專利名稱：能提供高載藥量的藥物包衣和提供它的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
藥物包衣是本領(lǐng)域已知的。例如，美國專利4,576,604、4,717,569、4,763,405、5,273,760、5,286,493、5,407,686、5,998,478、6,004,582和6,136,345，將這些內(nèi)容全部并入本文作為參考，教導(dǎo)了被設(shè)計成能提供一種或多種感興趣藥物的快速釋放的各種不同藥物包衣制劑。此外，國際專利申請?zhí)朩O 96/10996、WO 99/55313、WO00/35426和WO 01/51038，將這些內(nèi)容全部并入本文作為參考，還教導(dǎo)了可以提供在各種不同劑型上的各種不同的藥物包衣制劑。能包裹在劑型上的藥物包衣因多種原因而被使用。特別是，使用含藥外包衣能影響單一劑型的多種性能特征。例如，能控制釋放一個或多個藥物的劑型能被速釋藥物外包衣包裹以提供一種結(jié)合了速釋劑型的優(yōu)點和控釋劑型優(yōu)點的劑型。
當包衣制劑被用來提供位于劑型外或內(nèi)的藥物包衣時，該包衣制劑應(yīng)該能提供以下載藥特征，即允許將治療劑量的藥物加入到包衣中，同時保持適宜的包衣特性。隨著從藥物包衣中輸送的預(yù)期藥量的增加，藥物包衣的載藥特征也變得格外重要了。隨著所需劑量的增加，藥物包衣制劑的載藥性能也必須提高。如果藥物包衣制劑沒有足夠的載藥量，那么用于輸送預(yù)期藥量所需的包衣厚度就可能會增加到這樣一種成都，即能產(chǎn)生制備、化妝品和患者順應(yīng)性問題的程度。
此外，盡管藥物包衣能從有機溶劑或包含一個或多個有機溶劑的溶劑系統(tǒng)中制備，但是使用有機溶劑存在一些潛在的缺點。有機溶劑是相對昂貴的，常常會揮發(fā)，對環(huán)境有潛在的害處，并能對工人產(chǎn)生潛在的健康危害。由于有機溶劑對工人和環(huán)境存在潛在的危害，因此在制備過程中使用有機溶劑一般會產(chǎn)生各種必須被克服的調(diào)節(jié)性困難。此外，當使用有機溶劑來制備藥物包衣時，一些殘留量的溶劑可能留在制成的包衣中，這取決于溶劑的量和所用溶劑，這可能對預(yù)期的受試者有害?？紤]到有機溶劑存在潛在的缺點，因此通常優(yōu)選使用不包括有機溶劑的溶劑或溶劑系統(tǒng)來形成藥物包衣。
特別的是，可能的話，一般優(yōu)選使用水性溶劑例如純水來制備藥物包衣。因此令人希望的是提供一種這樣的藥物包衣，其不僅能從水性包衣組合物中生成(原文為coated，我理解可能應(yīng)為created)，而且還具有易于從包衣中輸送大范圍量藥物的載藥能力，其中包衣具有物理和美學(xué)特點適于商業(yè)化生產(chǎn)。理想的是，能制備這樣一種藥物包衣，以包括高濃度的甚至是水不溶性的藥物，或是一個或多個水不溶性藥物與一個或多個水溶性藥物的組合。
發(fā)明總述本發(fā)明一方面涉及水性藥物包衣。本文使用的術(shù)語“水性藥物包衣”指的是由不含有機溶劑的包衣制劑形成的水溶性或水可侵蝕的包衣。根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣能由水性包衣制劑生成，并包括至少一種不溶性藥物和成膜劑。本文使用的術(shù)語“藥物”包括藥品、活性劑、治療性化合物、治療性蛋白質(zhì)、治療性多肽、營養(yǎng)素、維生素、食品補充劑和對預(yù)期受試者有益處的任意其它試劑，術(shù)語“不溶性”指的是在25℃下在水中的溶解度小于50mg/ml的藥物，優(yōu)選在25℃下在水中的溶解度為8-10mg/ml的藥物，且特別優(yōu)選在25℃下在水中的溶解度小于1mg/ml的藥物。根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括約85wt％到約97wt％的藥物，優(yōu)選的實施方案提供的藥量為約90wt％到約93wt％。
盡管本發(fā)明藥物包衣的每個實施方案都包括至少一種不溶性藥物，但是本發(fā)明的藥物包衣還包含以下藥物包衣，其包括與一種或多種可溶性藥物組合的兩種或多種不溶性藥物或一種或多種不溶性藥物。本文使用的術(shù)語“可溶性”指的是在25℃下在水中的溶解度為50mg/ml或更大的藥物。當本發(fā)明的藥物包衣包括多于一個藥物時，不同的藥物可以以能提供預(yù)期治療效果的比例而包括在藥物包衣中。此外，本發(fā)明的藥物包衣制劑不僅能允許裝載兩個或多個具有不同溶解度的藥物，而且還能允許給予到施用環(huán)境中，本發(fā)明的藥物包衣能允許成比例地輸送包括在其中的兩個或多個藥物。
在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括粘度增強劑。在此使用的術(shù)語“粘度增強劑”指的是能被包括在用于形成本發(fā)明藥物包衣的組合物中的物質(zhì)，它們都是水溶性的并且用于增加包衣組合物的粘度。取決于成膜劑的相對量和性質(zhì)以及包括在本發(fā)明藥物包衣中的一個或多個藥物，在根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中加入粘度增強劑可以更好地生成能基本上均勻分布藥物的藥物包衣。
在另外的實施方案中，本發(fā)明的藥物包衣還可以包括表面活性劑或崩解劑。術(shù)語“表面活性劑”指的是用于降低水性液體表面張力的物質(zhì)以使水性液體能更容易分散并滲透用于形成根據(jù)本發(fā)明藥物包衣的物質(zhì)，術(shù)語“崩解劑”指的是水可溶脹性物質(zhì)，隨著崩解劑吸收水并溶脹而能在結(jié)構(gòu)上破壞本發(fā)明的包衣。在每個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供了相對高的載藥量，在每個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括至少一種不溶性藥物。因此，表面活性劑或崩解劑可以被包括在根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中，以在給予到施用環(huán)境中后促進藥物包衣分解或溶解，并從而提高包括在藥物包衣中的藥物的釋放速率。
本發(fā)明另一方面涉及藥物包衣制劑。根據(jù)本發(fā)明的包衣制劑是水性組合物，優(yōu)選使用純水作為溶劑而形成。對本發(fā)明的包衣組合物進行配制以能生成根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣，在每個實施方案中，本發(fā)明的包衣制劑都包括至少一種不溶性藥物。由于本發(fā)明的包衣制劑是包括至少一種不溶性藥物的水性制劑，因此本發(fā)明的包衣制劑將一般被形成分散物，優(yōu)選能基本上均勻分散不溶性藥物的包衣制劑?？梢詫Ω鶕?jù)本發(fā)明的包衣組合物進行配制以促進本發(fā)明藥物包衣的噴霧包衣，并一般包括30wt％的固體含量，優(yōu)選固體含量為約5wt％到約25wt％的包衣組合物，特別優(yōu)選固體含量為約10wt％到約20wt％的包衣組合物。
本發(fā)明再一個方面涉及劑型。根據(jù)本發(fā)明的劑型包括根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣或被其包裹。特別的是，根據(jù)本發(fā)明的劑型包括被本發(fā)明的藥物包衣包裹的核心。包括在根據(jù)本發(fā)明劑型中的核心能使用適于給予預(yù)期受試者的任何物質(zhì)或裝置形成。例如，包括在本發(fā)明劑型中的核心可以包括藥丸、片或膠囊，在一個優(yōu)選的實施方案中，對包括在核心中的藥丸、片或膠囊進行配制或制備以提供對一個或多個藥物的控制釋放。當本發(fā)明的劑型包括核心并提供了一個或多個藥物控制釋放時，能對根據(jù)本發(fā)明的劑型進行配制和制備以提供速釋劑型和控釋劑型的組合優(yōu)點。
附圖簡述

圖1提供了一幅曲線圖，說明了根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的撲熱息痛(APAP)的溶解速率，與在商業(yè)上可獲得的Vicodin片劑中的撲熱息痛(APAP)的溶解速率進行了比較。
圖2提供了一幅曲線圖，說明了根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的重酒石酸二氫可待因酮(HBH)的溶解速率，與在商業(yè)上可獲得的Vicodin片劑中的HBH的溶解速率進行了比較。
圖3提供了一幅曲線圖，說明了從根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中釋放的APAP與HBH的比例，其中釋放比例通過評價基于質(zhì)量平衡的APAP和HBH的溶解曲線來確定。
圖4提供了一幅曲線圖，說明了根據(jù)本發(fā)明的兩個不同藥物包衣中APAP的溶解速率，與在商業(yè)上可獲得的NORCO片劑中APAP的溶解速率進行了比較。
圖5提供了一幅曲線圖，說明了根據(jù)本發(fā)明的三個不同藥物包衣中APAP的溶解速率，與在商業(yè)上可獲得的NORCO片劑中APAP的溶解速率進行了比較。
發(fā)明詳述本發(fā)明一方面針對的是水性藥物包衣。根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣能由水性包衣制劑形成并包括不溶性藥物和水溶性成膜劑。盡管根據(jù)本發(fā)明的每個實施方案都包括不溶性藥物，但是根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣也可以包括與可溶性藥物組合的不溶性藥物。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣可以加入例如兩種或多種不溶性藥物，與一種或多種可溶性藥物組合的一種不溶性藥物，或與一種或多種可溶性藥物組合的兩種或多種不溶性藥物。包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的總藥量為約85wt％到約97wt％，在一個優(yōu)選的實施方案中，包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的總藥量為約90wt％到約93wt％。
即使本發(fā)明的藥物包衣僅包括不溶性藥物，一種或多種不溶性藥物也能占藥物包衣的約97wt％。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物包衣包括約85wt％到約97wt％的不溶性藥物，特別優(yōu)選載有約90wt％到約93wt％不溶性藥物的包衣。如果根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中包括兩種或多種不溶性藥物，那么每個不溶性藥物的相對量能隨所用不溶性藥物的性質(zhì)而變化。此外，能對包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的兩種或多種不溶性藥物的相對量進行調(diào)節(jié)，如果需要的話，以實現(xiàn)預(yù)期的治療效果。
當根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括與一種或多種可溶性藥物組合的一種或多種不溶性藥物時，包括在包衣中的可溶性和不溶性藥物的相對量能隨藥物的性質(zhì)而變化，并能被調(diào)節(jié)以實現(xiàn)預(yù)期的治療作用。包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的可溶性藥物的總量優(yōu)選為約0.01wt％到約25wt％，其中包衣中加入了可溶性和不溶性藥物，更優(yōu)選包括約0.5wt％到約15wt％可溶性藥物的藥物包衣，且最優(yōu)選包括約1wt％到約3wt％可溶性藥物的藥物包衣。包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的不溶性藥物的總量優(yōu)選為約60wt％到約96.99wt％，其中包衣中加入了可溶性和不溶性藥物，更優(yōu)選包括約75wt％到約89.5wt％不溶性藥物的藥物包衣，且最優(yōu)選包括約89wt％到約90wt％不溶性藥物的藥物包衣。
可以將大范圍量的不溶性藥物加入到根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中。在一個實施方案中，包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的不溶性藥物可以是非甾體抗炎藥，撲熱息痛或布洛芬是特別優(yōu)選的不溶性藥物。優(yōu)選的是，包括在本發(fā)明藥物包衣中的不溶性藥物具有的溶解度特性與25℃下?lián)錈嵯⑼椿?5℃下布洛芬的溶解度特性相似。
多種不同的可溶性藥物也都能用于生成根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣。在一個實施方案中，包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的可溶性藥物是阿片類藥物，氫可酮、羥考酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮和美沙酮是特別優(yōu)選的可溶性藥物。當根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括可溶性藥物時，包括在本發(fā)明藥物包衣中的可溶性藥物具有的溶解度至少大于25℃下重酒石酸二氫可待因酮的溶解度。
包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的成膜劑是水溶性的，并占藥物包衣的約3wt％到約15wt％，優(yōu)選具有約7wt％到約10wt％成膜劑的藥物包衣。包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的成膜劑是水溶性的，并優(yōu)選用于使包括在藥物包衣中的不溶性藥物溶解。此外，可以對包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的成膜劑進行選擇以使成膜劑與一個或多個包括在藥物包衣中的不溶性藥物形成固溶體。據(jù)信，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣的載藥量和成膜性能通過對與至少一個或多個包括在藥物包衣中的不溶性藥物形成固溶體的成膜劑進行選擇來得以提高。以分子水平溶解在成膜劑中的藥物(固溶體)預(yù)期還有更好的生物利用度，因為藥物包衣能分解或溶解，藥物以離散的分子被釋放到胃腸道中并出現(xiàn)在胃腸粘膜組織上。
在一個優(yōu)選的實施方案中，包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的成膜劑是成膜聚合物或包括至少一個成膜聚合物的聚合物混合物。用作本發(fā)明藥物包衣成膜劑的聚合物是水溶性的?？捎米鞲鶕?jù)本發(fā)明藥物包衣成膜聚合物的水溶性聚合物包括但不限于羥丙基甲基纖維素(″HPMC″)、低分子量的HPMC、羥丙基纖維素(″HPC″)(例如Klucel)、羥乙基纖維素(″HEC″)(例如Natrasol)、共聚維酮(copovidone)(例如KollidonVA 64)和PVA-PEG接枝共聚物(例如KollicoatIR)，以及它們的組合。聚合物的混和物或混合物可以用作本發(fā)明的成膜劑以便得到具有以下性質(zhì)的藥物包衣，那就是與包括在藥物包衣中的藥物或藥物們組合的一個成膜劑所達不到的性質(zhì)即使用一個成膜聚合物與藥物組合不能被包括在藥物包衣中。例如，HPMC和共聚維酮的混和物提供了一種成膜劑，其能形成不僅具有預(yù)期載藥量特性，而且還能提供在美學(xué)上令人滿意且具有預(yù)期物理性質(zhì)的藥物包衣。
根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣還可以包括粘度增強劑。因為本發(fā)明的藥物包衣是包括一種或多種不溶性藥物的水性包衣，因此，本發(fā)明的藥物包衣一般由水性混懸液制劑形成。然而，為了從混懸液制劑中提供能基本上均勻分布藥物的藥物包衣，混懸液制劑應(yīng)該能使包括在包衣中的不溶性藥物基本上均勻地分散。取決于包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的成膜劑和一個或多個藥物的相對量和性質(zhì)，可以在根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中包括粘度增強劑以有助于生成具有足夠粘度的包衣制劑以使藥物基本上均勻分散，并有助于生成根據(jù)本發(fā)明能基本上均勻分散不溶性藥物的藥物包衣。包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的粘度增強劑優(yōu)選是水溶性的并能夠是成膜劑?？梢杂迷诟鶕?jù)本發(fā)明藥物包衣中的粘度增強劑的實例包括但不限于HPC(例如Klucel)、HEC(例如Natrasol)、Polyox水溶性樹脂產(chǎn)品，以及它們的組合。
包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的粘度增強劑的精確量將根據(jù)用在藥物包衣中的成膜聚合物和藥物的數(shù)量和類型而變化。然而，當根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中包括粘度增強劑時，它將一般占藥物包衣的5wt％或更少。優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括2wt％或更少的粘度增強劑，在特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括1wt％或更少的粘度增強劑。
本發(fā)明的藥物包衣還可以包括用于增加給藥后藥物包衣崩解速率的崩解劑。因為本發(fā)明的藥物包衣一般包括大量的不溶性藥物，所以藥物包衣不能在給藥后如預(yù)期的那樣快速分解或崩解。包括在根據(jù)本發(fā)明包衣中的崩解劑是水可溶脹的物質(zhì)，其隨著崩解劑吸收水并溶脹而能在結(jié)構(gòu)上協(xié)調(diào)本發(fā)明的包衣。可用在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的崩解劑包括但不限于變性淀粉、改性纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮物質(zhì)?？捎迷诒景l(fā)明藥物包衣中并且是可商購的崩解劑的具體實例包括Ac-Di-Sol、Avicel和PVP XL-10。當根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中包括崩解劑時，其一般占包衣的約6wt％，加入了約0.5wt％到約3wt％的包衣是優(yōu)選的，加入了約1wt％到約3wt％的包衣是特別優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣還可以包括表面活性劑以提高給藥后藥物包衣的溶解或溶蝕速率。表面活性劑用作“潤濕”劑，其能使水性液體更容易地擴散或透過藥物包衣。適于用在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的表面活性劑優(yōu)選在25℃下為固態(tài)。可用在本發(fā)明藥物包衣中的表面活性劑的實例包括但不限于表面活性聚合物例如泊洛沙姆和普盧蘭尼克表面活性劑。當根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中包括表面活性劑時，表面活性劑將一般占藥物包衣的約6wt％，包括約0.5wt％到約3wt％表面活性劑的包衣是優(yōu)選的，包括約1wt％到約3wt％表面活性劑的包衣是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明藥物包衣的一個實施方案中，成膜劑包括由共聚維酮和HPMC形成的聚合物混和物。當這種聚合物混和物用作本發(fā)明藥物包衣的成膜劑時，共聚維酮和HPMC的量可隨需要而變化，以得到具有預(yù)期物理和載藥性質(zhì)的藥物包衣。然而，當包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的成膜劑是由共聚維酮和HPMC的混和物形成時，共聚維酮和HPMC優(yōu)選以共聚維酮比HPMC為約0.6∶1到約0.7∶1的wt/wt比例而被包括，1∶1.5的wt/wt比例是最優(yōu)選的。HPMC和共聚維酮的混和物能提供在美學(xué)上令人滿意的藥物包衣并據(jù)信是充分結(jié)實的以能低擋其它過程并具有延長的貯存期。此外，據(jù)信共聚維酮能使包括在根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中的不溶性藥物溶解，以提供包括不溶性藥物固溶體的藥物包衣。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物包衣包括HPMC和共聚維酮的混和物作為成膜劑，和非甾體抗炎藥(NSAID)作為不溶性藥物?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明藥物包衣中的NSAND包括但不限于布洛芬、撲熱息痛和萘普生。NSAND被廣泛用作鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和解熱藥，這樣的化合物能與許多不同的可溶性藥物組合以實現(xiàn)對各種不同疾病的多個癥狀的緩解。例如，根據(jù)本發(fā)明實施方案的藥物包衣可以包括與一個或多個可溶性鎮(zhèn)痛藥、抗組胺劑或鎮(zhèn)咳藥或止惡心藥組合的NSAND。
在又一個實施方案中，本發(fā)明的藥物包衣包括HPMC和共聚維酮的混和物作為成膜劑、不溶性NSAND，以及可溶性麻醉藥品例如阿片制劑或阿片樣藥物。在這種實施方案的具體實例中，藥物包衣包括阿片樣藥物，例如氫可酮。包括撲熱息痛或布洛芬與阿片制劑或阿片樣藥物的組合的劑型能提供聯(lián)合的止痛、抗炎、解熱和止咳活性。
在甚至更進一步的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括HPMC和共聚維酮的混和物作為成膜劑、不溶性NSAND、可溶性麻醉藥品例如阿片制劑或阿片樣藥物，和粘度增強劑或崩解劑。在這種實施方案的具體實例中，藥物包衣包括約1wt％到約2wt％的粘度增強劑，例如HPC。在這種實施方案的另一個實例中，藥物包衣包括約0.5wt％到約3wt％的崩解劑，在這種實施方案的又一個實例中，藥物包衣包括約0.5wt％到約3wt％的表面活性劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣不僅能得到較高的載藥量，而且當根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括兩個或多個不同藥物時，也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供了不同藥物的釋放量，該量正好與包括在藥物包衣中的藥量成比例。甚至當藥物包衣中包括具有完全不同的溶解度特性的藥物例如撲熱息痛和重酒石酸二氫可待因酮(HBH)時也如此。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣基本上釋放了其包括的所有藥物。這種性能特性能促進可靠且可預(yù)測的輸送藥物性能，并允許形成根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣，其能以寬泛的不同比例輸送兩個或多個藥物。
本發(fā)明另一方面針對的是包衣制劑。根據(jù)本發(fā)明的包衣制劑能用于提供根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣。本發(fā)明的包衣混懸液包括用于形成本發(fā)明藥物包衣的物質(zhì)，其能溶解或混懸，這取決于該物質(zhì)，在一個或多個溶解或溶液中。包括在根據(jù)本發(fā)明包衣混懸液中的一個或多個溶劑不是有機溶劑，且優(yōu)選是水性溶劑。可以用在根據(jù)本發(fā)明包衣混懸液中的水性溶劑包括但不限于純水、調(diào)節(jié)pH的水、酸化水或水性緩沖液。在一個優(yōu)選的實施方案中，包括在根據(jù)本發(fā)明包衣混懸液中的水性溶劑是純水USP。因此本發(fā)明的包衣制劑優(yōu)選是水性制劑并能避免由在包衣組合物的制備中使用有機溶劑所產(chǎn)生的潛在問題和缺點。
由于根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括至少一種不溶性藥物，因此，一般使用任何適宜的方法將本發(fā)明的包衣制劑制備成水性混懸液，在優(yōu)選的實施方案中，對本發(fā)明的包衣制劑進行制備以有助于通過已知的包衣方法來生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣，其中已知的包衣方法例如有已知的鍋包衣、流化床包衣或適于提供藥物包衣的其它任何的標準包衣方法。雖然用在根據(jù)本發(fā)明包衣混懸液中的溶劑的精確量可以隨例如包括在最終藥物包衣中的物質(zhì)、包衣混懸液的預(yù)期包衣性能和最終藥物包衣的預(yù)期物理性質(zhì)而變化，但是根據(jù)本發(fā)明的包衣混懸液一般包括高達約30wt％的固體含量，還有由預(yù)期溶劑組成的包衣混懸液的剩余物。本發(fā)明包衣混懸液的一個優(yōu)選實施方案包括約80wt％的預(yù)期水性溶劑和約20wt％的固體含量。對本發(fā)明的包衣混懸液進行制備以具有足夠低的粘度而使根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣易于噴霧，還要有足夠高的粘度以在包衣加工期間使包括在包衣混懸液中的不溶性藥物保持基本上均勻地分散。
因為本發(fā)明的包衣制劑用于生成根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣，所以包括在包衣混懸液中的固體就包括用于形成根據(jù)本發(fā)明藥物包衣的物質(zhì)。因此，包括在根據(jù)本發(fā)明包衣混懸液中的固體就包括至少一種不溶性藥物和成膜劑。包括在根據(jù)本發(fā)明包衣混懸液中的固體物還可以包括粘度增強劑、表面活性劑或崩解劑。由于對根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣也是如此，所以根據(jù)本發(fā)明的包衣混懸液可以包括與一種或多種可溶性藥物組合的兩種或多種不溶性藥物。
在制備根據(jù)本發(fā)明的包衣制劑中，裝載到包衣制劑中的藥物可以是微粉化形式。通過降低裝載到根據(jù)本發(fā)明包衣制劑中藥物的粒徑可以得到表面更加光滑的藥物包衣。此外，通過降低裝載到根據(jù)本發(fā)明包衣制劑中藥物的粒徑可以改善從由包衣制劑制備的藥物包衣中釋放的藥物的溶解速率，特別是藥物為不溶性藥物時。在本發(fā)明包衣制劑的一個實施方案中，包衣制劑包括平均粒徑小于100微米的微粉化藥物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的包衣制劑包括平均粒徑小于50微米的微粉化藥物，在又一個實施方案中，本發(fā)明的包衣制劑包括平均粒徑小于10微米的微粉化藥物。通過本領(lǐng)域已知的方法能很容易地實現(xiàn)藥物的微粉化，例如已知的砂磨研磨、氣流粉碎或微量沉淀過程，粒徑能通過使用常規(guī)的粒徑測量技術(shù)來進行測定，例如沉淀場流分級法、光子關(guān)聯(lián)能譜法或盤式離心(disk cetrifugation)。
將溶解或混懸在根據(jù)本發(fā)明包衣制劑中的固體物以與在本發(fā)明藥物包衣中使用的相同的相對量裝載到包衣制劑中。例如，包括在本發(fā)明包衣制劑中的藥物占包衣制劑中裝載的固體物的約85wt％到約97wt％。在優(yōu)選的實施方案中，包括在本發(fā)明包衣制劑中的藥物占裝載到包衣之中的固體物的約90wt％到約93wt％。包括在本發(fā)明包衣制劑中的成膜劑占裝載到包衣中的固體物的約3wt％到約15wt％，在優(yōu)選的實施方案中，包括在本發(fā)明包衣制劑中的成膜劑占裝載到包衣中的固體物的約7wt％到約10wt％。當包括粘度增強劑時，其一般將占裝載到包衣中的固體物的約5wt％或更少。優(yōu)選的包衣制劑是其中的粘度增強劑占固體物的2wt％或更少，在特別優(yōu)選的實施方案中，包括在根據(jù)本發(fā)明包衣制劑中的粘度增強劑占包括在包衣制劑中的固體物的1wt％或更少。如果由包衣制劑形成的包衣包括崩解劑的話，那么崩解劑一般占包括在包衣制劑中的固體物的約6wt％。在優(yōu)選的實施方案中，崩解劑將占包括在包衣制劑中的固體物的約0.5wt％到約3wt％，在包括崩解劑的包衣制劑的特別優(yōu)選的實施方案中，崩解劑占包括在包衣制劑中的固體物的約1wt％到約3wt％。當根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣包括表面活性劑時，表面活性劑一般將占包括在包衣制劑中的固體物的約6wt％。優(yōu)選的是，如果本發(fā)明的包衣制劑中包括表面活性劑，那么表面活性劑將占包括在包衣制劑中的固體物的約0.5wt％到約3wt％，在包括表面活性劑的根據(jù)本發(fā)明包衣制劑的特別優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑占包括在包衣制劑中的固體物的約1wt％到約3wt％。
本發(fā)明再一個方面涉及劑型。根據(jù)本發(fā)明的劑型包括被根據(jù)本發(fā)明藥物包衣包裹的核心。包括在根據(jù)本發(fā)明劑型中的核心能呈現(xiàn)不同的形式并可以對其進行配制以包括一個或多個在藥物包衣溶解或降解后而被輸送的藥物。當劑型的核心包括一個或多個藥物時，這種藥物可以與包括在藥物包衣中的一個或多個藥物相同或不同。這種設(shè)計和制備本發(fā)明藥物的靈活性能有助于生成能輸送大范圍量藥物或藥物組合的劑型以實現(xiàn)各種不同的治療結(jié)果。
在一個實施方案中，包括在根據(jù)本發(fā)明劑型中的核心可以是藥丸、顆粒、小球、小珠或球體，例如nu pareil小球(共同簡稱為″藥丸″)。用作本發(fā)明劑型核心的藥丸可以由各種不同的物質(zhì)制成。此外，當本發(fā)明的劑型包括由藥丸形成的核心時，可以對藥丸進行制備以不含活性劑或包括一個或多個預(yù)期的活性劑。用于形成用作本發(fā)明劑型核心的藥丸的物質(zhì)包括但不限于聚合物例如塑性樹脂，無機物例如硅石、玻璃、羥磷灰石、鹽(例如氯化鈉或鉀，碳酸鈣或鎂)等，有機如例如活性碳、酸(例如檸檬酸、富馬酸、酒石酸或抗壞血酸)等，和糖及其衍生物。特別優(yōu)選的用于形成用作本發(fā)明劑型核心的藥丸的物質(zhì)包括糖類例如糖、寡糖、多糖及其衍生物，例如葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖(destrin)、糊精、纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉(例如玉米淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉或木薯淀粉)等。通常，由在此討論的形成核心的物質(zhì)可以用于形成藥丸，該藥丸不含藥物或包括一個或多個可溶或不溶的預(yù)期藥物。
在另一實施方案中，本發(fā)明的劑型包括用片或膠囊形成的核心。包括在這個實施方案中的片或膠囊能實質(zhì)上具有任何預(yù)期的大小和形狀并可以使用廣泛已知的物質(zhì)來制成。然而，當本發(fā)明劑型的核心包括片或膠囊時，片或膠囊優(yōu)選由適于口服給予預(yù)期動物或人受試者的物質(zhì)制成，片或膠囊有適于口服給藥的優(yōu)選的大小和形狀。例如，當核心包括軟膠囊即“軟帽”且劑型易于經(jīng)口服給予人受試者時，軟帽優(yōu)選具有約3到約22的量滴，1量滴等于0.0616ml，軟帽可以是例如標準的橢圓形或長方形。在又一個實施例中，當本發(fā)明劑型的核心包括硬膠囊即“硬帽”并易于經(jīng)口服給予人受試者時，硬帽優(yōu)選是以下各種標準大小中的一種(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。盡管優(yōu)選具有標準形狀和大小的膠囊和片，這是因為其在商業(yè)上易于獲得，但是本發(fā)明劑型的核心也能是使用由非標準大小或形狀的適于預(yù)期給藥應(yīng)用的片或膠囊形成的核心。
另外，當根據(jù)本發(fā)明的劑型包括由片或膠囊形成的核心時，優(yōu)選對包括在核心中的片和膠囊進行配制或制備以提供控釋劑型。用根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣對這種核心進行包衣以提供一個或多個藥物的快速釋放，這能提供具有速釋劑型和控釋劑型性能優(yōu)點的劑型。可用于形成本發(fā)明劑型核心的控釋劑型包括但不限于本領(lǐng)域已知的劑型，例如包括片劑基質(zhì)的控釋劑型，包括片劑基質(zhì)并與一個或多個不溶性帶狀物(bands)結(jié)合以提供控釋的控釋基質(zhì)劑型，和經(jīng)滲透驅(qū)動的劑型?？梢杂米鞅景l(fā)明劑型核心的控釋劑型的實例包括但不限于以下文獻中記載的劑型美國專利號4,235,236、4,278,087、4,663,149、4,777,049、4,801,461、4,854,470、4,961,932、5,023,088、5,030,456、5,221,536、5,245,357、5,512,299、5,534,263、5,614,578、5,667,804、5,830,502、5,858,407、5,906,832、5,948,747、6,020,000、6,153,678、6,174,547、6,183,466、6,245,357、6,316,028和6,365,183；美國專利公開號US2003-0198619、US2003-0232078和US2002-0071863；PCT公開號WO 95/34285和WO 04/02448；和PCT申請?zhí)朥S04/24921(未公開)，在此將每篇的內(nèi)容完全并入本文作為參考。
能使用本領(lǐng)域已知的方法將包括在本發(fā)明劑型中的藥物包衣形成于包括在劑型內(nèi)的核心上。此外，包括在本發(fā)明劑型中的藥物包衣能使用在此記載的包衣制劑而形成。生成本發(fā)明劑型藥物包衣的適宜方法包括適于提供藥物包衣的任何標準包衣法，其包括但不限于已知的鍋包衣和流化床包衣法。
盡管本發(fā)明的劑型包括被根據(jù)本發(fā)明藥物包衣包裹的核心，但是藥物包衣不必然就是劑型的外包衣。例如，如果希望的話，包括在根據(jù)本發(fā)明劑型中的藥物包衣可以被彩色包衣或其它表面涂層包裹以提供最終的劑型?；蛘呤?，包括在本發(fā)明劑型中的藥物包衣能被另一個藥物包衣包裹，或者甚至是被設(shè)計成能使藥物包衣在預(yù)期受試者胃腸道的具體位置溶解或降解的包衣包裹，例如腸溶包衣，或者在預(yù)期的給藥時間后在預(yù)期受試者胃腸道的具體位置溶解或降解。此外，即使包括在根據(jù)本發(fā)明劑型中的藥物包衣位于核心外，但藥物包衣也不必是直接與核心相連。不管核心是由藥丸、片還是膠囊形成，都可以在藥物層與形成核心的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)間插入一個或多個物質(zhì)層。包括這種插入層能有助于形成核心的物質(zhì)和藥物包衣更好地發(fā)揮作用?；蛘呤?，插入物質(zhì)層可以易于制備藥物包衣，或者如果期望的話，能防止核心與藥物組合物間的相互影響。
實施例1將根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供于安慰劑劑型之上。包衣包括7.2wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的4.3wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的2.9wt％。布洛芬USP是包括在藥物包衣中的藥物，布洛芬USP占藥物包衣的92.8wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括24wt％的固體含量和76wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用標準方法對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。包衣制劑被制成2,977.5克一批。
形成包衣制劑后，使用Vector LDCS鍋包衣機在安慰劑劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是Masterflexe蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflexo 96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣制劑，藥物包衣在表1所列的條件下包裹在安慰劑劑型上。將安慰劑劑型在包衣機中處理4.5小時，得到被重約165mg的藥物包衣包裹的安慰劑劑型，平均重量。
表1包衣條件

實施例2將根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供于安慰劑劑型之上。包衣包括17.8wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的10.7wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的7.1wt％。包括在包衣中的藥物是布洛芬USP，布洛芬USP占藥物包衣的82.2wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用標準方法對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。包衣制劑被制成3978.4克一批。
形成包衣制劑后，使用Vector LDCS鍋包衣機在安慰劑劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣制劑，藥物包衣在表1所列的條件下被包裹在安慰劑劑型上。將安慰劑劑型在包衣機中處理4.8小時，得到被重約188mg的藥物包衣包裹的安慰劑劑型，平均重量。
實施例3將根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供于安慰劑劑型之上。包衣包括6.0wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的3.6wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的2.4wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑。HPC占藥物包衣的1.5wt％。包括在藥物包衣中的藥物是撲熱息痛USP(APAP USP，BASF提供，為細粉)，APAP USP占藥物包衣的92.5wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用標準方法對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。
使用Vector LDCS鍋包衣機在安慰劑劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣制劑，藥物包衣在表1所列的條件下被包裹在安慰劑劑型上。將安慰劑劑型在包衣機中處理3.75小時，得到被重約183mg的藥物包衣包裹的安慰劑劑型，平均重量。
實施例4將根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供于安慰劑劑型之上。包衣包括6.6wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的3.95wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的2.65wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑。HPC占藥物包衣的1.0wt％。藥物包衣中包括不溶性藥物和可溶性藥物，兩個藥物占藥物包衣的92.4wt％。包括在包衣中的不溶性藥物是APAP USP(BASF提供，為細粉)，其占藥物包衣的90wt％，包括在包衣中的可溶性藥物是重酒石酸二氫可待因酮(HBH)，其占藥物包衣的2.4wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用表3所列步驟對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。包衣制劑被制成4,000克一批。
形成包衣制劑后，使用Vector LDCS鍋包衣機在安慰劑劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣制劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹在安慰劑劑型上直至得到約200mg的包衣(平均包衣重量為199.7mg)。
表3包衣制劑的制備容器I稱量容器的毛重并打開混和器。
將1/3的水倒入容器中。
混和時，緩慢向容器中加入HPC。
繼續(xù)混和直至物質(zhì)完全溶解。
容器II稱量容器的毛重，將所需水的3/4倒入容器中。
混合時，緩慢向容器中加入共聚維酮。
繼續(xù)混和直至物質(zhì)完全溶解。
混和時，緩慢向容器中加入HPMC。
繼續(xù)混和直至物質(zhì)完全溶解。
將容器I的溶液轉(zhuǎn)移容器II中。
混和直至得到澄清的溶液。
如果包括崩解劑或表面活性劑，那么在混和時加入崩解劑或表面活性劑。
混和直至溶液均勻。
混和時，緩慢向混和容器內(nèi)加入不溶性藥物(例如APAP或布洛芬)。
繼續(xù)混和直至沒有塊狀物。
使用前至少混和兩小時。
測定所制備藥物包衣制劑的凈重。
繼續(xù)混和直至應(yīng)用了所需量的藥物包衣制劑。
不允許形成旋渦。
實施例5評價根據(jù)實施例4制備的藥物包衣中APAP和HBH的溶解速率并與Vicodin片的溶解速率進行比較。使用USP II型設(shè)備評價示例性藥物包衣和Vicodin片的溶解速率。參考圖1和圖2能夠看出，示例性藥物外包衣中APAP和HBH的溶解速率比得上Vicodin片提供的溶解速率，示例性藥物包衣和Vicodin片中APAP和HBH的t90出現(xiàn)在30分鐘內(nèi)。
實施例6基于質(zhì)量平衡而對根據(jù)本發(fā)明藥物包衣中APAP和HBH的溶解曲線進行評價。藥物包衣中APAP∶HBH的目標釋放比例為34∶1。對具有根據(jù)本發(fā)明包衣的三個不同批次的劑型進行評價。這種評價的結(jié)果示于圖3中，從圖3能夠看出，根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供了預(yù)期的APAP和HBH的釋放性能，每批藥物包衣都以非常接近目比釋放比例的比例釋放APAP和HBH。
實施例7將根據(jù)本發(fā)明的四個不同藥物包衣中APAP的溶解速率與可商購的NORCO片中APAP的釋放速率進行比較。表2提供了四個不同藥物包衣中的每個制劑。表2中包括HBH，僅出于計算目的。在這個實施例中，所制備的四個包衣制劑中的任何一個都不包括HBH。
為了形成這四個不同的藥物包衣，使用純水USP作為溶劑制備四個不同的水性包衣制劑。這四個包衣制劑中的每個均包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。在四個包衣制劑中的每個制劑內(nèi)均裝入固體物以分別形成四個不同的包衣制劑。使用表3所列步驟對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。
形成包衣制劑后，使用Vector LDCS鍋包衣機將四個藥物包衣提供于安慰劑劑型上。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。在制備每個包衣期間，包衣機的鍋均能裝1,800g的所需包衣制劑。在表1所列的條件下將四個不同的藥物包衣包裹在安慰劑劑型上直至得到具有表2中詳細記載的平均增重的包衣。
為了評價四個不同包衣中每個包衣和NORCO片中的APAP的釋放速率，我們使用了USP II型設(shè)備。所用介質(zhì)是保持在37℃的900ml酸化水，攪拌速率為50rpm。在90分鐘內(nèi)每隔5分鐘使用UV測定技術(shù)測定介質(zhì)中APAP的存在量。
溶解實驗的結(jié)果示于圖4和圖5中。參考圖4和圖5能看出，在根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣中包含表面活性劑或崩解劑能使藥物包衣中藥物的釋放速率有可測量得到的改善。對于崩解劑Ac-Di-Sol，增加藥物包衣中Ac-Di-Sol的含量能增加包衣中藥物的溶解速率，包括3.0wt％Ac-Di-Sol的藥物包衣能提供接近于NORCO片所提供的溶解速率。
表2藥物外包衣制劑(實施例7)

實施例8在安慰劑劑型上形成包括表面活性劑的根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣。包衣包括5.1wt％的成膜劑，其由HPMC 2910和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的3.06wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的2.04wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑，和泊洛沙姆188作為表面活性劑。HPC占藥物包衣的1.0wt％，泊洛沙姆188占藥物包衣的1.5wt％。藥物包衣中包括不溶性藥物和可溶性藥物，這兩個藥物占藥物包衣的92.4wt％。包衣中包括的不溶性藥物是APAP USP(BASF提供，為細粉)，其占藥物包衣的90wt％，包衣中包括的可溶性藥物是HBH，其占藥物包衣的2.4wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用表3中所列步驟對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。
形成包衣制劑后，使用Vector LDCS鍋包衣機將藥物包衣提供于安慰劑劑型上。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣制劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹到安慰劑劑型上直至得到約200mg的藥物包衣(平均包衣重量為194.4mg)。
實施例9在安慰劑劑型上形成包括崩解劑的根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣。包衣包括5.1wt％的成膜劑，其由HPMC 2910和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的3.06wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的2.04wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑，和Ac-Di-Sol作為崩解劑。HPC占藥物包衣的1.0wt％，Ac-Di-Sol占藥物包衣的1.5wt％。藥物包衣中包括不溶性藥物和可溶性藥物，這兩個藥物占藥物包衣的92.4wt％。包衣中包括的不溶性藥物是APAP USP(BASF提供，為細粉)，其占藥物包衣的90wt％，包衣中包括的可溶性藥物是HBH，其占藥物包衣的2.4wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用表3中所列步驟對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。
形成包衣制劑后，使用Vector LDCS鍋包衣機將藥物包衣提供于安慰劑劑型上。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣制劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹到安慰劑劑型上直至得到約200mg的藥物包衣(平均包衣重量為196.7mg)。
實施例10制備包括崩解劑的根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣并將其包裹在劑型上。包衣包括5.6wt％的成膜劑，其由HPMC 2910和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的3.36wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的2.24wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑，和Ac-Di-Sol作為崩解劑。HPC占藥物包衣的1.0wt％，Ac-Di-Sol占藥物包衣的3.0wt％。藥物包衣中包括不溶性藥物和可溶性藥物，這兩個藥物占藥物包衣的90.4wt％。包衣中包括的不溶性藥物是APAP USP(BASF提供，為細粉)，其占藥物包衣的88.0wt％，包衣中包括的可溶性藥物是HBH，其占藥物包衣的2.4wt％。
使用純水USP作為溶劑來生成水性包衣制劑。藥物制劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和最終藥物包衣中將具有的相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用表3中所列步驟對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。
形成包衣制劑后，使用Vector LDCS鍋包衣機將藥物包衣提供于安慰劑劑型上。包衣機中包括的泵是任何適宜的泵，例如Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是任何適宜的管道，例如Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝預(yù)期量的包衣制劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹到劑型上直至得到具有所期望重量的藥物包衣。
實施例11將根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供于劑型之上。包衣包括7.0wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的4.2wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的2.8wt％。藥物包衣包括不溶性藥物和可溶性藥物，總藥量為93wt％。包括在藥物包衣中的不溶性藥物是布洛芬USP，其占藥物包衣的90.0wt％，包括在藥物包衣中的可溶性藥物是HBH，其占藥物包衣的3.0wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括25wt％的固體含量和75wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和最終藥物包衣中將具有的相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用標準方法對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。
使用任何適宜的包衣機，例如Vector LDCS鍋包衣機在劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是任何適宜的泵，例如Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是任何適宜的管道，例如Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝所需量的包衣制劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹在安慰劑劑型上直至得到預(yù)期重量的藥物包衣。
實施例12將根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供于劑型之上。包衣包括17.3wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的10.4wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的6.9wt％。藥物包衣包括不溶性藥物和可溶性藥物，總藥量為82.7wt％。包括在藥物包衣中的不溶性藥物是布洛芬USP，其占藥物包衣的80wt％，包括在藥物包衣中的可溶性藥物是HBH，其占藥物包衣的2.7wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和最終藥物包衣中將具有的相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用標準方法對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。
使用任何適宜的包衣機，例如Vector LDCS鍋包衣機在劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是任何適宜的泵，例如Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是任何適宜的管道，例如Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝所需量的包衣制劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹在劑型上直至得到預(yù)期重量的藥物包衣。
實施例13將根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣提供于劑型之上。包衣包括5.85wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC占藥物包衣的3.5wt％，KollidonVA 64占藥物包衣的2.35wt％。藥物包衣中還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑。HPC占藥物包衣的1.5wt％。藥物包衣包括不溶性藥物和可溶性藥物，這兩個藥物占藥物包衣的92.65wt％。包括在藥物包衣中的不溶性藥物是撲熱息痛，其占藥物包衣的90wt％，包括在藥物包衣中的可溶性藥物是HBH，其占藥物包衣的2.65wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣制劑。藥物制劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣制劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質(zhì)，并以和最終藥物包衣中將具有的相同的相對比例將固體物裝載到包衣制劑中。使用表3所列的步驟對包衣制劑進行混合以得到基本上均勻的包衣制劑。
使用任何適宜的包衣機，例如Vector LDCS鍋包衣機在劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是任何適宜的泵，例如Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是任何適宜的管道，例如Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝所需量的包衣制劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹在劑型上直至得到預(yù)期重量的藥物包衣。
權(quán)利要求
1.一種劑型，其包含含有第一種藥物的核心；和包衣，所述包衣含有第二種藥物，羥丙基纖維素，和水溶性成膜劑，所述成膜劑含有羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、能與第二種藥物形成固溶體的成膜劑，或其混和物；其中第二種藥物包含不溶性藥物，其以占包衣總重量的約60wt％到約97wt％的量存在于包衣中，水溶性成膜劑占包衣總重量的約3wt％到約15wt％。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中第二種藥物包含不溶性藥物，第二種藥物以占包衣總重量的最高達約97wt％的量存在于包衣中。
3.權(quán)利要求1的劑型，其中包衣還含有粘度增強劑、表面活性劑或崩解劑。
4.權(quán)利要求1的劑型，其中不溶性藥物包含非甾體抗炎藥。
5.權(quán)利要求1的劑型，其中不溶性藥物包含撲熱息痛。
6.權(quán)利要求1的劑型，其中包衣還包含可溶性藥物。
7.權(quán)利要求6的劑型，其中可溶性藥物包含阿片樣物質(zhì)。
8.權(quán)利要求7的劑型，其中阿片樣物質(zhì)包含氫可酮。
9.權(quán)利要求6的劑型，其中不溶性藥物以占包衣總重量的約60wt％到約96.99wt％的量存在于包衣中。
10.權(quán)利要求1的劑型，其中水溶性成膜劑包含羥丙基甲基纖維素和共聚維酮的混和物。
11.權(quán)利要求10的劑型，其中共聚維酮與羥丙基甲基纖維素的wt/wt比例為約1∶1.5。
12.一種包衣制劑，其含有不溶性藥物；羥丙基纖維素；水溶性成膜劑，所述成膜劑含有羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、與不溶性藥物形成固溶體的成膜劑，或其混和物；和水性溶劑。
13.權(quán)利要求12的包衣制劑，其包含約80wt％的水性溶劑和約20wt％的固體含量。
14.權(quán)利要求12的包衣制劑，其中包衣制劑還含有粘度增強劑、表面活性劑或崩解劑。
15.權(quán)利要求12的劑型，其中不溶性藥物包含非甾體抗炎藥。
16.權(quán)利要求12的劑型，其中不溶性藥物包含撲熱息痛。
17.權(quán)利要求12的劑型，其中包衣制劑還包含可溶性藥物。
18.權(quán)利要求17的劑型，其中可溶性藥物包含阿片樣物質(zhì)。
19.權(quán)利要求18的劑型，其中阿片樣物質(zhì)包含氫可酮。
20.權(quán)利要求12的劑型，其中水溶性成膜劑包含羥丙基甲基纖維素和共聚維酮的混和物。
21.權(quán)利要求12的劑型，其中共聚維酮與羥丙基甲基纖維素的wt/wt比例為約1∶1.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括至少一種不溶性藥物的藥物包衣，其中藥物占藥物包衣的約85wt％到約97wt％。根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣可以僅包括一種不溶性藥物、兩種或多種不溶性藥物或者與一種或多種可溶性藥物聯(lián)合的一種或多種不溶性藥物。本發(fā)明還包括藥物包衣制劑，其適于提供根據(jù)本發(fā)明的藥物包衣和包括根據(jù)本發(fā)明藥物包衣的劑型。
文檔編號A61K31/485GK1897924SQ200480035105
公開日2007年1月17日 申請日期2004年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月26日
發(fā)明者E·克魯茲, G·拉爾曼, B·波洛克, S·李, C·加西亞, A·M·王, R·布朗茲, T·芬克, D·埃德格倫 申請人:阿爾扎公司