專利名稱：(6r)－l－赤型－四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶型及其水合物和溶劑合物的晶型。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶型及其水合物和溶劑合物的晶型的方法。本發(fā)明還涉及包括經(jīng)選擇的和穩(wěn)定的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽或其水合物的晶型和藥物可接受載體的組合物。
已知由苯丙氨酸生物合成神經(jīng)傳遞性兒茶酚胺類在苯丙氨酸和酪氨酸的單氧合步驟時需要四氫生物蝶呤輔因子，即通式(I)的(6R)-2-氨基-4-氧代-6-[(1R，2S)-1，2-二羥丙基]-5，6，7，8-四氫蝶啶 據(jù)推斷兒茶酚胺的生物合成在很大程度上受到四氫生物蝶呤輔因子調(diào)節(jié)，并且該輔因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中減少導(dǎo)致幾種神經(jīng)障礙，諸如帕金森綜合征和非典型性苯丙酮酸尿。因此，通式I的化合物是用于治療由此需要的哺乳動物的所述障礙的有效治療劑。
通式I的化合物難以操作并且由此作為其二鹽酸鹽生產(chǎn)和提供(Schircks Laboratories，CH-8645 Jona，Switzerland)，甚至在氮氣環(huán)境下密封的安瓿中以便防止因其吸濕性和對氧化的敏感性而造成的物質(zhì)降解。US-A-4 649 197中披露了由于6(R，S)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的結(jié)晶性差，將(6R)-和6(S)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽分離成其非對映體是困難的。在EP-A1-0 079 574中描述了四氫生物蝶呤的制備方法，其中獲得固體四氫生物蝶呤二鹽酸鹽作為中間體。S.Matsuura等在《化學(xué)通訊》(Chemistry Letters)1984，735-738頁和《雜環(huán)》(Heterocycles)，Vol.23，No.12，1985，3115-3120頁上描述了作為無色針狀形式的結(jié)晶固體的(6R)-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽，其特征在于在《生物化學(xué)雜志》(J.Biochem.)98，1341-1348(1985)中披露的X射線分析。該晶體產(chǎn)物的旋光度經(jīng)測定為6.81°，與EP-A2-0 191 335的實施例6中對白色晶體形式的結(jié)晶固體報導(dǎo)的6.51°的旋光度相近。
在(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽研發(fā)的研究和研發(fā)過程中獲得的結(jié)果揭示出可以將已知的結(jié)晶固體命名為B型，經(jīng)測定它具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)，2.44(w)。特征性X-射線粉末衍射圖譜如附圖2中所示。
此處和下文中括號內(nèi)的縮寫的含義為(vs)＝極高強度；(s)＝高強度；(m)＝中等強度；(w)＝弱強度；和(vw)＝極弱強度。
多晶型物B是具有高于約20℃的最高熱力學(xué)穩(wěn)定性的微吸濕性的脫水物。此外，B型因其熱穩(wěn)定性、通過定向條件制備的可能性、其合適的形態(tài)和顆粒大小而易于加工和操作。熔點接近260℃(ΔHf＞140J/g)，但因在熔化前和熔化過程中分解而沒有明確的熔點。這些顯著的特性使得多晶型B對在升高的溫度下制備的藥物應(yīng)用而言尤其切實可行。多晶型物B可以作為具有可在0.2μm-500μm范圍的顆粒大小的細粉獲得。
然而，對(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的其它穩(wěn)定形式存在需求，它們應(yīng)具有令人滿意的用于制備和配制過程中安全操作的化學(xué)和物理穩(wěn)定性并且以其純形式和制劑提供高貯存穩(wěn)定性。此外，對于以受控方式大規(guī)模生產(chǎn)(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型物B和其它晶型的工藝有強烈需求。
在(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽研發(fā)過程中獲得的結(jié)果表明該化合物可以以不同晶型存在，包括多晶型和溶劑合物。對該領(lǐng)域中的持續(xù)關(guān)注需要用于制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的有效和可靠的方法和提供晶型的受控結(jié)晶條件，這些晶型優(yōu)選是穩(wěn)定的并且易于在生產(chǎn)和制備制劑中操作和加工，且提供在物質(zhì)形式或作為配制產(chǎn)品的高貯存穩(wěn)定性，或提供適合于作為用于制備穩(wěn)定形式的受控結(jié)晶的中間體的穩(wěn)定性較低的形式。
1.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型多晶型A、B、F、J和K為脫水物，它們在環(huán)境溫度下接觸戶外空氣濕度時吸收約達3重量％的水。
本發(fā)明的第一個目的在于(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.5(vs)，12.0(m)，4.89(m)，3.70(s)，3.33(s)，3.26(s)，和3.18(m)；下文命名為A型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.5(vs)，12.0(m)，6.7(m)，6.5(m)，6.3(w)，6.1(w)，5.96(w)，5.49(m)，4.89(m)，3.79(m)，3.70(s)，3.48(m)，3.45(m)，3.33(s)，3.26(s)，3.22(m)，3.18(m)，3.08(m)，3.02(w)，2.95(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.70(w)；下文命名為A型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出以在如下波數(shù)(cm-1)表示的特征性拉曼帶2934(w)，2880(w)，1692(s)，1683(m)，1577(w)，1462(m)，1360(w)，1237(w)，1108(w)，1005(vw)，881(vw)，813(vw)，717(m)，687(m)，673(m)，659(m)，550(w)，530(w)，492(m)，371(m)，258(w)，207(w)，101(s)，87(s)(cm-1)，下文命名為A型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物A，它表現(xiàn)出如附

圖1中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
多晶型物A為微吸濕性的并且吸收水至約3重量％的含量，在以10℃/分鐘的速率加熱時在50℃至200℃之間持續(xù)釋放。多晶型物A為吸濕性脫水物，它相對于B型而言為亞穩(wěn)定形式；然而，如果保持在密閉容器內(nèi)，那么它在環(huán)境溫度下可以穩(wěn)定幾個月。A型尤其是適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料。可以將多晶型A制備成具有所需顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜17.1(vs)，4.92(m)，4.68(m)，3.49(s)，3.46(vs)，3.39(s)，3.21(m)，和3.19(m)，下文命名為F型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜17.1(vs)，12.1(w)，8.6(w)，7.0(w)，6.5(w)，6.4(w)，5.92(w)，5.72(w)，5.11(w)，4.92(m)，4.86(w)，4.68(m)，4.41(w)，4.12(w)，3.88(w)，3.83(w)，3.70(m)，3.64(w)，3.55(m)，3.49(s)，3.46(vs)，3.39(s)，3.33(m)，3.31(m)，3.27(m)，3.21(m)，3.19(m)，3.09(m)，3.02(m)，和2.96(m)，下文命名為F型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物F，它表現(xiàn)出如附圖6中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
多晶型物F為微吸濕性的并且吸收水至約3重量％的含量，在以10℃/分鐘的速率加熱時在50℃至200℃之間持續(xù)釋放。多晶型物F為亞穩(wěn)定形式和吸濕性脫水物，它在環(huán)境低溫下比A型更穩(wěn)定并且在高溫下的穩(wěn)定性低于B型，且F型尤其是適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料?？梢詫⒍嗑虵制備成具有所需顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.6(m)，3.29(vs)，和3.21(vs)，下文命名為J型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.6(m)，6.6(w)，6.4(w)，5.47(w)，4.84(w)，3.29(vs)，和3.21(vs)，下文命名為J型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物J，它表現(xiàn)出如附圖10中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
多晶型物J為微吸濕性的并且在空氣濕度下操作時吸水。多晶型物J為亞穩(wěn)定形式和吸濕性脫水物，并且在接觸高相對濕度諸如高于75％的相對濕度時可以轉(zhuǎn)變回E型。J型尤其是適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料。可以將多晶型J制備成具有所需顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜
14.0(s)，6.6(w)，4.73(m)，4.64(m)，3.54(m)，3.49(vs)，3.39(m)，3.33(v s)，3.13(s)，3.10(m)，3.05(m)，3.01(m)，2.99(m)，和2.90(m)，下文命名為K型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.0(s)，9.4(w)，6.6(w)，6.4(w)，6.3(w)，6.1(w)，6.0(w)，5.66(w)，5.33(w)，5.13(vw)，4.73(m)，4.64(m)，4.48(w)，4.32(vw)，4.22(w)，4.08(w)，3.88(w)，3.79(w)，3.54(m)，3.49(v s)，3.39(m)，3.33(vs)，3.13(s)，3.10(m)，3.05(m)，3.01(m)，2.99(m)，和2.90(m)，下文命名為K型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物K，它表現(xiàn)出如附圖11中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
多晶型物K為微吸濕性的并且吸收水至約2.0重量％的含量，在以10℃/分鐘的速率加熱時在50℃至100℃之間持續(xù)釋放。多晶型物K為亞穩(wěn)定形式和吸濕性脫水物，它在高溫下的穩(wěn)定性低于B型，且K型尤其是適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型，特別是B型的中間體和原料?？梢詫⒍嗑蚄制備成具有所需顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
2.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的水合物形式(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽形成C、D、E、H和O型晶體水合物，這取決于制備方法。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜13.9(vs)，8.8(m)，6.8(m)，6.05(m)，4.25(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.80(m)，3.59(s)，3.50(m)，3.44(m)，3.26(s)，3.19(vs)，3.17(s)，3.11(m)，2.97(m)，和2.93(vs)，下文命名為C型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜18.2(m)，15.4(w)，13.9(v s)，10.4(w)，9.6(w)，9.1(w)，8.8(m)，8.2(w)，8.0(w)，6.8(m)，6.5(w)，6.05(m)，5.77(w)，5.64(w)，5.44(w)，5.19(w)，4.89(w)，4.76(w)，4.70(w)，4.41(w)，4.25(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.80(m)，3.59(s)，3.50(m)，3.44(m)，3.37(m)，3.26(s)，3.19(vs)，3.17(s)，3.11(m)，3.06(m)，3.02(m)，2.97(vs)，2.93(m)，2.89(m)，2.83(m)，和2.43(m)，下文命名為C型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物C，它表現(xiàn)出如附圖3中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
C型水合物為微吸濕性的并且具有約5.5重量％的含水量，這表明C型為一水合物。水合物C具有接近94℃的熔點(ΔHf為約31J/g)，并且C型水合物尤其適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料。可以將多晶型C制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜8.6(s)，5.56(m)，4.99(m)，4.67(s)，4.32(m)，3.93(vs)，3.17(m)，3.05(s)，2.88(m)，和2.79(m)，下文命名為D型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜8.6(s)，6.8(w)，5.56(m)，4.99(m)，4.67(s)，4.32(m)，3.93(vs)，3.88(w)，3.64(w)，3.41(w)，3.25(w)，3.17(m)，3.05(s)，2.94(w)，2.92(w)，2.88(m)，2.85(w)，2.80(w)，2.79(m)，2.68(w)，2.65(w)，2.52(vw)，2.35(w)，2.34(w)，2.30(w)，和2.29(w)，下文命名為D型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物D，它表現(xiàn)出如附圖4中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
D型水合物為微吸濕性的并且具有約5.0-7.0重量％的含水量，這提示D型為一水合物。水合物D具有接近153℃的熔點(ΔHf為約111J/g)且穩(wěn)定性遠高于C型，并且在接觸環(huán)境溫度下的空氣濕度時甚至更穩(wěn)定。D型水合物由此可以用于制備制劑或作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料。可以將多晶型D制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.4(s)，4.87(w)，3.69(m)，3.33(s)，3.26(vs)，3.08(m)，2.95(m)，和2.87(m)，下文命名為E型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.4(s)，6.6(w)，6.5(w)，5.95(vw)，5.61(vw)，5.48(w)，5.24(w)，4.87(w)，4.50(vw)，4.27(w)，3.94(w)，3.78(w)，3.69(m)，3.60(w)，3.33(s)，3.26(vs)，3.16(w)，3.08(m)，2.98(w)，2.95(m)，2.91(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.74(w)，2.69(w)，和2.62(w)，下文命名為E型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物E，它表現(xiàn)出如附圖5中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
E型水合物具有約10-14重量％的含水量，這提示E型為二水合物。水合物E在低于室溫下形成。E型水合物尤其適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料。它尤其適合于在氮氣或可選地在真空中干燥時生產(chǎn)不含水的J型。E型為非吸濕性的并且在相對高濕度下，即在高于約60％-約85％的相對濕度下是穩(wěn)定的?？梢詫⒍嗑虴制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.8(vs)，3.87(m)，3.60(m)，3.27(m)，3.21(m)，2.96(m)，2.89(m)，和2.67(m)，下文命名為H型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.8(vs)，10.3(w)，8.0(w)，6.6(w)，6.07(w)，4.81(w)，4.30(w)，3.87(m)，3.60(m)，3.27(m)，3.21(m)，3.13(w)，3.05(w)，2.96(m)，2.89(m)，2.82(w)，和2.67(m)，下文命名為H型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物H，它表現(xiàn)出如附圖8中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
H型水合物具有約5.0-7.0重量％的含水量，這提示H型為吸濕性一水合物。水合物H在低于室溫的溫度下形成。H型水合物尤其適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料?？梢詫⒍嗑虷制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜8.8(m)，6.3(m)，5.65(m)，5.06(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.69(s)，3.64(s)，3.52(vs)，3.49(s)，3.46(s)，3.42(s)，3.32(m)，3.27(m)，3.23(s)，3.18(s)，3.15(vs)，3.12(m)，和3.04(vs)，下文命名為O型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.9(w)，14.0(w)，12.0(w)，8.8(m)，7.0(w)，6.5(w)，6.3(m)，6.00(w)，5.75(w)，5.65(m)，5.06(m)，4.98(m)，4.92(m)，4.84(w)，4.77(w)，4.42(w)，4.33(w)，4.00(m)，3.88(m)，3.78(w)，3.69(s)，3.64(s)，3.52(vs)，3.49(s)，3.46(s)，3.42(s)，3.32(m)，3.27(m)，3.23(s)，3.18(s)，3.15(vs)，3.12(m)，3.04(vs)，2.95(m)，2.81(s)，2.72(m)，2.67(m)，和2.61(m)，下文命名為O型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物O，它表現(xiàn)出如附圖15中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
O型水合物在接近室溫下形成。O型水合物尤其適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料?？梢詫⒍嗑蚈制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
2.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的溶劑合物形式(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽形成G、I、L、M和N型晶體溶劑合物，這取決于制備方法中所用的溶劑。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙醇溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.5(vs)，7.0(w)，4.41(w)，3.63(m)，3.57(m)，3.49(w)，3.41(m)，3.26(m)，3.17(m)，3.07(m)，2.97(m)，2.95(m)，2.87(w)，和2.61(w)，下文命名為G型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙醇溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.5(vs)，10.9(w)，9.8(w)，7.0(w)，6.3(w)，5.74(w)，5.24(vw)，5.04(vw)，4.79(w)，4.41(w)，4.02(w)，3.86(w)，3.77(w)，3.69(w)，3.63(m)，3.57(m)，3.49(m)，3.41(m)，3.26(m)，3.17(m)，3.07(m)，2.97(m)，2.95(m)，2.87(w)，和2.61(w)，下文命名為G型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體溶劑合物G，它表現(xiàn)出如附圖7中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
G型乙醇溶劑合物具有約8.0-12.5重量％的乙醇含量，這提示G型為吸濕性的一乙醇溶劑合物。G型溶劑合物在低于室溫的溫度下形成。G型尤其適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料?？梢詫⒍嗑虶制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙酸溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.5(m)，3.67(vs)，3.61(m)，3.44(m)，3.11(s)，和3.00(m)，下文命名為I型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙酸溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.5(m)，14.0(w)，11.0(w)，7.0(vw)，6.9(vw)，6.2(vw)，5.30(w)，4.79(w)，4.44(w)，4.29(w)，4.20(vw)，4.02(w)，3.84(w)，3.80(w)，3.67(vs)，3.61(m)，3.56(w)，3.44(m)，3.27(w)，3.19(w)，3.11(s)，3.00(m)，2.94(w)，2.87(w)，和2.80(w)，下文命名為I型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙酸溶劑合物I，它表現(xiàn)出如附圖9中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
I型乙酸溶劑合物具有約12.7重量％的乙酸含量，這提示I型為吸濕性的乙酸一溶劑合物。I型溶劑合物在低于室溫的溫度下形成。I型乙酸溶劑合物尤其適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料。可以將多晶型I制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的乙醇溶劑合物/水合物混合晶體，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.1(vs)，10.4(w)，6.9(w)，6.5(w)，6.1(w)，4.71(w)，3.46(m)，3.36(m)，和2.82(w)，下文命名為L型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的乙醇溶劑合物/水合物混合晶體，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.1(vs)，10.4(w)，9.5(w)，9.0(vw)，6.9(w)，6.5(w)，6.1(w)，5.75(w)，5.61(w)，5.08(w)，4.71(w)，3.86(w)，3.78(w)，3.46(m)，3.36(m)，3.06(w)，2.90(w)，和2.82(w)，下文命名為L型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的乙醇溶劑合物/水合物混合晶體L，它表現(xiàn)出如附圖12中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
L型可以含有4％-13％的乙醇和0％-約6％的水。在約0℃至20℃的溫度下的乙醇中處理時，L型可以被轉(zhuǎn)化成G型。此外，在環(huán)境溫度(10℃至60℃)下的有機溶劑中處理時，L型可以被轉(zhuǎn)化成B型?？梢詫⒍嗑蚅制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙醇溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜18.9(s)，6.4(m)，和3.22(vs)，下文命名為M型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙醇溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜18.9(s)，6.4(m)，6.06(w)，5.66(w)，5.28(w)，4.50(w)，4.23(w)，和3.22(vs)，下文命名為M型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙醇溶劑合物M，它表現(xiàn)出如附圖13中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
M型可以含有4％-13％的乙醇和0％-約6％的水，這提示M型為微吸濕性的乙醇溶劑合物。溶劑合物M型在室溫下形成。M型尤其適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料，因為在約-10至15℃的溫度下的乙醇中處理時，M型可以被轉(zhuǎn)化成G型，并且在有機溶劑諸如乙醇、C3和C4醇類或環(huán)醚類諸如THF和二噁烷中處理時被轉(zhuǎn)化成B型。可以將多晶型M制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
本發(fā)明的另一個目的為(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜19.5(m)，6.7(w)，3.56(m)，和3.33(vs)，3.15(w)，下文命名為N型。
本發(fā)明在一個更優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜19.5(m)，9.9(w)，6.7(w)，5.15(w)，4.83(w)，3.91(w)，3.56(m)，3.33(vs)，3.15(w)，2.89(w)，2.81(w)，2.56(w)，和2.36(w)，下文命名為N型。
本發(fā)明在另一個優(yōu)選的實施方案中包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物N，它表現(xiàn)出如附圖14中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
N型可以含有總計達10％的異丙醇和水，這提示N型為微吸濕性的異丙醇溶劑合物?？梢酝ㄟ^用異丙醇洗滌D型并且隨后在約30℃下真空干燥中獲得N型。N型尤其適合于作為生產(chǎn)穩(wěn)定的多晶型的中間體和原料?？梢詫⒍嗑蚇制備成具有所需平均顆粒大小范圍的固體粉末，一般在1μm-約500μm。
為了制備所述的多晶型物，可以使用本領(lǐng)域眾所周知的結(jié)晶技術(shù)，諸如攪拌混懸液(在相平衡中)；沉淀；重結(jié)晶；蒸發(fā)；溶劑，如吸水法；或溶劑合物分解?？梢詫⑾♂尩娘柡突蜻^飽和溶液用于結(jié)晶，其中使用或不使用合適的成核劑種晶?？梢圆捎弥敝?00℃的溫度以形成溶液?？梢圆捎美鋮s以啟動結(jié)晶并且降至-100℃且優(yōu)選降至-30℃下沉淀?？梢允褂脕喎€(wěn)定的多晶型物或假-多晶型制備用于制備更穩(wěn)定形式的溶液或混懸液并且實現(xiàn)在溶液中的較高濃度。
4.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型的制備多晶型A可以通過冷凍干燥或除去(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽在水中的溶液中的水獲得多晶型A。本發(fā)明的另一個目的在于制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型A的方法，包括在環(huán)境溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于水；(1)將該溶液冷卻至低溫以使該溶液固化，并且在減壓下除去水；或(2)從所述水溶液中除去水。
可以通過過濾且然后從產(chǎn)物中蒸發(fā)吸收的水來分離晶型A。干燥條件和方法為公知的并且采用升溫，例如達80℃，優(yōu)選在30℃至80℃范圍在真空下或升溫和真空中按照本發(fā)明的方案(2)對分離的產(chǎn)物進行干燥或除去水。在方案(2)中獲得的沉淀的分離前，可以將所述混懸液攪拌一定時間以達到相平衡。(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽在該水溶液中的濃度可以占溶液重量的5-40％。
環(huán)境溫度可以指的是30至120℃。低溫可以指的是低于-40℃且優(yōu)選低于-60℃和至-180℃。優(yōu)選快速冷卻以便獲得作為原料的固體溶體。施加減壓，直到溶劑完全被除去。冷凍干燥為本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)。完全除去溶劑的時間取決于施加的真空，它可以在0.01-1毫巴，使用的溶劑和冷凍溫度。
多晶型A在室溫或低于室溫和基本上不含水的條件下是穩(wěn)定的，這可以使用在四氫呋喃或叔丁基甲基醚中的混懸液分別在氮氣環(huán)境中和室溫下攪拌5天和18小時的相平衡試驗得到證實。在室溫下過濾并且風干而得到未改變的多晶型A。
多晶型物B可以將所有的晶型(多晶型物、水合物和溶劑合物)，包括晶型B用于制備最穩(wěn)定的多晶型物B。
可以通過使非晶型或其它不是多晶型B的形式(諸如多晶型物A在合適的極性和非水性溶劑中)的混懸液中的相平衡獲得多晶型物B。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B的方法，包括在室溫下使(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的優(yōu)選非B型的固體形式的顆粒分散于溶劑中，在環(huán)境溫度下將該混懸液攪拌足以產(chǎn)生多晶型B的時間，此后分離晶型B并且從分離的B型中除去溶劑。
環(huán)境溫度可以指的是0℃至60℃，優(yōu)選20℃至40℃范圍的溫度?？梢酝ㄟ^逐步降溫或持續(xù)降溫使所施加的溫度在處理和攪拌過程中改變。合適的溶劑例如為甲醇、乙醇、異丙醇、其它C3-和C4-醇類、乙酸、乙腈、四氫呋喃、甲基-叔丁基醚、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、其它C3-C6-乙酸酯類、甲基乙基酮和其它甲基-C3-C5烷基-酮類。完成相平衡的時間可能達30小時并且優(yōu)選達20小時或少于20小時。
還可以通過從含有直至約5％的水的溶劑混合物，尤其是從乙醇、乙酸和水的混合物中結(jié)晶而獲得多晶型物B。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B的方法，包括可選地在升高的溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽，優(yōu)選非B型的固體低能量形式或B型溶于包括乙醇、乙酸和水的溶劑混合物，向該溶液中添加晶種，冷卻所得混懸液并且分離形成的晶體。
溶解可以在室溫或直至70℃，優(yōu)選直至50℃下進行?？梢允褂米罱K的溶劑混合物用于溶解或可以首先將原料溶于水并且可以同時加入其它溶劑，或?qū)⑷軇┮来渭尤搿Ｈ軇┗旌衔锏慕M成可以包括體積比為1∶3∶2至1∶9∶4且優(yōu)選1∶5∶4的水∶乙酸∶四氫呋喃。優(yōu)選攪拌該溶液。冷卻可以指的是降至-40℃至0℃，優(yōu)選降至10℃至30℃。合適的晶種為來自另一批的多晶型B或具有相似或相同形態(tài)的晶體。分離后，可以用非溶劑，諸如丙酮或四氫呋喃洗滌晶型B并且按照常用方式干燥。
還可以通過添加非溶劑諸如甲醇、乙醇和乙酸從水溶液中結(jié)晶而獲得多晶型物B。結(jié)晶和分離過程可以在室溫和不冷卻溶液的情況下有利地進行。該方法由此極為適合于在工業(yè)化規(guī)模下進行。
本發(fā)明在一個優(yōu)選的實施方案中涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B的方法，包括在環(huán)境溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的非B型的固體形式或B型溶于水，添加足以形成混懸液用量的非溶劑，可選地將該混懸液攪拌一定時間，并且在此后分離形成的晶體。
從溶液中的結(jié)晶實驗可以隨后進行在環(huán)境條件下的混懸液平衡。
環(huán)境溫度指的是10至40℃范圍的溫度且最優(yōu)選室溫。(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽在水溶液中的濃度可以占溶液重量的10-80％，更優(yōu)選20-60％。優(yōu)選的非溶劑為甲醇、乙醇和乙酸。可以將非溶劑加入到水溶液中。更優(yōu)選將水溶液加入到非溶劑中。形成混懸液后的攪拌時間可能直至30小時且優(yōu)選直至20小時或少于20小時。按照如上所述的已知方式通過過濾進行分離并且干燥。
多晶型B為極為穩(wěn)定的晶型，它易于被過濾出來，干燥和研磨成藥物制劑所要求的顆粒大小。這些顯著的特性使得多晶型B尤其對藥物應(yīng)用切實可行。
多晶型物F可以通過多晶型A在合適的極性和非水性溶劑中的混懸液的相平衡獲得多晶型物F，所述的溶劑幾乎不溶解所述的低能量形式，尤其是醇類，諸如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型F的方法，包括將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的固體形式A的顆粒分散于在低于室溫下幾乎不溶解所述(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的非水性溶劑中，在所述溫度下將該混懸液攪拌足以產(chǎn)生多晶型F的時間，此后分離晶型F并且從分離的F型中除去溶劑。在空氣、干燥空氣或干燥保護氣體，諸如氮氣或稀有氣體環(huán)境中和室溫或低于室溫下，例如降至0℃的溫度下除去溶劑并且干燥。相平衡過程中的溫度優(yōu)選在5至15℃并且最優(yōu)選約10℃。
多晶型物J可以通過在中等溫度真空下使E型脫水而獲得多晶型物J。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型J的方法，包括制備E型并且通過在中等溫度于真空干燥器中處理E型從E型中除去水而獲得J型，所述的中等溫度可以指的是25至70℃，且最優(yōu)選30至50℃范圍的溫度。
多晶型物K在少量抗壞血酸的存在下，可以通過從含有少量水的極性溶劑混合物中結(jié)晶而獲得多晶型物K。用于溶劑混合物的溶劑可以選自乙酸和醇，諸如甲醇、乙醇、正-或異丙醇。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型K的方法，包括在升高的溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于含有少量水和少量抗壞血酸的乙酸和醇或四氫呋喃的混合物，使溫度降至室溫以下以使所述的二鹽酸鹽結(jié)晶，分離沉淀并且在升高的溫度下且可選地在真空中干燥經(jīng)分離的沉淀。合適的醇類為例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，其中優(yōu)選乙醇。乙酸與醇或四氫呋喃之比可以為2∶1至1∶2且優(yōu)選約1∶1?？梢栽谟休^高含量水存在下溶解(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽并且可以加入更多的抗溶劑混合物以便獲得完全沉淀。水在最終組成中的量可以占溶劑混合物重量的0.5-5％并且抗壞血酸的量可以占溶劑混合物重量的0.01-0.5％。用于溶解的溫度可以在30至100℃且優(yōu)選35至70℃的范圍并且干燥溫度可以在30至50℃的范圍。可以在分離例如過濾后用醇諸如乙醇洗滌沉淀。易于通過在例如異丙醇中的相平衡和可選地在高于室溫諸如30至40℃的溫度下用B型晶體種晶將多晶型物K轉(zhuǎn)化成最穩(wěn)定形式的B。
5.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽水合物形式的制備C型可以通過多晶型諸如多晶型物B在非溶劑中的混懸液在環(huán)境溫度下的相平衡獲得C型水合物，所述的非溶劑含有優(yōu)選約占溶劑重量5％的用量的水。本發(fā)明還涉及中制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的C型水合物的方法，包括將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽懸浮于非溶劑中諸如庚烷；C1-C4-醇類諸如甲醇、乙醇、1-或2-丙醇；乙酸酯類諸如乙酸乙酯；乙腈；乙酸；或醚類諸如四氫呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚；或這類非溶劑的二元或三元混合物；向其中加入足量的水以便形成一水合物；并且在環(huán)境溫度或低于環(huán)境溫度(例如0至30℃)下將該混懸液攪拌足以形成一水合物的時間。足量的水可以指的是占溶劑量1-10％且優(yōu)選3-8％重量的水?？梢赃^濾出固體并且在約室溫下風干。固體可以吸收一定的水并且由此具有高于5.5重量％理論值的含水量。C型水合物相對于D和B型而言不穩(wěn)定，并且在約40℃的空氣中和較低的相對濕度下易于被轉(zhuǎn)化成多晶型B。可以通過在室溫下的混懸液平衡將C型轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的水合物D。
D型可以通過在約室溫下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的濃縮水溶液加入到過量的非溶劑中并且在環(huán)境溫度下攪拌該混懸液而獲得D型水合物，其中所述的非溶劑諸如己烷、庚烷、二氯甲烷、1-或2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸或醚類諸如四氫呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚，或這類非溶劑的混合物?？梢赃^濾出結(jié)晶固體且然后在環(huán)境溫度下和干燥氮氣環(huán)境中干燥。優(yōu)選的非溶劑為異丙醇。所述水溶液的加入可以逐滴進行以避免突然沉淀。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的D型水合物的方法，包括在約室溫下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的濃縮的水溶液加入到過量的非溶劑中并且在環(huán)境溫度下攪拌該混懸液。非溶劑的過量可以指的是水溶液與非溶劑之比在1∶10-1∶1000。相對于一水合物而言D型含有少量過量的水，并且認為因該晶體水合物的微吸濕性而吸水。認為D型水合物在環(huán)境溫度下和低于70％的相對濕度中為已知水合物中最穩(wěn)定的一種。D型水合物可以用于在該水合物為穩(wěn)定的條件下制備的制劑。環(huán)境溫度可以指的是20至30℃。
E型水合物可以通過將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的濃縮的水溶液加入到過量的冷卻至約10至-10℃且優(yōu)選0至10℃溫度的非溶劑中并且在所述溫度下攪拌該混懸液而得到E型水合物。可以過濾出結(jié)晶固體且然后在環(huán)境溫度下和氮氣環(huán)境中干燥。非溶劑為例如，諸如己烷；庚烷；二氯甲烷；1-或2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；乙腈；乙酸或醚類諸如四氫呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚；或這類非溶劑的混合物。優(yōu)選的非溶劑為異丙醇。該水溶液的加入可以逐滴進行以避免突然沉淀。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的E型水合物的方法，包括將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的濃縮的水溶液加入到過量的冷卻至約10至-10℃溫度的非溶劑中并且在環(huán)境溫度下攪拌該混懸液。非溶劑的過量可以指的是水溶液與非溶劑之比為1∶10-1∶1000。優(yōu)選的非溶劑為四氫呋喃。另一種制備方法包括使多晶型B接觸具有70-90％，優(yōu)選約80％相對濕度的空氣。E型被認為是二水合物，其中可以吸收一定額外的水。多晶型E可以在中等溫度真空下(可以指的是20℃至50℃和0至100毫巴壓力下)干燥時被轉(zhuǎn)化成多晶型物J。E型因為在高相對濕度下的穩(wěn)定性而尤其適合于半固體形式的制劑。
H型可以通過下列步驟獲得H型水合物在環(huán)境溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于乙酸和水的混合物，然后加入非溶劑以沉淀結(jié)晶固體，冷卻獲得的混懸液并且將冷卻的混懸液攪拌一定時間。過濾出結(jié)晶固體且然后在環(huán)境溫度真空下干燥。非溶劑為例如，諸如己烷；庚烷；二氯甲烷；1-或2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；乙腈；乙酸或醚類，諸如四氫呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚；或這類非溶劑的混合物。優(yōu)選的非溶劑為四氫呋喃。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的H型水合物的方法，包括在環(huán)境溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于乙酸和用量少于乙酸的水的混合物，添加非溶劑并且將獲得的混懸液冷卻至-10至10℃，且優(yōu)選-5至5℃的溫度，并且在所述溫度下將該混懸液攪拌一定時間。一定時間可以指的是1至20小時。乙酸與水的重量比可以為2∶1-25∶1且優(yōu)選5∶1-15∶1。乙酸/水與非溶劑的重量比可以為1∶2-1∶5。因吸濕性而認為H型水合物為含有稍過量吸收的水的一水合物。
O型可以通過使多晶型F接觸含有水蒸氣的具有所得相對濕度約為52％的氮氣約24小時來制備O型水合物。為微吸濕性的脫水物的F型可以用于在52％相對濕度下制備O型這一事實提示O型為在環(huán)境溫度和濕度條件下比F型更穩(wěn)定的水合物。
6.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的溶劑合物形式的制備G型可以通過下列步驟獲得G型乙醇溶劑合物使溶于水的L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽結(jié)晶并且加入過量的乙醇，在環(huán)境溫度或低于環(huán)境溫度下攪拌獲得的混懸液并且在約室溫下的空氣或氮氣環(huán)境中干燥分離的固體。此處大量過量的乙醇指的是乙醇與水的含有低于10％水，優(yōu)選約3-6％的水的混合物。本發(fā)明還涉及制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的G型乙醇鹽的方法，包括將約室溫至75℃溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于水或水與乙醇的混合物，將加熱的溶液冷卻至室溫并降至5至10℃，可選地加入乙醇以完成沉淀，在20至5℃的溫度下攪拌獲得的混懸液，過濾出白色結(jié)晶固體并且在空氣或保護氣體諸如氮氣環(huán)境中和約室溫溫度下干燥該固體?？梢栽诘谝环N方案中按照下列步驟實施該方法在約室溫下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于少量水且然后加入過量乙醇且然后將獲得的混懸液攪拌足以達到相平衡的時間。在第二種方案中，可以將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽懸浮于乙醇中，可選地加入少量水，并且加熱該混懸液和溶解(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽，將該溶液冷卻至約5℃至15℃的溫度，再向該混懸液中加入附加的乙醇且然后將獲得的混懸液攪拌足以達到相平衡的時間。
I型可以通過下列步驟獲得I型乙酸溶劑合物在升高的溫度下將L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于乙酸和水的混合物，向該溶液中進一步加入乙酸，冷卻至約10℃的溫度，然后將形成的混懸液溫熱至約15℃，且然后將獲得的混懸液攪拌足以達到相平衡的時間，其可以持續(xù)達3天。然后過濾出結(jié)晶固體并且在空氣或保護氣體，諸如氮氣環(huán)境中和約室溫溫度下干燥。
L型可以通過下列步驟獲得L型在室溫下將E型水合物懸浮于乙醇中并且在0至10℃，優(yōu)選約5℃的溫度下將該混懸液攪拌足以達到相平衡的時間，其可以為10至20小時。然后過濾出結(jié)晶固體并且優(yōu)選在30℃減壓下或在氮氣環(huán)境中干燥。通過TG-FTIR的分析提示L型可以含有可變量的乙醇和水，即它可以作為多晶型物(脫水物)、作為混合的乙醇溶劑合物/水合物乃至作為水合物形式存在。
M型可以通過下列步驟獲得M型乙醇溶劑合物將L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于乙醇并且在環(huán)境溫度，即10℃至40℃下和氮氣環(huán)境中蒸發(fā)該溶液。還可以通過在約20-100ml/分鐘流速的干燥緩慢氮氣流中干燥G型而獲得M型。隨在氮氣環(huán)境中干燥程度的不同，剩余量的乙醇是可變的，即約3％-13％。
N型可以通過將L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于4.0ml的異丙醇和水的混合物(混合體積比例如為4∶1)獲得異丙醇形式N。向該溶液中緩慢加入異丙醇(IPA，例如約4.0ml)并且將所得混懸液冷卻至0℃且在該溫度下攪拌幾小時(例如約10-18小時)。過濾該混懸液并且在室溫下用異丙醇洗滌固體殘余物。然后在環(huán)境溫度(例如約20至30℃)和減壓(約2至10毫巴)下將獲得的結(jié)晶物質(zhì)干燥幾小時(例如約5至20小時)。TG-FTIR顯示在25至200℃之間重量減輕為9.0％，這歸因于異丙醇和水。這一結(jié)果提示N型可以以異丙醇溶劑合物形式或混合的異丙醇溶劑合物/水合物形式或作為含有少量水的非溶劑化形式存在。
本發(fā)明的另一個目的在于包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的固體晶型和藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，所述的晶型選自A、B、D、E、F、J、K、L和O型或其組合組成的組。
如上所述，發(fā)現(xiàn)晶型B為所有發(fā)現(xiàn)的晶型中最穩(wěn)定的。晶型B尤其適合于各種類型和廣泛的制劑，甚至在濕潤成分存在下也不形成水合物。
因此，本發(fā)明還涉及包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的純多晶型B和藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
一般來說，A、D、E、F、J、K、L和O型也適用于藥物制劑，且由此本發(fā)明還涉及包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的A、D、E、F、J、K、L和O型和藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。就A、F、J、K和L型而言，優(yōu)選用于干燥制劑成分并且可以將產(chǎn)品保持在密封容器中，主要是為了避免形成水合物?？梢栽跐駶櫝煞执嬖谙轮苯邮褂肈、E和O型水合物用于制劑并且不必排除空氣濕度。
令人意外地發(fā)現(xiàn)D型水合物是水合物中最穩(wěn)定的形式并且B和D型尤其適合于用于藥物制劑。B和D型提供了一定的優(yōu)點，如有目的的生產(chǎn)、因便利的晶粒大小和形態(tài)而獲得的良好操作性、在各種類型制劑的生產(chǎn)條件下極為良好的穩(wěn)定性、較高溶解度和高生物利用度。
因此，本發(fā)明特別涉及包括(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B或D型水合物和藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
在下文中，晶型指的是A、B、D、E、F、J、K、L和O。
(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽晶型的量基本上取決于制劑的類型和給藥時間周期中所需的劑量。口服制劑中的量可以在0.1-50mg，優(yōu)選0.5-30mg，且更優(yōu)選1-15mg。
(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶型可以與葉酸，諸如葉酸或四氫葉酸共同使用。四氫鹽酸的實例為四氫葉酸、5，10-亞甲基四氫葉酸、10-甲酰四氫葉酸、5-甲酰四氫葉酸或優(yōu)選5-甲基四氫葉酸、其聚谷氨酸、其旋光純的非對映異構(gòu)體，而且包括非對映異構(gòu)體的混合物，尤其是外消旋混合物，藥物學(xué)可接受的鹽，諸如鈉、鉀、鈣或銨鹽，可以將它們單獨使用，與其它葉酸聯(lián)用或另外與精氨酸聯(lián)用。晶型葉酸或其鹽∶精氨酸的重量比可以在1∶10∶10至10∶1∶1。
口服制劑可以為固體制劑諸如膠囊、片劑、丸劑和藥片，或液體制劑，諸如含水混懸液、酏劑和糖漿劑。固體和液體制劑還包括摻入到液體或固體食品中的本發(fā)明(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶型。液體還包括用于非腸道應(yīng)用，諸如輸注或注射的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的溶液。
可以將本發(fā)明的晶型直接作為粉末(微粉化顆粒)、顆粒、混懸液或溶液使用，或可以將其與其它藥物學(xué)可接受的成分合并使用，以下列方式進行混合組分和可選地細分散它們且然后填充膠囊(例如由硬膠囊或軟膠囊組成的膠囊)、壓制片劑、丸劑或藥片，或?qū)⑺鼈儜腋∮诨蛉苡谟糜诨鞈乙骸Ⅳ齽┖吞菨{劑的載體。可以在壓制成丸后涂布包衣層。
藥物學(xué)可接受的成分為用于各種類型制劑眾所周知的并且可以為例如粘合劑，諸如天然或合成聚合物；賦形劑；潤滑劑；表面活性劑；增甜劑和矯味劑；包衣材料；防腐劑；染料；增稠劑；佐劑；抗微生物劑；抗氧化劑和用于各種制劑類型的載體。
粘合劑的實例為西黃蓍膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠和生物可降解的聚合物，諸如二羧酸、烷撐二醇類、聚亞烷基二醇類和/或脂族羥基羧酸的均聚-或共聚-酯類；二羧酸、亞烷基二胺和/或脂族氨基羧酸的均聚-或共聚-酰胺類；相應(yīng)的聚-酯-聚酰胺-共-聚合物、聚酐、聚原酸酯類、聚磷腈和聚碳酸酯類。生物可降解的聚合物可以為直鏈、支鏈或交聯(lián)的。具體實例為聚乙醇酸。聚乳酸和聚-d，1-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它實例為水溶性聚合物，諸如聚氧化烯類(聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混合的聚合物、聚丙烯酰胺類和羥基烷基化聚丙烯酰胺類、聚馬來酸及其酯類或其酰胺類、聚丙烯酸及其酯類或其酰胺類、聚乙烯醇及其酯類或醚類、聚乙烯基咪唑、聚乙烯吡咯烷酮和天然聚合物如脫乙酰殼多糖。
賦形劑的實例為磷酸鹽，諸如磷酸二鈣。
潤滑劑的實例為天然或合成的油、脂肪、蠟或脂肪酸鹽，如硬脂酸鎂。
表面活性劑可以為陰離子型、兩性或中性的。表面活性劑的實例為卵磷脂；磷脂類；硫酸辛酯；硫酸癸酯；十二烷基硫酸酯；十四烷基硫酸酯；十六烷基硫酸酯和十八烷基硫酸酯；油酸Na或癸酸Na；1-酰氨基乙烷-2-磺酸，諸如1-辛酰氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰氨基乙烷-2-磺酸和1-十八酰氨基乙烷-2-磺酸；和牛磺膽酸和?；敲撗跄懰幔荒懼峒捌潲}，諸如膽酸、脫氧膽酸和甘氨膽酸鈉、癸酸鈉或月桂酸鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油和二辛基磺基丁二酸鈉、cocamidopropylbetaine和月桂基甜菜堿；脂肪醇類、膽固醇類、甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯、甘油單-或-二油酸酯和甘油單-或-二棕櫚酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
增甜劑的實例為蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦。
矯味劑的實例為歐薄荷、冬青油或果實矯味劑如櫻桃或橙矯味劑。
包衣材料的實例為明膠、蠟、蟲膠、糖或生物可降解聚合物。
防腐劑的實例為對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚和硫柳汞。
佐劑的實例為香料。
增稠劑的實例為合成聚合物、脂肪酸和脂肪酸鹽和酯類以及脂肪醇類。
抗氧化劑的實例為維生素，諸如維生素A、維生素C、維生素D或維生素E、植物提取物或魚油。
液體載體的實例為水；醇類諸如乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇類、三醋酸甘油酯和油。固體載體的實例為滑石粉、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。
本發(fā)明的制劑還可以含有等滲劑，諸如糖類；緩沖劑或氯化鈉。
本發(fā)明的D型水合物還可以配制成泡騰片或粉末，它在水環(huán)境中崩解成可飲用溶液。
糖漿劑或酏劑可以含有本發(fā)明的多晶型物、作為增甜劑的蔗糖或果糖、如對羥基苯甲酸甲酯這類防腐劑、染料和矯味劑。
還可以由本發(fā)明的多晶型物制備緩釋制劑，以便使接觸胃腸道中體液的活性劑控釋，并且提供在血漿中基本上恒定和有效的活性劑水平?？梢詾樵撃康膶⑺鼍桶裨谏锟山到獾木酆衔?、水溶性聚合物或它們兩者的混合物的聚合物基質(zhì)和可選的合適表面活性劑中。在本文中包埋可以指的是將微粒摻入聚合物基質(zhì)。還可以通過經(jīng)已知的分散或乳化包衣技術(shù)包囊分散的微?；蛉榛奈⒌味@得控釋制劑。
本發(fā)明的晶型還用于給予動物治療有效活性劑的組合。在使用至少另一種也分散或溶于制劑中的治療劑來實施這類聯(lián)合療法。
還可以將本發(fā)明的晶型及其制劑分別與其它有效治療指定病癥的治療劑聯(lián)合給藥以提供聯(lián)合療法。
本發(fā)明的晶型和藥物組合物高度適合于有效治療神經(jīng)障礙。
本發(fā)明的另一個目的在于將本發(fā)明的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶型遞送給宿主的方法，包括對宿主給予有效量的本發(fā)明的多晶型物。
本發(fā)明的另一個目的在于(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶型在制備用于治療神經(jīng)障礙的藥物中的應(yīng)用。
下列實施例解釋本發(fā)明，但不限制其范圍。
A)多晶型的制備在實施例A1、A5、A6和A7中，將來自Schircks Laboratories，CH-8645 Jona，Switzerland的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽用作原料。
實施例A1(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型A的制備在23±2℃下將1.05克(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于4.0ml雙蒸水。將該溶液通過0.22μm微孔過濾裝置過濾并且將濾液轉(zhuǎn)入250ml圓底燒瓶。在-78℃下通過將燒瓶放入具有固體二氧化碳的床中冷凍該燒瓶中的溶液。然后將含有冷凍內(nèi)含物的燒瓶與在約0.05毫巴起始壓力下操作的實驗室冷凍干燥器連接。在約20小時后，完成冷凍干燥并且使真空燒瓶脫離冷凍干燥器并且獲得約1.0g的白色結(jié)晶固體物質(zhì)。通過粉末X射線衍射研究獲得的固體顯示A型，其表現(xiàn)出如表1和附圖1中所示的X射線衍射圖譜。通過在10℃/分鐘加熱速度下與紅外光譜結(jié)合的熱重量分析對獲得的固體進行進一步研究顯示水含量約為3％，在50℃至200℃下，水接近連續(xù)釋放。樣品在高于200℃時開始分解。
表1A型的D-晶面間距
實施例A2多晶型A的穩(wěn)定性將105mg實施例A1的多晶型物A懸浮于1.0ml叔丁基甲基醚(TBME)。將該混懸液在室溫下和氮氣環(huán)境中攪拌約18小時，過濾且然后在空氣中干燥白色固體殘余物。產(chǎn)率103mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它基本上相當于A型。
實施例A3多晶型A的穩(wěn)定性將90mg實施例A1的多晶型物A懸浮于2.0ml四氫呋喃(THF)中并且將所得混懸液在室溫下和空氣中攪拌5天，過濾且然后在空氣中干燥白色固體殘余物。產(chǎn)率85mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它基本上相當于A型。
實施例A4由多晶型A制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B在氮氣環(huán)境中將94mg作為實施例A1的多晶型A的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽懸浮于在4.0ml玻璃小瓶內(nèi)的1.0ml乙醇中。將獲得的混懸液在23℃的溫度下攪拌約18小時。此后過濾白色混懸液并且將獲得的結(jié)晶固體在23℃下和氮氣環(huán)境中干燥約1小時。通過粉末X射線衍射研究獲得的固體顯示晶型B表現(xiàn)出如表2和附圖2中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表2B型的D-晶面間距
實施例A5(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B的制備將337mg(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于0.5ml雙蒸水。將300μl該水溶液滴入含有10.0ml乙醇的22ml玻璃小瓶中。在將水溶液加入到乙醇中時，形成白色混懸液，將其在23℃下進一步攪拌約15小時。此后，通過過濾獲得白色結(jié)晶物質(zhì)并且在23℃下和氮氣環(huán)境中干燥約1小時。產(chǎn)率為74mg。對獲得的固體進行研究顯示X射線衍射圖譜和拉曼光譜與實施例A4中所述的相同。
實施例A6(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B的制備將337mg(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽含有溶于0.5ml雙蒸水。將300μl該水溶液滴入含有10.0ml乙酸的22ml玻璃小瓶中。在將水溶液加入到乙酸中時，形成白色混懸液，將其在23℃下進一步攪拌約15小時。此后，通過過濾獲得白色結(jié)晶物質(zhì)并且在23℃下和氮氣環(huán)境中干燥約2小時。產(chǎn)率為118mg。對獲得的固體進行研究顯示拉曼光譜與實施例A4中所述的相同。
實施例A7(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B的制備將1.0g(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽加入到試管中的4ml雙蒸水中。在室溫下將該水溶液加入到20ml 100％乙酸中。形成明膠樣沉淀，它在幾分鐘內(nèi)溶解。然后加入16ml四氫呋喃并且用多晶型物B晶體在該溶液中種晶。在室溫下攪拌10分鐘的過程中形成混懸液。將該混懸液冷卻至0℃且然后在該溫度下靜置1小時。過濾出沉淀，用四氫呋喃洗滌且然后在20℃和10毫巴下的真空中干燥17小時。獲得0.74g多晶型B的淺棕色晶體，顯示粉末X射線衍射圖譜和拉曼光譜與實施例A4中所述的相同。
實施例A8由C型水合物和G型乙醇溶劑合物的混合物制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B在氮氣環(huán)境下將60.5mg實施例B1的C型水合物和實施例C1的60.6mg G型乙醇溶劑合物懸浮于1.0ml乙醇(EtOH)中。在室溫下將該淤漿攪拌過夜，過濾并且在空氣中干燥。產(chǎn)率96.4mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A9由B型多晶型物和G型乙醇溶劑合物的混合物制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B在氮氣環(huán)境下將60.4mg實施例C1的G型乙醇溶劑合物和60.3mg實施例A4的多晶型B懸浮于1.0ml乙醇中，在室溫下攪拌過夜，過濾并且然后在空氣中干燥。產(chǎn)率86.4mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A10由C型水合物和多晶型B的混合物制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B在氮氣環(huán)境下將60.7mg實施例A4的多晶型B和60.5mg實施例B1的C型水合物懸浮于1.0ml EtOH中。將所得混懸液在室溫下攪拌過夜，過濾并且然后在空氣中干燥。產(chǎn)率86.6mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A11由實施例A1的多晶型A制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將105mg實施例A1的多晶型A懸浮于含有2.5重量％的水的2.0ml THF中。將所得混懸液在室溫下氮氣環(huán)境中攪拌約48小時，過濾并且在室溫下氮氣中干燥20小時。產(chǎn)率91mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A12由實施例B8的E型水合物制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將115mg實施例B8的E型水合物懸浮于含有1.5ml EtOH中。將所得混懸液在室溫下氮氣環(huán)境中攪拌約22小時，過濾并且在氮氣中干燥。產(chǎn)率75mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A13由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將205mg實施例A4的多晶型B懸浮于含有5重量％的水的2.0ml異丙醇(IPA)中。將所得混懸液在室溫下攪拌24小時，且然后過濾并且在53％相對濕度的空氣中干燥。產(chǎn)率116mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A14由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將205mg實施例A4的多晶型B懸浮于含有5重量％的水的2.0mlIPA中。將所得混懸液在3℃下攪拌24小時，然后過濾并且在53％相對濕度的空氣中干燥。產(chǎn)率145mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A15由實施例A1的多晶型A制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將203mg實施例A1的多晶型A懸浮于2.0ml IPA中并且將所得混懸液在40℃下攪拌18小時，過濾并且然后在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率192mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A16由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將200mg實施例A4的多晶型B溶于800μl水。加入4.0ml乙酸且然后加入3.0ml THF并且將所得混懸液在室溫下攪拌19小時。過濾出固體并且在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率133mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A17由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將256mg實施例A4的多晶型B溶于4.0ml乙酸/H2O(4∶1)且然后加入4.0ml乙酸。將形成的混懸液在20℃下攪拌約20小時，過濾且然后在空氣中干燥4小時。產(chǎn)率173mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A18由實施例C7的乙酸溶劑合物I制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將51mg實施例C7的乙酸溶劑合物I懸浮于1.0ml EtOH中并且用7mg B型種晶。將該混懸液在室溫下攪拌20小時，過濾并且在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率52mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A19由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將304mg實施例A4的多晶型B懸浮于10.0ml乙酸中并且加入100μl水。將該混懸液冷卻至13℃，用5mg B型種晶，在13℃下攪拌16小時，過濾且然后在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率276mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A20由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將304mg實施例A4的多晶型B懸浮于5.0ml IPA中并且加入100μl水。將該混懸液冷卻至3℃，在3℃下攪拌16小時，過濾且然后在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率272mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A21由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B在50℃下將296mg實施例A4的多晶型B溶于15ml甲醇。將該溶液冷卻至5℃并且蒸發(fā)約9ml溶劑。然后在10℃下持續(xù)攪拌獲得的混懸液30分鐘。過濾該混懸液且然后在室溫下氮氣環(huán)境中干燥固體殘余物。產(chǎn)率122mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A22由實施例A28的多晶型K制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將116mg實施例A28的多晶型K和7mg多晶型B懸浮于2.0mlIPA中。將該混懸液在35℃下攪拌約20小時，過濾且然后在40℃下和空氣中干燥約1小時。產(chǎn)率98mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和粉末X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A23由實施例B8的E型水合物制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B將120mg實施例B8的E型水合物懸浮于10ml EtOH中。將獲得的該混懸液于室溫下攪拌15小時，過濾且然后在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率98mg白色結(jié)晶固體，根據(jù)FT拉曼光譜和粉末X射線衍射圖譜，它相當于B型。
實施例A24(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B的穩(wěn)定性試驗a)貯存穩(wěn)定性將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型B在40℃和75％相對濕度下的8個月過程中貯存在微型夾緊袋(minigrip bag)中。通過在不同間隔以HPLC測定產(chǎn)品的純度。結(jié)果如表3中所示。
表3
結(jié)果證實了多晶型B的罕見的和令人意外的高貯存穩(wěn)定性，這使得它尤其適合于制備穩(wěn)定的活性物質(zhì)和在生產(chǎn)制劑和貯存穩(wěn)定藥物中的加工。
b)下列不同條件下處理多晶型B不會影響在試驗后回收的多晶型B的作用在氮氣環(huán)境下將128.2mg多晶型B懸浮于1.0ml甲醇(MeOH)中。將該白色混懸液在室溫下攪拌5小時，過濾并且在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率123.4mg白色結(jié)晶固體，多晶型B。
在氮氣環(huán)境下將123.2mg多晶型B懸浮于2.0ml EtOH中。將該白色混懸液在室溫下攪拌過夜，過濾且然后在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率118.6mg白色結(jié)晶固體，多晶型B。
在氮氣環(huán)境下將117.5mg多晶型B懸浮于2.0ml丙酮中。將該白色混懸液在室溫下攪拌過夜，過濾并且在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率100.3mg白色結(jié)晶固體，多晶型B。
在氮氣環(huán)境下將124.4mg多晶型B懸浮于2.0ml 2-丙醇中。將該白色混懸液在室溫下攪拌過夜，過濾并且在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率116.1mg白色結(jié)晶固體，多晶型B。
在空氣中將100.2mg多晶型B懸浮于2.0ml EtOH中。將該白色混懸液在室溫下空氣中攪拌1周末，過濾且然后在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率94.2mg淺黃色結(jié)晶固體，多晶型B。在氮氣環(huán)境下將119.1mg這種淺黃色結(jié)晶固體，即多晶型B懸浮于1.0ml THF中。將該白色混懸液在室溫下攪拌約20小時，過濾并且在室溫下和空氣中干燥。產(chǎn)率114.5mg淺黃色結(jié)晶固體，多晶型B。
將126mg多晶型B懸浮于2.0ml含有2重量％水的乙腈中。將該混懸液在室溫下氮氣環(huán)境中攪拌約20小時，過濾且然后在氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率116mg白色結(jié)晶固體，多晶型B。
將122mg多晶型B懸浮于2.0ml含有2重量％水的乙酸乙酯中。將該混懸液在室溫下氮氣環(huán)境中攪拌約23小時，過濾且然后在空氣中干燥。產(chǎn)率92mg白色結(jié)晶固體，多晶型B。
將366mg多晶型B在75％相對濕度和40℃下的空氣中在開放的容器內(nèi)貯存5天。在該貯存期后，該固體在升高的溫度下仍然為多晶型B。
實施例A25由實施例A1的多晶型A制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型F將102mg實施例A1的多晶型A懸浮于1.0ml IPA中。將該混懸液在室溫下氮氣環(huán)境中攪拌約19小時，過濾并且在空氣中干燥。產(chǎn)率102mg白色結(jié)晶固體。通過粉末X射線衍射和拉曼光譜研究獲得的固體顯示為晶型F。TG-FTIR在25至200℃之間重量減輕為1.3％歸因于水。
實施例A26由實施例A1的多晶型A制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型F將97mg實施例A1的多晶型A懸浮于2.0ml IPA中。將該混懸液在10℃下攪拌22小時，過濾并且在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率58mg。白色結(jié)晶固體為晶型F，它表現(xiàn)出如表4和附圖6中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表4F型的D-晶面間距
實施例A27由實施例B8的多晶型E制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型J將250mg E型(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于5.0ml乙酸和1.0ml水中。向該溶液中加入4.0ml THF并且將所得混懸液緩慢冷卻至5℃。持續(xù)攪拌約16小時，此后過濾該混懸液并且將獲得的結(jié)晶固體在環(huán)境溫度下真空中干燥。產(chǎn)率179mg的白色結(jié)晶固體。通過粉末X射線衍射研究獲得的固體顯示為晶型J，它表現(xiàn)出如表5和附圖10中所示的粉末X射線衍射圖譜。TG-FTIR25至200℃之間的重量減輕為0.6％歸因于水。
表5J型的D-晶面間距
實施例A28由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型K將2.00g B型(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽和0.2g抗壞血酸溶于8.0ml水。隨后將40ml乙酸加入到該溶液中且然后緩慢加入30ml THF以誘導(dǎo)結(jié)晶。將所得混懸液冷卻至0℃并且在0℃下持續(xù)攪拌約1小時，此后通過過濾分離固體并且用0℃下的約5ml乙醇洗滌。然后在0℃下將獲得的結(jié)晶固體再次懸浮于30ml乙醇中。將所得混懸液在0℃下攪拌約2小時，此后過濾該混懸液并且用0℃的5ml乙醇洗滌獲得的晶體。將獲得的晶體在30℃和減壓(8毫巴)下干燥約16小時。產(chǎn)率1.36g白色結(jié)晶固體。通過粉末X射線衍射和拉曼光譜研究獲得的固體顯示為晶型K，它表現(xiàn)出如表6和附圖11中所示的粉末X射線衍射圖譜。TG-FTIR25至200℃之間的重量減輕為0.6％歸因于水。
表6K型的D-晶面間距
B)(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的水合物形式的制備實施例B1由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的C型水合物將116mg多晶型B懸浮于含有50μl水的1.0ml乙腈中。將該混懸液在室溫下攪拌約22小時，過濾且然后在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率140mg白色結(jié)晶固體，命名為C型。TG-FTI R顯示25至200℃之間的重量減輕為5.3％歸因于水，并且表明為一水合物。DSC熔點接近94℃，ΔH～31J/g。通過粉末X射線衍射研究獲得的固體顯示晶型C表現(xiàn)出如表7和附圖3中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表7C型的D-晶面間距
實施例B2(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的C型水合物的穩(wěn)定性將71mg實施例B1的C型水合物貯存在52％相對濕度和室溫下17天。C型水合物保持不變。
實施例B3由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的D型水合物制備330mg實施例A4的多晶型B在1.0ml水中的溶液。在室溫下將600μl該溶液滴加到10.0ml 2-丙醇中并且攪拌約2小時。過濾出所沉淀的固體并且在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率180mg白色結(jié)晶固體，命名為D型。TG-FTI R顯示25至200℃之間的重量減輕4.8％歸因于水?？枴べM歇爾滴定產(chǎn)生的水含量為6％。DSC熔點接近153℃，ΔH～111J/g。通過粉末X射線衍射和拉曼光譜研究所獲得的固體顯示晶型D，其表現(xiàn)出如表8和附圖4中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表8D型的D-晶面間距
實施例B4由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的D型水合物在40℃下將246mg實施例A4的多晶型B溶于4.0ml IPA/H2O(4∶1)中。然后加入4.0ml IPA并且將該溶液冷卻至20℃。將形成的混懸液在20℃下攪拌約20小時。過濾出該固體并且在室溫下空氣中干燥約4小時。與實施例B3的結(jié)晶固體比較顯示形成D型水合物。
實施例B5由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的D型水合物在40℃下將252mg實施例A4的多晶型B溶于4.0ml IPA/H2O(4∶1)中。加入4.0ml IPA并且將該溶液緩慢冷卻至5℃。在25℃下加入5mg D型晶種。將溫度改變至室溫。將該混懸液攪拌40小時，過濾且然后在室溫下的空氣中干燥5小時。與實施例B3的結(jié)晶固體比較顯示形成D型水合物。
實施例B6由實施例B1的C型水合物制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的D型水合物將700mg實施例B1的C型水合物懸浮于IPA/H2O(9∶1)中。將該混懸液在室溫下攪拌5小時，過濾并且在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率470mg白色結(jié)晶固體，相當于D型水合物。
實施例B7在異丙醇中的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的D型水合物的處理將105mg實施例B3的D型水合物懸浮于2.0ml IPA中。將該混懸液在室溫下攪拌約18小時，過濾且然后在室溫下空氣中干燥約4小時。所獲得的固體為未改變的D型水合物。
實施例B8由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的E型水合物將489mg實施例A4的多晶型B溶于1.0ml水。在5℃下將該水溶液加入到20ml THF中。將形成的混懸液在5℃下攪拌約20小時，過濾并且在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率486mg淡黃色結(jié)晶固體，命名為E型。TG-FTIR顯示25至200℃之間的重量減輕為10.8％歸因于水?？枴べM歇爾滴定產(chǎn)生的水含量為11.0％，這提示為二水合物。通過粉末X射線衍射研究獲得的固體顯示晶型E表現(xiàn)出如表9和附圖5中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表9E型的D-晶面間距
實施例B9由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的E型水合物將10ml THF冷卻至5℃且然后在攪拌下滴加400μl含有約160mg實施例A4的多晶型B的濃縮的水溶液。將所得混懸液在5℃下攪拌約2小時，然后過濾出所沉淀的固體并且在室溫下和空氣中干燥。產(chǎn)率123.2mg淡黃色結(jié)晶固體，相當于E型。
實施例B10由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的E型水合物將306mg實施例A4的多晶型B溶于1.5ml水。在室溫下和氮氣環(huán)境中從該水溶液中蒸發(fā)水至干，淡黃色晶體殘余物相當于E型水合物。
實施例B11由實施例A1的多晶型A制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的E型水合物將71mg實施例A1的多晶型A貯存在52％相對濕度和室溫下17天。獲得的淡黃色結(jié)晶固體相當于E型水合物。當將該固體貯存在52％相對濕度的空氣中和室溫下17天時，E型水合物保持不變。
實施例B12由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的E型水合物將200mg實施例A4的多晶型B溶于800μl水。將4.0ml乙酸且然后將3.0ml THF加入到該溶液中。將該混懸液在0℃下攪拌19小時，過濾出固體并且在室溫下和空氣中干燥。產(chǎn)率159mg淡黃色結(jié)晶固體，相當于E型水合物。
實施例B13由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的H型水合物將250mg實施例A4的多晶型B溶于5.0ml乙酸和1.0ml水的混合物中。向該溶液中加入10ml THF作為非溶劑。將所獲得的混懸液冷卻至0℃且然后在0℃下攪拌18小時。在添加THF后，用氮氣填充玻璃小瓶中的空隙體積并蓋緊。過濾出固體并且在室溫下真空中干燥24小時。產(chǎn)率231mg淡黃色結(jié)晶固體，命名為H型。TG-FTIR顯示25至200℃之間的重量減輕為6.5％歸因于水?？枴べM歇爾滴定產(chǎn)生的水含量為6.34％。通過粉末X射線衍射研究獲得的固體顯示晶型H表現(xiàn)出如表10和附圖8中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表10H型的D-晶面間距
實施例B14由實施例A26的多晶型F制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的O型水合物將約50mg實施例A26的多晶型F放置在0.8mm厚的粉末X射線衍射樣品支撐器上(TTK型，獲自Anton Paar GmbH，Graz，Austria)。將樣品支撐器放入Philips X′Pert粉末X射線衍射儀的封閉樣品室中并且用氮氣和部分飽和的水蒸氣填充樣品室以使所得相對濕度約為52％。在接觸時間約為24小時后，記錄粉末X射線衍射圖譜。通過粉末X射線衍射對所獲得的固體樣品進行研究顯示為晶型O，其表現(xiàn)出如表11和附圖15中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表11O型的D-晶面間距
C)(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的溶劑合物形式的制備實施例C1由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的G型將245mg實施例A4的多晶型B懸浮于4.0ml乙醇中。加入0.5ml水并且將該混合物加熱至70℃以便溶解B型。將該溶液冷卻至10℃。加入2ml乙醇并且將形成的混懸液在10℃下攪拌約4小時。過濾出固體并且在室溫下和緩慢的氮氣流中干燥約30分鐘。產(chǎn)率190mg白色結(jié)晶固體，命名為G型。TG-FTIR顯示25至200℃之間的重量減輕為11.5％歸因于乙醇的減少并且提示為乙醇溶劑合物。通過粉末X射線衍射對所獲得的固體進行研究顯示為晶型G，其表現(xiàn)出如表12和附圖7中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表12G型的D-晶面間距
實施例C2由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的G型將200mg實施例A4的多晶型B溶于400μl水，然后通過添加10ml乙醇沉淀。形成沉淀并且將該混懸液在0℃下攪拌17小時。過濾出固體并且在室溫下空氣中干燥約1小時。產(chǎn)率161mg白色結(jié)晶固體，相當于實施例C1的乙醇溶劑合物G。
實施例C3由實施例B8的E型水合物制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的L型將104mg實施例B8的E型水合物懸浮于乙醇中并且將該混懸液在4℃下攪拌約16小時。過濾出固體并且在室溫下氮氣環(huán)境中干燥。產(chǎn)率100mg白色結(jié)晶固體，命名為L型。TG-FTIR顯示25至200℃之間的重量減輕為9.1％歸因于乙醇和水。該重量減輕提示為混合的水/乙醇溶劑合物。通過粉末X射線衍射對所獲得的固體進行研究顯示為晶型L，其表現(xiàn)出如表13和附圖12中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表13L型的D-晶面間距
實施例C4由實施例A4的B型制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的L型將2.0g實施例A4的B型溶于3.0ml水中。在室溫下將該溶液緩慢加入到70ml無水乙醇(不變性)。向該水溶液中加入約300mg抗壞血酸并且用氮氣填充混懸液的空隙體積以防止氧化。將所得混懸液冷卻至0℃并且在該溫度下攪拌約3小時。此后過濾該混懸液并且用6.0g乙醇洗滌固體殘余物且在35℃和減壓(8毫巴)下干燥18小時。產(chǎn)率1.41g。TG-FTI R顯示25至200℃之間的重量減輕為3.0％歸因于水。該結(jié)果提示L型可以以乙醇溶劑合物形式或以混合的乙醇溶劑合物/水合物或作為含有少量水的非溶劑化形式存在。固體殘余物包含如粉末X射線衍射圖譜與實例中的粉末X射線衍射圖譜相比較證實的L型。
實施例C5由實施例A4的B型制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的M型在40℃下將120mg實施例A4的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的B型溶于100ml無水乙醇中。在緩慢的氮氣流中將該溶液蒸發(fā)至干。將獲得的白色結(jié)晶固體命名為M型。TG-FTIR顯示25至200℃之間的重量減輕為9.1％歸因于乙醇和水，這提示為混合的水/乙醇溶劑合物。通過粉末X射線衍射研究所獲得的固體顯示為晶型M，它表現(xiàn)出如表14和附圖13中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表14M型的D-晶面間距
實施例C6由實施例A4的B型乙醇溶劑合物制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的N型將250mg實施例A4的B型溶于4.0ml異丙醇和水(4∶1)的混合物中。向該溶液中緩慢加入4.0ml IPA并且將所得混懸液冷卻至0℃且在該溫度下攪拌約18小時。過濾該混懸液并且在室溫下用4ml異丙醇洗滌固體殘余物。然后在30℃和減壓(8毫巴)下將獲得的晶體物質(zhì)干燥約18小時。產(chǎn)率150mg。TG-FTIR顯示25至200℃之間的重量減輕為9.0％歸因于異丙醇和水。該結(jié)果提示N型可以以異丙醇溶劑合物形式或以混合的異丙醇溶劑合物/水合物或作為含有少量水的非溶劑化形式存在。通過粉末X射線衍射進行研究顯示該固體殘余物包含N型，其表現(xiàn)為如表15和附圖14中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表15N型的D-晶面間距
實施例C7由實施例A4的多晶型B制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的乙酸溶劑合物I型在40℃下將252mg實施例A4的多晶型B溶于4.0ml乙酸/水(4∶1)。然后加入4.0ml乙酸并且將該溶液冷卻至5℃。將所得混懸液攪拌66小時。過濾出固體并且在室溫下空氣中干燥5小時。產(chǎn)率190mg白色結(jié)晶固體，命名為I型。TG-FTIR顯示I型含有約12.7重量％的乙酸，該結(jié)果提示為乙酸溶劑合物。通過粉末X射線衍射研究所獲得的固體顯示為晶型I，它表現(xiàn)出如表16和附圖9中所示的粉末X射線衍射圖譜。
表16I型的D-晶面間距
實驗粉末X射線衍射(PXRD)在使用CuKα照射的Philips 1710或Philips X′Pert粉末X射線衍射儀上進行PXRD。使用1.54060 A的CuKα1照射波長由2θ計算D-晶面間距。在45kV電壓(或使用X′PertInstrument的40kV)和45mA的電流(或使用X′Pert Instrument的40mA)下操作X射線管。應(yīng)用0.02°步長(step size)和2.4s/步的計數(shù)時間。一般來說，2θ值在±0.1-0.2°的誤差內(nèi)。d-間距的實驗誤差由此取決于峰位。
TG-FTIR使用與Bruker FTIR Spectrometer Vector 22結(jié)合的Netzsch熱-微量-天平TG 209進行熱重量分析測定(帶有針孔的樣品天平，N2氣，加熱速度10K/分鐘)。
拉曼光譜法在帶有在1064nm處操作的近紅外NdYAG激光和液氮冷卻的鍺探測器的Bruker RFS 100FT-拉曼系統(tǒng)上記錄FT-拉曼光譜。對每一樣品而言，累積具有2cm-1分辨率的64次掃描。一般使用300mW激光能。
附圖簡述附圖1是A型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖2是B型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖3是C型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖4是D型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖5是E的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖6是F型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖7是G型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖8是H型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖9是I型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖10是J型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖11是K型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖12是L型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖13是M型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖14是N型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
附圖15是O型的特征性X射線粉末衍射圖譜。
權(quán)利要求
1.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.5(vs)，12.0(m)，4.89(m)，3.70(s)，3.33(s)，3.26(s)，和3.18(m)；下文命名為A型。
2.權(quán)利要求1的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.5(vs)，12.0(m)，6.7(m)，6.5(m)，6.3(w)，6.1(w)，5.96(w)，5.49(m)，4.89(m)，3.79(m)，3.70(s)，3.48(m)，3.45(m)，3.33(s)，3.26(s)，3.22(m)，3.18(m)，3.08(m)，3.02(w)，2.95(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.70(w)。
3.權(quán)利要求1的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出如附圖1中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
4.制備權(quán)利要求1、2或3的多晶型A的方法，包括在環(huán)境溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于水；(1)將該溶液冷卻至低溫以使溶液固化，并且在減壓下除去水；或(2)從所述水溶液中除去水。
5.制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物的方法，所述的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜8.7(vs)，5.63(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.00(s)，3.23(s)，3.11(vs)，優(yōu)選8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)，2.44(w)；并且更優(yōu)選它表現(xiàn)出如附圖2中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜，且下文命名為B型；該方法包括將非B型的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的固體形式顆粒分散于在室溫下幾乎不溶解所述(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的溶劑中；在環(huán)境溫度下將該混懸液攪拌足以產(chǎn)生多晶型B的時間；此后分離B型晶體并且從分離的B型中除去溶劑。
6.制備權(quán)利要求5的多晶型B的方法，包括可選地在升高的溫度下將固體形式的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽，優(yōu)選非B型溶于包含丙酮、乙酸和水的溶劑混合物中；向該溶液中添加晶種；冷卻所獲得的混懸液并且分離所形成的B型晶體。
7.制備權(quán)利要求5的多晶型B的方法，包括在環(huán)境溫度下將固體形式的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽，優(yōu)選非B型溶于水；將該水溶液添加至足量的非溶劑中以便形成混懸液；可選地將該混懸液攪拌一定時間；并且在此后分離形成的晶體。
8.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜17.1(vs)，4.92(m)，4.68(m)，3.49(s)，3.46(v s)，3.39(s)，3.21(m)，和3.19(m)，下文命名為F型。
9.權(quán)利要求8的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜17.1(vs)，12.1(w)，8.6(w)，7.0(w)，6.5(w)，6.4(w)，5.92(w)，5.72(w)，5.11(w)，4.92(m)，4.86(w)，4.68(m)，4.41(w)，4.12(w)，3.88(w)，3.83(w)，3.70(m)，3.64(w)，3.55(m)，3.49(s)，3.46(vs)，3.39(s)，3.33(m)，3.31(m)，3.27(m)，3.21(m)，3.19(m)，3.09(m)，3.02(m)，和2.96(m)，下文命名為F型。
10.權(quán)利要求8的晶體多晶型物F，它表現(xiàn)出如附圖6中所示的特征性X-射線粉末衍射圖。
11.制備權(quán)利要求8、9或10的多晶型F的方法，包括將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的A型固體顆粒分散于在低于室溫下幾乎不溶解所述(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的非水性溶劑中；將該混懸液在所述溫度下攪拌足以產(chǎn)生多晶型F的時間；此后分離F型晶體并且從分離的F型中除去溶劑。
12.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.6(m)，3.29(vs)，和3.21(vs)，下文命名為為J型。
13.權(quán)利要求12的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.6(m)，6.6(w)，6.4(w)，5.47(w)，4.84(w)，3.29(vs)，和3.21(vs)，下文命名為J型。
14.權(quán)利要求12的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出如附圖10中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
15.制備權(quán)利要求12、13或14的多晶型J的方法，包括制備E型并且通過在中等溫度，優(yōu)選在25至70℃范圍的溫度下在真空干燥器中處理E型從E型中除去水。
16.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.0(s)，6.6(w)，4.73(m)，4.64(m)，3.54(m)，3.49(vs)，3.39(m)，3.33(vs)，3.13(s)，3.10(m)，3.05(m)，3.01(m)，2.99(m)，和2.90(m)，下文命名為K型。
17.權(quán)利要求16的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.0(s)，9.4(w)，6.6(w)，6.4(w)，6.3(w)，6.1(w)，6.0(w)，5.66(w)，5.33(w)，5.13(vw)，4.73(m)，4.64(m)，4.48(w)，4.32(vw)，4.22(w)，4.08(w)，3.88(w)，3.79(w)，3.54(m)，3.49(vs)，3.39(m)，3.33(vs)，3.13(s)，3.10(m)，3.05(m)，3.01(m)，2.99(m)，和2.90(m)，下文命名為K型。
18.權(quán)利要求16的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出如附圖11中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
19.制備權(quán)利要求16、17或18的多晶型K的方法，包括在升高的溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于含有少量水和少量抗壞血酸的乙酸和醇的混合物中；使溫度降低以結(jié)晶所述二鹽酸鹽；分離沉淀并且在升高的溫度下可選地在真空中干燥分離的沉淀。
20.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜13.9(vs)，8.8(m)，6.8(m)，6.05(m)，4.25(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.80(m)，3.59(s)，3.50(m)，3.44(m)，3.26(s)，3.19(vs)，3.17(s)，3.11(m)，2.97(m)，和2.93(vs)，下文命名為為C型。
21.權(quán)利要求20的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜18.2(m)，15.4(w)，13.9(vs)，10.4(w)，9.6(w)，9.1(w)，8.8(m)，8.2(w)，8.0(w)，6.8(m)，6.5(w)，6.05(m)，5.77(w)，5.64(w)，5.44(w)，5.19(w)，4.89(w)，4.76(w)，4.70(w)，4.41(w)，4.25(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.80(m)，3.59(s)，3.50(m)，3.44(m)，3.37(m)，3.26(s)，3.19(vs)，3.17(s)，3.11(m)，3.06(m)，3.02(m)，2.97(vs)，2.93(m)，2.89(m)，2.83(m)，和2.43(m)，下文命名為C型。
22.權(quán)利要求20的晶體水合物，它表現(xiàn)出如附圖3中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
23.制備權(quán)利要求20、21或22的C型水合物的方法，包括使(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽懸浮于非溶劑中，添加足量的水以便形成一水合物；并且將該混懸液在環(huán)境溫度或低于環(huán)境溫度，優(yōu)選0至30℃下攪拌足以形成一水合物的時間。
24.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜8.6(s)，5.56(m)，4.99(m)，4.67(s)，4.32(m)，3.93(vs)，3.17(m)，3.05(s)，2.88(m)，和2.79(m)，下文命名為D型。
25.權(quán)利要求24的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜8.6(s)，6.8(w)，5.56(m)，4.99(m)，4.67(s)，4.32(m)，3.93(vs)，3.88(w)，3.64(w)，3.41(w)，3.25(w)，3.17(m)，3.05(s)，2.94(w)，2.92(w)，2.88(m)，2.85(w)，2.80(w)，2.79(m)，2.68(w)，2.65(w)，2.52(vw)，2.35(w)，2.34(w)，2.30(w)，和2.29(w)，下文命名為D型。
26.權(quán)利要求24的晶體水合物，它表現(xiàn)出如附圖4中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
27.制備權(quán)利要求24、25或26的D型水合物的方法，包括在約室溫下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的濃縮的水溶液添加到過量的非溶劑中并且在環(huán)境溫度下攪拌該混懸液。
28.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.4(s)，4.87(w)，3.69(m)，3.33(s)，3.26(vs)，3.08(m)，2.95(m)，和2.87(m)，下文命名為E型。
29.權(quán)利要求28的晶體水合物E，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.4(s)，6.6(w)，6.5(w)，5.95(vw)，5.61(vw)，5.48(w)，5.24(w)，4.87(w)，4.50(vw)，4.27(w)，3.94(w)，3.78(w)，3.69(m)，3.60(w)，3.33(s)，3.26(vs)，3.16(w)，3.08(m)，2.98(w)，2.95(m)，2.91(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.74(w)，2.69(w)，和2.62(w)，下文命名為E型。
30.權(quán)利要求28的晶體水合物E，它表現(xiàn)出如附圖5中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
31.制備權(quán)利要求28、29或30的E型水合物的方法，包括將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的濃縮的水溶液添加到過量的冷卻至約10至-10℃的溫度的非溶劑中并且在所述溫度下攪拌該混懸液。
32.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.8(vs)，3.87(m)，3.60(m)，3.27(m)，3.21(m)，2.96(m)，2.89(m)，和2.67(m)，下文命名為H型。
33.權(quán)利要求32的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.8(vs)，10.3(w)，8.0(w)，6.6(w)，6.07(w)，4.81(w)，4.30(w)，3.87(m)，3.60(m)，3.27(m)，3.21(m)，3.13(w)，3.05(w)，2.96(m)，2.89(m)，2.82(w)，和2.67(m)，下文命名為H型。
34.權(quán)利要求32的晶體水合物，它表現(xiàn)出如附圖8中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
35.制備(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的H型水合物的方法，包括在環(huán)境溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于乙酸與少于乙酸量的水的混合物中；添加非溶劑；將所獲得的混懸液冷卻至-10至10℃的溫度；并且在所述溫度下將該混懸液攪拌一定時間。
36.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜8.8(m)，6.3(m)，5.65(m)，5.06(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.69(s)，3.64(s)，3.52(vs)，3.49(s)，3.46(s)，3.42(s)，3.32(m)，3.27(m)，3.23(s)，3.18(s)，3.15(v s)，3.12(m)，和3.04(vs)，下文命名為O型。
37.權(quán)利要求36的晶體水合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜15.9(w)，14.0(w)，12.0(w)，8.8(m)，7.0(w)，6.5(w)，6.3(m)，6.00(w)，5.75(w)，5.65(m)，5.06(m)，4.98(m)，4.92(m)，4.84(w)，4.77(w)，4.42(w)，4.33(w)，4.00(m)，3.88(m)，3.78(w)，3.69(s)，3.64(s)，3.52(vs)，3.49(s)，3.46(s)，3.42(s)，3.32(m)，3.27(m)，3.23(s)，3.18(s)，3.15(vs)，3.12(m)，3.04(vs)，2.95(m)，2.81(s)，2.72(m)，2.67(m)，和2.61(m)，下文命名為O型。
38.權(quán)利要求36的晶體水合物，它表現(xiàn)出如附圖15中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
39.制備權(quán)利要求36、37或38的晶體水合物O的方法，包括使多晶型F暴露于含有水蒸氣的具有所得相對濕度約為52％的氮氣環(huán)境中約24小時。
40.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙醇溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.5(vs)，7.0(w)，4.41(w)，3.63(m)，3.57(m)，3.49(w)，3.41(m)，3.26(m)，3.17(m)，3.07(m)，2.97(m)，2.95(m)，2.87(w)，和2.61(w)，下文命名為G型。
41.權(quán)利要求40的晶體溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.5(vs)，10.9(w)，9.8(w)，7.0(w)，6.3(w)，5.74(w)，5.24(vw)，5.04(vw)，4.79(w)，4.41(w)，4.02(w)，3.86(w)，3.77(w)，3.69(w)，3.63(m)，3.57(m)，3.49(m)，3.41(m)，3.26(m)，3.17(m)，3.07(m)，2.97(m)，2.95(m)，2.87(w)，和2.61(w)，下文命名為G型。
42.權(quán)利要求40的晶體水合物G，它表現(xiàn)出如附圖7中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
43.制備權(quán)利要求40、41或42的G型乙醇溶劑合物的方法，包括在約室溫至75℃的溫度下將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于水或水與乙醇的混合物中；將加熱的溶液冷卻至室溫且然后冷卻到5至10℃；可選地添加乙醇以便完成沉淀；在20至5℃的溫度下攪拌所獲得的混懸液；過濾出白色結(jié)晶固體并且在約室溫的溫度下空氣中或保護氣諸如氮氣中干燥該固體。
44.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙酸溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.5(m)，3.67(vs)，3.61(m)，3.44(m)，3.11(s)，和3.00(m)，下文命名為I型。
45.權(quán)利要求44的晶體乙酸溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.5(m)，14.0(w)，11.0(w)，7.0(vw)，6.9(vw)，6.2(vw)，5.30(w)，4.79(w)，4.44(w)，4.29(w)，4.20(vw)，4.02(w)，3.84(w)，3.80(w)，3.67(vs)，3.61(m)，3.56(w)，3.44(m)，3.27(w)，3.19(w)，3.11(s)，3.00(m)，2.94(w)，2.87(w)，和2.80(w)，下文命名為I型。
46.權(quán)利要求44的晶體乙酸溶劑合物，它表現(xiàn)出如附圖9中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
47.制備權(quán)利要求44、45或46的晶體乙酸溶劑合物的方法，包括在升高的溫度下將L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于乙酸與水的混合物；進一步將乙酸加入到該溶液中；冷卻至約10℃的溫度；然后使形成的混懸液溫度上升至約15℃；且然后將所獲得的混懸液攪拌足以達到相平衡的時間。
48.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的乙醇溶劑合物/水合物混合的晶體，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.1(vs)，10.4(w)，6.9(w)，6.5(w)，6.1(w)，4.71(w)，3.46(m)，3.36(m)，和2.82(w)，下文命名為L型。
49.權(quán)利要求48的乙醇溶劑合物/水合物混合的晶體，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜14.1(v s)，10.4(w)，9.5(w)，9.0(vw)，6.9(w)，6.5(w)，6.1(w)，5.75(w)，5.61(w)，5.08(w)，4.71(w)，3.86(w)，3.78(w)，3.46(m)，3.36(m)，3.06(w)，2.90(w)，和2.82(w)，下文命名為L型。
50.權(quán)利要求48的混合乙醇溶劑合物/水合物L，它表現(xiàn)出如附圖12中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
51.制備權(quán)利要求48、49或50的混合乙醇溶劑合物/水合物L的方法，包括在室溫下將權(quán)利要求28的E型水合物懸浮于乙醇中并且在0至10℃的溫度下將該混懸液攪拌足以達到相平衡的時間。
52.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體乙醇溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜18.9(s)，6.4(m)，和3.22(vs)，下文命名為M型。
53.權(quán)利要求52的晶體乙醇溶劑合物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜18.9(s)，6.4(m)，6.06(w)，5.66(w)，5.28(w)，4.50(w)，4.23(w)，和3.22(vs)，下文命名為M型。
54.權(quán)利要求52的M型晶體乙醇溶劑合物，它表現(xiàn)出如附圖13中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
55.制備權(quán)利要求52、53或54的M型溶劑合物的方法，包括將L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于乙醇并且在環(huán)境溫度下氮氣環(huán)境中蒸發(fā)該溶液，或在約20-100ml/分鐘的速率下的干燥氮的適度氣流中干燥權(quán)利要求40的G型。
56.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜19.5(m)，6.7(w)，3.56(m)，和3.33(vs)，3.15(w)，下文命名為N型。
57.權(quán)利要求56的晶體多晶型物，它表現(xiàn)出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜19.5(m)，9.9(w)，6.7(w)，5.15(w)，4.83(w)，3.91(w)，3.56(m)，3.33(vs)，3.15(w)，2.89(w)，2.81(w)，2.56(w)，和2.36(w)，下文命名為N型。
58.權(quán)利要求56的晶體多晶型物N，它表現(xiàn)出如附圖14中所示的特征性X-射線粉末衍射圖譜。
59.制備權(quán)利要求56、57或58的N型溶劑合物的方法，包括將L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽溶于異丙醇與水的混合物中；緩慢添加異丙醇；將所得混懸液冷卻至0℃；在該溫度下攪拌幾小時；過濾該混懸液；在室溫下用異丙醇洗滌固體殘余物并且在環(huán)境溫度和減壓下將所獲得的晶體物質(zhì)干燥幾小時。
60.藥物組合物，其包含選自A型、B型、D型、E型、F型、J型、K型、L型和O型或其組合組成的組的(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的固體晶型，和藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
61.權(quán)利要求60的組合物，還包括單獨或與精氨酸組合的葉酸。
62.權(quán)利要求61的組合物，其中可以使用作為葉酸的葉酸或四氫葉酸，它們選自四氫葉酸；5，10-亞甲基四氫葉酸；10-甲酰四氫葉酸；5-甲酰四氫葉酸或5-甲基四氫葉酸；其聚谷氨酸；其旋光純的非對映異構(gòu)體；非對映異構(gòu)體混合物，尤其是外消旋混合物；藥物學(xué)可接受的鹽，諸如鈉、鉀、鈣或銨鹽，可以將它們單獨使用或與其它葉酸組合或另外與精氨酸組合使用。
63.將(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的晶型A、B、D、E、F、J、K、L和O遞送給宿主的方法，包括對宿主給予有效量的晶型A、B、D、E、F、J、K、L和O。
64.(6R)-L-赤型-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽的多晶型物晶型A、B、D、E、F、J、K、L和O在制備用于治療神經(jīng)障礙的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了(6R)－L－赤型－四氫生物蝶呤二鹽酸鹽、水合物和溶劑合物的晶型及其制備方法。這些晶型為制備穩(wěn)定的多晶型物B的中間體或適合于固體制劑。
文檔編號A61K31/522GK1894251SQ200480037748
公開日2007年1月10日 申請日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者R·默澤, V·洛倫, T·艾格, F·布拉特 申請人:默克阿潑洛發(fā)股份公司