專利名稱：用于控制遞送阿普唑侖的滲透劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于遞送阿普唑侖的劑型。阿普唑侖以允許每日給予一次的劑量用藥方式從劑型中釋放。本發(fā)明還涉及治療對(duì)阿普唑侖有響應(yīng)的疾病。
背景技術(shù)：
處方阿普唑侖能用于治療廣泛性焦慮癥，治療驚恐性障礙和用于短期緩解與焦慮有關(guān)的癥狀。該藥物能以常規(guī)的劑型給予，例如非速率-控制、劑量-傾倒(dos-dumping)速釋片，或通過劑量-傾倒膠囊給予。當(dāng)以常規(guī)的平臺(tái)多劑量給予時(shí)，推薦的是每天重復(fù)的劑量(Evans，R.L.Psychiatric Annals，Supplement to October 1993Issue，8-13(1993))。阿普唑侖也基于具有控釋小球系統(tǒng)的商品名為Xanax XR_(Evans，R.L.Id.)的每日給予兩次的劑型而被給予。不論商標(biāo)被稱為什么，當(dāng)在Xanax XR_控釋小球系統(tǒng)中給予時(shí)，臨床實(shí)踐都建議需要一天兩次的劑量，這符合歐洲的一天兩次的劑量標(biāo)注。
當(dāng)阿普唑侖被從Xanax XR_控釋小球系統(tǒng)中給予時(shí)，其在劑量給藥后的約十小時(shí)時(shí)產(chǎn)生了最初的阿普唑侖最大血藥濃度，隨后血藥濃度下降，這就需要第二個(gè)劑量以保持治療血藥水平(Evans，R.L.Id.)。這個(gè)峰和谷在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)兩次，這是由于一天兩次的給藥方案所致。已知?jiǎng)┬彤a(chǎn)生的這個(gè)峰和谷是一個(gè)缺點(diǎn)，照這樣遞送曲線就會(huì)導(dǎo)致比治療所需濃度高的峰濃度和比治療所需濃度低的谷濃度以此來提供治療幫助。此外，已知?jiǎng)┬吞峁┑姆骞柔尫拍Ｊ綄?dǎo)致了不希望的作用，例如用藥治療后在峰濃度下的鎮(zhèn)靜狀態(tài)和隨濃度在谷底時(shí)降到有效水平以下而產(chǎn)生的的治療益處的下降。
這種峰谷對(duì)于阿普唑侖來說是特別不希望的，其顯示了阿普唑侖漸增劑量的陡峭的劑量響應(yīng)曲線，這與表明鎮(zhèn)靜、記憶缺陷和濫用潛勢(shì)的手段有關(guān)。在老齡人中鎮(zhèn)靜和受損的運(yùn)動(dòng)損傷問題都與阿普唑侖十分相關(guān)。
用于控制釋放藥劑的劑型是本領(lǐng)域中已知的。例如，美國專利5,633,011、5,190,765、5,252,338、5,620,705、4,931,285、5,006,346、5,024,842和5,160,743記載的裝置，藥物組合物在其中作為漿液、混懸液或溶液通過膨脹層的作用而從小出孔中遞送。典型的裝置包括被半滲透膜包圍的膨脹推進(jìn)層和藥物層。在特定的實(shí)例中，藥物層具有底衣以延緩藥物組合物向使用環(huán)境中釋放或從與半滲透膜相連的退火包衣中釋放。美國專利4,892,778、4,915,949和4,940,465記載了其中藥物組合物以干燥態(tài)通過膨脹層的作用而從大出孔中遞送的裝置。
在此仍然需要一種能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)控制釋放阿普唑侖的有效劑型，以能足以允許每日一次劑量給藥來提供有效的治療并且能降低與阿普唑侖劑量給藥有關(guān)的不希望的副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供了用于遞送阿普唑侖的劑型。本發(fā)明的劑型優(yōu)選被設(shè)計(jì)成每日一次的劑型并且能通過在24小時(shí)內(nèi)遞送治療有效量的阿普唑侖而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)痰病提供連續(xù)的治療。
本發(fā)明一方面包括含有一定劑量阿普唑侖的劑型，該劑型具有在暴露于水環(huán)境中后的10小時(shí)內(nèi)釋放25％到60％劑量的溶出速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型提供了在暴露于水環(huán)境中后的10小時(shí)內(nèi)釋放35％到55％劑量的溶出速率。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型能有效提供在暴露于水環(huán)境中后的2小時(shí)內(nèi)釋放小于20％劑量的溶出速率。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型有效提供了在暴露于水環(huán)境中后的12小時(shí)內(nèi)釋放30％到80％劑量的溶出速率。在其它的實(shí)施方案中，劑型提供了在暴露于水環(huán)境中后的10小時(shí)內(nèi)釋放40％到70％劑量的溶出速率。
在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型是滲透劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種滲透劑型含有(i)推進(jìn)層；(ii)含有阿普唑侖的藥物層；(iii)圍繞推進(jìn)層和藥物層的半滲透膜；和(iv)出孔?；蛘呤牵瑵B透劑型含有(i)圍繞著滲透制劑的半滲透膜，滲透制劑含有阿普唑侖制劑、滲透劑和滲透聚合物；和(ii)出孔。
在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型提供了0.25-25mg的日總劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型提供了0.5-6mg的日總劑量。
本發(fā)明另一方面提供了一種含有一定劑量阿普唑侖的劑型，其中該劑型能有效地提供以下體外釋放曲線，其中(i)在暴露于水環(huán)境中后的2小時(shí)內(nèi)釋放小于20％的劑量；(ii)在暴露于水環(huán)境中后的10小時(shí)內(nèi)釋放25％到65％的劑量；和(iii)在暴露于水環(huán)境中后的24小時(shí)內(nèi)釋放大于85％的劑量。
在另一個(gè)方面中，提供了用于遞送阿普唑侖的劑型，其中所述劑型的配制使得其在暴露于水環(huán)境中后的16小時(shí)，更優(yōu)選14小時(shí)內(nèi)釋放至少約10％，更優(yōu)選15％的劑量。
本發(fā)明另一方面提供了一種用于遞送阿普唑侖的劑型，該劑型含有一定劑量的阿普唑侖，并且配制使得其在暴露于水環(huán)境中后的12小時(shí)內(nèi)釋放至少約25％的劑量?；蛘呤?，對(duì)該劑型進(jìn)行設(shè)計(jì)以在暴露于水環(huán)境中后的12小時(shí)內(nèi)釋放至少約30％的劑量。
本發(fā)明另一方面包括含有阿普唑侖的劑型，其中該劑型在口服給藥后的10小時(shí)內(nèi)或12小時(shí)內(nèi)提供的體內(nèi)累積釋放藥量為25％到60％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型提供了以下的體內(nèi)釋放狀況，其中在暴露于水環(huán)境中后例如口服攝取后的10小時(shí)內(nèi)釋放35％到55％的劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型有效地提供了以下釋放曲線，其中在暴露于水環(huán)境中后的2小時(shí)內(nèi)釋放了至少20％的劑量。在又一個(gè)實(shí)施方案中，劑型在暴露于水環(huán)境中的12小時(shí)內(nèi)提供的體內(nèi)累積釋放藥量為總劑量的30％到80％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型提供了以下釋放曲線，其在暴露于水環(huán)境中后的10小時(shí)內(nèi)釋放了40％到70％的劑量。
本發(fā)明另一方面提供了含有阿普唑侖的劑型，其中該劑型在給藥后的大于約14小時(shí)時(shí)提供了所達(dá)到的最大阿普唑侖血漿濃度(Cmax)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Cmax出現(xiàn)在給藥后的大于16小時(shí)。
本發(fā)明另一方面提供了含有阿普唑侖的劑型，其中該劑型提供的標(biāo)準(zhǔn)化劑量(標(biāo)準(zhǔn)化到1mg的劑量)曲線下面積小于約110ng·hr/mL·mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)準(zhǔn)化劑量的曲線下面積大于70ng·hr/mL·mg并小于約110ng·hr/mL·mg。
本發(fā)明另一方面涉及通過給予以上記載的劑型來給予受試人阿普唑侖的方法。
本發(fā)明還涉及治療對(duì)阿普唑侖有響應(yīng)的疾病的方法，其通過給予能有效提供小于約110ng·hr/mL·mg的劑量標(biāo)準(zhǔn)化曲線下面積的劑型來進(jìn)行治療。
本發(fā)明還涉及降低與從速釋劑型制劑中口服給予阿普唑侖有關(guān)的副作用的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)例如下文中記載的那些實(shí)驗(yàn)對(duì)鎮(zhèn)靜狀態(tài)進(jìn)行測(cè)定時(shí)，由阿普唑侖引起的鎮(zhèn)靜狀態(tài)與速釋劑型相比降低了至少兩倍。
當(dāng)閱讀本發(fā)明以下的詳細(xì)說明和附圖時(shí)，本發(fā)明的這些和其它目的及特性將能過被更充分地理解。
附圖簡(jiǎn)述以下附圖用于說明本發(fā)明的不同實(shí)施方案。包括一個(gè)或多個(gè)劑型的附圖是用于說明目的的，不是必須要?jiǎng)澇鲆粋€(gè)范圍，也不意味著對(duì)本發(fā)明范圍的限制。


圖1A-1B顯示了隨著時(shí)間的變化，示例性劑型的以mg/hr表示的每小時(shí)釋放的平均藥量(圖1A)和以總藥量的百分比表示的標(biāo)準(zhǔn)化累積釋放藥量(圖1B)；圖2A-2C顯示了在模擬人工胃液釋放介質(zhì)中(AGF，圖2A，圖2C正方形)和人工腸液中(AIF，圖2B，圖2C三角形)包含2mg阿普唑侖的劑型的阿普唑侖體外溶解速率，圖3A-3C是顯示了在體外從包含0.5mg(菱形)或2mg(正方形)阿普唑侖的劑型中釋放的阿普唑侖的數(shù)量(以每個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放的占總劑量的百分比表示)與以小時(shí)表示的時(shí)間之間的關(guān)系的曲線圖，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放量加和減15％(圖3A)，12％(圖3B)和10％(圖3C)，以陰影線表示。
圖4A-4C是用于遞送阿普唑侖的示例性劑型的圖解說明。圖4A顯示了劑型的剖面視圖，圖4B顯示了雙層劑型的橫斷層面視圖；圖5A-5C顯示了與時(shí)間有關(guān)的從在劑型的藥物層中不含氯化鈉(圖5A；正方形圖5C)和包含20％氯化鈉(圖5B；三角形圖5C)的劑型中釋放的阿普唑侖的釋放曲線；圖6A-6C顯示了與時(shí)間有關(guān)的從在劑型的藥物層中含有20％氯化鈉(圖6A；正方形圖6C)和含有30％氯化鈉(圖6B；三角形圖6C)的劑型中溶解的阿普唑侖的溶解速率曲線；圖7是在給予1mg(菱形)、2×1mg(正方形)和3×1mg(三角形)的單一劑量的緩慢劑型后和在給予(i)快速控制釋放(2×1mg，x標(biāo)志)和(ii)速釋(2mg；*標(biāo)志)的比較性對(duì)照劑型后，與時(shí)間有關(guān)的以ng/mL表示的阿普唑侖血漿濃度曲線圖；圖8是顯示了以美元表示的貨幣值的條形圖，其由治療A-F中受試者接受的每個(gè)實(shí)驗(yàn)制劑中的額外藥量所產(chǎn)生，其中治療A-F分別相當(dāng)于安慰劑(治療A)，1mg劑量的緩慢劑型(治療B)，2×1mg(治療C)和3×1mg(治療D)，F(xiàn)AST控釋(2×1mg，治療E)和速釋(2mg，治療F)；圖9是在給予安慰劑(菱形)、緩慢劑型(1mg，正方形；2×1mg，三角形；3×1mg，圓圈)、速釋劑型(倒三角，比較性對(duì)照)或FAST劑型(*標(biāo)志，2×1mg，比較性對(duì)照)后，對(duì)由每個(gè)劑型產(chǎn)生的意識(shí)運(yùn)動(dòng)損傷可能性的評(píng)價(jià)，使用手工跟蹤評(píng)價(jià)通過通道(over-the-road)的平均百分比，與時(shí)間(小時(shí))的關(guān)系；圖10是在治療A-F后，對(duì)受試者使用Tufts University苯二氮_標(biāo)度(圖10A)、Cole/ARCI精神鎮(zhèn)靜狀態(tài)(Fig.10B)和Cole/ARCI運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)靜狀態(tài)(Fig.10C)來評(píng)估鎮(zhèn)靜狀態(tài)可能性的曲線圖，治療A-F分別相當(dāng)于安慰劑(治療A)，1mg劑量的緩慢劑型(治療B)，2×1mg(治療C，三角形)和3×1mg(治療D，圓圈)，F(xiàn)AST控釋(2×1mg，治療E，*標(biāo)志)和速釋(2mg，治療F，倒三角)；圖11A-11B是在體內(nèi)用速釋阿普唑侖劑型(1mg片劑)，每隔8小時(shí)口服攝取共6天(菱形，治療1)或3×1mg緩慢阿普唑侖劑型，每天口服攝取一次共6天(正方形，治療2)治療后，在6天中的第1天(圖11A)和第6天(圖11B)時(shí)，以ng/mL表示的與時(shí)間有關(guān)的阿普唑侖血漿濃度曲線圖；和圖12A-12C顯示了在給予速釋劑型(治療1，每隔8小時(shí)口服攝取共6天，正方形)，緩慢阿普唑侖劑型(治療2，3×1mg劑型，每天口服攝取一次共6天，三角形)和安慰劑緩慢阿普唑侖劑型(治療3，圓圈)后的第1、4和6天時(shí)，數(shù)字符號(hào)替換測(cè)驗(yàn)(DSST)(圖12A)，跟蹤實(shí)驗(yàn)(與目標(biāo)間的平均距離，圖12B)和自動(dòng)評(píng)價(jià)報(bào)警(self-rated alertness)(圖12C)的用計(jì)算機(jī)處理的認(rèn)知評(píng)價(jià)的認(rèn)知藥物研究(CDR)結(jié)果。
發(fā)明詳述I.定義“劑型”指的是含有活性藥劑例如阿普唑侖的藥物組合物或裝置，包含非活性成分即藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物和裝置，賦形劑有例如混懸劑、表面活性劑、崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、滲透劑、著色劑、增塑劑、包衣劑等，它們用于制備和遞送活性藥劑。
“活性劑”、“藥物”或“化合物”指的是具有阿普唑侖特性的藥劑、藥物或化合物。
提及的“阿普唑侖”包括藥物的游離堿形式及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”或“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是那些其中陰離子沒有顯著毒性或藥學(xué)活性的鹽，例如它們是阿普唑侖化合物堿的藥理學(xué)等價(jià)物。用于本發(fā)明目的的鹽形式的藥學(xué)上可接受酸的實(shí)例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、檸檬酸、醋酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羥乙磺酸、棕櫚酸和其它酸。
“緩釋”指的是預(yù)定活性劑在一段延長(zhǎng)的時(shí)間連續(xù)釋放到環(huán)境中。
表述“出口”、“出孔”、“遞送孔”或“藥物遞送孔”和其它類似的表述，作為可以在此使用的包括選自以下的表述通道、口、孔和鉆孔。該表述還包括由能從外壁被侵蝕、溶解或浸析從而形成出孔的物質(zhì)或聚合物形成的或可形成的孔。
“溶解速率”指的是在體外每單位時(shí)間從劑型中釋放到釋放介質(zhì)中的藥量。本文記載的研究中的體外溶解速率是如下進(jìn)行的在37℃的恒溫水浴中將劑型置于帶有USP VII型浴分度器的金屬圈試樣架中。將等分量的釋放速率溶液注入到色譜系統(tǒng)中以對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)間隔釋放的藥量進(jìn)行定量。
術(shù)語“體外釋放速率實(shí)驗(yàn)”或“體外溶解實(shí)驗(yàn)”指的是用于確定每單位時(shí)間從劑型中釋放的藥量的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)。例如，當(dāng)劑型是可口服給予的控釋劑型時(shí)，釋放速率實(shí)驗(yàn)就可以在使用USP 7型間隔釋放裝置的情況下進(jìn)行。我們能明白，相等級(jí)別的試劑可以在這種實(shí)驗(yàn)中根據(jù)一般公認(rèn)的步驟而被替代。
藥物的“釋放速率”或“遞送速率”指的是在體內(nèi)每單位時(shí)間從劑型中釋放的藥量，例如體內(nèi)每小時(shí)釋放藥物的毫克數(shù)(mg/hr)。
在此為清楚和方便起見，使用以下慣例指定給藥的時(shí)間為零小時(shí)(t＝0小時(shí))和在適宜時(shí)間單位下的隨后給藥時(shí)間，例如t＝30分鐘或t＝2小時(shí)等。
除非另有詳細(xì)說明，在此使用的在具體時(shí)間“隨后給藥”下獲得的藥物釋放速率指的是在體內(nèi)給予劑型后的具體時(shí)間獲得的釋放速率。已經(jīng)從劑型中釋放具體百分比藥物的時(shí)間可以表示為“Tx”值，其中“x”是已經(jīng)釋放藥物的百分比。例如，用于評(píng)價(jià)劑型中藥物釋放的通常使用的參考測(cè)量結(jié)果是已經(jīng)從劑型中釋放70％藥物的時(shí)間和已經(jīng)從劑型中釋放90％藥物的時(shí)間。這些測(cè)量結(jié)果表示為劑型的“T70”和“T90”。
“速釋劑型”指的是在給藥后的短時(shí)間內(nèi)即在通常幾分鐘到約1小時(shí)內(nèi)基本上完全釋放藥物的劑型。
“緩釋劑型”或“控釋劑型”指的是在幾小時(shí)內(nèi)，一般是至少約10到20小時(shí)且優(yōu)選15到18小時(shí)內(nèi)基本上連續(xù)釋放藥物的劑型。
術(shù)語“均勻釋放速率”表明每小時(shí)的平均釋放速率正負(fù)變化不超過約30％，優(yōu)選不超過約25％，最優(yōu)選不超過10％，通過適宜的釋放速率實(shí)驗(yàn)測(cè)定的在前或在后的每小時(shí)平均釋放速率。例如，當(dāng)劑型是可口服給予的控釋片或膠囊時(shí)，劑型的釋放速率特征能使用USP 7型間隔釋放裝置進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中累積釋放為約25％到約75％。
“延長(zhǎng)的時(shí)間”指的是至少約4小時(shí)，優(yōu)選6-8小時(shí)或更長(zhǎng)，更優(yōu)選10小時(shí)或更長(zhǎng)的一段連續(xù)時(shí)間。例如，本文記載的示例性滲透劑型一般開始在給藥后的約2到約6小時(shí)內(nèi)以均勻的釋放速率釋放阿普唑侖，如上定義的均勻釋放速率持續(xù)一段延長(zhǎng)的時(shí)間，即從劑型釋放約25％直到至少約75％且優(yōu)選至少約85％藥物的時(shí)間。此后阿普唑侖能繼續(xù)釋放更多個(gè)小時(shí)，盡管釋放速率通常會(huì)稍慢于均勻的釋放速率。
“C”指的是個(gè)體血漿中的藥物濃度，通常以每單位體積的數(shù)量表示，一般為每毫升的納克數(shù)。為方便起見，這個(gè)濃度可以表示為“血藥濃度”或“血漿濃度”，在此其包含在任何適宜的體液或組織中測(cè)到的藥物濃度。給藥后任意時(shí)間的血藥濃度表示為C時(shí)間，如C9h或C24h等。術(shù)語Cmax指的是給予一個(gè)藥物劑量后達(dá)到的最大血藥濃度，一般在給予第一個(gè)劑量和/或不連續(xù)的、非穩(wěn)態(tài)給藥方案后監(jiān)測(cè)?！癟max”指的是達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間。
“穩(wěn)態(tài)”指的是連續(xù)給予一個(gè)恒定的劑量后血漿濃度與時(shí)間的模式，其中血漿峰濃度和血漿谷濃度基本上在每個(gè)給藥間隔都相同。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，在個(gè)別個(gè)體中獲得的血藥濃度將是不同的，這取決于病人間能影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄的許多參數(shù)的變異性。鑒于這個(gè)原因，除非另有指明，在此出于比較血藥濃度數(shù)據(jù)的目的和分析體外劑型的釋放速率實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)血藥濃度的關(guān)系，使用從每組個(gè)體中得到的平均值。
II.劑型組合物和體外釋放狀況本發(fā)明第一個(gè)方面提供了含有所需劑量阿普唑侖的劑型，其中該劑型提供了一個(gè)具體的將在下面討論和說明的阿普唑侖釋放曲線。通常，該劑型在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)遞送阿普唑侖以便能每日給予一次該藥物。該劑型還能以產(chǎn)生相對(duì)較低的和/或降低的副作用的方式遞送阿普唑侖，這將在以下給出的數(shù)據(jù)中得以說明。
A.示例性劑型的溶解速率按照實(shí)施例1的記載制備包含兩毫克阿普唑侖的示例性劑型。簡(jiǎn)言之，該劑型含有藥物層和推動(dòng)層，其被半滲透膜包圍。藥物通過穿透半滲透膜而進(jìn)入到藥物層的出孔釋放。按照實(shí)施例1的記載確定在體外從劑型中釋放的阿普唑侖，其顯示于圖1A-1B中。
圖1A顯示了隨著時(shí)間的變化，每小時(shí)釋放的平均藥量。圖1B表示與時(shí)間(小時(shí))有關(guān)的以總藥量的百分比表示的標(biāo)準(zhǔn)化累積釋放藥量的數(shù)據(jù)。在體外暴露于水環(huán)境中后的四小時(shí)，有約0.08mg即約4％的劑量釋放。在體外暴露于水環(huán)境中后的十小時(shí)，有約總劑量的40％從劑型中釋放，十二小時(shí)有約總劑量的約50％釋放。在暴露于水環(huán)境中后的十六小時(shí)，有少于總劑量的70％被釋放，剩余的30％劑量在16-24小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi)釋放。暴露于含水釋放介質(zhì)中后的20.6小時(shí)內(nèi)，釋放了總劑量的百分之九十且平均釋放速率為0.102mg/hr，使用實(shí)施例記載的迭代法計(jì)算。
在另一項(xiàng)研究中，按照實(shí)施例2的記載制備含有2mg阿普唑侖的劑型。確定從劑型中釋放到模擬人工胃液(AGF，pH1.2)和人工腸液(AIF，pH6.8)中的阿普唑侖，結(jié)果顯示于圖2A-2C中。
圖2A-2B顯示了以mg/hr表示的從劑型中釋放到人工胃液(圖2A)和人腸液(圖2B)中的阿普唑侖的平均釋放速率。阿普唑侖的釋放不受釋放介質(zhì)的pH影響，該劑型在19.5小時(shí)時(shí)向人工腸液中(圖2A)釋放了總劑量的90％(T90)且在19.1小時(shí)時(shí)向人工腸液中(圖2B)釋放了總劑量的90％。各個(gè)液體中的平均釋放速率分別為0.106mg/hr和0.104mg/hr(使用實(shí)施例1記載的迭代法計(jì)算)。
圖2C顯示了24小時(shí)內(nèi)釋放的總阿普唑侖劑量(2mg)的百分比。以這個(gè)格式表達(dá)的數(shù)據(jù)還表明阿普唑侖的釋放不受釋放介質(zhì)pH的影響，不管置于人工胃液(正方形)還是人工腸液(三角形)中，該劑型都具有幾乎相同的釋放曲線。暴露于含水釋放介質(zhì)中后的兩小時(shí)，有小于總藥物劑量的10％，更具體為僅約1％被釋放。暴露于含水釋放介質(zhì)中后的四小時(shí)，有小于總藥物劑量的10％，更具體為約8％被釋放。在暴露于含水介質(zhì)中后的10小時(shí)，有約35％的藥物劑量被釋放，且在暴露于含水介質(zhì)中后的12小時(shí)有約45％被釋放。
按照實(shí)施例3的記載制備含有0.5mg阿普唑侖和2mg阿普唑侖的另外的劑型。確定釋放的藥物，結(jié)果表示在圖3A-3C中。圖3A顯示了在體外從0.5mg(菱形)和2mg(正方形)劑型中釋放的藥量(以在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放的總藥量的百分比表示)。圖中的虛線相當(dāng)于在每個(gè)時(shí)間下阿普唑侖的釋放量(0.5mg和2mg劑型的平均值)加減15％。暴露于含水釋放介質(zhì)中后的兩小時(shí)，有總藥物劑量的約2％被釋放。暴露于含水釋放介質(zhì)中后的十小時(shí)，有總藥物劑量的約42-46％被釋放。暴露于含水釋放介質(zhì)中后的十二小時(shí)，有總藥物劑量的約52-57％被釋放。更普遍的是，能有效提供在第十小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)上(該點(diǎn)是在體外釋放速率實(shí)驗(yàn)中讀取的)釋放大約總藥物劑量的約25％且小于約60％即為25-60％的體外釋放曲線的劑型是至少約五個(gè)劑型的平均水平，該釋放實(shí)驗(yàn)根據(jù)美國藥典(USP)VII型裝置的記錄來進(jìn)行。在另一個(gè)一般性實(shí)施方案中，能有效提供在體外釋放速率實(shí)驗(yàn)開始后的十小時(shí)內(nèi)釋放大于約總劑量的30％且小于約總劑量的80％即30-80％的體外釋放曲線的劑型是我們預(yù)期的。
在另一個(gè)一般性實(shí)施方案中，能有效提供在第十小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)上(該點(diǎn)是在體外釋放速率實(shí)驗(yàn)中讀取的)釋放大于約總劑量的35％且小于約總劑量的55％即35-55％的體外釋放曲線的劑型是我們預(yù)期的。這個(gè)實(shí)施方案被示于圖3B中，其中0.5和2mg劑型的釋放數(shù)據(jù)以虛線表示，其表示兩個(gè)劑型在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放的平均藥量加減12％。能提供圖3B虛線所界定的釋放曲線的劑型是在此所期望的。更具體為，提供了在與含水介質(zhì)接觸后的十小時(shí)釋放大于總藥物劑量的35％且小于55％的劑型。更優(yōu)選的是，提供了在與含水介質(zhì)接觸后的十小時(shí)釋放了大于總藥物劑量的40％且小于50％的劑型。
圖3C顯示了另一個(gè)實(shí)施方案，其中顯示了0.5和2mg劑型的與時(shí)間有關(guān)的阿普唑侖累積釋放量，虛線表示每個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放的平均藥量加減10％。能有效提供圖3C虛線界定的溶解速率的劑型是在此所期望的。更具體為，提供了在與含水介質(zhì)接觸后的十小時(shí)釋放大于總藥物劑量的約40％且小于50％的劑型。更優(yōu)選的是，提供了在與含水介質(zhì)接觸后的十小時(shí)釋放了至少約總藥物劑量的40％且小于46％的劑型。
圖1-3的數(shù)據(jù)說明該劑型能有效提供基本上獨(dú)立于外部環(huán)境的預(yù)期釋放曲線。劑型的這個(gè)溶解曲線基本上是不變的，不管釋放介質(zhì)為何，這在圖1-3的數(shù)據(jù)中是很顯然的，其中外部釋放介質(zhì)的pH是不同的。這樣，該劑型就提供了基本上與溶解釋放曲線相同的體內(nèi)釋放曲線。因此，另一方面，能有效提供在暴露于含水環(huán)境中如口服攝取該劑型后的十小時(shí)釋放總劑量的25-60％的釋放曲線的劑型是我們期望的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型以足夠在給藥后的10小時(shí)達(dá)到劑量的35-55％的速率來釋放阿普唑侖。或者是，該劑型在口服給藥后的12小時(shí)釋放30-80％的劑量。
B.示例性劑型本發(fā)明的劑型可以根據(jù)任何能遞送預(yù)期劑量阿普唑侖(如圖1-3例證的釋放曲線)的設(shè)計(jì)來進(jìn)行配制和制備。一般，劑型經(jīng)口服給予且其大小和形狀為常規(guī)片劑或膠囊?？诜o藥的劑型可以根據(jù)各種不同方法中的一種來制備。例如，該劑型可以被制成一種擴(kuò)散系統(tǒng)，例如貯庫裝置或基質(zhì)裝置，溶解系統(tǒng)例如被形成膠囊的溶解系統(tǒng)(包括例如“微小時(shí)間藥丸”和小珠)和基質(zhì)溶解系統(tǒng)，或擴(kuò)散/溶解系統(tǒng)和離子交換樹脂系統(tǒng)的組合，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，1990 ed.，第1682-1685頁中所記載的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該劑型是可口服給予的滲透驅(qū)動(dòng)劑型，如以下將要描述的一樣。
通常，滲透劑型利用滲透壓來產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力以將液體通過半滲透膜吸入到所形成的隔室中，至少有部分是，其中半滲透膜允許液體自由擴(kuò)散而不允許藥物或滲透劑擴(kuò)散，如果存在的話。滲透系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)在于其施用是與pH無關(guān)的，如以上圖2A-2C所說明的那樣，這樣當(dāng)該劑型通過胃腸道并遇到具有明顯不同pH值的不同微環(huán)境時(shí)，就能持續(xù)地以滲透壓所確定的速率在整個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)施用。在Santus andBaker，″Osmotic drug deliverya review of the patentliterature，″Journal of Controlled Release，351-21(1995)中能找到這種劑型的綜述。以下美國專利也詳細(xì)記載了滲透劑型，在此將每篇專利全部并入本文3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397和5,156,850。
簡(jiǎn)言之，滲透劑型10能被配制成圖4A所示的形式。以剖面圖所示的劑型10也指基本的滲透泵，其包含包圍并包封內(nèi)隔室14的半滲透膜12。內(nèi)隔室包含一個(gè)單獨(dú)的成分層，在此指的是藥物層16，其含有與所選的賦形劑相混合的阿普唑侖18。賦形劑適于為從外環(huán)境中通過壁12而被吸入的液體提供滲透活性梯度，并用于形成通過吸入液體而能夠遞送阿普唑侖的制劑。賦形劑可以包括混懸劑，在此其也指藥物載體20，粘合劑22、潤(rùn)滑劑24和滲透活性劑，其指的是滲透劑26(osmagent)。以下提供了這些成分中每種成分的示例性物質(zhì)。
滲透劑型的半滲透壁12能滲透外面的液體，例如水和生物液體，但基本上不滲透內(nèi)隔室中的成分。用于形成壁的物質(zhì)在劑型發(fā)揮作用期間基本上是不可侵蝕的且基本上不溶于生物液體。用于形成半滲透壁的典型聚合物包括均聚物和共聚物，例如纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。流量調(diào)節(jié)劑能與形成壁的物質(zhì)相混合以調(diào)節(jié)壁對(duì)液體的滲透性。例如，產(chǎn)生顯著增加液體例如水的滲透性的試劑基本上是疏水的。示例性流量調(diào)節(jié)劑包括多元醇、聚(亞烷基)二醇、聚亞烷基二醇、亞烷基二醇的聚酯等。
在施用中，由于滲透活性劑的存在而產(chǎn)生的跨躍了壁12的滲透梯度使胃液通過壁而被吸入，這使藥物層溶脹，并在內(nèi)隔室中形成了可遞送阿普唑侖的制劑(例如溶液、混懸液、漿液或其它易流動(dòng)的組合物)?？蛇f送阿普唑侖的制劑隨著液體不斷進(jìn)入內(nèi)隔室而通過出孔28被釋放。當(dāng)藥物制劑從劑型中釋放時(shí)，液體不斷進(jìn)入到內(nèi)隔室中，由此驅(qū)動(dòng)了持續(xù)的釋放。照此，阿普唑侖以持續(xù)且連續(xù)的方式在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)被釋放。
圖4B顯示了其它示例性劑型的示意圖。以橫切面顯示的劑型30具有限定了內(nèi)隔室34的半滲透膜32。內(nèi)隔室34包含具有藥物層36和推動(dòng)層38的雙層壓制核心。如以下將描述的那樣，推動(dòng)層38是位于劑型內(nèi)的移動(dòng)組合物，這樣在使用時(shí)推動(dòng)層就能膨脹，形成藥物層的物質(zhì)從劑型中通過一個(gè)或多個(gè)出孔例如出孔40、42而被排出。推動(dòng)層能位于與藥物層相鄰排列的位置上，如圖4B所示，或能在推動(dòng)層和藥物層之間隔一個(gè)或多個(gè)插入層。
藥物層36含有與所選賦形劑相混合的阿普唑侖，例如以上圖4A所討論的。在經(jīng)制備的就圖1-3而進(jìn)行討論研究的劑型中，藥物層含有阿普唑侖、作為載體的聚(乙撐氧)、作為滲透劑的氯化鈉、作為粘合劑的羥丙甲纖維素和作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂(參見實(shí)施例1-2)。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有排除了以下制劑的藥物層的劑型是所期望的，其中制劑由兩個(gè)粘度的羥丙甲纖維素組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有包括羥丙甲纖維素的藥物層的劑型是所期望的，其中羥丙甲纖維素具有一個(gè)粘度或分子量。
推動(dòng)層38含有滲透活性劑，例如能吸入含水或生物液體并溶脹的一個(gè)或多個(gè)聚合物，其指的是本領(lǐng)域中的滲透聚合物(osmopolymer)。滲透聚合物是可溶脹的親水聚合物，其能與水和含水生物液體相互作用并溶脹或膨脹到一個(gè)較高的程度，一般擴(kuò)大2-50倍體積。滲透聚合物能是非交聯(lián)或交聯(lián)的，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，滲透聚合物至少是稍微交聯(lián)的以形成聚合物網(wǎng)，其很大且錯(cuò)綜復(fù)雜以使劑型在使用期間不容易離去?？勺鳛榫酆衔锏木酆衔飳?shí)例提供于以上記錄的詳細(xì)描述了滲透劑型的參考文獻(xiàn)中。典型的滲透聚合物是聚(氧化烯)，例如聚(氧化乙烯)和聚(羧甲基纖維素堿)，其中堿是鈉、鉀或鋰。其它的賦形劑例如粘合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧劑和著色劑也可以被包括在推動(dòng)層中。在使用中，隨著液體通過半滲透壁而進(jìn)入，滲透聚合物溶脹并逆向推動(dòng)藥物層以使藥物從劑型中通過出孔而被釋放。
推動(dòng)層也能包括一種成分，這指的是粘合劑，其典型的是纖維素或乙烯聚合物，例如聚-N-乙烯基胺、聚-N-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚-N-乙烯基己內(nèi)酯、聚-N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮等。推動(dòng)層也能包括潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鈉或硬脂酸鎂，以及抗氧劑來防止成分氧化。典型的抗氧劑包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、2和3叔丁基-4-羥基茴香醚的混合物和丁羥甲醚。
滲透劑也可以被加入到滲透劑型的藥物層和/或推動(dòng)層中。滲透劑的存在能跨過滲透膜而形成滲透活性梯度。示例性滲透劑包括鹽例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰等，和糖例如棉白糖、蔗糖、葡萄糖乳糖和碳水化合物。
我們進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)來支持本發(fā)明，其中藥物層中滲透劑的含量在0％到20％到30％之間變化。按照實(shí)施例4的記載制備了具有四個(gè)組合物的劑型。其中兩個(gè)劑型包含20％的氯化鈉，不同的僅是半滲透膜的厚度(參見實(shí)施例4A、4B)。在體外測(cè)定從劑型中釋放的阿普唑侖，結(jié)果示于圖5A-5C和6A-6C中。
圖5A-5B顯示了按照實(shí)施例4A的記載制備的劑型中阿普唑侖的體外釋放速率mg/hr；具體為，藥物層中沒有氯化鈉的劑型(圖5A)和藥物層中有20％氯化鈉的劑型(圖5B)。釋放數(shù)據(jù)示于圖5C中，表示為以由總藥物劑量所標(biāo)準(zhǔn)化(即藥物的釋放百分比)的在藥物層中沒有氯化鈉的劑型(正方形)和藥物層中有20％氯化鈉的劑型(三角形)的累積釋放藥量。這兩個(gè)劑型在暴露于含水環(huán)境中后的十小時(shí)提供了如下釋放曲線釋放了小于總劑量的60％且大于總劑量的約25％。更具體為，在把劑型置于能與含水環(huán)境接觸的位置上接觸10小時(shí)的這個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)，即在10小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)上，劑型能釋放載藥量的約45-48％。在第十二小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)上，有55-58％的總藥物劑量釋放到含水介質(zhì)中。對(duì)圖5A和圖5B進(jìn)行的比較暗示了藥物層中存在滲透劑能使劑型具有更加恒定的釋放速率，這能從在4-16小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)每小時(shí)釋放藥量的較小波動(dòng)看出。
圖6A-6C顯示了按照實(shí)施例4B的記載制備的滲透劑型的釋放曲線，其中藥物層包括20％的氯化鈉(圖6A，圖6C，正方形)或30％的氯化鈉(圖6B，圖6C，三角形)。具有20％氯化鈉的劑型提供了均勻的釋放速率，尤其在暴露于含水介質(zhì)中后的4-20小時(shí)內(nèi)。這兩個(gè)劑型都能有效地提供以下釋放曲線，如圖6C所示在暴露于含水環(huán)境后約10小時(shí)，釋放了小于總劑量的60％且大于總劑量的約25％。更具體為，具體參考圖6A-6C劑型的數(shù)據(jù)，在第10小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)上劑型釋放了載藥量的約30-35％。在第十二小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)上，有總藥物劑量的39-42％釋放到了含水介質(zhì)中。阿普唑侖從劑型中的緩慢、持續(xù)釋放提供了相當(dāng)大的臨床益處，如以下將要討論的那樣。
再回到圖4B，該劑型能任選包括外包衣44，其用于根據(jù)劑量對(duì)劑型進(jìn)行顏色編碼。當(dāng)劑型可以包括用于顏色編碼的外包衣時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中，該任選的外包衣不包含阿普唑侖。這樣，在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)可口服給藥的劑型進(jìn)行配制以便根據(jù)上述釋放曲線來遞送治療有效量的阿普唑侖，而不需要提供任選的藥物外包衣。在這個(gè)實(shí)施方案中，劑型不包括包含阿普唑侖的外包衣。沒有含藥的外包衣，劑型在被給予后就不能提供藥物的快速釋放，這根據(jù)的是劑型外表面所包含的藥量。
滲透劑型的制備在本領(lǐng)域中有充分的記載(例如參見美國專利號(hào)3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397和5,156,850)，在此實(shí)施例1-3提供了制備的說明。
從上述的體外釋放研究中我們能明白，本發(fā)明提供了具有允許每日給予一次阿普唑侖的釋放曲線的劑型。圖1-3和5-6所示的釋放曲線提供了一種劑型，其中(i)在暴露于含水環(huán)境中后的2小時(shí)釋放了小于20％的劑量；(ii)在暴露于含水環(huán)境中后的約10小時(shí)釋放了25％到60％的劑量；和(iii)在暴露于含水環(huán)境中后的約24小時(shí)釋放了大于85％的劑量。該劑型預(yù)期在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供了治療有效的血藥濃度，這樣在給藥后例如將劑型暴露于含水環(huán)境中后的比16小時(shí)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)便向外環(huán)境中釋放了總阿普唑侖劑量的至少約10％，更優(yōu)選15％，甚至更加優(yōu)選20％?；蛘呤?，在將劑型暴露于含水環(huán)境中后的14小時(shí)，該劑型釋放了總阿普唑侖劑量的至少約15％，更優(yōu)選20％?；蛘呤?，在將劑型暴露于含水環(huán)境中后的12小時(shí)，該劑型釋放了總阿普唑侖劑量的至少約25％，更優(yōu)選30％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)劑型進(jìn)行配制以便在暴露于含水環(huán)境中后的2到20小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選2到16小時(shí)內(nèi)，甚至更加優(yōu)選2到12小時(shí)內(nèi)，以每小時(shí)釋放阿普唑侖總劑量的2％到每小時(shí)釋放阿普唑侖總劑量的7％的速率釋放阿普唑侖。
III.阿普唑侖劑型的體內(nèi)特征進(jìn)行一項(xiàng)體內(nèi)研究以評(píng)價(jià)從在此所述劑型中遞送的阿普唑侖相對(duì)于速釋劑型和具有不同于本劑型釋放曲線的其它控釋劑型的藥效學(xué)。制備了兩個(gè)滲透劑型，在此指的是緩慢劑型和快速劑型。實(shí)施例5A中提供了緩慢和快速劑型的具體組成，簡(jiǎn)言之就是，包含1mg阿普唑侖和僅是半滲透壁厚度有所不同的劑型。在體外釋放實(shí)驗(yàn)中，緩慢劑型的T90為20小時(shí)，快速劑型的T90為10小時(shí)。
如實(shí)施例5B所述，招收具有鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)定劑濫用史的成年人用于雙盲、單劑量的研究。每個(gè)招收的受試者(n＝24)均接受六個(gè)治療中的五個(gè)，這六個(gè)治療是治療A-F
1實(shí)施例5A提供的緩慢劑型組合物2實(shí)施例5A提供的快速劑型組合物3商標(biāo)名為XANAX_的速釋阿普唑侖用至少4天且至多為21天的清除期(washout period)對(duì)治療進(jìn)行分割。
在劑量給藥前和劑量給藥后30小時(shí)的確定時(shí)間間隔時(shí)收集血漿樣品。圖7顯示了對(duì)1mg(菱形)、2×1mg(正方形)和3×1mg(三角形)劑量的緩慢劑型和對(duì)比性對(duì)照(i)快速控釋(×符號(hào))和(ii)速釋(*符號(hào))進(jìn)行30小時(shí)的研究后阿普唑侖的濃度，以ng/mL表示。阿普唑侖的血漿濃度在1到3mg的劑量范圍內(nèi)隨劑量而成比例地增加。3mg緩慢劑型(三角形)的血漿峰濃度低于2mg速釋常規(guī)劑型(*符號(hào))的血漿峰濃度。就表1來說，緩慢系統(tǒng)的峰濃度在約21到23小時(shí)時(shí)是顯著的，快速系統(tǒng)是15小時(shí)，速釋劑型是在約2小時(shí)內(nèi)。表1概括了治療B-F的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。
表1進(jìn)行單劑量阿普唑侖治療后的藥代動(dòng)力學(xué)闡述
基于表1和圖7的數(shù)據(jù)，在此記載的緩慢劑型提供了在將劑型給予受試者后的大于13小時(shí)，更優(yōu)選大于14小時(shí)，還更優(yōu)選大于16小時(shí)，甚至更加優(yōu)選大于20小時(shí)時(shí)得到的最大血漿濃度(Cmax)。在此記載的劑型還提供了小于0.5的所達(dá)到的阿普唑侖最大血漿濃度(Cmax)與達(dá)到阿普唑侖最大血漿濃度的時(shí)間(Tmax)的劑量標(biāo)準(zhǔn)化比例。
在此記載的劑型還能以產(chǎn)生Cmax的釋放速率來表征其特點(diǎn)，其中Cmax小于24小時(shí)血漿濃度的兩倍且在給藥后大于約13或16小時(shí)時(shí)出現(xiàn)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明劑型的特征在于，Cmax小于C24的兩倍并在給藥后大于18小時(shí)時(shí)出現(xiàn)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明劑型的特征在于，Cmax小于C24的兩倍并在給藥后大于20小時(shí)，優(yōu)選大于22小時(shí)時(shí)出現(xiàn)。
如圖7所示，該劑型提供的血漿濃度隨劑型所包括的阿普唑侖的劑量而變化。能提供0.25-25mg，更優(yōu)選0.5-20mg劑量阿普唑侖的劑型是所期望的。這種劑型的特征在于劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血漿濃度為1ng/mL*mg到8ng/mL*mg，更典型的劑量標(biāo)準(zhǔn)化血漿濃度為4ng/mL*mg到6ng/mL*mg。隨著阿普唑侖劑量的增加，劑型的優(yōu)選特征是劑型所包含的阿普唑侖每增加1mg Cmax的提高小于10ng/mL，甚至更優(yōu)選Cmax的提高小于8ng/mL。
在此記載的劑型的劑量調(diào)節(jié)性曲線下面積(AUC)約為80-87ng·hr/mL·mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中AUC小于110ng·hr/mL·mg，更優(yōu)選小于100ng·hr/mL·mg的劑型。典型的是，AUC為約70-110ng·hr/mL·mg，更優(yōu)選為75-100ng·hr/mL·mg。
劑型的進(jìn)一步或其它特征在于以一個(gè)速率控制釋放阿普唑侖，這提供了(Cmax/Tmax)/D的商值，其中“D”等于阿普唑侖的劑量。優(yōu)選的是，這種實(shí)施方案提供的(Cmax/Tmax)/D商值為1.0或更小，特別優(yōu)選的是提供的(Cmax/Tmax)/D商值為0.5或更小的劑型。
繼續(xù)參考實(shí)施例5記載的體內(nèi)研究，使用各種評(píng)價(jià)濫用傾向可能性的評(píng)估對(duì)治療方案(治療A-F，參見上表和實(shí)施例5)的藥效結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。在一個(gè)評(píng)估中，詢問實(shí)驗(yàn)者接受額外劑量藥物的錢數(shù)。該錢數(shù)提供了被濫用藥物制劑的可能性等級(jí)。圖8顯示了這個(gè)評(píng)估的結(jié)果，其中顯示了每組實(shí)驗(yàn)者的美金數(shù)。如我們所能看到的，接受速釋、對(duì)照制劑(治療F)的受試者的錢數(shù)最多。這個(gè)制劑和安慰劑(治療A)之間的差別是有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的。然而，安慰劑(治療A)和在此記載的緩慢劑型(治療B、C、D；劑量分別為1mg、2×1mg和3×1mg)的錢數(shù)之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
由實(shí)驗(yàn)者完成一份藥物作用的問卷以評(píng)價(jià)他們對(duì)每組治療藥物制劑的強(qiáng)度、他們對(duì)劑型的喜好和他們是否愿意再次攝取的主觀意見。結(jié)果列于表2中，其中在治療B-F中收集的數(shù)據(jù)以與治療A的差異來表示。
表2藥物效果問卷的匯總(記載的數(shù)據(jù)是對(duì)差異的評(píng)價(jià)(p-值))
治療A＝安慰劑；治療B＝1mg的緩慢；治療C＝2×1mg的緩慢；治療D＝3×1mg的緩慢；治療E＝2×1mg的快速；治療F＝2mg的速釋與安慰劑(治療A)相比，表2中治療差異的負(fù)值表示用包含阿普唑侖的劑型(治療B-治療A)進(jìn)行的治療與安慰劑相比沒有多大作用。在所有的例子中，受試者認(rèn)為速釋劑型(治療F)比安慰劑的強(qiáng)度大，而且他們喜歡由速釋劑型提供的作用并愿意再次攝取它們。相反，1mg和2mg的緩慢劑型(分別為治療B、C)與安慰劑之間在強(qiáng)度和喜好方面沒有差異。事實(shí)上，受試者指出他們?cè)敢獗荛_2mg的緩慢(治療C)系統(tǒng)。對(duì)使用了能提供兩毫克劑量的劑型進(jìn)行的治療，治療C(緩慢劑型)、治療E(快速劑型)和治療F(速釋劑型)進(jìn)行比較顯示患者發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，速釋劑型的強(qiáng)度最大，也最受喜歡并且愿意再次攝取。患者評(píng)價(jià)，從快速劑型中遞送的兩毫克劑量其強(qiáng)度小于速釋劑型且他們不特別愿意再次攝取它們，與安慰劑相比。對(duì)緩慢劑型提供的兩毫克劑量的評(píng)價(jià)是，強(qiáng)度與安慰劑相比沒有不同，而且不特別喜歡或愿意再次攝取。該數(shù)據(jù)還表明，緩慢劑型中的1毫克劑量(治療B)和緩慢劑型中的2毫克劑量(治療C)均提供了使患者能較小可能地濫用的系統(tǒng)，這與使用者對(duì)這些劑型的評(píng)價(jià)一樣，即強(qiáng)度較小，較不受喜歡和再次攝取它們的可能性較小。
使用標(biāo)準(zhǔn)化人工跟蹤實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)每個(gè)劑型產(chǎn)生神經(jīng)運(yùn)動(dòng)損傷的可能性，其中受試者在計(jì)算機(jī)模擬器中努力在劃線區(qū)域內(nèi)保持車輛的恒速和穩(wěn)定的側(cè)位。實(shí)驗(yàn)期間，計(jì)算機(jī)記錄受試者遠(yuǎn)離側(cè)位的次數(shù)，即在道路外的次數(shù)，和車輛離道路的遠(yuǎn)近。成績(jī)結(jié)果以超出道路的百分比值表示并示于圖9中。在用安慰劑(治療A，菱形)治療的受試者中，觀察到超出道路的平均百分比約為85％。在服用來自緩慢劑型(治療B，1mg，正方形；治療C，2×1mg，三角形；治療D，3×1mg，圓圈)的阿普唑侖的受試者中，我們觀察到，受試者能將車輛保持在預(yù)期的側(cè)位上，其時(shí)間的百分?jǐn)?shù)比用速釋阿普唑侖劑型治療(治療F，2mg，倒三角)的受試者要高。從緩慢劑型中遞送的最大劑量阿普唑侖(3×1mg，治療D)所得到的結(jié)果與在用低劑量(2mg)快速劑型(治療E，*符號(hào))治療的患者中觀察到的結(jié)果相似。實(shí)施例5B的表3A給出了從這個(gè)跟蹤實(shí)驗(yàn)中或得到數(shù)值。
實(shí)施例5B的表3B顯示了用于精神運(yùn)動(dòng)評(píng)估的第二個(gè)實(shí)驗(yàn)，數(shù)字符號(hào)替代試驗(yàn)，其中在劑量給藥后對(duì)受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，包括用數(shù)字代替簡(jiǎn)單的圖形/符號(hào)。在該實(shí)驗(yàn)中給出了一連串的隨機(jī)數(shù)字，受試者在每個(gè)數(shù)字下劃一個(gè)符號(hào)，其以每個(gè)數(shù)字表示的代碼來表明。測(cè)定在兩分鐘內(nèi)用于代替數(shù)字的正確符號(hào)的數(shù)目。表3A-3B中的數(shù)據(jù)表明，從速釋劑型中給予的阿普唑侖(2mg劑量)在精神運(yùn)動(dòng)功能方面產(chǎn)生了一致的損傷。相反，當(dāng)從緩慢劑型中給予阿普唑侖時(shí)，很少觀察到精神運(yùn)動(dòng)損傷，在跟蹤實(shí)驗(yàn)中2mg劑量下僅有較小的損傷。
為了評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜的可能性，進(jìn)行了另外的補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，如實(shí)施例5B所述。這三個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于圖10A-10C中，下表4匯總了所有六個(gè)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。圖10A顯示了使用Tufts大學(xué)苯二氮_標(biāo)度來評(píng)估鎮(zhèn)靜可能性的結(jié)果。圖10B顯示了Cole/ARCI鎮(zhèn)靜-精神評(píng)估的結(jié)果，圖10C是使用Cole/ARCI鎮(zhèn)靜-運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果。在根據(jù)治療A-F中的一個(gè)進(jìn)行劑量給藥后隨著時(shí)間的變化對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中治療A-F分別相當(dāng)于安慰劑(治療A，菱形)，1mg劑量的緩慢劑型(治療B，正方形)，2×1mg(治療C，三角形)和3×1mg(治療D，x符號(hào))，快速控釋(2×1mg，治療E，*符號(hào))和速釋(2mg，治療F，圓圈)。該數(shù)據(jù)顯示用緩慢制劑治療的受試者，尤其是1-2mg的劑量在給藥后1-8小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，鎮(zhèn)靜狀況比用速釋劑型和快速劑型的治療要少。
因此，本發(fā)明提供了用于降低與口服給予阿普唑侖有關(guān)的副作用的方法，其通過給予劑型中的一個(gè)劑量阿普唑侖來進(jìn)行，其中劑型在給藥后大于14小時(shí)，更優(yōu)選給藥后大于16小時(shí)時(shí)出現(xiàn)Cmax。圖10A-10C說明與從速釋劑型中給予的相同劑量阿普唑侖相比，這種劑型能降低鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)選降低至少約2倍，更優(yōu)選至少3倍，在給藥后2小時(shí)通過TUBS評(píng)估或Cole/ARCI鎮(zhèn)靜-精神評(píng)估測(cè)定。
表5匯總了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)記錄的不利事件。從治療A-F中用阿普唑侖治療后記錄了不利事件瞌睡、頭暈或異常步態(tài)。
表5用單劑量阿普唑侖治療后不利事件的百分比
1括號(hào)中的數(shù)值是記錄了不利事件的實(shí)際患者數(shù)。
副作用的最高發(fā)生率被記錄在速釋劑型(治療F)中。與副作用有關(guān)的神經(jīng)方式包括瞌睡、頭暈和異常步態(tài)。這些結(jié)果表明副作用的發(fā)生率隨阿普唑侖釋放速率的增加而明顯提高。用速釋劑型治療的第一天副作用也是明顯的。盡管這種副作用可能隨著用速釋劑型治療的繼續(xù)而減輕，但是在治療計(jì)劃早期出現(xiàn)的較高發(fā)生率的副作用通常會(huì)損傷患者正?；顒?dòng)的能力。用緩慢控釋制劑(治療B、C、D)治療的副作用要低得多，此副作用的降低能允許患者更容易地繼續(xù)正常的活動(dòng)。
進(jìn)行第二個(gè)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，其中用阿普唑侖劑型的多劑量給藥方案對(duì)受試者進(jìn)行治療。如實(shí)施例6所述，有36名健康受試者相繼接受了三個(gè)治療用藥法，標(biāo)識(shí)為治療1、2和3，用藥期間有清除期。所有的治療用藥法都進(jìn)行六天。治療1相當(dāng)于速釋阿普唑侖，1mg片劑，在六天中每隔8小時(shí)口服給予。治療2相當(dāng)于3×1mg緩慢阿普唑侖，在六天內(nèi)每日口服給予一次。治療3包括在六天內(nèi)每天口服給予一次三個(gè)安慰劑緩慢劑型。治療期間，采集血樣用于分析并給出了各種認(rèn)知評(píng)估。
圖11A-11B顯示了在受試者接受治療1(速釋阿普唑侖劑型，菱形)和治療2(緩慢阿普唑侖劑型，正方形)后的第1天(圖11A)和第6天(圖11B)阿普唑侖的血漿濃度。在第1天，從緩慢阿普唑侖劑型中得到的血藥濃度(正方形)明顯比由速釋劑型提供的濃度(菱形)更一致。緩慢阿普唑侖劑型的Cmax出現(xiàn)在劑量給藥后的約22小時(shí)，與之相反，速釋劑型的第一個(gè)Cmax在第4小時(shí)，第二個(gè)Cmax在第10小時(shí)。
在第6天(圖11B)，緩慢阿普唑侖劑型的血漿濃度比速釋劑型的波動(dòng)小。這樣，緩慢阿普唑侖劑型的進(jìn)一步或其它特征就是，提供了穩(wěn)態(tài)釋放速率，其使得血漿濃度的波動(dòng)為1.0或更小。血漿濃度的波動(dòng)是沒有單位的數(shù)值，其通過計(jì)算穩(wěn)態(tài)Cmax(Cmax，ssng/mL)和穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度(Cmin，ssng/mL)的差值與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cave，ssng/mL)數(shù)值的比值來確定，在測(cè)定Cmax，ss和Cmin，ss的相應(yīng)期間得出平均值。這樣，血漿濃度的波動(dòng)就等于(Cmax，ss-Cmin，ss)/Cave，ss的比值。派生比值間的差異表征了連續(xù)給予(例如至少約3天)阿普唑侖劑型后得到的阿普唑侖峰血藥濃度與給予常規(guī)速釋阿普唑侖劑型后得到的阿普唑侖峰血藥濃度相比降低的量級(jí)。被配制成能提供以下釋放速率的劑型是優(yōu)選的，即所得阿普唑侖血漿濃度的波動(dòng)為1.0為更小的，更優(yōu)選的劑型是，其提供的血漿濃度波動(dòng)為0.5或更小。
記錄從治療中得到的不利事件并列表。數(shù)據(jù)匯總在表6A-6B中。
表6A記錄了給予長(zhǎng)期阿普唑侖后發(fā)生率＞5％的不利事件的受試者百分比
1治療1-速釋阿普唑侖(XANAX_)，每3小時(shí)1mg；治療2-緩慢劑型(實(shí)施例5A)，3mg每天一次；治療3-安慰劑表6B記錄了給予長(zhǎng)期阿普唑侖后發(fā)生率＞5％的神經(jīng)系統(tǒng)不利事件的百分比
1治療1-速釋阿普唑侖(XANAX_)，每3小時(shí)1mg；治療2-緩慢劑型(實(shí)施例5A)，3mg每天一次；治療3-安慰劑表6A顯示了用阿普唑侖治療后記錄了發(fā)生率大于5％的不利事件的受試者百分比。在用緩慢阿普唑侖劑型治療的受治者中記錄了至少一個(gè)不利事件的受試者數(shù)(23/34)要低于用速釋阿普唑侖劑型治療的受試者數(shù)(30/36)。記錄最多的不利事件包括神經(jīng)系統(tǒng)，表6B提供了對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不利事件的檢查。當(dāng)從緩慢劑型中給予阿普唑侖時(shí)，觀察到瞌睡和頭暈的發(fā)生率較低。這樣，攝取這個(gè)劑型的患者在開始治療時(shí)就更有望能正?；顒?dòng)。
因此，本發(fā)明另一方面提供了降低不利事件更具體為神經(jīng)系統(tǒng)不利事件發(fā)生的方法，通過給予劑型中一個(gè)劑量的阿普唑侖來進(jìn)行，該劑型在給藥后的大于14小時(shí)，更優(yōu)選給藥后大于16小時(shí)時(shí)出現(xiàn)Cmax。
在六天治療期的每個(gè)治療期間內(nèi)，讓患者進(jìn)行一項(xiàng)選擇工作，其來自被認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化的認(rèn)知藥物研究(CDR)，如實(shí)施例6B所記載。在第1、4和6天進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。圖12A-12C顯示了從三個(gè)實(shí)驗(yàn)中得到的結(jié)果。圖12A顯示了評(píng)估三個(gè)治療的數(shù)字符號(hào)替代實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。在第1天可見顯著差異，其中用速釋劑型(正方形)治療所記錄的患者比用緩慢阿普唑侖劑型(三角形)治療所記錄的患者少。
圖12B顯示了跟蹤評(píng)估的離目標(biāo)平均距離遠(yuǎn)近的結(jié)果。劑型間的差異在第1天就很明顯，其中用速釋劑型(正方形)治療所記錄的患者比用緩慢阿普唑侖劑型(三角形)治療所記錄的患者少。
圖12C顯示了在治療的第1、4和6天進(jìn)行的自評(píng)價(jià)警戒評(píng)估的結(jié)果。劑型間的差異在第1、4和6天時(shí)很明顯，其中用緩慢阿普唑侖劑型(三角形)治療而進(jìn)行自我評(píng)估的患者比用速釋劑型(正方形)治療而進(jìn)行自我評(píng)估的患者警覺性高。
還進(jìn)行了幾個(gè)認(rèn)知功能實(shí)驗(yàn)以確定較低的給藥速率，如緩慢制劑所提供的，是否能轉(zhuǎn)化為較低的認(rèn)知損傷。這個(gè)發(fā)現(xiàn)暗示了相對(duì)于速釋制劑而言，緩慢劑型的作用時(shí)間快，任務(wù)完成的準(zhǔn)確度高，跟蹤目標(biāo)的準(zhǔn)確度高，以及警覺性高。
總之，這個(gè)多天、多劑量的體內(nèi)研究結(jié)果顯示了由不同劑型中阿普唑侖所引起的認(rèn)知損傷程度。與給予緩慢阿普唑侖劑型相比，給予作為速釋制劑的阿普唑侖產(chǎn)生的認(rèn)知損傷要嚴(yán)重。這個(gè)差異是最明顯的并在劑量給藥的第一天就能容易地覺察到，然而，對(duì)多種測(cè)定來說，由較緩慢的給藥速率提供的這個(gè)優(yōu)勢(shì)在第6天仍然能夠觀察到，這能通過測(cè)定注意力、記憶和自評(píng)價(jià)的警覺性來證明。
從這個(gè)體內(nèi)研究中得到的數(shù)據(jù)表明，能提供較低血藥濃度波動(dòng)的劑型顯著降低了副作用。由根據(jù)本發(fā)明的劑型提供的出現(xiàn)的相對(duì)較慢且被相對(duì)降低的穩(wěn)態(tài)阿普唑侖血漿濃度降低了鎮(zhèn)靜、濫用的可能性和認(rèn)知損傷。這種副作用的降低能提高患者的耐受性并增強(qiáng)了效力。其還顯示了由根據(jù)本發(fā)明的劑型提供的出現(xiàn)的相對(duì)較慢且被相對(duì)降低的穩(wěn)態(tài)阿普唑侖血漿濃度還降低了對(duì)藥物的喜好，其依次降低了變更和濫用阿普唑侖的可能性。
從前述內(nèi)容中我們能理解，在此記載的劑型適于用來治療對(duì)阿普唑侖有響應(yīng)的疾病。對(duì)阿普唑侖有響應(yīng)的疾病包括但不限于一般性焦慮癥、焦慮障礙、驚恐性障礙、由一般的臨床疾病產(chǎn)生的焦慮障礙、恐怖性障礙不伴廣場(chǎng)恐怖、恐怖性障礙伴廣場(chǎng)恐怖、離別焦慮障礙、伴有焦慮的適應(yīng)失調(diào)、創(chuàng)傷后精神性緊張障礙、伴有混合性焦慮和情緒低落的適應(yīng)失調(diào)、社交焦慮障礙、焦慮發(fā)作、恐慌發(fā)作和月經(jīng)前焦慮障礙。此外，可能或不可能表明與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的，但是可以對(duì)用阿普唑侖進(jìn)行的治療有響應(yīng)的其它疾病狀態(tài)或疾病也可以用本發(fā)明的劑型和方法進(jìn)行治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療焦慮障礙的方法，其中給予阿普唑侖劑型來治療以下的一種或多種焦慮障礙心境障礙、廣泛性焦慮障礙、驚恐性障礙、雙相性精神障礙、社交恐怖癥、藥物濫用疾病、睡眠障礙、應(yīng)激障礙和/或品行障礙。
在焦慮患者的常規(guī)治療中，由速釋片進(jìn)行的阿普唑侖治療一般以0.25到0.5mg的劑量開始，每天三次，在3-4天時(shí)加大劑量到4.0mg每天，分劑量給予。高劑量(高達(dá)10mg每天)用于治療驚恐性障礙。用在此記載的緩慢劑型進(jìn)行的治療由0.25-25mg的單位劑量提供，其每日給予一次。
實(shí)施例以下實(shí)施例一般性地記載了本發(fā)明的示例性劑型和制備滲透劑型的方法。所有的百分比均為重量百分比，除非另有指明。以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的說明而不應(yīng)該被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1阿普唑侖劑型制劑按以下記載制備載有2mg劑量阿普唑侖的劑型。將聚(乙烯吡咯烷酮)(Povidone_，K29-32，分子量為40kDa)溶解在水中以制備粘合溶液。將聚(乙撐氧)(Polyoxe_N-80，分子量為200kDa)、氯化鈉(過20目篩)和聚(乙烯吡咯烷酮)(Povidone_K29-32，40kDa)加入到Freund流化床制粒機(jī)的槽內(nèi)。該槽附在制粒機(jī)上，開始進(jìn)行制粒過程以完成制粒。將干粉狀的指示成分在空氣中混懸并混合。然后，通過兩個(gè)噴嘴將粘合液噴射到粉末上。制備期間按如下記載監(jiān)測(cè)?；癄顩r溶液的總噴射速率為50mL/分鐘，排氣溫度為21-26℃且氣流為200-900cfm。
當(dāng)噴射粘合液時(shí)，在每隔30秒的噴射周期后搖晃濾袋10秒種以使任何可能的粉末沉淀物分開。暫停這個(gè)制粒過程。然后將所需量的阿普唑侖加入到制粒機(jī)槽中。然后繼續(xù)使用同樣的操作條件進(jìn)行制粒過程。在噴射溶液的末期，對(duì)包衣顆粒繼續(xù)進(jìn)行干燥處理。關(guān)閉機(jī)器，從制粒機(jī)中移去包衣顆粒。將包衣顆粒通過7目篩。接下來，將干燥且過篩的顆粒轉(zhuǎn)入到適宜的容器中并與丁羥甲醚混合10分鐘。最后，用硬脂酸鎂經(jīng)1分鐘的混合對(duì)顆粒進(jìn)行潤(rùn)滑。
接下來，由將羥丙甲纖維素(分子量為11.2kDa)溶解在水中而首次制成的粘合液制備推動(dòng)組合物。使用帶21目篩的Quadro Comil對(duì)氯化鈉和氧化鐵進(jìn)行篩分。將過篩的物質(zhì)，藥學(xué)上可接受的聚(乙撐氧)(Polyox_303，分子量為7,000kDa)和羥丙甲纖維素(分子量為11.2kDa)加入到Glatt流化床制粒機(jī)的槽中。該槽附在制粒機(jī)上，開始進(jìn)行制粒過程以完成制粒。將干燥粉末在空氣中混懸并混合。然后從三個(gè)噴嘴將粘合液噴射到粉末上。制備期間按如下記載監(jiān)測(cè)?；癄顩r溶液的總噴射速率為700g/分鐘，入扣溫度為45℃且操作氣流為500-4000m3/小時(shí)。
當(dāng)噴射粘合液時(shí)，每隔90秒搖晃濾袋10秒種以使任何可能的粉末沉淀物分開。在噴射溶液的末期，對(duì)包衣顆粒繼續(xù)進(jìn)行干燥處理。關(guān)閉機(jī)器，從制粒機(jī)中移去包衣顆粒。使用帶7目篩的流動(dòng)空氣磨機(jī)(Fluid Air mill)對(duì)包衣顆粒進(jìn)行篩分。將顆粒轉(zhuǎn)入到Tote Tumbler中，與丁羥甲苯混合并用硬脂酸鎂潤(rùn)滑。
接下來，在Manesty BB4壓片機(jī)上將藥物組合物和推動(dòng)組合物壓制成雙層片。首先，將藥物組合物加入到陰模中并用75-lb的力預(yù)壓。然后加入推動(dòng)組合物并在1000Ib的壓力頭下將片層壓成9/32″(0.714cm)直徑的標(biāo)準(zhǔn)圓形凹面分層排列物。
用醋酸纖維素(乙?；繛?9.8％，Eastman Chemical Co.CA398-10)和聚乙二醇(3350kDa粘度平均分子量)的半滲透壁對(duì)該雙層排列物進(jìn)行包衣。將用于形成壁的組合物溶解在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)潛溶劑中以形成含5％固體的溶液。在24″Vector HiCoater中將該用于形成壁的組合物噴射到雙層排列物的周圍。
接下來，在半滲透壁上鉆一個(gè)出孔以連接藥物層和劑型系統(tǒng)的外部。在具體的溫度和相對(duì)濕度下干燥一段具體的時(shí)間(例如72小時(shí)，45℃和45％的濕度)以除去殘留溶劑。然后干燥這個(gè)滲透劑型。
用這個(gè)方法制備的劑型包括含有過量10％的阿普唑侖的220mg藥物層。藥物層中的此制劑包含
推動(dòng)層為120mg，包含
該系統(tǒng)具有1.83/1.0的藥物/推動(dòng)層比例。
半滲透膜為33.2mg，其包含重量比為97/3的醋酸纖維素(EastmanChemical Co.CA398-10)/聚乙二醇(PEG 3350)，將其混合在95/5的丙酮/水溶劑中用于對(duì)劑型進(jìn)行包衣。在50℃和50％的相對(duì)濕度下對(duì)此系統(tǒng)干燥2天然后在50℃和周圍環(huán)境相對(duì)濕度下干燥4天。在藥物一側(cè)鉆一個(gè)直徑為25密耳的單孔。
將劑型置于金屬線圈試樣架中，試樣架附帶USP VII型浴分度器，在37℃恒溫水浴內(nèi)測(cè)定五個(gè)劑型的體外溶解速率。把釋放介質(zhì)的等分試樣注入色譜系統(tǒng)中以對(duì)在每個(gè)實(shí)驗(yàn)間隔期內(nèi)釋放到模擬人工胃液(AGF)介質(zhì)中的藥量進(jìn)行定量。五個(gè)劑型在37℃的釋放介質(zhì)內(nèi)被測(cè)定。溶解速率顯示于圖1A-1B中。
使用迭代計(jì)算來測(cè)定平均釋放速率以確定零級(jí)釋放曲線的部分，其中包括在平均釋放速率計(jì)算內(nèi)的數(shù)值在平均釋放速率的±15％內(nèi)。重新計(jì)算每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均釋放速率，然后對(duì)這個(gè)點(diǎn)進(jìn)行核對(duì)以檢驗(yàn)其是否在重新計(jì)算的平均釋放速率的±15％內(nèi)。重復(fù)進(jìn)行這個(gè)迭代法直至能確定平均釋放速率。
實(shí)施例2阿普唑侖劑型比較其在AIF和AGF中的性能按照實(shí)施例1的記載制備含有2mg阿普唑侖的劑型以具有以下技術(shù)內(nèi)容。
稱量210mg的藥物層其包含過量5％的阿普唑侖。藥物層中的制劑組成如下
推動(dòng)層總重為140mg，包含
按照實(shí)施例1的記載，將藥物組合物和推動(dòng)組合物壓制成雙層片，以提供藥物/推動(dòng)層的比例為1.5/1.0的系統(tǒng)。
為了形成半滲透膜，我們加入了位于丙酮/甲醇(90/10)溶劑混合物內(nèi)的足量醋酸纖維素(Eastman Chemical Co.CA398-10)以得到41.8mg的醋酸纖維素包衣。
在50℃和50％的相對(duì)濕度下對(duì)劑型干燥2天，然后在50℃和周圍環(huán)境的相對(duì)濕度下干燥15小時(shí)。在每個(gè)劑型上均安放一個(gè)單出孔。
將劑型置于金屬線圈試樣架中，試樣架附帶USP VII型浴分度器，在37℃恒溫水浴內(nèi)測(cè)定劑型的體外溶解速率。使用液體模擬人工胃液(AGF，pH 1.2)和人工腸液(AIF，pH 6.8)作為釋放介質(zhì)。兩個(gè)人工釋放介質(zhì)中均不含酶。把釋放介質(zhì)的等分試樣注入色譜系統(tǒng)中以對(duì)在每個(gè)實(shí)驗(yàn)間隔期內(nèi)釋放的藥量進(jìn)行定量。結(jié)果顯示于圖2A-2C中。
實(shí)施例3具有0.5mg和2mg阿普唑侖的滲透劑型的體外溶出實(shí)驗(yàn)按照實(shí)施例1的記載制備含有0.5mg和2mg阿普唑侖的劑型以具有以下技術(shù)內(nèi)容。
稱量總重為210mg的藥物層，其包含
推動(dòng)層總重為75mg，包含
按照實(shí)施例1的記載，將藥物組合物和推動(dòng)組合物壓制成雙層片。
劑型的半滲透壁是99wt％醋酸纖維素(Eastman Chemicat Co.CA398-10)和1wt％聚乙二醇(3350Da)的混合物。施用該混合物以在劑型上形成約28mg的醋酸纖維素/聚乙二醇。
按上述記載對(duì)劑型進(jìn)行干燥，并在每個(gè)劑型上鉆兩個(gè)直徑為0.634mm的出孔。每個(gè)劑型的直徑均為9/32″。
將劑型置于金屬線圈試樣架中，試樣架附帶USP VII型浴分度器，在37℃恒溫水浴內(nèi)測(cè)定劑型的體外溶解速率。把釋放介質(zhì)(水)的等分試樣注入色譜系統(tǒng)中以對(duì)在每個(gè)實(shí)驗(yàn)間隔期內(nèi)釋放的藥量進(jìn)行定量。結(jié)果顯示于圖3A-3C中。
實(shí)施例4在藥物層中具有不同滲透劑含量的劑型A.沒有滲透劑和有20％NaCl作為滲透劑的劑型按照實(shí)施例1的記載制備藥物層中沒有滲透劑或藥物層中有滲透劑的劑型以具有以下技術(shù)內(nèi)容。
稱量總重為210mg的藥物層，其包含
推動(dòng)層總重為140mg，包含
按照實(shí)施例1的記載，將藥物組合物和推動(dòng)組合物壓制成雙層片。
為了形成劑型的半滲透壁，我們將總量為45mg的醋酸纖維素Eastman Chemicat Co.CA398-10)施用到?jīng)]有滲透劑的劑型上，并將46mg的總量施用到有20％氯化鈉作為滲透劑的劑型上。
按上述記載對(duì)劑型進(jìn)行干燥，并在每個(gè)劑型上鉆一個(gè)直徑為0.559mm的出孔。每個(gè)劑型的直徑均為3/8″。
在USP VII型浴分度器中檢測(cè)該系統(tǒng)的藥物釋放。把釋放介質(zhì)的等分試樣注入色譜系統(tǒng)中以對(duì)在每個(gè)實(shí)驗(yàn)間隔期內(nèi)釋放的藥量進(jìn)行定量。結(jié)果顯示于圖5A-5C中。
B.具有20％NaCl或30％NaCl作為滲透劑的滲透劑型按照實(shí)施例1的記載制備劑型以具有以下技術(shù)內(nèi)容。
稱量總重為210mg的藥物層，其包含
推動(dòng)層總重為140mg，包含
按照實(shí)施例1的記載，將藥物組合物和推動(dòng)組合物壓制成雙層片。
為了形成劑型的半滲透壁，我們將總量為42mg的醋酸纖維素Eastman Chemicat Co.CA398-10)施用到有20％氯化鈉作為滲透劑的劑型上，并將41mg的總量施用到有30％氯化鈉作為滲透劑的劑型上。
按上述記載對(duì)劑型進(jìn)行干燥，并在每個(gè)劑型上鉆一個(gè)直徑為0.559mm的出孔。每個(gè)劑型的直徑均為3/8″。
在USP VII型浴分度器中檢測(cè)該系統(tǒng)的藥物釋放。把釋放介質(zhì)的等分試樣注入色譜系統(tǒng)中以對(duì)在每個(gè)實(shí)驗(yàn)間隔期內(nèi)釋放的藥量進(jìn)行定量。結(jié)果顯示于圖6A-6C中。
實(shí)施例5阿普唑侖劑型的體內(nèi)評(píng)價(jià)A.劑型組合物按照實(shí)施例1的記載制備兩個(gè)劑型，即均具有1.0mg阿普唑侖的緩慢劑型和快速劑性，以具有以下技術(shù)內(nèi)容。
稱量總重為91mg的藥物層，其包含
推動(dòng)層總重為61mg，包含
按照實(shí)施例1的記載，將藥物組合物和推動(dòng)組合物壓制成雙層片。
緩慢和快速劑型的區(qū)別僅在于半滲透壁厚度不同。對(duì)這兩個(gè)制劑來說，壁包含99wt％醋酸纖維素(Eastman Chemicat Co.CA398-10)和1wt％聚乙二醇(3350Da)的混合物。將位于丙酮中的總共16mg混合物施用到緩慢劑型上。
按上述記載對(duì)劑型進(jìn)行干燥，并在每個(gè)劑型上鉆一個(gè)直徑為0.65mm的出孔。每個(gè)劑型的直徑均為9/32″。
在體外溶出實(shí)驗(yàn)中，緩慢劑型的T90為20小時(shí)，快速劑型的T90為10小時(shí)。
B.體內(nèi)研究招收二十四名成年人(18至55歲)用于單中心、單劑量、安慰劑對(duì)照、雙盲、六種治療、五個(gè)階段、隨機(jī)、不完全阻滯、交叉的研究。承認(rèn)受試者具有使用鎮(zhèn)靜劑或鎮(zhèn)定劑藥物的歷史。受試者是(i)在過去使用過兩種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)鎮(zhèn)靜劑例如苯二氮_類、巴比妥類、非-苯二氮_類鎮(zhèn)靜劑和安眠藥包括大麻和乙醇的使用者，使用的至少是片劑或膠囊，和(ii)對(duì)可可巴比妥篩選試驗(yàn)呈陽性反應(yīng)。
每個(gè)受試者均接受六個(gè)治療中的五個(gè)，定義為治療A-F
1實(shí)施例5A提供的緩慢劑型組合物2實(shí)施例5A提供的快速劑型組合物3商標(biāo)名為XANAX_的速釋阿普唑侖用至少4天且至多為21天的清除期(washout period)對(duì)治療進(jìn)行分割。
在口服給藥后的0(給藥前)、0.5、1、2、5、8、13、21、24和30小時(shí)收集血漿樣品以測(cè)定阿普唑侖的濃度。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果示于表1和圖7中。
使用各種用于評(píng)價(jià)濫用傾向可能性的評(píng)估對(duì)治療用藥法的藥效學(xué)作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估包括(1)Cole/成癮研究中心目錄(ARCI)濫用潛力評(píng)分；(2)Cole/ARCI刺激-陶醉評(píng)分；(3)Cole/ARCI刺激-濫用潛力評(píng)分；(4)藥物的錢數(shù)(5)藥物作用問卷(DEQ)(4)和(5)的結(jié)果分別示于圖8和表2中。
為了評(píng)價(jià)精神運(yùn)動(dòng)損傷，還進(jìn)行了另外的實(shí)驗(yàn)，其包括(6)數(shù)字符號(hào)替換測(cè)驗(yàn)(DSST)；和(7)人工跟蹤實(shí)驗(yàn)(在道路外的％)解橢示于圖9和表3A-3B中。
表3A精神運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)匯總?cè)斯じ檶?shí)驗(yàn)(記錄的數(shù)據(jù)是p-值(差異評(píng)估))
治療A＝安慰劑；治療B＝1mg的緩慢；治療C＝2×1mg的緩慢；治療D＝3×1mg的緩慢；治療E＝2×1mg的快速；治療F＝2mg的速釋表3B精神運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)匯總數(shù)字符號(hào)替換測(cè)驗(yàn)(記錄的數(shù)據(jù)是p-值(差異評(píng)估))
治療A＝安慰劑；治療B＝1mg的緩慢；治療C＝2×1mg的緩慢；治療D＝3×1mg的緩慢；治療E＝2×1mg的快速；治療F＝2mg的速釋為了評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜的可能性，還進(jìn)行了另外的實(shí)驗(yàn)，其包括(8)Tufts大學(xué)苯二氮_類評(píng)分(TUBS)；(9)成癮研究中心目錄(ARCI)戊巴比妥、氯丙嗪、乙醇組(PCAG)評(píng)分；(10)Bond and Lader精神鎮(zhèn)靜評(píng)分；(11)Bond and Lader物理鎮(zhèn)靜評(píng)分；(12)Cole/ARCI鎮(zhèn)靜-精神；(13)Cole/ARCI鎮(zhèn)靜-運(yùn)動(dòng)結(jié)果示于表4和圖10A-10C中。
表4評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜的藥效學(xué)參數(shù)匯總(記錄的數(shù)據(jù)是p-值(差異評(píng)估))
1治療A＝安慰劑；治療B＝1mg的緩慢；治療C＝2×1mg的緩慢；治療D＝3×1mg的緩慢；治療E＝2×1mg的快速；治療F＝2mg的速釋2PCAG＝記錄的戊巴比妥、氯丙嗪、乙醇組評(píng)分值是p-值(差異評(píng)估)實(shí)施例6多劑量體內(nèi)研究A.劑型組合物按照實(shí)施例5A的記載制備含有1mg阿普唑侖的劑型，定義為緩慢阿普唑侖劑型。除了不包含阿普唑侖外，制備組份相同的安慰劑劑型。
B.體內(nèi)研究招收三十六名成年人用于隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多劑量、交叉實(shí)驗(yàn)。每個(gè)受試者均接受三個(gè)治療，治療1、治療2、治療3，治療聞的最小清除期為7天。治療是
1商標(biāo)名為XANAX_的速釋阿普唑侖2以上實(shí)施例5A提供的緩慢劑型組合物在0(前劑量)和六天實(shí)驗(yàn)期間的規(guī)律時(shí)間間隔時(shí)收集血漿樣品用于測(cè)定阿普唑侖的濃度。第1天和第6天的血漿濃度分別示于圖11A-11B中。
進(jìn)行一項(xiàng)選擇工作，其來自被認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化的認(rèn)知藥物研究(CDR)，在每個(gè)實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行平行的實(shí)驗(yàn)。第1和第4天的CDR測(cè)定在在給藥后的0(前劑量)、1、2、4、8、9、12、22和24小時(shí)時(shí)進(jìn)行。第5天的CDR測(cè)定在給藥后的0(前劑量)、1、2、4、8、9、12、22、24、36和48小時(shí)時(shí)進(jìn)行。按以下順序進(jìn)行實(shí)驗(yàn)快速話語回憶；簡(jiǎn)單運(yùn)動(dòng)反應(yīng)時(shí)間；數(shù)字警覺性；選擇反應(yīng)時(shí)間；跟蹤；數(shù)字符號(hào)替換測(cè)驗(yàn)(DSST)；和延時(shí)話語回憶。DSST的結(jié)果示于圖12A中，跟蹤結(jié)果示于圖12B中。
另外，對(duì)患者進(jìn)行情緒和警覺的Bond-Lader VAS(Bond andLader，1974)。這些實(shí)驗(yàn)均在第1、4和6天進(jìn)行。自評(píng)估警覺性的結(jié)果示于圖12C中。
權(quán)利要求
1.含有一定劑量阿普唑侖的劑型，所述劑型能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水環(huán)境中后的10小時(shí)釋放了25％到60％的劑量。
2.權(quán)利要求1的劑型，其能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水環(huán)境中后的10小時(shí)釋放了35％到55％的劑量。
3.權(quán)利要求1或2的劑型，其能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水環(huán)境中后的2小時(shí)釋放了小于20％的劑量。
4.含有一定劑量阿普唑侖的劑型，所述劑型能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水環(huán)境中后的12小時(shí)釋放了30％到80％的劑量。
5.權(quán)利要求4的劑型，其能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水環(huán)境中后的10小時(shí)釋放了40％到70％的劑量。
6.權(quán)利要求4或5的劑型，其能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水環(huán)境中后的2小時(shí)釋放了小于20％的劑量。
7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的劑型，其中該劑型是滲透劑型。
8.權(quán)利要求7的劑型，其含有(i)推動(dòng)層；(ii)含有阿普唑侖的藥物層；(iii)位于推動(dòng)層和藥物層周圍的半滲透壁；和(iv)出孔。
9.權(quán)利要求7的劑型，其含有(i)位于滲透制劑周圍的半滲透壁，其中滲透制劑含有阿普唑侖制劑、滲透劑和滲透聚合物；和(ii)出孔。
10.權(quán)利要求7的劑型，其中該劑型提供0.25-25mg或0.5至6mg的日總劑量。
11.包含一定劑量阿普唑侖的劑型，所述劑型能有效提供以下體外釋放狀況，其中(i)在暴露于含水環(huán)境中后的2小時(shí)釋放了小于20％的劑量；(ii)在暴露于含水環(huán)境中后的10小時(shí)釋放了25％到65％的劑量；和(iii)在暴露于含水環(huán)境中后的24小時(shí)釋放了大于85％的劑量。
12.用于遞送阿普唑侖的劑型，其含有一定劑量的阿普唑侖，所述劑型的配制使得其在暴露于含水環(huán)境中后的16小時(shí)釋放至少約10％的劑量。
13.權(quán)利要求12的劑型，其中在暴露于含水環(huán)境中后的16小時(shí)釋放了至少約15％的劑量。
14.用于遞送阿普唑侖的劑型，其含有一定劑量的阿普唑侖，所述劑型的配制使得其在暴露于含水環(huán)境中后的14小時(shí)釋放至少約15％的劑量。
15.權(quán)利要求14的劑型，其中在暴露于含水環(huán)境中后的14小時(shí)釋放了至少約20％的劑量。
16.用于遞送阿普唑侖的劑型，其含有一定劑量的阿普唑侖，所述劑型的配制使得其在暴露于含水環(huán)境中后的12小時(shí)釋放至少約25％的劑量。
17.權(quán)利要求16的劑型，其中在暴露于含水環(huán)境中后的12小時(shí)釋放了至少約30％的劑量。
18.權(quán)利要求12至17任一項(xiàng)的劑型，其中該劑型是滲透劑型。
19.權(quán)利要求18的劑型，其含有(i)推動(dòng)層；(ii)含有阿普唑侖的藥物層；(iii)位于推動(dòng)層和藥物層周圍的半滲透壁；和(iv)出孔。
20.權(quán)利要求18的劑型，其含有(i)位于滲透制劑周圍的半滲透壁，其中滲透制劑含有阿普唑侖制劑、滲透劑和滲透聚合物；和(ii)出孔。
21.權(quán)利要求18的劑型，其中該劑型提供0.25-25mg的日總劑量。
22.用于遞送阿普唑侖的劑型，其含有包括預(yù)期劑量阿普唑侖的藥物制劑，其中所述劑型的配制使得其以下列速率釋放阿普唑侖，即在暴露于含水環(huán)境中后的2到20小時(shí)內(nèi)每小時(shí)釋放阿普唑侖總劑量的2％到每小時(shí)釋放阿普唑侖總劑量的7％。
23.權(quán)利要求22的劑型，其中所述劑型的配制使得其以下列速率釋放阿普唑侖，即在暴露于含水環(huán)境中后的2到16小時(shí)內(nèi)每小時(shí)釋放阿普唑侖總劑量的2％到每小時(shí)釋放阿普唑侖總劑量的7％。
24.權(quán)利要求22的劑型，其中所述劑型的配制使得其以下列速率釋放阿普唑侖，即在暴露于含水環(huán)境中后的2到12小時(shí)內(nèi)每小時(shí)釋放阿普唑侖總劑量的2％到每小時(shí)釋放阿普唑侖總劑量的7％。
25.含有一定劑量阿普唑侖的劑型，所述劑型在口服給予10小時(shí)后在體內(nèi)有效釋放了25％到 60％的劑量。
26.權(quán)利要求25的劑型，其在口服給予10小時(shí)后在體內(nèi)有效釋放了35％到55％的劑量。
27.權(quán)利要求25或26的劑型，其在口服給予2小時(shí)后有效釋放了小于20％的劑量。
28.含有一定劑量阿普唑侖的劑型，所述劑型在口服給予12小時(shí)后有效釋放了30％到80％的劑量。
29.權(quán)利要求28的劑型，其在口服給予10小時(shí)后有效釋放了40％到70％的劑量。
30.權(quán)利要求28或29的劑型，其在口服給予2小時(shí)后有效釋放了小于20％的劑量。
31.權(quán)利要求25至30任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型是滲透劑型。
32.權(quán)利要求31的劑型，其含有(i)推動(dòng)層；(ii)含有阿普唑侖的藥物層；(iii)位于推動(dòng)層和藥物層周圍的半滲透壁；和(iv)出孔。
33.權(quán)利要求31的劑型，其含有(i)位于滲透制劑周圍的半滲透壁，其中滲透制劑含有阿普唑侖制劑、滲透劑和滲透聚合物；和(ii)出孔。
34.權(quán)利要求25至33任一項(xiàng)的劑型，其中該劑型提供的日總劑量為0.25-25mg。
35.包含阿普唑侖的劑型，其中該劑型在給藥后大于14小時(shí)時(shí)提供了所達(dá)到的最大阿普唑侖血漿濃度(Cmax)。
36.權(quán)利要求35的劑型，其中Cmax出現(xiàn)在給藥后的大于16小時(shí)時(shí)。
37.含有預(yù)期劑量阿普唑侖的劑型，所述劑型有效提供了小于0.5的劑量標(biāo)準(zhǔn)化比例，該比例是所達(dá)到的最大阿普唑侖血漿濃度(Cmax)與到達(dá)最大阿普唑侖血漿濃度(Tmax)的時(shí)間的比例。
38.權(quán)利要求35至37任一項(xiàng)的劑型，其中該劑型提供0.25-25mg的日總劑量。
39.含有阿普唑侖的劑型，所述劑型提供了小于約110ng·hr/mL·mg的劑量標(biāo)準(zhǔn)化曲線下面積。
40.權(quán)利要求39的劑型，其中所述劑量標(biāo)準(zhǔn)化曲線下面積大于70ng·hr/mL·mg。
41.權(quán)利要求35至40任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型是滲透劑型。
42.權(quán)利要求41的劑型，其含有(i)推動(dòng)層；(ii)含有阿普唑侖的藥物層；(iii)位于推動(dòng)層和藥物層周圍的半滲透壁；和(iv)出孔。
43.權(quán)利要求41的劑型，其含有(i)位于滲透制劑周圍的半滲透壁，其中滲透制劑含有阿普唑侖制劑、滲透劑和滲透聚合物；和(ii)出孔。
44.用于將阿普唑侖給予人類個(gè)體的根據(jù)任一前述權(quán)利要求的劑型。
45.用于治療對(duì)阿普唑侖有響應(yīng)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求1至43任一項(xiàng)的劑型。
46.用于治療焦慮障礙的根據(jù)權(quán)利要求44或權(quán)利要求45的劑型。
47.權(quán)利要求46的劑型，其中所述焦慮障礙選自心境障礙、廣泛性焦慮障礙、驚恐性障礙、雙相性精神障礙、社交恐怖癥、藥物濫用障礙、睡眠障礙、應(yīng)激障礙、品行障礙。
48.用于制備用來治療焦慮障礙的藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至43任一項(xiàng)的劑型。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及用于遞送阿普唑侖的劑型。該緩釋劑型通過每天給藥一次而提供了治療有效的阿普唑侖平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度，其中所達(dá)到的最大血漿濃度在給藥后大于約14小時(shí)出現(xiàn)。該緩慢、持續(xù)的釋放降低了副作用例如鎮(zhèn)靜和濫用的可能性。
文檔編號(hào)A61K9/24GK1964702SQ200480035120
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月26日
發(fā)明者N·B·莫迪, S·K·古普塔, N·達(dá)瓦, S·M·塞洛夫 申請(qǐng)人:阿爾扎公司