專利名稱：△－9－the治療多發(fā)性硬化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防與多發(fā)性硬化(MS)相關(guān)的癥狀的方法以及預(yù)防患有MS的受試者M(jìn)S復(fù)發(fā)的方法。
背景技術(shù)：
認(rèn)為多發(fā)性硬化(MS)是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的自身免疫病。CNS由腦、脊髓和視神經(jīng)組成。包圍和保護(hù)CNS的神經(jīng)纖維的是稱作髓磷脂的脂肪組織，它有助于神經(jīng)纖維傳導(dǎo)電脈沖。在MS中，髓磷脂在多個(gè)區(qū)域中缺失，遺留稱作硬化的瘢痕組織。這些受損區(qū)域也稱作斑決或病斑。在某些情況中，神經(jīng)纖維自身受損或受到破壞。當(dāng)髓磷脂或神經(jīng)纖維受到破壞或受損時(shí)，神經(jīng)將電脈沖傳導(dǎo)到大腦和從大腦中傳導(dǎo)電脈沖的能力就會(huì)受到破壞，并且這一結(jié)果產(chǎn)生MS的各種癥狀。
患有MS的患者可以預(yù)測(cè)到疾病的四種臨床過(guò)程之一復(fù)發(fā)-緩和；原發(fā)-進(jìn)行；繼發(fā)-進(jìn)行；或進(jìn)行-復(fù)發(fā)。具有復(fù)發(fā)-緩和MS的人經(jīng)歷明顯確定的突發(fā)(也稱作復(fù)發(fā)、發(fā)作或惡化)。這些屬于神經(jīng)功能急劇惡化的發(fā)作并且隨后是疾病不再發(fā)展的部分或完全恢復(fù)期(緩和)。
具有原發(fā)-進(jìn)行性MS的患者發(fā)生緩慢，但從其疾病發(fā)作開(kāi)始經(jīng)歷幾乎持續(xù)惡化的過(guò)程，沒(méi)有明顯的復(fù)發(fā)或緩和。然而，發(fā)展的速率隨時(shí)間發(fā)生變化，有偶然的平臺(tái)期和暫時(shí)性的小幅度改善。
具有繼發(fā)-進(jìn)行性MS的患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)-緩和疾病的最初期，隨后是疾病不斷惡化的過(guò)程，伴有或不伴有偶然的突發(fā)，較小程度的恢復(fù)(緩和)或平臺(tái)階段。
最后，具有進(jìn)行-復(fù)發(fā)性MS的患者經(jīng)歷從疾病發(fā)作開(kāi)始不斷惡化的過(guò)程，而且具有明顯的急性突發(fā)(發(fā)作或復(fù)發(fā))，存在或不存在恢復(fù)。與復(fù)發(fā)-緩和性MS相反，復(fù)發(fā)之間的階段的特征在于疾病持續(xù)發(fā)展。
患有MS的患者還通常經(jīng)歷一種或多種與MS相關(guān)的癥狀，包括膀胱或腸機(jī)能障礙；與記憶力、注意力和解決問(wèn)題相關(guān)的問(wèn)題；頭暈和眩暈；抑郁癥；疲勞；平衡問(wèn)題；步行困難；疼痛；性功能障礙；視力問(wèn)題；聽(tīng)覺(jué)缺失；頭痛；瘙癢；癲癇發(fā)作；強(qiáng)直狀態(tài)；言語(yǔ)和吞咽困難；和/或震顫。
肌強(qiáng)直狀態(tài)(因錐體緊張性增加導(dǎo)致的強(qiáng)直)和痙攣在高達(dá)90％的MS患者中發(fā)生。這種癥狀通常導(dǎo)致因疼痛、運(yùn)動(dòng)力下降和干擾日常生活活動(dòng)而帶來(lái)的極大痛苦。該疾病的其它病殘?zhí)卣靼ㄔ诟哌_(dá)80％的患者中的共濟(jì)失調(diào)和震顫和在高達(dá)50％的MS患者中的感覺(jué)癥狀，包括疼痛。下泌尿道機(jī)能障礙存在于90％以上的存在長(zhǎng)期多發(fā)性硬化的人中，其中最常見(jiàn)的癥狀為尿頻和尿急。盡管許多癥狀在多發(fā)性硬化的緩和期中可以得到解決，但是強(qiáng)直狀態(tài)、虛弱、共濟(jì)失調(diào)和膀胱癥狀通常是進(jìn)行性疾病的特性并且傾向于隨時(shí)間惡化。
一般來(lái)說(shuō)，存在兩種類型的與MS相關(guān)的痙攣屈肌和伸肌痙攣。屈肌痙攣是髖或腿無(wú)意識(shí)彎曲(主要涉及大腿后部上的腱肌)；髖和膝向胸部彎曲。另一方面，伸肌強(qiáng)直狀態(tài)是腿的無(wú)意識(shí)強(qiáng)直。伸肌強(qiáng)直狀態(tài)涉及四頭肌和內(nèi)收?。惑y和膝以雙腿彼此極為接近或兩踝關(guān)節(jié)交叉的方式保持筆直。強(qiáng)直狀態(tài)還可以發(fā)生在臂上，但在MS中，這種情況較不常見(jiàn)。
MS的對(duì)癥治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。例如，目前的治療通常提供不充分的癥狀緩解并且受到毒性限制?，F(xiàn)存的用于MS患者中的強(qiáng)直狀態(tài)的治療一般包括巴氯芬、替扎尼定、地西泮或氯硝西泮。巴氯芬(Lioresal)是一種在脊髓中起作用的肌肉松弛藥。巴氯芬松弛正常的和痙攣的肌肉，但惡心是常見(jiàn)的副作用。
替扎尼定(Zanaflex)是指定用于治療肌強(qiáng)直狀態(tài)的藥物。除困倦外，口干燥也是常見(jiàn)的并且通常是短暫的副作用。低血壓(血壓低)是另一種可能的副作用，不過(guò)較不常見(jiàn)。此外，替扎尼定通常導(dǎo)致比其它藥物更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用。
還用地西泮(Valium)治療強(qiáng)直狀態(tài)，通常使用小劑量。困倦和長(zhǎng)期應(yīng)用的可能的依賴性使得地西泮對(duì)許多患者而言不理想。
令人遺憾的是，沒(méi)有單一批準(zhǔn)的藥物可以有效治療與MS相關(guān)的痙攣而沒(méi)有令人不愉快的副作用。由此存在對(duì)改善患有MS的患者經(jīng)歷的癥狀的安全有效方法的需求。
屈大麻酚是具有化學(xué)名為(6aR-反式)-6a，7，8，10a-四氫-6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并＞b，d！吡喃-1-醇的大麻素并且也稱作δ-9-四氫大麻酚(δ-9-THC或A-9-THC)。它天然存在并且從大麻(Cannabissativa L.)(大麻(marijuana))中提取。它也可以化學(xué)合成。屈大麻酚目前以Marinol商標(biāo)銷售，用于治療與患有AIDS的患者體重減輕相關(guān)的食欲缺乏并且用于治療與患者中癌癥化療相關(guān)的惡心和嘔吐，這些患者對(duì)常用止吐藥治療不能產(chǎn)生足夠的反應(yīng)。然而，屈大麻酚目前尚未被批準(zhǔn)用于治療與MS相關(guān)的副作用。
發(fā)明概述目前出人意料地發(fā)現(xiàn)Δ-9-THC可以改善MS的癥狀并且還可以減少M(fèi)S復(fù)發(fā)。因此，本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中提供了治療和/或預(yù)防與MS相關(guān)的副作用的方法。該方法包括對(duì)患有MS的受試者給予治療有效量的大麻素，例如Δ-9-四氫大麻酚。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了減少患有MS的患者中與復(fù)發(fā)相關(guān)的住院的方法。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了用于增加患有MS的受試者活動(dòng)性的方法。
按照本發(fā)明的方法，可以單獨(dú)或與一種或多種藥物上有效的載體或其它可藥用賦形劑或添加劑一起給予大麻素。
此外，可以將大麻素，例如屈大麻酚與其它藥物療法，即對(duì)癥治療同時(shí)或依次給予。
附圖簡(jiǎn)述附

圖1顯示根據(jù)步行狀態(tài)和中心效應(yīng)調(diào)整的從基線到13周隨訪期間的Ashworth評(píng)分的改變。
附圖2顯示治療組步行狀態(tài)對(duì)Ashworth評(píng)分的影響。
附圖3顯示隨訪組和治療組在Ashworth評(píng)分中的改變。
附圖4顯示隨訪組和治療組的10米步行時(shí)間的中位數(shù)。
發(fā)明詳述本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中提供了用于治療、限制、緩解、降低、延緩和/或改善與MS相關(guān)癥狀的方法。該實(shí)施方案的方法包括對(duì)有此需要的受試者給予治療有效量的大麻素。
本文的術(shù)語(yǔ)″大麻素″特別包括δ-8-四氫大麻酚、Δ-9-四氫大麻酚、大麻二酚(cannabidol)、橄欖醇、大麻酚、大麻萜酚、大麻隆和δ-9-四氫大麻酚酸(tetrahydro cannabinotic acid)。非精神調(diào)節(jié)藥大麻素3-二甲基nepty 11羧酸同系物(homologine)8、δ-8-四氫大麻酚(例如，參見(jiàn)《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.35，3135，1992)以及大麻素類的前體藥物和可藥用鹽也適合于本發(fā)明并且包括在術(shù)語(yǔ)″大麻素″內(nèi)。合適的前體藥物為THC-半琥珀酸酯。
當(dāng)以本發(fā)明的″治療有效量″使用組合物時(shí)，這意味著治療劑(或多種活性劑)的劑量使得治療水平的活性劑在使用該組合物的過(guò)程中被遞送至血流中。這類遞送取決于許多變量，包括使用各劑量單位的時(shí)間期限或治療劑進(jìn)入受試者全身循環(huán)的通量率。然而，應(yīng)當(dāng)理解用于任何特定受試者的本發(fā)明治療劑的具體劑量水平取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、受試者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和膳食、給藥時(shí)間、排泄率、藥物組合和所治療特定疾病的嚴(yán)重程度以及給藥形式。治療劑量一般可以逐步增加以便使安全性和功效達(dá)到最佳。一般來(lái)說(shuō)，來(lái)自體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)的劑量-效應(yīng)關(guān)系最初可以提供有關(guān)受試者給藥適宜劑量的有用的指導(dǎo)原則。在動(dòng)物模型中進(jìn)行的研究一般可以用于有關(guān)按照本發(fā)明治療疾病的有效劑量的指導(dǎo)。就治療方案而言，應(yīng)理解給藥劑量取決于幾個(gè)因素，包括給予的特定活性劑、給藥途徑、特定活性劑的物理狀態(tài)、特定受試者的病情等。例如，本文的術(shù)語(yǔ)″治療有效量″指的是足以治療、限制、緩解、預(yù)防、降低、延緩和/或改善與MS相關(guān)的一種或多種癥狀的大麻素的量。這類用量在受試者與受試者之間可以有很大改變并且特別取決于體重、副作用的嚴(yán)重程度和類型、所述特定大麻素代謝在受試者自身內(nèi)的變化以及期望的效應(yīng)。作為解釋，用量可為約0.01-35mg/kg體重，每天給藥1-5次。
可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥物操作步驟測(cè)定本發(fā)明組合物中治療劑的毒性和治療功效(和由此的給藥劑量)，例如，測(cè)定LD50(使50％群體致死的劑量)和ED50(在50％群體中治療有效的劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數(shù)并且可以將其表示為L(zhǎng)D50/ED50比。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用表現(xiàn)出較大治療指數(shù)的化合物。盡管可以使用表現(xiàn)出毒性副作用的化合物，但是應(yīng)謹(jǐn)慎考慮設(shè)計(jì)使這類化合物靶向至受侵害組織部位的遞藥系統(tǒng)，以便將可能對(duì)未受感染細(xì)胞的潛在損害降至最低限度，由此減輕副作用。
在本發(fā)明的上下文中，對(duì)受試者，特別是人類受試者的給藥劑量應(yīng)足以在合理的時(shí)間范圍內(nèi)引起治療反應(yīng)。該劑量由所用特定組合物的強(qiáng)度和個(gè)人的病情以及所治療的個(gè)人的體重決定。劑量大小還由可能伴隨給予特定組合物的任何不良副作用的存在、性質(zhì)和程度決定。體內(nèi)給藥的合適劑量為0.01-100mg/kg/天。優(yōu)選劑量為0.01-35mg/kg/天。更優(yōu)選劑量為0.05-5mg/kg/天。屈大麻酚在口服給藥用的藥物組合物中合適的濃度為0.05-15％(按重量計(jì))。優(yōu)選濃度為0.02-5％。更優(yōu)選的濃度為0.1-4％。更優(yōu)選經(jīng)口給予0.03-0.06mg/kg體重/天且最優(yōu)選將2.5mg的口服劑型每天給藥兩次。體外給藥的最優(yōu)選的劑量在約0.1mg/kg-5mg/kg體重/天的范圍。就直腸、局部(包括口含和舌下)或透皮給藥途徑而言，其優(yōu)選的劑量(以堿形式估計(jì)的)在0.05mg/kg-20mg/kg體重/天的范圍。盡管可以根據(jù)需要給予屈大麻酚，但是優(yōu)選將屈大麻酚每天給藥1-5次。
如果屈大麻酚為按照本發(fā)明方法使用的組合物中的活性藥物，那么優(yōu)選屈大麻酚存在于這類組合物中的總量約為0.5mg-約20mg，優(yōu)選約1mg-約15mg，并且更優(yōu)選約2mg-約12mg。作為解釋，這類組合物包括約2mg，約2.5mg，約5mg或約10mg的屈大麻酚。
可以將大麻素配制成任意適合用于本發(fā)明方法的藥物組合物。這類組合物可以包括為口服、口含、舌下、皮下、透皮、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)、直腸、局部或吸入給藥設(shè)計(jì)的劑型。
適用于本發(fā)明方法的藥物組合物可以根據(jù)需要包括一種或多種常用無(wú)毒性可藥用賦形劑，諸如填充劑、粘合劑、載體、佐劑和/或媒介物?？梢允褂玫妮d體物質(zhì)為制藥中任意常用的那些賦形劑并且應(yīng)基于與所用大麻素的相容性和所需劑型或組合物的釋放特性進(jìn)行選擇。合適的可藥用賦形劑的非限制性實(shí)例包括粘合劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、pH校正劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、抗粘著劑、助流劑、載體等。
合適的粘合劑的非限制性實(shí)例包括阿拉伯膠、藻酸及其鹽、纖維素衍生物類、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鎂鋁、聚乙二醇、樹(shù)膠類、多糖酸類、膨潤(rùn)土類、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚維酮、聚維酮、聚甲基丙烯酸酯類、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、乙基纖維素、黃蓍膠、糊精、微晶纖維素、蔗糖或葡萄糖等。
合適的崩解劑的非限制性實(shí)例包括淀粉類、預(yù)膠凝玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、鈣、藻酸鈉復(fù)合物、粘土、藻酸鹽類、樹(shù)膠類或羥基乙酸淀粉鈉和用于片劑制備的任意崩解劑。
合適的填充劑的非限制性實(shí)例包括乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、葡萄糖、葡聚糖結(jié)合劑類、葡聚糖、淀粉類、預(yù)膠凝淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇等。
合適的表面活性劑的非限制性實(shí)例包括十二烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚山梨醇酯類、伯洛沙姆類、膽汁酸鹽、單硬脂酸甘油酯、普盧蘭尼克系列(BASF)等。
合適的pH校正劑(緩沖劑)的非限制性實(shí)例包括檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、戊二酸、碳酸氫鈉和碳酸鈉等。
合適的穩(wěn)定劑的非限制性實(shí)例包括任意的抗氧化劑、緩沖劑或酸等。
合適的潤(rùn)滑劑的非限制性實(shí)例包括硬脂酸鎂、氫氧化鈣、滑石粉、硬脂酰醇富馬酸鈉、氫化植物油、硬脂酸、甘油山萮酸酯(glycerylbehapate)、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉、硬脂酸、滑石粉、蠟、Stearowet、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇類、油酸鈉或十二烷基硫酸鈉等。
合適的濕潤(rùn)劑的非限制性實(shí)例包括油酸、單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、油酸鈉或十二烷基硫酸鈉等。
合適的稀釋劑的非限制性實(shí)例包括乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、基于蔗糖的稀釋劑、糖果劑的糖、硫酸氫鈣一水合物、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、葡聚糖結(jié)合劑、肌醇、水解的谷類固體、直鏈淀粉、粉狀纖維素、碳酸鈣、甘氨酸或膨潤(rùn)土等。
合適的抗粘著劑或助流劑的非限制性實(shí)例包括滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鈉等。
合適的藥物上相容性載體的非限制性實(shí)例包括阿拉伯膠、明膠、膠態(tài)二氧化硅、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糖糊精、甘油、硅酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、sodiumstearoyl lactylate、角叉藻聚糖、單酸甘油酯、二脂酰甘油酯或預(yù)膠凝淀粉等。
另外，藥物制劑在下列文獻(xiàn)中討論例如Remington的《制藥科學(xué)與實(shí)踐》(The Science and Practice of Pharmacy)(2000)；Lieberman，H.A.和Lachman，L.的《藥物劑型》，(PharmaceuticalDosage Forms)，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Liebeman等的《藥物劑型》(Pharmaceutical Dosage Forms)(Volumes1-3，1990)。
當(dāng)所需的賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以為固體、半固體或液體物質(zhì)，它起活性組分的媒介物、載體或介質(zhì)的作用。因此，適用于本發(fā)明方法的組合物可以為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、藥片、混懸液、乳劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、膠囊(例如軟和硬明膠或HPMC膠囊)、無(wú)菌包裝粉末、可調(diào)配粉末、顆?；蛞后w形式。
片劑劑型可以包括以下一種或多種例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、防腐劑、矯味劑和藥物上相容的載體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，制備過(guò)程可以使用如下的一種方法或方法的組合(1)干燥混合；(2)直接壓片；(3)研磨；(4)干燥或非水制粒；(5)熔化制粒；或(6)融合。Lachman等，《工業(yè)化制藥理論與實(shí)踐》(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)(1986)。這類片劑還可以包括薄膜包衣層，它在口服攝入或接觸稀釋劑時(shí)崩解。
壓制片為通過(guò)壓緊含有對(duì)酸敏感的藥劑和/或緩沖劑和/或賦形劑的配制劑制備的固體劑型，選擇所述的緩沖劑和/或賦形劑是為了有助于加工和改善產(chǎn)品的特性。術(shù)語(yǔ)″壓制片″一般指的是用于口服攝入的平坦的未包衣片，它通過(guò)單次壓制或通過(guò)預(yù)先輕壓壓緊，隨后進(jìn)行最終的壓制制備。
可以將適用于本發(fā)明方法的片劑或丸劑包衣或以其它方式將其化合以提供改善的操作或儲(chǔ)存特性優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，所述的片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者為包裹前者的外殼形式。
由于片劑可以用于形成快速崩解片、咀嚼片、錠劑、藥片或可吞咽片，所以制劑半成品及其制備方法提供了本發(fā)明的另外的方面。
泡騰片和粉劑也可以用于本發(fā)明。泡騰鹽已被用于將藥物分散于水中以便口服給藥。泡騰鹽為在干混合物中含有藥物活性劑的顆粒或粗粉，所述的干混合物通常由碳酸氫鈉、檸檬酸和酒石酸組成。當(dāng)將所述鹽加入到水中時(shí)，酸和堿反應(yīng)而釋放二氧化碳?xì)怏w，由此產(chǎn)生“泡騰現(xiàn)象”。
液體劑型也可以用于本發(fā)明的方法中并且包括非水溶液；適當(dāng)矯味的非水糖漿劑；油混懸液；和用可食用油矯味的乳劑，所述的可食用油諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油；以及酏劑和類似的藥物媒介物。
許多其它類型的釋放遞藥系統(tǒng)為商購(gòu)的并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。它們包括基于聚合物的系統(tǒng)，諸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐類和聚己酸內(nèi)酯；為脂類的非聚合物系統(tǒng)，包括固醇類，諸如膽固醇、膽固醇酯類和脂肪酸，或中性脂肪，諸如單酸甘油酯類、二脂酰甘油酯類和甘油三酯類；水凝膠釋放系統(tǒng)；硅橡膠系統(tǒng)；基于肽的系統(tǒng)；蠟包衣層；使用常用粘合劑(例如，參見(jiàn)Lieberman等，《藥物劑型》(Pharmaceutical Dosage Forms)，第二版，第1卷，第209-214頁(yè)(1990)和賦形劑的壓制片；部分融合的植入物等。具體的實(shí)例包括，但不限于(a)在美國(guó)專利US4,452,775；美國(guó)專利US 4,667,014；以及美國(guó)專利US4,748,034和美國(guó)專利US5,239,660中描述的其中多糖呈包含在基質(zhì)中的形式的侵蝕系統(tǒng)；和(b)在美國(guó)專利US3,832,253和美國(guó)專利US3,854,480中描述的活性成分以受控速率透過(guò)聚合物的擴(kuò)散系統(tǒng)。
適合于非腸道給藥的制劑包括水和非水溶液、等滲無(wú)菌注射溶液，它們可以含有抗氧化劑、諸如乙酸鹽和磷酸鹽這類緩沖劑、諸如氯化鈉這類毒性調(diào)節(jié)劑、諸如鹽酸和磷酸這類pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑和使制劑與計(jì)劃的接受者血液等滲的溶質(zhì)；和可以包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水和非水無(wú)菌混懸液。這些制劑可以存在于單位劑量或多劑量密封容器，諸如安瓿和小瓶?jī)?nèi)，并且可以在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，僅需要在使用前即刻添加注射用無(wú)菌液體載體，例如水。可以由上述類型的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備臨時(shí)注射溶液和混懸液。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照本發(fā)明的方法作為氣溶膠化的制劑形式給予屈大麻酚。氣溶膠化的屈大麻酚制劑的非限制性實(shí)例披露在Peart等的美國(guó)專利US6,509,005中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將屈大麻酚作為含有2.5mg、5mg或10mg屈大麻酚、芝麻油、明膠、甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和二氧化鈦的口服膠囊組合物給藥。
可以將屈大麻酚與一種或多種另外的藥物聯(lián)合給藥，所述的另外的藥物例如為用于治療MS的癥狀或治療MS自身的藥物(改善疾病的活性劑)。可以與屈大麻酚聯(lián)合給藥的藥物的非限制性實(shí)例包括金剛烷胺、巴氯芬、礦物油、罌粟堿、美克洛嗪(Antivert)、羥嗪(Atarax)、干擾素-D-1a(Avonex)、磺胺甲基異唑(Bactrim，Septra)、環(huán)丙沙星(Cipro)、多庫(kù)酯鈉(Colace)、醋酸格拉默(Copaxone)、匹莫林(Cylert)、丹曲林(Dantrium)、去氨加壓素(DDAVP)、地塞米松(Decadron)、潑尼松(Deltasone)、托特羅定(Detrol)、苯妥英(Dilantin)、奧昔布寧(Ditropan)、比沙可啶(Dulcolax)、文拉法辛(Effexor)、阿米替林(Elavil)、多庫(kù)酯鹽(Enemeez)、磷酸鈉、烏洛托品(Mandelamine)、Balcofen、氯硝西泮(Klonopin)、異煙肼(Laniazid)、伐地那非(Levitra)、呋喃妥因(Macrodantin)、車前子親水膠漿(Metamucil)、前列地爾、加巴噴丁(Neurontin)、米托蒽醌(Novantrone)、奧昔布寧(Oxytrol)、去甲替林(nortiptyline)(Pamelor)、帕羅西汀(Paxil)、溴丙胺太林(Pro-Banthine)、前列地爾(ProstinVR)、莫達(dá)非尼(Provigil)、氟西汀(Prozac)、非那吡啶(Pyridium)、干擾素-D-1a(Rebif)、甘油(Sani-Supp)、甲潑尼龍(Solu-Medro)、卡馬西平(Tegretol)、丙米嗪(Tofranil)、地西泮(Valium)、西地那非(Viagra)、丁胺苯丙酮(Wellbutrin)、替扎尼定(Zanaflex)和舍曲林(Zoloft)。
下列實(shí)施例解釋本發(fā)明的實(shí)施方案，但不應(yīng)將其視為以任何方式來(lái)限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1進(jìn)行隨機(jī)化安慰劑對(duì)照研究以評(píng)價(jià)大麻提取物和δ-9-THC在治療與MS相關(guān)的各種癥狀中的應(yīng)用。在本試驗(yàn)中包括年齡在18-64歲的患者，他們具有臨床上確定的或?qū)嶒?yàn)室支持的多發(fā)性硬化，在前6個(gè)月已經(jīng)表現(xiàn)出穩(wěn)定的疾病，存在有問(wèn)題的強(qiáng)直狀態(tài)(在兩個(gè)或多個(gè)下肢肌群中的Ashworth得分≥2)。排除患有缺血性心臟病的患者、帶有活動(dòng)性傳染源的那些患者和服用諸如β干擾素這類藥物的那些患者(可能影響強(qiáng)直狀態(tài))。
隨機(jī)指定患者接受兩種活性成分治療之一或安慰劑?；钚猿煞种委熡珊铣傻摩?9-THC(屈大麻酚，Solvay Pharmaceuticals，Atlanta，USA)或含有δ-9-THC和大麻二酚作為主要大麻素類的大麻提取物(Cannador，臨床研究所，IKF，德國(guó)柏林)組成。制備每粒含有2.5mgδ-9-THC等效物、1.25mg大麻二酚和低于5％的其它大麻素類的膠囊。將藥物每天兩次飯后服用。照常服用所有其它藥物，但不包括其它要求與試驗(yàn)藥物分開(kāi)單獨(dú)服用的基于油的膠囊，以避免可能對(duì)吸收的干擾。
本研究從5-周劑量逐步增量期開(kāi)始。在該期限過(guò)程中，患者通過(guò)以周為間隔每日兩次每次增加1粒膠囊(2.5mg Δ-9-THC等效物)增加其劑量。如果發(fā)生副作用，那么建議患者不要增加該劑量，而如果認(rèn)為副作用不能耐受，那么降低該劑量。第6-13周出現(xiàn)平臺(tái)期，在這一階段，參與者保持穩(wěn)定的藥物劑量(隨訪5、6和7)。在第14周，患者通過(guò)每日兩次每次減少1粒膠囊每天減少其藥物，直到他們終止服用研究藥物。患者在第15周不再服用試驗(yàn)藥物并且在本周結(jié)束時(shí)進(jìn)行最終評(píng)價(jià)(隨訪8)。
使用強(qiáng)直狀態(tài)的Ashworth評(píng)分發(fā)現(xiàn)在與多發(fā)性硬化相關(guān)的強(qiáng)直狀態(tài)方面，本研究的初步結(jié)果測(cè)定改變了(例如，參見(jiàn)Ashworth，B.“卡立普多在多發(fā)性硬化中的前期試驗(yàn)”(Preliminary trial ofcarisoprodol in multiple sclerosis.)-《從業(yè)醫(yī)師》(Practitioner)1964；192540-42.)。在6次隨訪時(shí)進(jìn)行Ashworth評(píng)分評(píng)價(jià)兩次治療前(隨訪1和2)；三次治療過(guò)程中(隨訪5、6和7)；和一次終止治療后(隨訪8)。Ashworth評(píng)分是對(duì)生物損傷的評(píng)價(jià)并且取決于臨床醫(yī)師的估測(cè)。該得分由5-點(diǎn)等級(jí)組成(0＝正常；1＝當(dāng)肢體運(yùn)動(dòng)時(shí)輕微受絆；2＝嚴(yán)重度超過(guò)受絆，但不限制運(yùn)動(dòng)；3＝限制被動(dòng)彎曲的緊張性顯著增加；4＝在彎曲或伸展時(shí)肢體僵硬)。評(píng)價(jià)身體每側(cè)上的10個(gè)肌群(肘屈肌、伸肌、旋前肌和旋后肌；腕和指屈?。惑y內(nèi)收肌、膝屈肌和伸肌以及足跖屈肌)。使每位患者在檢查臺(tái)上仰臥或在可耐受的狀態(tài)下盡可能接近該姿式，體息15分鐘后進(jìn)行評(píng)價(jià)。使被評(píng)價(jià)的肢體在評(píng)價(jià)所要求的方向上快速運(yùn)動(dòng)。由于強(qiáng)直狀態(tài)可以隨被動(dòng)的肢體運(yùn)動(dòng)而改變，使每個(gè)關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)次數(shù)保持在最低值。將檢查關(guān)節(jié)時(shí)存在7次以上陣攣搏動(dòng)視為至少2級(jí)痙攣。
下文緊接提供的表1中提供了參與者的基線特征。
表1.MS癥狀研究中包括的受試者分布
在目的治療分析中包括的630位患者中，從611(97％)位患者獲得了有關(guān)初步結(jié)果的隨訪數(shù)據(jù)。二次結(jié)果測(cè)定的數(shù)據(jù)的求全和回報(bào)總體也較高，其中來(lái)自84-91％的患者的數(shù)據(jù)可用于分析。
在分析Ashworth評(píng)分方面，81％(n＝513)的患者自始至終由相同的評(píng)價(jià)者或僅在一次隨訪時(shí)有不同的評(píng)價(jià)者(大麻提取物82％(n＝173)，Δ-9-THC 82％(n＝168)，安慰劑81％(n＝172))評(píng)估。初步結(jié)果定義為從基線(兩次基線治療前隨訪的平均值)到13周治療期結(jié)束時(shí)(隨訪7)的改變。按照該方案，若缺少隨訪7時(shí)的Ashworth得分，則通過(guò)轉(zhuǎn)入治療過(guò)程中可獲得的最近一次的Ashworth得分來(lái)替代?？傆?jì)上轉(zhuǎn)入了39個(gè)得分；分布在治療中的28個(gè)來(lái)自隨訪6且11個(gè)來(lái)自隨訪5(大麻提取物12；Δ-9-THC17；安慰劑10)。對(duì)原始隨機(jī)化的46位患者(大麻提取物12；Δ-9-THC19；安慰劑15)未獲得初步結(jié)果數(shù)據(jù)。
治療對(duì)在從基線到13周隨訪的總Ashworth得分之間變化的影響沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性證據(jù)(p＝0.29，具有對(duì)步行狀態(tài)與中樞的調(diào)整；p＝0.40，沒(méi)有調(diào)整)?？侫shworth得分中的平均值(SD)變化(基線減去隨訪)對(duì)大麻提取物，δ-9-THC和安慰劑分別為1.24(6.60)，1.86(7.95)和0.92(6.56)。對(duì)上體肌群的相應(yīng)值為-0.05(4.11)，0.48(4.70)和-0.11(4.04)，且對(duì)下體肌群的相應(yīng)值為1.29(4.37)，1.39(5.21)和1.04(4.20)。就兩種活性成分治療而言，當(dāng)對(duì)中樞和步行狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整時(shí)，相對(duì)于安慰劑觀察到了治療作用的改善(參見(jiàn)附圖1)。
治療對(duì)Ashworth得分中的下體(根據(jù)中樞和步行狀態(tài)進(jìn)行過(guò)調(diào)整p＝0.71，未調(diào)整p＝0.74)或上體(p＝0.20和p＝0.31)組分改變的影響沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性證據(jù)，并且沒(méi)有中樞與治療、步行狀態(tài)與治療或基線Ashworth得分與治療之間的任何相互作用影響的證據(jù)。
中樞(p＜0.0001)和步行狀態(tài)(p＝0.002)對(duì)Ashworth得分變化均具有顯著影響(附圖2)。步行患者相對(duì)于無(wú)法步行患者的總Ashworth得分的估計(jì)的平均減少值在根據(jù)治療和中樞調(diào)整后為1.78。在所有治療組，包括安慰劑組的治療的平均得分均有所改善(附圖3)。
實(shí)施例2還在上述研究中測(cè)定了二次結(jié)果。這類二次結(jié)果包括Rivermead運(yùn)動(dòng)性指數(shù)(例如，參見(jiàn)Collen，F(xiàn).M.等，“Rivermead運(yùn)動(dòng)性指數(shù)Rivermead運(yùn)動(dòng)源評(píng)價(jià)的進(jìn)一步發(fā)展”(The Rivermead mobilityindexa further development of the Rivermead motorassessment.)-Int.Disanil.Stud.1991；1350 54)、定時(shí)的10米步行、4張自我完成的調(diào)查表—英國(guó)神經(jīng)失能評(píng)分(例如，參見(jiàn)Sharrack，B.，Hughes R.A.，“Guy神經(jīng)失能等級(jí)多發(fā)性硬化的新殘基確定標(biāo)準(zhǔn)”(The Guy′s neurological disability scale(GNDS)a new disability measure for multiple sclerosis.-Mult.Sder.1999；5223-33))和一系列9類-等級(jí)量表。就類別-等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)而言，要求患者評(píng)價(jià)他們的癥狀在上周內(nèi)如何并且與本研究剛開(kāi)始前它們的癥狀如何進(jìn)行比較。類別包括應(yīng)激性、抑郁癥、疲勞、肌強(qiáng)直、震顫、疼痛、睡眠、肌痙攣和活力量。數(shù)據(jù)如下所述。
在二次結(jié)果確定方面，322位患者提供了至少一次基線的步行時(shí)間。在他們中，7位患者(大麻提取物1；Δ-9-THC3；安慰劑3)退出了本試驗(yàn)。步行時(shí)間獲自第7次隨訪時(shí)的278位患者。總計(jì)有20位患者不能行走(大麻提取物8；Δ-9-THC5；安慰劑7)且對(duì)這些個(gè)體而言，代之以更多的行走時(shí)間。
總之，觀察到對(duì)從基線到第7次隨訪之間對(duì)行走時(shí)間的顯著性治療作用(p＝0.015)。步行10米所需時(shí)間的中位值從基線到隨訪在使用δ-9-THC時(shí)下降了12％，與之相比，使用大麻提取物下降了4％，且使用安慰劑也下降了4％。附圖4表示對(duì)于在所有6次評(píng)價(jià)者隨訪時(shí)提供步行時(shí)間信息的患者，隨訪和治療組的步行時(shí)間中位值。
將類別等級(jí)評(píng)定用于評(píng)價(jià)患者是否感覺(jué)到他們的癥狀在治療時(shí)比開(kāi)始治療前已經(jīng)發(fā)生改善。數(shù)據(jù)如表2和3中所示?？傊颊吒惺艿搅嗽谟没钚猿煞种委煏r(shí)，疼痛、睡眠質(zhì)量、痙攣和強(qiáng)直狀態(tài)的癥狀已經(jīng)改善。未注意到在應(yīng)激性、抑郁癥、疲勞、震顫或活力方面的影響。
表2.患者的二次結(jié)果報(bào)告
實(shí)施例3在實(shí)施例1和2中所述研究的第8次隨訪時(shí)，給患者提出治療是否已經(jīng)改善了疼痛、震顫、強(qiáng)直狀態(tài)或膀胱癥狀的具體問(wèn)題。表3表示了患者對(duì)那些問(wèn)題的反應(yīng)?？傊?，多位患者在接受所述的活性成分治療時(shí)比接受安慰劑時(shí)感覺(jué)強(qiáng)直狀態(tài)和疼痛有改善。在震顫改善的感覺(jué)上沒(méi)有顯著性差異并且未鑒定到對(duì)膀胱癥狀的治療作用。盡管對(duì)組間的這些具體癥狀沒(méi)有形成層次，但是對(duì)于這些除膀胱癥狀外的癥狀廣泛比較了這些組，其中在服用Δ-9-THC的組中，較少患者存在尿道癥狀。
在實(shí)際的治療與治療醫(yī)師有關(guān)患者是否用活性成分治療的評(píng)價(jià)之間存在顯著相關(guān)性(p＜0.001)。按照治療醫(yī)師的評(píng)價(jià)，71％(n＝140)的大麻提取物組、66％(n＝119)的Δ-9-THC組和43％(n＝85)的安慰劑組用活性成分治療。類似地，在實(shí)際的治療與患者關(guān)于已經(jīng)采取何種治療的觀點(diǎn)之間存在相關(guān)性(p＜0.001)。根據(jù)患者的報(bào)告，分別為77％(n＝151)、77％(n＝139)和50％(n＝98)的大麻提取物、Δ-9-THC和安慰劑組認(rèn)為他們處于活性成分治療中。
在評(píng)價(jià)者的治療觀點(diǎn)與實(shí)際的治療之間沒(méi)有相關(guān)性(p＝0.72)。以評(píng)價(jià)者觀點(diǎn)認(rèn)為三組中使用活性藥物的比例為44％(n＝90)大麻提取物、39％(n＝73)Δ-9-THC和42％(n＝86)安慰劑。
表3.患者對(duì)第8周后治療有益作用的評(píng)價(jià)
出人意料的是，正如表4中可以觀察到的，MS復(fù)發(fā)的發(fā)生率在大麻提取物和Δ-9-THC組比安慰劑組顯著下降。
表4.患者報(bào)告的不良反應(yīng)
權(quán)利要求
1.對(duì)需要的受試者治療和/或預(yù)防與MS相關(guān)的癥狀的方法，該方法包括對(duì)該受試者給予治療有效量的包括Δ-9-四氫大麻酚的藥物組合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的給藥步驟包括口服給藥。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中以一種或多種包含芝麻油中的δ-9-四氫大麻酚的膠囊的形式給予所述的Δ-9-四氫大麻酚。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物包括選自鼻內(nèi)溶液或混懸液、吸入溶液或混懸液、非腸道溶液或混懸液、透皮貼劑、透皮凝膠劑和透皮霜?jiǎng)┑膭┬汀?br> 5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物以選自片劑、膠囊、吸入劑、注射劑、透皮制劑、舌下制劑和栓劑的劑型給藥。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的組合物為吸入劑形式。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中通過(guò)口腔給予所述的吸入劑。
8.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的膠囊為軟明膠膠囊或HPMC膠囊。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中與一種或多種MS療法聯(lián)合給予所述的組合物。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述δ-9-四氫大麻酚為屈大麻酚。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)選自口腔、鼻內(nèi)、吸入、注射、透皮和舌下的途經(jīng)給予所述的組合物。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的吸入包括口腔吸入。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中以足以提供約2.5mgΔ-9-四氫大麻酚-約20mgΔ-9-四氫大麻酚/天的量給予所述的組合物。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中以足以提供約2.5mgΔ-9-四氫大麻酚/天的量給予所述的組合物。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述組合物每天給藥約1-約4次。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中以單劑量給予所述組合物。
17.對(duì)需要的受試者預(yù)防MS復(fù)發(fā)的方法，該方法包括對(duì)該受試者給予治療有效量的包含Δ-9-四氫大麻酚的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了特別用于治療和/或預(yù)防與多發(fā)性硬化相關(guān)癥狀和MS復(fù)發(fā)的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101043890SQ200480037413
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2004年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月5日
發(fā)明者J·扎吉塞克 申請(qǐng)人:尤尼麥德制藥公司