專利名稱：Pde4抑制劑羅氟司特與四氫生物蝶呤衍生物的組合的制作方法
PDE4抑制劑羅氟司特與四氬生物蝶呤衍生物的組合 發(fā)明領域
本發(fā)明涉及PDE4抑制劑與四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)衍生
物的組合。更進一步地，本發(fā)明涉及該新組合用于預防和/或治療呼吸疾 病的用途。
背景技術：
內皮依賴性血管舒張的減少主要是由內皮依賴性舒血管劑 一氧化 氮(NO)的生物利用度的降低和有毒氧自由基，如超氧陰離子，作為血管 收縮劑的活性的增加而誘導的。
從現有技術可知， 一氧化氮合酶[NOS:nNOS(NOSl),iNOS(NOS2)和 eNOS(NOS3)]產生NO和超氧陰離子。NOS產生的NO的凈產量的關鍵 看起來為(6尺)丄-赤型-5,6,7,8-四氫生物蝶呤(在下文中，稱為"BH4，，) 的存在。
BH4為NOS的重要的輔因子，因為BH4影響NOS產生的NO vs. 過氧化物的比率[Werner誦Felmayer G等，(2002) Current Drug Metabolism 3: 159]。當BH4減少時，NOS產生超氧陰離子而不是NO[Vasquez-Vivar 等，(1998) PNAS 95:9220]。 NO能快速地被超氧陰離子失活而導致對血 管有毒的過氧亞硝酸鹽(ONOO')的形成。在有毒氧化物自由基，即超氧 陰離子和ONOO',的存在下BH4被降解為BH2(L-赤型-7,8-二氫-生物蝶 呤)(L-erythro-7,8-dihydro-biopterin)。 BH2不作為NOS的輔因子起作用， 且對NOS活性有負面影響[Landmesser等，J Clin Invest (2003) 111:1201]。同時，ONOO'使NOS解偶聯，這樣NOS產生超氧陰離子而 不是NO。在血管系統(tǒng)中，NO在血管舒張中起中心作用，而超氧化物導 致血管收縮。BH4的降解和NOS的解偶聯(uncoupling)以及所導致的內 皮中NO濃度的降低導致血管收縮，并最終導致肺高血壓。
從現有技術可知，BH4在很多與神經遞質形成、血管舒張和免疫應 答相關的生物學過程和病理病理狀態(tài)中起到很關鍵的作用[Werner Felmayer G等(2002) Current Drug Metabolism 3 : 159]。例如BH4之產生 的缺乏與"非典型的"苯丙酮尿癥有關[Werner Felmayer G等(20Q2)Current Drug Metabolism 3 : 159]，并為動脈粥樣石更化、糖尿病、高膽固 醇血癥和吸煙中的內皮功能失調提供了基礎[Tiefenbacher等(2000) Circulation 102: 2172, Sh腿aki等(2003) J Pharmacol Sci 91: 187, Fukuda 等(2002) Heart 87:264, Heitzer等(2000) Circulation 86:e36]。從現有技術 還可知，BH4改善內皮功能失調并由此增加對NO的利用度和減少有毒 自由基的存在。BH4對于內皮功能具有有益作用，這是由其對于NOS 的輔因子的作用而引起的[Werner Felmayer G等(2002) Current Drug Metabolism 3 : 159]。
從現有技術可知，BH4和它作為藥物的用途和一些疾病相關。根據 Ueda等[Ueda S等(2000) J. Am.Coll. Cardiol. 35:71], BH4可以改善長期 煙民的內皮依賴性血管舒張。根據Mayer W.等[Mayer W.等(2000) J.Cardiovasc. Pharmacol. 35:173]， 人體內的冠;j犬流應答(coronary flow response)通過BH4的應用而顯著改善。WO9532203提到NOS抑制性蝶 啶衍生物(抗蝶呤)用于治療由NO水平的增加而引起的疾病。特別地， 根據WO9532203，描述了抑制性的蝶啶衍生物用于預防和治療病理性血 壓降低、潰瘍性結腸炎、心肌梗死、移植排斥、Morbus Alzheimer、癲 癇和偏頭疼。EP0908182提到包含BH4及其衍生物的藥物組合物用于預 防和/或與NOS功能紊亂有關的疾病。WO0156551公開了 BH4和cGMP 類似物用于治療呼吸疾病如肺炎和。孝喘的用途。EP0209689提到四氬生 物蝶呤在制備用于治療兒童孤獨癥的藥物中的用途。WO2005041975公 開了 BH4或其衍生物治療COPD的用途；在該國際專利申請中還公開 了 BH4或其衍生物與精氨酸或其衍生物聯合用于治療COPD的用途。
環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別是4型抑制劑(PDE4),在 治療過敏性和發(fā)炎性疾病中是有用的，例如在呼吸疾病如哞喘和慢性障 礙性肺病(COPD)。 LipworthB在Lancet 2005, Vol 365， ppl76-175綜述 了 PDE4抑制劑，特別是羅氟司特和Cilomilast對于哮喘和COPD的 治療的用途。在Drugs in R&D, Vol 5, No 3, 2004， pp 176-181中，綜述了 PDE4抑制劑羅氟司特。
PDE4抑制劑，本發(fā)明新組合的 一部分，在國際專利申ifr WO9501338 中得到公開。
期望提供組合，該組合一方面利用BH4或它的衍生物另 一方面利用 PDE4抑制劑的不同治療途徑，以治療各種呼吸疾病，特別是COPD。

發(fā)明內容
驚奇地發(fā)現，BH4與羅氟司特的組合在預防和/或治療具有潛在的部 分和全面呼吸衰竭的呼吸疾病中具有有利的效果；該組合在預防和/或治 療COPD中尤其有用。
因此，根據本發(fā)明的第一方面，提供包含藥物制劑(pharmaceutical formulation)的組合產品，該藥物制劑包括一定數量的選自羅氟司特 (Roflumilast)、羅氟司特的可藥用鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅氟司特 -N-氧化物的可藥用鹽的第一治療化合物， 一定數量的選自BH4、 BH4 的可藥用鹽、BH4衍生物和BH4衍生物的可藥用鹽的第二治療化合物， 其中所述第一數量和第二數量一起構成(compnse)對于預防和/或治療呼 吸疾病(respiratory diseases)的治療有效量，以及^壬選的可藥用佐劑、稀 釋劑和/或載體。
本發(fā)明的該組合產品提供選自羅氟司特、羅氟司特的可藥用鹽、羅 氟司特-N-氧化物、和羅氟司特-N-氧化物的可藥用鹽的第 一治療化合 物，與選自BH4、 BH4的可藥用鹽、BH4衍生物、BH4衍生物的可藥用 鹽的第二藥用化合物的聯合給藥，并因此可以作為組合制劑提供(即，表 現為包括第 一和第二治療化合物的單一制劑)，或者可以作為分開的制劑 提供，其中至少一種所述制劑中包含第一治療化合物，并且至少一種所 述制劑中包含第二治療化合物。
因此，進一步提供
組合產品，包括(A) —定數量的選自羅氟司特、羅氟司特的可藥 用鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅氟司特-N-氧化物的可藥用鹽的第一治 療化合物；和(B) —定數量的選自BH4、 BH4的可藥用鹽、BH4衍生物、 BH4衍生物的可藥用鹽的第二治療化合物，其中該第 一數量和第二數量 一起構成對于預防和/或治療呼吸疾病的治療有效量，和其中組分(A)組 分(B)中的每一種任選地與可藥用佐劑、稀釋劑和/或載體摻合進行配 制。
一種試劑盒(a kit of parts)，包含以下組分(a)藥物制劑，包括一定 數量的選自羅氟司特、羅氟司特的可藥用鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅 氟司特-N-氧化物的可藥用鹽的第 一治療化合物，任選地與可藥用佐劑、 稀釋劑和/或載體摻合；和(b)藥物制劑，包括一定數量的選自BH4、BH4 的可藥用鹽、BH4衍生物、BH4衍生物的可藥用鹽的第二治療化合物，
任選地與可藥用佐劑、稀釋劑和/或載體摻合，其中所述第一數量和第二 數量一起構成對于預防和/或治療呼吸疾病的治療有效量，且所述組分(a)
和(b)各自以適合與另 一種組分聯合給藥的形式提供。
本發(fā)明的另 一 方面，提供 一 種制備具有如上所定義的試劑盒的方
法，該方法包括將如上所定義的組分(a)與如上所定義的組分(b)結合，從 而使該兩種組分適合;f皮此聯合給藥。
將該兩種組分彼此"結合(in association with)",包括試劑盒的組 分(a)和(b)可以
(O作為分開制劑提供(即彼此獨立)，其被順序地合在一起以便在聯 合治療中彼此聯合應用；或者
(ii)作為"組合包裝"的分開的組分包裝和提供在一起，以便在聯合 治療中彼此聯合應用。
當試劑盒的組分(a)和(b)作為"組合包裝"的分開的組分包裝和提 供在一起，以便在聯合治療中彼此聯合應用時，組分(a)和(b)的藥物制劑 類型可以是相似的，如該兩組分都以分開的片劑或膠嚢配制，或者可以 是不同的，如一組分以片劑或膠囊進行配制而另 一組分被配制為通過， 例如，吸入纟會藥。
進一步，提供試劑盒，包括
(i) 如上所定義的組分(a)或(b)的一種；和
(ii) 與該兩種組分中另 一組分聯合使用上述組分的說明書。 關于如上所描述的試劑盒，"耳關合纟會藥(administration in conjunction
with)"包括在相關疾病的治療過程中，分別包含選自羅氟司特、羅氟 司特的可藥用鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅氟司特-N-氧化物的可藥用 鹽的第一治療化合物和選自BH4、 BH4的可藥用鹽、BH4衍生物、BH4 衍生物的可藥用鹽的第二治療化合物的制劑被順序地、分開地和/或同時 立也進4亍施用。
這樣，關于本發(fā)明的組合產品，術語"聯合給藥(administration in conjunction with)"包括在相關疾病的治療過程中，該組合產品的兩種 組分被施用(任選重復地)，或者一起(同時地)，或者在時間上足夠地接近 (順序地或分開地)，以便獲得對患者的比另 一種施用方式更大的有利效 果，所述另一種施用方式為在同樣的治療過程中，包含第一治療化合 物的制劑或包含第二治療化合物的制劑被單獨施用(任選重復地)，而缺
少另 一組分，即本發(fā)明的組合產品的兩種組分的施用產生了協同效果。 本發(fā)明的組合產品的協同效果涵蓋對預防和/或治療呼吸疾病附加
的意料外的好處。這樣的附加好處可以包括而不限于降低該組合產品 的一種或多種治療化合物的必需劑量，減少該組合產品的一種或多種治 療化合物的副作用，或使一種或多種該治療化合物對于需要呼吸疾病治 療的患者來說變得更可忍受。
羅氟司特、羅氟司特的可藥用鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅氟司特 -N-氧化物的可藥用鹽，和BH4、 BH4的可藥用鹽、BH4衍生物、BH4 衍生物的可藥用鹽的聯合給藥同樣可以用于減少分開劑量的數目，因此 可能改善需要呼吸疾病治療的患者的順從性。
更進一步，本發(fā)明的試劑盒的上下文中，術語"聯合"包括該兩 種組分中的某一種或另一種可以在該另一種組分的施用前、后和/或同時 進行施用。
本發(fā)明的更進一步的方面為本發(fā)明的組合產品或試劑盒用于制備 用于預防和/或治療呼吸疾病的藥物組合物的用途。
本發(fā)明的再更進一步的方面，提供一種預防和/或治療需要該預防和 /或治療的患者中的呼吸疾病的方法，該治療或預防包括對所述患者進行 藥物制劑施用，該藥物制劑包括一定數量的選自羅氟司特、羅氟司特的 可藥用鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅氟司特-N-氧化物的可藥用鹽的第 一治療化合物，選自BH4、 BH4的可藥用鹽、BH4衍生物、BH4衍生物 的可藥用鹽的第二治療化合物，其中所述第 一數量和第二數量一起構成 對于預防和/或治療呼吸疾病的治療有效量，任選地與可藥用佐劑、稀釋 劑和/或載體混合。
本發(fā)明的另一方面，提供一種預防和/或治療呼吸疾病的方法，其包 括施用
(a) 藥物制劑，包括一定數量的選自羅氟司特、羅氟司特的可藥用 鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅氟司特-N-氧化物的可藥用鹽的第一治療 化合物，任選地與可藥用佐劑、稀釋劑和/或載體混合；聯合
(b) 藥物制劑，包括一定數量的選自BH4、 BH4的可藥用鹽、BH4 的衍生物、BH4衍生物的可藥用鹽的第二治療化合物，任選地與可藥用 佐劑、稀#,劑和/或載體混合。
其中所述第一數量和第二數量一起構成對正患有或易于感染呼吸
疾病的患者來說預防和/或治療該疾病的治療有效量。
這里所用的術語"治療有效量，，指治療化合物的數量特征，或在聯 合治療中的聯合治療化合物的特征。該聯合數量的量達到預防、避免、 減少或消除疾病或病癥的目的。
這里所用的術語"治療化合物"指對預防和/或治療疾病或病癥有用 的化合物。
羅氟司特為3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯 甲酰胺[通式結構(l.l)]的國際非專用名稱(INN)。 3-環(huán)丙基甲氧基-4-二 氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺、它的可藥用鹽和N-氧化物[3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯-l-氧化-吡啶-4-基)苯甲酰胺，通 式結構(1.2)]的制備，以及這些化合物作為磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的用 途在國際專利申請WO9501338中得到描述。
羅氟司特和羅氟司特-N-氧化物的"可藥用鹽"所包含的鹽指所述化 合物的無毒鹽；這樣的鹽一般通過讓游離石威與合適的有機或無機酸反應 或讓酸與合適的有機或無機堿進行反應進行制備。可以特別提及藥劑學 中通常所用的可藥用無機或有機酸。那些合適的具體為溶于水和不溶于 水的與酸形成的酸加成鹽，所述的酸如鹽酸、氬淡酸、 -疇酸、硝酸、 疏酸、醋酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯曱酸、2-(4-羥基苯曱?；?-苯曱 酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、丁二酸、 草酸、酒石酸、樸酸(embonic acid)、硬脂酸、曱苯磺酸、曱磺酸或1-羥基-2-萘酸。作為與堿形成的可藥用鹽的例子可以提及，例如，鋰、鈉、 鉀、4丐、鋁、鎂、鈦，銨、葡甲胺或胍鹽。
"BH4"代表(6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氫生物蝶呤(通式結構1.3)<formula>formula see original document page 11</formula>
這里所用的術語"BH4衍生物 (a)通式1.4的化合物
其中Rl和R2分別表示氬原子，或彼此連在一起表示單鍵，而R3表示 -CH(〇H)CH(OH)CH3, -CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH3, -CH3, -CH2OH, 或當Rl和R2分別表示氫原子時為苯基，或當Rl和R2—起表示單鍵 時為-COCH(OH)CH3,立體異構體或其可藥用鹽，除了 (6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氳生物蝶呤。
(b)通式1.5的化合物
其中，Rl和R2彼此獨立地為通式-C(0)R3的酰基，其中R3為氫或具 有一個或多個碳原子的烴基殘基，特別是2-9碳原子，或該化合物的可 藥用鹽。
R3表示的烴基殘基的優(yōu)選例子為，如，具有一個或多個碳原子的 直鏈或分支烷基，優(yōu)選地為2-9個碳原子，其為飽和或非飽和的； 由以下通式表示的取代或未取代的苯基
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中R4、 R5、 R6、 R7和R8為氫或直鏈或分支烷基，其中它們碳原子 的總數優(yōu)選地不大于3;
由以下通式表示的取代或未取代的苯曱基
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中R9和R10為氫、曱基或乙基，其中它們碳原子的總數優(yōu)選地不大 于2;
由以下通式表示的取代或未取代的芳基烷基
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中Rll為氬或甲基。
在上述酰基-C(0)R3中，甲?；?、乙酰基、丙?；?，丁酰基、異丁 酰基、戊?；?、異戊?；捅郊柞；鶠樽顑?yōu)選的。同樣優(yōu)選地，Rl和 R2為相同的。
通式1.5的化合物有兩個非對映異構體，即，1',2'-二?；?(6尺)-5,6J,8-四氫-L-生物蝶呤，和r,2，-二?；?(6S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤， 它們在6-位為非對映異構體。根據本發(fā)明術語"BH4衍生物"包括該兩 種非對映異構體的每一種和它們的混合物。
可以提到的優(yōu)選的BH4衍生物為<formula>formula see original document page 13</formula>[6-曱基-5,6,7,8-四氫蝶呤]
<formula>formula see original document page 13</formula>[6-羥基曱基-5,6,7,8-四氫蝶呤], [6-苯基-5，6,7,8-四氫蝶呤]， 以及這些化合物的可藥用鹽。
作為BH4和BH4衍生物的可藥用鹽，可以提到，舉例而言，該化 合物與藥用無毒酸形成的鹽，包括無機酸如鹽酸、硫酸、硼酸；和有機 酸如醋酸、曱酸、馬來酸、富馬酸和曱磺酸。
在優(yōu)選實施方案中，BH4的可藥用鹽為BH4的二鹽酸鹽。
可以理解，所提到的治療化合物和其可藥用鹽也可以，例如，以它 們可藥用的溶劑化物形式，特別是以它們的水合物的形式存在。
根據本發(fā)明的術語"呼吸疾病"是指具有潛在的部分和全面呼吸衰 竭(underlying partial and global respiratory failure)的月申部疾病，即,在月申 部的氧吸收或二氧化碳釋放的損傷。在人健康的肺部中，在休息時和在 鍛煉期間，總是有好的換氣和差的換氣或絕對沒有換氣的區(qū)域并排同時 存在(非均勻換氣)。還未被人所知的機理保證在只有很少或沒有換氣的 肺泡附近的毛細血管只有很少或沒有灌流(perfusion)。其發(fā)生以便最小 化沒有參與氣體交換的肺區(qū)域的無效率的灌流。在身體鍛煉期間，該換 氣分布改變(新氣泡參與進來)并且相關毛細血管床的灌流增加。相反
管收縮該毛細血管的流量減少。該過程被稱為氧不足血管收縮(Euler-Liljestrand機理)。當換氣和灌流的這種適應機理受到損傷("不匹配，，)， 即使肺部有足夠的換氣(ventilation)和正常的灌流，仍然將可能有或多或 少的氣體交換功能的明顯的毀壞，無論是否有進 一 步增加的換氣和灌 流，它只能被不完全地補償。在這種情況下，有沒被換氣但很好地被 灌流(分流)的區(qū)域和被很好地被換氣但沒有很好地被灌流的區(qū)域(換氣 死空間)。該"換氣/灌流不匹配"的后果為血氧不足(氣體交換損傷及患 者血液中氧含量的降低)，浪費的灌流(未換氣區(qū)域的不經濟的灌流)，和 浪費的換氣(灌流較差區(qū)域的不經濟的換氣)。
這種"部分和全面呼吸衰竭"的起因是肺內灌流條件對換氣分布的 不均勻模式的不適當的適應。產生的不匹配來自于血管治療(炎性)介質
的作用，其勝過生理適應機理。該作用在鍛煉和對氧需求增加時尤其明 顯，并通過呼吸困難(組織缺氧)和身體機能受限表現出來。
根據本發(fā)明，術語"部分呼吸衰竭，，涉及在血液中02分壓的降低， 其證明了如前所述的氧吸收或二氧化碳釋放的損傷。
才艮據本發(fā)明，術語"全面呼吸衰竭"涉及在血液中02分壓的降葉氐
和C02分壓的升高，其證明了如前所述的氧吸收或二氧化碳釋;^文的損傷。
在炎性和退化性肺病癥，如慢性障礙性肺病(COPD)、支氣管哞喘、 肺高血壓、支氣管纖維化、肺氣腫、間歇性肺部紊亂和肺炎，的患者中， 觀察到部分的或全面的呼吸衰竭。這樣，根據本發(fā)明，術語"呼吸疾病" 或"具有潛在性的部分或全面呼吸衰竭的呼吸疾病"指的是一種或多種 下面臨床狀況COPD、支氣管哮喘、肺高血壓(pulmonary hypertension)、 肺纖維化、肺氣腫、間歇性肺部紊亂或肺炎。
術語"COPD"是慢性障礙性肺病的縮寫?；糃OPD的患者的特征 表現為肺部變化及肺外的變化，如受限的身體機能。肺部變化為由于發(fā) 炎、粘液分泌過多和肺部血管的改變而引起的氣道堵塞的改變。所導致 的受限的氣道和呼吸上皮的損失導致受損傷的氧合作用。而且，肺部血 液循環(huán)也由于血管的再模建(remodeling)[Santos S等，Eur Respir J 2002 19: 632-8]和由于換氣/灌流的不匹配而受到損傷，該換氣/灌流的不匹配 來自于戰(zhàn)勝生理適應機制的血管活性(炎性)介質的作用，部分地來自于 在疾病發(fā)展期間而發(fā)展的肺部毛細血管的結構變化。該作用在鍛煉期間 和氧需求增加時尤其明顯，并表現為呼吸困難(組織缺氧)和身體機能受 限。
本發(fā)明基于如下理論PDE4抑制劑羅氟司特和BH4的聯合適合于 部分和全面呼吸衰竭的患者的治療。已經證明，在呼吸疾病中發(fā)生的炎 性過程中，磷酸二酯酶4抑制劑阻斷從NADPH氧化酶產生超氧化物。 在血管系統(tǒng)中增加的超氧化物的產生已經被證明優(yōu)先地減少活性B H4 濃度(Kuzkaya等;J Biol Chem 2003 278, 22546-54; Landmesser等J Clin Invest 2003, 111,1201-9)。根據本發(fā)明，在內皮中，NADPH氧化酶和NO 合酶的去調控和ONOCr濃度的增加導致在肺部和在骨骼肌中BH4的氧 化和因此降低BH4的濃度。降低的BH4濃度產生NOS的解偶聯(iNOS 和eNOS)和超氧化物濃度的增加和最后ONOCT的產生的增加。超氧陰離
子濃度的增加導致更多的ONOCr和該產生的增加的ONOCT導致在肺部 和在骨骼肌中更少的BH4。超氧化物和ONOCT的產生以及BH4去活性 之間的循環(huán)最終導致內皮功能失調和換氣/灌流的不匹配。PDE4抑制劑 羅氟司特和BH4的聯合的施用導致超氧陰離子和ONOCr的產生減少， 并因此導致NOS的再偶聯(即，NOS產生NO而不是超氧陰離子)和生物 可獲得的NO的增加，這導致血管舒張和換氣/灌流不匹配的減少。
術語"預防和/或治療呼吸疾病"以及"預防和/或治療具有潛在的 部分或全面呼吸衰竭的呼吸疾病"和隨其的術語"預防和/或治療 COPD，，指PDE4抑制劑羅氟司特和BH4的聯合給藥導致在肺循環(huán)中的 血管舒張，同時，導致血液流量在肺部內重新分布，有利于良好換氣的 區(qū)域。這個原理，下文稱為再匹配，導致在休息和身體鍛煉過程中，患 部分或全面呼吸衰竭的患者的肺部氣體交換功能的改善，如COPD患 者。再匹配不僅導致在肺部改善的氣體交換，而且導致在骨骼肌中的氣 體交換的改善，并因此導致身體表現的改善。術語"預防和/或治療COPD 患者的肌肉機能障礙"精確地是指在COPD患者中PDE4抑制劑羅氟司 特和BH4的聯合給藥的這種正面結果。
本發(fā)明的治療化合物可以通過任 一 合適的為本領域技術人員所知 的途徑進行施用。該制劑包括適于口服、腸胃外(包括皮下、皮內、肌肉 內、靜脈內和關節(jié)內)、鼻內的、吸入(包括精細顆粒微塵或水霧，它們 可以通過各類定量壓力氣霧劑、噴霧器或吹入器而產生)、直腸和局部(包 括皮膚的、頰的、舌下的和眼內的)施用，雖然最適合的途徑可能依賴于 如才妻受者的狀況和病癥。
本發(fā)明的治療化合可以物通過本領域所知的各種方法進行施用，雖 然對于很多治療施用來說，優(yōu)選的施用途徑為口服途徑。另一優(yōu)選的服 用途徑為吸入方式。
在藥物組合物情況下，其被希望用于口服施用，根據本身已知的方 法和本領域技術人員所熟悉的方法對該治療化合物進行配制以得到藥 物。該治療化合物用來作為藥物，優(yōu)選地與合適的藥用載體、佐劑、和 /或稀釋劑聯合，以片劑、包衣片劑、膠嚢、乳液、懸液、糖裝或溶液的 形式，該治療化合物含量有利地為0.1-95重量％，且合適地選擇載體， 可能獲得精確適合于治療化合物和/或適合于所希望的作用啟動(如持久 釋放形式或腸形式)的藥物施用形式?；谒麄兊膶I(yè)知識，本領域的技術人員熟悉哪些載體、佐劑或稀 釋劑適于所希望的藥物制劑。除溶劑、凝膠形成劑、片劑賦形劑和其他 治療化合物載體之外，還可能用到，如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抗 泡沫劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或擴散促進劑和配位劑(如環(huán) 糊精)。
包括BH4的藥物制劑優(yōu)選地包括抗氧化劑作為佐劑，例如抗壞血 酸。在包含BH4的藥物制劑中有益處的其他佐劑為L-半胱氨酸或N-乙 ?；?L-半胱氨酸。
用于吸入的制劑包括粉末組合物，其將優(yōu)選包括乳糖，和噴霧組合 物，其可以配制為，例如水溶液或懸浮液或從壓力包裝中遞送的氣霧 劑，并應用合適的推進劑，如1,1,1，2-四氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷， 二氧化碳或其他合適的氣體。 一種推進劑被認為與傳統(tǒng)的氟氯烴相比具 有最小的臭氧消耗效果，其包括氟化烴(hydrofluorocarbon)，該推進劑和 一些應用該推進劑系統(tǒng)的藥物氣霧劑制劑公開于例如EP0372777, W09104011, W09111173, W091111495, W09114422, W09311743,和 EP0553298。這些申請都涉及到用于藥物服用的壓力氣霧劑的制備，并 尋求克服與應用該新類型的推進劑有關的問題，特別是與所制備的藥物 制劑有關的穩(wěn)定性的問題。該申請建議，例如，添加一種或多種賦形劑 如極性共溶劑(例如醇類如乙醇)、烷烴、二曱醚、表面活性劑(包括氟化 和非氟化表面活性劑、羧酸如油酸，聚乙氧基化物等)或填充劑如糖(參 看例如WO0230394)。對于懸浮氣霧劑，該治療化合物應微粉化以便在
施用氣霧劑制劑時，使基本上全部治療化合物能吸入肺中，這樣，該治 療化合物將具有小于100微米的微粒尺寸，希望地小于20微米，和優(yōu) 選地在1-10微米間，如1-5微米。
根據本發(fā)明，施用該組合的精確的劑量和方式將必要地依賴于效 力、所用治療化合物的作用持續(xù)時間、要治療的疾病的性質和嚴重性， 以及所治療的患者的性別、年齡、體重、總體健康和個人響應和其他相 關情況。
不希望是限制性的，在BH4制劑口服施用時，已經證明每天服用 1 -3片該制劑的藥片是有利的，由此每片含有10-500mg的BH4或BH4
書t生物。
優(yōu)選地，根據本發(fā)明的制劑在每次應用時，以每天每公斤體重0.2-
50mg的BH4或BH4衍生物的這樣的數量施用。作為長期治療慢性呼吸 疾病，如COPD，的規(guī)定，BH4或BH4衍生物可以在幾年的時間段內， 每天以10-500mg的劑量施用1-3次。在慢性病癥的急性發(fā)作的治療中， 增加BH4或BH4衍生物的每日劑量到最多2000mg是可能的。
慢性呼吸疾病的連續(xù)治療可以通過吸入BH4或BH4衍生物進行施 用，或靜脈內或皮下來完成。
對于BH4或BH4衍生物的吸入施用，BH4或BH4衍生物以本領域 的技術人員所知的方式進行配制，且以對于需要治療的人適應的幅度制 定劑量(dosed)。已經證明在下面的應用方案中通過吸入服用BH4是有利 的優(yōu)選地，10-1000mg的BH4溶解在包含1%抗壞血酸的無菌水中。 應用吸入裝置每天施用該溶液1-3次，其數量使得BH4最終量在每天每 公斤體重0.2-50mg。已經證明通過以每天10-1000mg的劑量吸入1-3次 連續(xù)服用BH4是有利的。對慢性病的急性發(fā)作的治療中，根據主治醫(yī)師 的經驗增加劑量是可能的。
如果進行口服3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基) 苯曱酰胺(羅氟司特)，成年人每天的劑量為50-1000ng，優(yōu)選地在50-500pg，更優(yōu)選地為250-500)iig,優(yōu)選地通過每天一次施用。
對于i.v.施用，羅氟司特和羅氟司特-N-氧化物的合適的口服劑型在 國際專利申請WO2006032676中得到描述。
在一優(yōu)選的實施方案中，羅氟司特和BH4在兩種不同的口服藥物組 合物中同時施用。
在另 一優(yōu)選的實施方案中，羅氟司特和BH4通過不同的途徑分開地 但或多或少同時地施用。在該優(yōu)選的實施方案中，BH4通過吸入月良用和 羅氟司特通過口服施用。
在再一個優(yōu)選的實施方案中，羅氟司特和BH4在一種口服藥物組合 物中 一起施用。
在更進一步的優(yōu)選實施方案中，羅氟司特和BH4通過不同的途徑分 開地但或多或少同時地施用。在該更進一步的優(yōu)選實施方案中，BH4通 過口服施用和羅氟司特通過吸入施用。
實施例
實施例1:
可注射BH4制劑的生產
為了制取均勻的溶液，將1.5gBH4二鹽酸鹽，1.5g抗壞血酸，0.5g L-半胱氨酸鹽酸鹽和6.5g甘露醇溶于無菌純化水以湊足100ml,然后無 菌化，每lml的等分量分配到小瓶或細頸瓶中，凍千并密封。
實施例2:
可注射BH4制劑的生產
在無氧空氣下，2.0g BH4 二鹽酸鹽溶于無菌去離子水中以湊足 100ml,凍干并密封。
實施例3:
BH4片狀制劑的生產
將10份的抗壞血酸和5份的L-半胱氨酸鹽酸鹽加入到1份的溶于 無菌去離子水中的聚乙烯吡咯烷酮中，以獲得均勻的溶液。然后，將10 份的BH4 二鹽酸鹽加入以制備均勻溶液。該溶液與58份的乳糖和15 份的微晶纖維素和1份的硬脂酸鎂混合并制片。
實施例4:
羅氟司特片狀制劑的生產
a)基于含有0.125mg羅氟司特的藥片的重量
1. 羅氟司特 0.125mg
2. 乳糖一水化物 49.660mg
3. 玉米淀粉 13.390mg
4. Polyvidone K90 1.300mg
5. 硬脂酸鎂(植物的) 0.650mg 總共 65.125mg
生產(1)與(3)的一部分混合，并在行星式磨粉機中生產研碎物。該 研碎物與(2)和(3)的剩余部分集中在流化床?；到y(tǒng)的產品容器中，且5
;:入到該顆粒中，'并且在混合后獲得:混合物在片劑壓力機中壓縮成具
有平均重量為65.125mg的藥片。
b)基于含有0.25mg羅氟司特的藥片的重量
1. 羅氟司特 0. 250 mg
2. 微晶纖維素 33.900 mg
3. 玉米淀粉 2.500 mg
4. Polyvidone K90 2.250 mg
5. 羧曱基淀粉鈉(A型) 20.000 mg
6. 硬脂酸鎂(植物的) 0.600 mg 總共 59.500mg
生產(1)與(3)的一部分混合，并在行星式磨粉機中生產研碎物。該 研碎物與(2)、 (5)和(3)的剩余部分集中在流化床?；到y(tǒng)的產品容器
燥。將(6)^口入到該顆粒中并且在混合后獲得:混合物在片劑壓力機中 壓縮成具有平均重量為59.5mg的藥片。
c)基于含有0.5mg羅氟司特的藥片的重量
1. 羅氟司特(微粉化)
2. 乳糖一水化物
3. 玉米淀粉
4. Polyvidone K90
5. 硬脂酸鎂(植物的) 總共
0. 500 mg 49.660 mg 13.390 mg 1.300 mg 0.650 mg 65.500 mg
生產制備5%的(4)的?；芤?在純化水中)。(l)懸浮在該溶液中。 (2)與(3)填充到流化床?；到y(tǒng)的產品容器中。該懸浮液在適當的條件下 進行噴射和干燥。將(5)加到該顆粒中，且混合后獲得的混合物在片劑壓 力機中壓縮成具有平均重量65.5mg的藥片。
權利要求
1.一種包含藥物制劑的組合產品，該藥物制劑包括一定數量的選自羅氟司特、羅氟司特的可藥用鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅氟司特-N-氧化物的可藥用鹽的第一治療化合物，一定數量的選自BH4、BH4的可藥用鹽、BH4衍生物和BH4衍生物的可藥用鹽的第二治療化合物，其中所述第一數量和第二數量一起構成對于預防和/或治療呼吸疾病的治療有效量，以及任選的可藥用佐劑、稀釋劑和/或載體。
2. —種組合產品，包括(A)—定數量的選自羅氟司特、羅氟司特 的可藥用鹽、羅氟司特-N-氧化物、和羅氟司特-N-氧化物的可藥用鹽的 第一治療化合物，和(B) —定數量的選自BH4、 BH4的可藥用鹽、BH4 衍生物和BH4衍生物的可藥用鹽的第二治療化合物，其中所述第 一數量 和第二數量一起構成對于預防和/或治療呼吸疾病的治療有效量，并且其 中組分(A)和(B)中的每一種任選地與可藥用佐劑、稀釋劑和/或載體進行 混合配制。
3. 權利要求2的組合產品，包括含有下列組分的試劑盒(a)藥物 制劑，其包括一定數量的選自羅氟司特、羅氟司特的可藥用鹽、羅氟司 特-N-氧化物、和羅氟司特-N-氧化物的可藥用鹽的第一治療化合物，任 選地與可藥用佐劑、稀釋劑和/或載體混合；和(b)藥物制劑，包括一 定數量的選自BH4、 BH4的可藥用鹽、BH4衍生物和BH4衍生物的可 藥用鹽的第二治療化合物，任選地與可藥用佐劑、稀釋劑和/或載體混 合，其中所述第一數量和第二數量一起構成對于預防和/或治療呼吸疾病 的治療有效量，并且其中組分(a)和(b)各自以適合與另一種組分聯合給藥 的形式提供。
4. 權利要求3的試劑盒，其中組分(a)和(b)適合于在預防和/或治療 呼吸疾病中順序地、分開地和/或同時4吏用。
5. 權利要求l-4之任一項的組合產品，其中所述第一治療化合物為 羅氟司特。
6. 權利要求l-4之任一項的組合產品，其中所述第一治療化合物為 羅氟司特-N-氧化物。
7. 權利要求l-6之任一項的組合產品，其中所述第二治療化合物為 (6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氬生物蝶呤。
8. 權利要求l-6之任一項的組合產品，其中所述第二治療化合物為 (6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氬生物蝶呤二鹽酸鹽。
9. 權利要求l-6之任一項的組合產品，其中所述第二治療化合物為 選自(6R,S)-5,6,7,8-四氫生物蝶呤，r,2，-二乙?；?5,6,7,8-四氫生物蝶 呤，墨蝶呤，6-曱基國5,6,7,8-四氫蝶呤,6-羥基曱基-5,6,7，8-四氫蝶呤,6-笨基-5,6,7,8-四氫蝶呤和這些化合物的可藥用鹽。
10. 權利要求l-6之任一項的組合產品，其中所述第二治療化合物 為墨蝶呤或其可藥用鹽。
11. 權利要求3-10之任一項所定義的試劑盒的制備方法，該方法包 括使權利要求3-10之任一項所定義的組分(a)與權利要求3-10之任一項 所定義的組分(b)結合，從而使得這兩種組分適合于彼此聯合給藥。
12. 試劑盒，包括(i)權利要求3-10之任一項所定義組分(a)和(b)中的一種，和(ii)關于 與該兩種組分中的另 一種組分聯合使用所述組分的說明書。
13. 權利要求l-10之任一項的組合產品或權利要求12所定義的試 劑盒，用于預防和/或治療一種或多種選自COPD、支氣管哮喘、肺高血 壓、肺部纖維化、肺氣腫、間歇性肺部紊亂和肺炎的呼吸疾病。
14. 權利要求l-10之任一項的組合產品或權利要求12所定義的試 劑盒，用于預防和/或治療COPD。
15. 權利要求l-10之任一項的組合產品或權利要求12所定義的試 劑盒，用于預防和/或治療COPD患者的肌肉機能障礙。
16. 用于預防和/或治療一種或多種呼吸疾病的方法，包括對患有或 易感這種疾病的患者施用權利要求1-10之任一項的組合產品或權利要 求12所定義的試劑盒。
17. 權利要求16的方法，其中所述呼吸疾病選自COPD、支氣管哮 喘、肺高血壓、肺部纖維化、肺氣肺、間歇性肺部紊亂和肺炎。
18. 權利要求17的方法，其中所述呼吸疾病為COPD。
19. 用于預防和/或治療COPD患者的肌肉機能障礙的方法，包括 對患有或易感這種疾病的患者施用權利要求i-io之任一項的組合產品 或權利要求12所定義的試劑盒。
20. 權利要求l-10之任一項所定義的組合產品或權利要求12所定 義的試劑盒在制備用于預防和/或治療 一 種或多種呼吸疾病的藥物組合 物中的用途，其中所述呼吸疾病選自COPD、支氣管哮喘、肺高血壓、 肺部纖維化、肺氣腫、間歇性肺部紊亂和肺炎。
21. 權利要求20的用途，其中所述呼吸疾病為COPD。
22. 權利要求l-10任一種所定義的組合產品或權利要求12所定義 的試劑盒在制備用于預防和/或治療COPD患者的肌肉機能障礙的藥物 組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明描述了PDE4抑制劑與BH4或BH4的衍生物聯合用于預防和/或治療呼吸疾病的用途。
文檔編號A61K31/41GK101171005SQ200680014828
公開日2008年4月30日 申請日期2006年5月8日 優(yōu)先權日2005年5月11日
發(fā)明者C·布勞恩, C·舒特, C·赫斯林格, D·馬克斯 申請人:尼科梅德有限責任公司