的增殖，減少腫瘤介導(dǎo)的血管發(fā)生，誘導(dǎo)癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡和加強(qiáng)放射治療和常規(guī)化學(xué)治療的毒效應(yīng)。再溶解或懸浮形式的包含根據(jù)本發(fā)明的抗體的固體形式的藥物能有效調(diào)節(jié)、調(diào)制或抑制EGFR，并可以因此用于預(yù)防和/或治療失調(diào)或者擾亂的EGFR活性有關(guān)的疾病。具體地，根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式因此可以用于治療某些形式的癌癥和病理性血管發(fā)生引起的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病或炎癥。因此，本發(fā)明還涉及沉淀、再溶解或重懸浮形式的根據(jù)本發(fā)明的抗體的固體形式的用途，用于制備治療和/或預(yù)防由EGFR和/或EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病的藥物。根據(jù)本發(fā)明的藥物特別適合治療和/或預(yù)防癌癥，包括實(shí)體癌，例如，癌(例如肺、胰腺、甲狀腺、膀胱或結(jié)腸的癌)、骨髓疾病(例如骨髓性白血病)或腺瘤(例如絨毛結(jié)腸腺瘤)、病理性血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞遷移。而且，所述藥物還用于治療依賴(lài)補(bǔ)體活化的慢性炎癥(Niculescu等人(2002)Immunol.Res.，24191-199)和由HIV-1(人類(lèi)1型免疫缺陷病毒)誘導(dǎo)的免疫缺陷(Popik等人(1998)JVirol，726406-6413)。另外，本藥物適宜作為哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)的EGFR誘導(dǎo)的疾病治療中的藥學(xué)活性成分。術(shù)語(yǔ)“EGFR誘導(dǎo)的疾病”涉及依賴(lài)EGFR活性的病理狀態(tài)。EGFR直接或間接涉及多種細(xì)胞活性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括增殖、黏附和遷移、以及分化。與EGFR活性相關(guān)的疾病包括腫瘤細(xì)胞的增殖、病理性新血管形成，其促進(jìn)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)；眼睛的新血管形成(糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡誘導(dǎo)的黃斑變性等等)和炎癥(牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等等)。這里討論的疾病通常分為兩組，高度增殖性和非高度增殖性疾病。在這方面，認(rèn)為牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕形成、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫病和免疫缺陷病是非癌性疾病，其中通常認(rèn)為關(guān)節(jié)炎、炎癥、免疫性疾病、自身免疫病和免疫缺陷病是非高度增殖性疾病。在這方面，認(rèn)為腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、頭部癌癥、頸部癌癥、食管癌、婦科癌癥、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病是癌性疾病，所有這些通常算在高度增殖性疾病中。特別地，癌性細(xì)胞生長(zhǎng)以及特別是由EGFR直接和間接介導(dǎo)的癌性細(xì)胞的生長(zhǎng)是代表本發(fā)明目的的疾病。研究表明，根據(jù)本發(fā)明的藥物在異種移植物腫瘤模型中具有體內(nèi)抗增殖作用。將根據(jù)本發(fā)明的藥物施用于患有高增殖性疾病的患者，例如用以抑制腫瘤生長(zhǎng)、減輕淋巴組織增殖疾病相關(guān)的炎癥、抑制移植排斥或組織修復(fù)所導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，等等。本發(fā)明藥物可用于預(yù)防或治療目的。此處所用的術(shù)語(yǔ)“治療”用于指疾病的預(yù)防和對(duì)現(xiàn)有疾病的治療。通過(guò)在明顯的疾病發(fā)展之前施用根據(jù)本發(fā)明的藥物以達(dá)到對(duì)增殖的預(yù)防，例如防止腫瘤生長(zhǎng)、防止轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)、減少與心血管手術(shù)相關(guān)的再狹窄，等等。另外，此藥物通過(guò)穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀用于持續(xù)性疾病的治療。宿主或患者可以屬于任意哺乳動(dòng)物物種，例如靈長(zhǎng)類(lèi)，特別是人類(lèi)；嚙齒動(dòng)物，包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔、馬、奶牛、狗、貓等等。動(dòng)物模型對(duì)于實(shí)驗(yàn)研究是重要的，提供了治療人類(lèi)疾病的模型。某些細(xì)胞對(duì)于用根據(jù)本發(fā)明的藥物治療的感受性可以用體外試驗(yàn)來(lái)確定。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物用不同濃度的根據(jù)本發(fā)明的藥物孵育一段時(shí)間，此時(shí)間足夠使活性成分誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移，通常約一小時(shí)到一周。體外試驗(yàn)可以用從活組織檢查樣品得到的細(xì)胞進(jìn)行。隨后對(duì)處理后剩下的活細(xì)胞計(jì)數(shù)。劑量隨所用的特定藥物、特定疾病、患者的狀態(tài)等等而改變。通常，治療劑量是足夠的以便顯著減小目標(biāo)組織中不希望的細(xì)胞群體，而保持患者的生命力。通常治療持續(xù)進(jìn)行直到發(fā)生顯著減少，例如減少至少大約50％的特定細(xì)胞數(shù)，并且可以持續(xù)到基本上在體內(nèi)檢測(cè)不到不希望的細(xì)胞。很多測(cè)定系統(tǒng)都可以用來(lái)鑒定EGFR抑制劑。在閃爍親近測(cè)定法(Sorg等人，J.ofBiomolecularScreening，2002，7，11-19)和閃板(flashplate)測(cè)定法中，γATP測(cè)定作為底物的蛋白質(zhì)或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可以檢測(cè)到減小的放射性信號(hào)或根本沒(méi)有信號(hào)。而且，均相時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)通常用作測(cè)定方法(Sills等人.，J.ofBiomolecularScreening，2002，191-214)。其它非-放射性ELISA測(cè)定方法使用特定的磷抗體(phospho-Abs)。此phospho-AB只結(jié)合磷酸化底物。這種結(jié)合可以通過(guò)化學(xué)發(fā)光用二級(jí)綴合過(guò)氧化物酶的抗-綿羊抗體進(jìn)行檢測(cè)(Ross等人，2002，Biochem.J.，待出版，手稿BJ20020786)。有許多疾病和疾病狀態(tài)與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(程序性細(xì)胞死亡)的失調(diào)有關(guān)。通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的藥物可以治療、預(yù)防或改善的疾病和疾病狀態(tài)包括下面列出的疾病和疾病狀態(tài)，但并不局限于此。根據(jù)本發(fā)明的藥物可用于治療和/或預(yù)防很多不同的疾病和疾病狀態(tài)，其涉及血管內(nèi)膜層平滑肌細(xì)胞和/或炎癥細(xì)胞的增殖和/或遷移，而導(dǎo)致通過(guò)該血管的血液受限，例如導(dǎo)致新內(nèi)膜閉塞性損傷。重要的閉塞性移植血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植后的冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、臨近吻合的假體再狹窄、血管成形術(shù)或支架放置后的再狹窄等等。本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物在治療或預(yù)防腫瘤方面的用途。因此，本發(fā)明特別優(yōu)選地涉及根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式在制備治療和/或預(yù)防腫瘤和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途，其中所述腫瘤尤其優(yōu)選地選自腦腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、淋巴系統(tǒng)的腫瘤、胃腫瘤、喉瘤、單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌，但并不局限與此。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物在制備治療疾病的藥物中的用途，所述疾病選自由鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦科癌癥、胰腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病組成的癌性疾病。根據(jù)本發(fā)明的藥物可以施用于患者以治療腫瘤。所述藥物抑制腫瘤血管生成并因此影響腫瘤的生長(zhǎng)(J.Rak等人，CancerResearch，554575-4580，1995)。根據(jù)本發(fā)明的藥物的抑制血管生成的特性還適用于治療與視網(wǎng)膜新血管形成相關(guān)的某些形式的失明。因此，本發(fā)明還涉及以沉淀的、再溶解或懸浮的形式存在的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式的用途，用于制備治療和/或預(yù)防由血管生成引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病的藥物。與血管生成有關(guān)的此類(lèi)型的一種疾病是眼病，例如視網(wǎng)膜血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡誘導(dǎo)的黃斑變性等等。因此，本發(fā)明還涉及以沉淀的、再溶解或懸浮的形式存在的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式的用途，用于制備治療和/或預(yù)防選自視網(wǎng)膜血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡誘導(dǎo)的黃斑變性和/或炎癥疾病的藥物。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物的用途，用于治療和/或預(yù)防選自牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、接觸性皮炎、遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕形成、良性前列腺增生、免疫疾病、自身免疫病和免疫缺陷病的疾病。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物在治療和/或預(yù)防選自骨肉瘤、骨關(guān)節(jié)炎和佝僂病的骨的病理中的用途。根據(jù)本發(fā)明的藥物還可以用于在某些現(xiàn)有腫瘤化學(xué)療法和放射療法中提供加性或者協(xié)同效果，和/或可用于恢復(fù)某些現(xiàn)有的化學(xué)療法和放射療法的功效。因此，本發(fā)明還涉及以沉淀、再溶解或懸浮形式存在的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式的用途，用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物，其中以沉淀、再溶解或懸浮形式存在的治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式與選自下面的化合物組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑；2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑；3)類(lèi)視黃醇受體調(diào)節(jié)劑；4)細(xì)胞毒性劑；5)抗增殖劑；6)異戊二烯基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；7)HMG-CoA還原酶抑制劑；8)HIV蛋白酶抑制劑；9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；10)生長(zhǎng)因子受體抑制劑和11)血管生成抑制劑。因此，本發(fā)明還涉及以沉淀、再溶解或懸浮形式存在的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式的用途，用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物，其中以沉淀、再溶解或懸浮形式存在的治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的抗-EGFR抗體的固體形式與放射療法和選自下面的化合物組合施用1)1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑；2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑；3)類(lèi)視黃醇受體調(diào)節(jié)劑；4)細(xì)胞毒性劑；5)抗增殖劑；6)異戊二烯基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；7)HMG-CoA還原酶抑制劑；8)HIV蛋白酶抑制劑；9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；10)生長(zhǎng)因子受體抑制劑和11)血管生成抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物因此可以與其它公知的治療劑一起施用，所述治療劑因其針對(duì)所治療的疾病特別有用而被選擇。例如，在骨疾病的情況下，將有利的組合包括與如下治療劑的組合抗再吸收的二膦酸鹽，例如阿侖特羅和利塞膦酸鈉，整聯(lián)蛋白阻斷劑(如下文進(jìn)一步定義)；如αVβ3拮抗劑；用于激素代替療法的綴合的雌激素；例如Prempro、Premarin和Endometrion；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，例如雷洛昔芬、著洛西芬、CP-336.156(Pfizer)和拉索昔芬；組織蛋白酶K抑制劑和ATP質(zhì)子泵抑制劑。本發(fā)明的藥物還適合與已知的抗癌劑組合。這些已知的抗癌劑包括下面的雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類(lèi)視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、生長(zhǎng)因子受體抑制劑和血管生成抑制劑。本發(fā)明化合物特別適合與放射療法同時(shí)施用?！按萍に厥荏w調(diào)節(jié)劑”指干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物(不管其機(jī)制如何)。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括，但不僅限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、2，2-二甲基-丙酸4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并呲喃-3-基]苯酯、4，4’-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙和SH646?！靶奂に厥荏w調(diào)節(jié)劑”指干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物(不管其機(jī)制如何)。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和乙酸阿比特龍?！邦?lèi)視黃醇受體調(diào)節(jié)劑”指干擾或抑制類(lèi)視黃醇與受體結(jié)合的化合物(不管其機(jī)制如何)。類(lèi)視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羥基苯基)retinamide和N-4-羧基苯基retinamide。“細(xì)胞毒性劑”指主要通過(guò)直接作用于細(xì)胞功能或抑制或干擾細(xì)胞有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞死亡的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管蛋白抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。細(xì)胞毒性劑的實(shí)例包括，但不限于替拉扎明、sertenef、腫瘤壞死因子、異磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六甲密胺、潑尼莫司汀、二溴甜醇、雷諾氮芥、福替目丁、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、heptaplatin、雌氮芥、二丙胺磺酯、氯乙環(huán)磷酰胺、尼莫司汀、螺溴丙酰胺、嘌米舌泊、洛巴鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文、dexifosfamide、順式-胺二氯(2-甲基吡啶)鉑、芐基鳥(niǎo)嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-雙-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ[二胺-鉑(II)雙[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、diarizidinyl-精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、必桑郡、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3’-脫氨基-3’-嗎啉代-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-脫氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺?；峒t霉素(見(jiàn)(WO00/50032)。微管抑制劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長(zhǎng)春地辛、3’，4’-雙脫氫-4’-去氧-8’-norvincaleukoblastine、多西他賽、根霉素、多拉司他汀、羥乙基磺酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長(zhǎng)春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-苯磺酰胺、脫水長(zhǎng)春花堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例是拓?fù)涮婵?、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙酰基-3’4’-O-外芐叉教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)-丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’b，7]中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、lutotecan、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹(shù)堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-二甲基-氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫furo(3’，4’，6，7)萘并(2，3-d)-1，3-dioxol-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶、6，9-雙[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-(2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基-氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]-喹啉-7-酮和地美司鈉?！翱乖鲋硠卑ǚ戳xRNA和RNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001，以及抗代謝物，例如依諾他濱、卡莫氟、喃氟啶、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷酯、fosteabinesodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、脫氧氮雜胞苷、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-去氧-2’-methylidene胞苷、2’-氟亞甲基-2’-去氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露庚糖吡喃基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、沙曲他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基(S)-乙基]2，5-噻吩基-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14--1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)四癸-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右丙亞胺、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-去氧-N4-棕櫚?；?1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-carboxaldehyde氨硫脲?！翱乖鲋硠背松厦妗把苌梢种苿毕铝谐龅哪切┻€包括抗生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，例如曲妥單抗，以及腫瘤抑制基因，例如p53，它可以通過(guò)重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移遞送(例如，見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,069,134，)。根據(jù)本發(fā)明的藥物還可以與所有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有其他治療性抗體或者適合與上述疾病聯(lián)系的藥物活性成分聯(lián)合施用。而且，以沉淀、再溶解或懸浮形式存在的根據(jù)本發(fā)明的抗體的固體形式可以用于分離和研究EGFR的活性或表達(dá)。另外，它們特別適合用于與失調(diào)或者擾亂的EGFR活性有關(guān)的疾病的診斷方法中。本發(fā)明因此還涉及以沉淀、再溶解或懸浮形式存在的根據(jù)本發(fā)明抗體的固體形式作為EGFR的激活劑或者抑制劑，尤其優(yōu)選作為EGFR的抑制劑的用途。對(duì)于診斷目的，本發(fā)明的抗體可以例如經(jīng)放射性標(biāo)記。優(yōu)選的標(biāo)記方法是iodogen方法(Fraker等人，1978)。對(duì)于診斷目的，抗體特別優(yōu)選地用作F(ab’)2片段。從而得到了非常好的結(jié)果，說(shuō)明背景扣除不是必須的。此類(lèi)型的片段可以通過(guò)已知的方法制備(例如，Herlyn等人，1983)。一般來(lái)說(shuō)，在酸性pH條件進(jìn)行胃蛋白酶消化，并且用蛋白ASepharoseTM層析將片段與未消化的IgG和重鏈片段分離。根據(jù)本發(fā)明的沉淀和/或晶體優(yōu)選地顯示出有利的生物學(xué)活性，它可以用酶測(cè)定法容易地檢測(cè)，如在實(shí)施例中描述的那樣。在這種類(lèi)型的基于酶的測(cè)定法中，根據(jù)本發(fā)明的抗體優(yōu)選地顯示并引起抑制效應(yīng)，這通常用合適的范圍內(nèi)的IC50值來(lái)記錄，所述范圍優(yōu)選為微摩爾范圍內(nèi)，更加優(yōu)選納摩爾范圍。測(cè)定方法關(guān)于測(cè)定方法，本發(fā)明包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或來(lái)自文獻(xiàn)的所有測(cè)定方法。晶體結(jié)構(gòu)可以例如，參考X射線(xiàn)衍射測(cè)定中的衍射光譜來(lái)測(cè)定。具體地，根據(jù)本發(fā)明的抗體的晶體結(jié)構(gòu)可以用偏振濾光片通過(guò)顯微鏡研究測(cè)定。另外的測(cè)定方法，包括但不限于電子顯微照片。處于沉淀的、再溶解的或重懸浮形式的根據(jù)本發(fā)明的固體形式的蛋白質(zhì)大小、結(jié)構(gòu)的完整性、純度或糖基化模式的測(cè)定包括但不限于SE-HPLC、肽作圖(消化)、N-末端測(cè)序、SDS-PAGE、TRIS/甘氨酸梯度凝膠電泳(非還原的)、FTIR(傅立葉變換紅外光譜)法、CD(圓二色性、RAMAN光譜法、糖染色(PAS法)、寡糖譜、測(cè)定單糖組成和等電聚焦。根據(jù)本發(fā)明的固體形式或制劑的穩(wěn)定性可以例如但不限于通過(guò)穩(wěn)定性程序確定，例如長(zhǎng)時(shí)間保存于25℃和60％的相對(duì)空氣濕度，以及40℃和70％的空氣相對(duì)濕度，并例如通過(guò)上述測(cè)定方法(SE-HPLC、FT-IR、SDS-PAGE(還原或非還原的))在規(guī)則的時(shí)間間隔測(cè)定蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性或結(jié)構(gòu)完整性。用于測(cè)定處于沉淀的晶體、沉淀的非晶體、溶解的或懸浮形式的根據(jù)本發(fā)明的固體形式的生物學(xué)活性或功效的方法包括但不限于例如，ELISA、生物學(xué)細(xì)胞測(cè)定法、FTIR或CD。用于測(cè)定處于沉淀的晶體、沉淀的非晶體、溶解的或懸浮形式的根據(jù)本發(fā)明的固體形式的減小的聚集傾向和從而確定制備高度濃縮的制劑的可能性、晶體大小或沉淀物大小的方法包括但不限于，例如視覺(jué)檢查、亞可見(jiàn)的顆粒分析、比濁法或者動(dòng)態(tài)光散射鑒定。上文和下文中所有溫度都以“℃”表示。在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)建立”指取決于終產(chǎn)物的組成，如果需要，加入水，并且如果需要，調(diào)節(jié)pH值到2到10。實(shí)施例1可以根據(jù)本發(fā)明使用的試劑和沉淀和/或結(jié)晶條件下表包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所述化合物的在每種情況下所有可能的水合物、有關(guān)的鹽和衍生物。1.沉淀試劑1.1鹽例如三水合乙酸鈉、氯化鉀、氯化鈉、二水合檸檬酸三鈉、磷酸氫二鉀、二水合磷酸氫二鈉、硫酸銨、乙酸銨、溴化銨、氯化銨、檸檬酸三銨、檸檬酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸氫二銨、酒石酸二銨、一水合檸檬酸、咪唑、乙酸鉀、溴化鉀、一水合檸檬酸三鉀、磷酸二氫鉀、硫酸鉀、四水合乙酸鎂、六水合溴化鎂、六水合氯化鎂、七水合硫酸鎂、一水合磷酸二氫鈉、十水合硫酸鈉、脯氨酸、琥珀酸、二水合乙酸鋅、七水合硫酸鋅。1.2聚合物例如聚乙二醇(PEG)、環(huán)糊精、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚乙二醇單甲基醚(mPEG)、聚丙二醇(PPG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。1.3有機(jī)溶劑例如乙醇、丙三醇2.佐劑例如黏性調(diào)節(jié)物質(zhì)、去污劑(例如Tween、SolutolHS15，Pluronic、CremophorEL、Avacel20、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)、還原劑(谷胱甘肽、2-巰基乙醇、二硫蘇糖醇)、螯合劑(EDTA、EGTA)。3.緩沖液例如磷酸緩沖液磷酸鈉(或鉀)；還加入等滲試劑(例如NaCl(或KCl))，可能的pH值為約6.0-8.2；檸檬酸緩沖液檸檬酸鈉或檸檬酸，可能的pH值為約2.2-6.5；還加入等滲試劑(例如NaCl)；也可以想象其它的鹽用于等滲。琥珀酸緩沖液pH大約4.8-6.3乙酸緩沖液乙酸鈉，pH大約2.5-6組氨酸緩沖液pH約6.0-7.8谷氨酸緩沖液pH8.0-10.2甘氨酸(N，N-雙(2-羥基乙基)甘氨酸)pH大約8.6到10.6甘氨酸鹽緩沖液pH大約6.5-7.5咪唑pH6.2到7.8氯化鉀pH大約1.0到2.2乳酸鹽緩沖液pH約3.0-6.0馬來(lái)酸鹽緩沖液pH大約2.5-5.0酒石酸鹽緩沖液pH大約3.0-5.0TRISpH大約6.8-7.7磷酸鹽/檸檬酸鹽緩沖液4.pH范圍理論上可以設(shè)想的pH是4-10，優(yōu)選pH5-95.溫度范圍理論上可設(shè)想的溫度范圍是-10℃到40℃，優(yōu)選0-25℃，特別優(yōu)選4℃到20℃的溫度。6.穩(wěn)定劑6.1氨基酸例如精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、賴(lài)氨酸、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸、脯氨酸。6.2糖和糖醇例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、蜜三糖、海藻糖、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、半乳糖胺、神經(jīng)氨酸。6.3抗氧化劑例如丙酮合亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、抗壞血酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、半胱氨酸、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)，單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、生育酚、谷胱甘肽。6.4防腐劑例如間甲酚、氯代甲酚、苯酚、苯甲醇、羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、氯代丁醇、硝酸苯基汞、乙酸苯基汞、硫柳汞、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨。6.5環(huán)糊精例如羥丙基-β-環(huán)糊精、硫代丁基乙基-β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，α-環(huán)糊精6.6白蛋白例如人血清白蛋白(HAS)、牛血清白蛋白(BSA)6.7多元醇例如丙三醇、乙醇、甘露醇6.8鹽例如，乙酸鹽(例如乙酸鈉)、氯化鎂、氯化鈣、氨丁三醇、EDTA(例如Na-EDTA)7.等滲劑；例如氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、丙三醇、右旋糖、氯化鈉、硫酸鈉實(shí)施例2用硫酸銨結(jié)晶ErbituxTM500μl蛋白質(zhì)(20mg/ml)400μl緩沖液(10mM磷酸鹽溶液，pH8.0)100μl沉淀劑(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中飽和硫酸銨溶液)將沉淀試劑以溶液加入蛋白質(zhì)溶液(分批法)。移液后，樣品應(yīng)通過(guò)“手搖”混合。此方法可以在室溫下或4℃進(jìn)行。實(shí)施例3用乙醇結(jié)晶ErbituxTM500μl蛋白質(zhì)(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中20mg/ml)400μl緩沖液(10mM檸檬酸鹽，pH5.5)100μl沉淀劑(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中50％(v/v)乙醇)或500μl蛋白質(zhì)(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中20mg/ml)500μl沉淀劑(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中50％(v/v)乙醇)將沉淀試劑以溶液加入蛋白質(zhì)溶液(分批法)。移液后，樣品應(yīng)通過(guò)“手搖”混合。此方法可以在室溫下或4℃進(jìn)行。實(shí)施例4用硫酸銨沉淀ErbituxTM500μl蛋白質(zhì)(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中20mg/ml)500μl沉淀劑(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中飽和硫酸銨溶液)或200μl蛋白質(zhì)(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中20mg/ml)800μl沉淀劑(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中飽和硫酸銨溶液)或500μl蛋白質(zhì)(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中20mg/ml)500μl沉淀劑(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中飽和硫酸銨溶液)或200μl蛋白質(zhì)(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中20mg/ml)800μl沉淀劑(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中飽和硫酸銨溶液)將沉淀試劑以溶液加入蛋白質(zhì)溶液(分批法)。移液后，樣品應(yīng)通過(guò)“手搖”混合。此方法可以在室溫下或4℃進(jìn)行。實(shí)施例5用PEG沉淀ErbituxTM500μl蛋白質(zhì)(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中20mg/ml)500μl沉淀劑(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中50％(V/V)PEG4000)或500μl蛋白質(zhì)(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中20mg/ml)500μl沉淀劑(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中50％(w/v)PEG4000)或500μl蛋白質(zhì)(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中20mg/ml)500μl沉淀劑(10mM磷酸鹽溶液(pH8.0)中50％(w/v)PEG8000)或500μl蛋白質(zhì)(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中20mg/ml)500ul沉淀劑(10mM檸檬酸鹽溶液(pH5.5)中50％(w/v)PEG8000)將沉淀試劑以溶液加入蛋白質(zhì)溶液(分批法)。移液后，樣品應(yīng)通過(guò)“手搖”混合。此方法可以在室溫下或4℃進(jìn)行。實(shí)施例6結(jié)晶形式的顯微鏡研究實(shí)施例1和實(shí)施例2中獲得的晶體用顯微鏡研究。檢測(cè)到晶體典型的雙折射性質(zhì)和蛋白質(zhì)典型的考馬斯亮藍(lán)(CoomassieBrilliantBlue)可染色性。所發(fā)現(xiàn)晶體具有約50-200μm的大小。實(shí)施例7研究沉淀物的天然性(nativity)將實(shí)施例4和實(shí)施例5中所獲得的沉淀再分散并可以用FT-IR光譜測(cè)定法研究。沉淀前起始物質(zhì)的酰胺1-2的衍生光譜與再分散的沉淀物是一致的。實(shí)施例8進(jìn)行WO020727636中描述的結(jié)晶方法為了檢查從專(zhuān)利申請(qǐng)WO020727636得到的結(jié)果，在WO020727636中描述的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，首次嘗試通過(guò)WizardIscreen得到晶體，其可以隨后用作種子晶體。雖然，在沉淀?xiàng)l件下用氯化鈣和乙酸鈣獲得了針形晶體，然而，它們同樣地在沒(méi)有蛋白質(zhì)的檸檬酸鹽緩沖液中形成。因此，用WO020727636中描述的方法從蛋白質(zhì)溶液和陰性對(duì)照(沒(méi)有蛋白質(zhì))都得到了所描述的針形晶體。這清楚的表明它們可能最多是沉淀試劑晶體內(nèi)的蛋白質(zhì)內(nèi)含物。權(quán)利要求1.抗-EGFR抗體和/或它的變體和/或片段之一的固體形式，其可以通過(guò)溶解或懸浮于水性介質(zhì)產(chǎn)生生物活性抗體蛋白質(zhì)，通過(guò)用沉淀試劑將溶解或懸浮于水性介質(zhì)中的所述抗體和/或它的變體和/或片段之一沉淀可以得到所述固體形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體形式，其特征在于將鹽、聚合物和/或有機(jī)溶劑用作沉淀試劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2的固體形式，其特征在于將硫酸銨、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鉀、PEG和/或乙醇用作沉淀試劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的固體形式，其特征在于它是沉淀物。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的固體形式，其特征在于它是晶體。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體形式，其特征在于抗-EGFR抗體是單克隆的和鼠或人源的。7.根據(jù)權(quán)利要求6的固體形式，其特征在于抗-EGFR抗體是鼠源的和嵌合的或人源化的。8.根據(jù)權(quán)利要求7的固體形式，其特征在于抗-EGFR抗體是MabC255(cetuximab)或Mabh425(EMD72000)。9.制備抗-EGFR抗體和/或它的變體和/或片段之一的固體形式的方法，所述固體形式可以通過(guò)溶解或懸浮于水性介質(zhì)產(chǎn)生生物活性抗體蛋白質(zhì)，所述方法的特征在于通過(guò)用沉淀試劑將溶解或懸浮于水性介質(zhì)中的所述抗體和/或它的變體和/或片段之一沉淀，并分離開(kāi)沉淀產(chǎn)物。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于將硫酸銨、PEG和/或乙醇用作沉淀試劑。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其特征在于以分批形式進(jìn)行該方法。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)的固體形式，其作為保存穩(wěn)定的藥物。13.藥物制劑，其包含沉淀的非結(jié)晶、沉淀的結(jié)晶或溶解或懸浮形式的根據(jù)權(quán)利要求1-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種固體形式，和任選地賦形劑和/或佐劑和/或其他藥學(xué)活性成分。14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物制劑，其特征在于抗體濃度是10-200mg/ml。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物制劑，其特征在于抗體濃度是50-150mg/ml。16.根據(jù)權(quán)利要求1-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗-EGFR抗體和/或它的變體和/或片段之一的固體形式用于制備藥物的用途，所述藥物包含沉淀的非結(jié)晶、沉淀的結(jié)晶或溶解或懸浮形式的所述生物活性抗體和/或它的變體和/或片段之一。17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，用于制備治療和/或預(yù)防腫瘤和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物。18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述腫瘤選自腦腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、淋巴系統(tǒng)的腫瘤、胃腫瘤、喉瘤、單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。全文摘要本發(fā)明涉及抗EGF受體(EGFR)的抗體的固體形式，特別是抗EGF受體的單克隆抗體，特別優(yōu)選MabC225(cetuximab)和Mabh425(EMD72000)的沉淀物和晶體，它們通過(guò)溶解或懸浮于水性或者非水性介質(zhì)中而產(chǎn)生生物學(xué)活性抗體蛋白質(zhì)，通過(guò)沉淀試劑將溶解或懸浮于水性介質(zhì)中的抗體和/或它的變體和/或片段之一沉淀可以得到所述固體形式。本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含處于沉淀的非結(jié)晶形式、沉淀的結(jié)晶形式或者溶解或懸浮形式的上述抗體的至少一種固體形式，和任選地，賦形劑和/或佐劑和/或其他藥學(xué)活性成分，并且涉及根據(jù)本發(fā)明的抗－EGFR抗體的固體形式的制備方法。文檔編號(hào)A61P35/00GK1886118SQ200480034587公開(kāi)日2006年12月27日申請(qǐng)日期2004年11月12日優(yōu)先權(quán)日2003年11月29日發(fā)明者S·馬瑟斯,H-C·馬勒申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司