專利名稱：用于治療炎性病癥的方法和試劑的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及免疫炎性病癥的治療。
免疫炎性病癥的特征在于身體免疫防御的不適當激活。該免疫應答不是靶向感染性侵入物，而是靶向并破壞身體的自身組織或移植后組織。免疫系統(tǒng)靶向的組織隨病癥的不同而不同。例如，在多發(fā)性硬化中，免疫應答針對神經(jīng)元組織，而在克羅恩氏病中靶向消化道。免疫炎性病癥影響數(shù)百萬個體，并且其包括疾病狀況如哮喘、變應性眼內(nèi)炎性疾病、關節(jié)炎、特應性皮炎、特應性濕疹、糖尿病、溶血性貧血、炎性皮膚病、炎性腸或胃腸機能紊亂(如，克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、搔癢/炎癥、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、硬化、和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
目前的免疫炎性病癥的治療方案典型地依賴免疫抑制劑。這些藥物的有效性可不同并且它們的使用經(jīng)常伴有不良副作用。因此，需要改善的用于治療免疫炎性病癥的治療劑和方法。
發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明的特征在于包括(a)式(I)化合物；和(b)皮質(zhì)類固醇的組合物 其中R1和R2各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基；R3選自H、鹵素、烷氧基、和C1-4烷基；X1選自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6、和C(OH)-R7；R4選自H和?；?；R5選自H、鹵素、和C1-4烷基；R6選自OH、烷氧基和酰胺基；R7選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基；其中式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇的存在量為它們一起足以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥。如果需要，該組合物可以包括一種或多種另外的化合物(如，一糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸化合物)。該組合物可配制為例如用于局部給藥或系統(tǒng)給藥。
在另一方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用足以治療該患者的量的式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇以治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者的方法，所述式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在一相關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用足以調(diào)節(jié)該患者的免疫應答的量的式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇以調(diào)節(jié)免疫應答(如通過減少促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生、或者通過調(diào)節(jié)粘著、基因表達、趨化因子分泌、MHC復合物的呈遞、共同刺激信號的呈遞、或其它遞質(zhì)的細胞表面表達)的方法，所述式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在任一種前述方法中，患者還可給用一種或多種另外的化合物(如，一糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸化合物)。
如果需要，式(I)化合物和/或皮質(zhì)類固醇可以低劑量或者高劑量給用。希望所述藥物彼此在10天內(nèi)給用，更希望彼此在5天內(nèi)給用，甚至更希望彼此在24小時內(nèi)給用，甚至是同時給用(即伴隨地給用)。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者同時給用一定量的式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述一定量的兩類物質(zhì)一起在治療免疫炎性病癥方面比在無式(I)化合物條件下給用皮質(zhì)類固醇時更有效。
在又一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者同時給用一定量的式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述一定量的兩類物質(zhì)一起在治療免疫炎性病癥方面比在無皮質(zhì)類固醇條件下給用式(I)化合物時更有效。
在又一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用皮質(zhì)類固醇和對患者給用式(I)化合物以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，其中(i)皮質(zhì)類固醇和式(I)化合物同時給用，以及(ii)對患者給用的各自量的皮質(zhì)類固醇和式(I)化合物在治療免疫炎性病癥方面比在無式(I)化合物條件下給用皮質(zhì)類固醇時或在無皮質(zhì)類固醇條件下給用式(I)化合物時更有效。
本發(fā)明的特征還在于單位劑量形式的藥物組合物，該組合物包括皮質(zhì)類固醇和式(I)化合物，其中當對患者給用時，所述一定量的皮質(zhì)類固醇和式(I)化合物在治療免疫炎性病癥方面比在無式(I)化合物條件下給用皮質(zhì)類固醇時或在無皮質(zhì)類固醇條件下給用式(I)化合物時更有效。
本發(fā)明的特征還在于藥包，其包括(i)含有式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇的組合物，和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥的患者給用該組合物的指導說明。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于藥包，其包括(i)式(I)化合物；(ii)皮質(zhì)類固醇；和(iii)對被診斷患有免疫炎性病癥的患者給用式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇的指導說明。
本發(fā)明的特征還在于藥包，其包括式(I)化合物和對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用該化合物和皮質(zhì)類固醇的指導說明。
如果需要，在本發(fā)明的方法、組合物和藥包中，皮質(zhì)類固醇可以用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或者其它類固醇受體調(diào)節(jié)劑代替。
因此，在另一方面，本發(fā)明的特征在于含有一起足以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的組合物。如果需要，該組合物可含有一種或多種另外的化合物。該組合物可配制為例如用于局部給用或系統(tǒng)給用。
在另一方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用足以減輕該患者中的炎癥的量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑以減輕患者的炎癥的方法，所述式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在另一方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用足以減少該患者中的促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑以減少患者的促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用足以治療免疫炎性病癥的量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑以治療所述免疫炎性病癥的方法，所述式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在任一種上述方法中，希望藥物彼此在10天內(nèi)給用，更希望彼此在5天內(nèi)給用，甚至更希望彼此在24小時內(nèi)給用，或甚至同時給用(即伴隨給用)。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者同時給用一定量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述一定量的兩類物質(zhì)一起在治療免疫炎性病癥方面比在無式(I)化合物條件下給用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑時更有效。
在又一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者同時給用一定量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述一定量的兩類物質(zhì)一起在治療免疫炎性病癥方面比在無糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑條件下給用式(I)化合物時更有效。
在另一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑；以及對患者給用式(I)化合物以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，其中(i)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑和式(I)化合物同時給用，和(ii)對患者給用的各自量的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑和式(I)化合物在治療免疫炎性病癥方面比無式(I)化合物條件下給用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或在無糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑條件下給用式(I)化合物時更有效。
本發(fā)明的特征還在于單位劑量形式的藥物組合物，該組合物含有糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑；和式(I)化合物，其中當對患者給用時，一定量的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑和式(I)化合物在治療免疫炎性病癥方面比在無式(I)化合物條件下給用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑時或在無糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑條件下給用式(I)化合物時更有效。
本發(fā)明的特征還在于藥包，其包括(i)含有式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的組合物，和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥的患者給用該組合物的指導說明。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于藥包，其包括(i)式(I)化合物；(ii)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑；和(iii)對被診斷患有免疫炎性病癥的患者給用式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的指導說明。
本發(fā)明的特征還在于包括(a)式(I)化合物和(b)四取代嘧啶并嘧啶化合物的組合物，其中存在一起足以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物。如果需要，該組合物可包括一種或多種另外的化合物(如，一糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸化合物)。該組合物可配制為例如用于局部給藥或系統(tǒng)給藥。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用足以減少該患者的促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物以減少患者中的促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用足以治療該患者的量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在任一種前述方法中，患者還可服用一種或多種另外的化合物(如，一糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸化合物)。
如果需要，式(I)化合物和/或四取代嘧啶并嘧啶化合物可以低劑量或者高劑量給用。希望藥物彼此在10天內(nèi)給用，更希望彼此在5天內(nèi)給用，甚至更希望彼此在24小時內(nèi)給用，或甚至同時給用(即伴隨給用)。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者同時給用一定量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述一定量的兩類物質(zhì)一起在治療免疫炎性病癥方面比在無式(I)化合物條件下給用四取代嘧啶并嘧啶化合物時更有效。
在又一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者同時給用一定量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述一定量的兩類物質(zhì)一起在治療免疫炎性病癥方面比在無四取代嘧啶并嘧啶化合物條件下給用式(I)化合物時更有效。
在另一有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過對患者給用四取代嘧啶并嘧啶化合物；以及對患者給用式(I)化合物以治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法；其中(i)四取代嘧啶并嘧啶化合物和式(I)化合物同時給用，和(ii)對患者給用的各自量的四取代嘧啶并嘧啶化合物和式(I)化合物在治療免疫炎性病癥方面比在無式(I)化合物條件下給用四取代嘧啶并嘧啶化合物或在無四取代嘧啶并嘧啶化合物條件下給用式(I)化合物時更有效。
本發(fā)明的特征還在于單位劑量形式的藥物組合物，該組合物含有四取代嘧啶并嘧啶化合物和式(I)化合物，其中當對患者給用時，一定量的四取代嘧啶并嘧啶化合物和式(I)化合物在治療免疫炎性病癥方面比在無式(I)化合物條件下給用四取代嘧啶并嘧啶化合物或在無四取代嘧啶并嘧啶化合物條件下給用式(I)化合物時更有效。
本發(fā)明的特征還在于藥包，其包括(i)含有式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物的組合物，和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥的患者給用該組合物的指導說明。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于藥包，其包括(i)式(I)化合物；(ii)四取代嘧啶并嘧啶化合物；和(iii)對被診斷患有免疫炎性病癥的患者給用式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物的指導說明。
本發(fā)明的特征還在于藥包，其包括(i)式(I)化合物和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥的患者給用該化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物的指導說明。
在另一方面，本發(fā)明的特征在于含有式(I)化合物和選自以下的第二化合物的組合物一糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、和5-氨基水楊酸化合物。
在一有關的方面，本發(fā)明的特征在于藥包，其包括式(I)化合物和對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用該化合物和選自以下的第二化合物的指導說明一糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、生物制品、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、和5-氨基水楊酸化合物。
本發(fā)明的特征還在于另一藥包，其包括皮質(zhì)類固醇和對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述皮質(zhì)類固醇和式(I)化合物的指導說明。
本發(fā)明的特征還在于鑒別可用于減輕炎癥的化合物或者化合物的組合的方法。一種鑒別方法包括以下步驟(a)使細胞體外接觸式(I)化合物和候選化合物；和(b)測定式(I)化合物和候選化合物的組合，與接觸式(I)化合物但未接觸候選化合物的細胞相比或與接觸候選化合物但未接觸式(I)化合物的細胞相比，是否減少促炎細胞因子分泌。促炎細胞因子分泌的減少鑒別了所述組合為可用于減輕炎癥的組合。
在另一方面，本發(fā)明的特征在于通過以下步驟鑒別可用于治療免疫炎性病癥的組合(a)鑒別減少促炎細胞因子分泌的化合物；(b)使增殖細胞體外接觸式(I)化合物和在步驟(a)中鑒別的化合物；和(c)測定式(I)化合物和在步驟(a)中鑒別的化合物的組合，與接觸式(I)化合物但未接觸在步驟(a)中鑒別的化合物的細胞的分泌相比或與接觸在步驟(a)中鑒別的化合物但未接觸式(I)化合物的細胞的分泌相比，是否減少促炎細胞因子的分泌。促炎細胞因子分泌的減少鑒別了所述組合為可用于治療免疫炎性病癥的組合。
本發(fā)明可用的化合物包括本文中所述的那些，其可以它們的任何藥學可接受的形式、類似物存在，包括異構體如其非對映異構體和對映體、鹽、酯、溶劑合物、和多晶型物，以及本文中所述化合物的外消旋混合物和純異構體形式。
對于本文所述的任一種方法和組合物，希望的式(I)化合物包括其中式(I)的R1為CH(CH3)2或CH3且式(I)的R2為CH(CH3)2或1，4，5，6-四氫-3-吡啶基。式(I)化合物包括但不限于異丁司特和KC-764。
“皮質(zhì)類固醇”是指以氫化的環(huán)戊烷并全氫菲環(huán)系統(tǒng)為特征并且具有免疫抑制和/或抗炎活性的任何天然存在的或合成的化合物。天然存在的皮質(zhì)類固醇通常由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生。合成的皮質(zhì)類固醇可被鹵代。皮質(zhì)類固醇的例子如本文中所述。
“非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑”或“NsIDI”是指減少促炎細胞因子產(chǎn)生或分泌、結合免疫親和素、或引起促炎性反應下調(diào)的任何非甾體藥物。NsIDI包括鈣依賴磷酸酶抑制劑如環(huán)孢素(cyclosporine)、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司(pimecrolimus)，以及抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性的其它藥物(肽、肽片段、化學修飾的肽、或肽模擬物)。NsIDI還包括雷帕霉素(西羅莫司)和依維莫司(everolimus)，其與FK506-結合蛋白FKBP-12結合，并阻斷抗原誘導的白血球增殖和細胞因子分泌。
“小分子免疫調(diào)節(jié)劑”是指減少促炎細胞因子產(chǎn)生或分泌、引起促炎性反應下調(diào)、或者以獨立于免疫親和素的方式調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的非甾體、非NsIDI化合物。示例性的小分子免疫調(diào)節(jié)劑為p38MAP激酶抑制劑如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)、和SCIO 323(Scios)；TACE抑制劑如DPC 333(Bristol Myers Squibb)；ICE抑制劑如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)；和IMPDH抑制劑如麥考酚酯(mycophenolate)(Roche)和merimepodib(VertexPharamceuticals)。
“低劑量”是指比配制用于指定給用途徑的特定化合物用于任何人類疾病或疾病狀況治療時的最低標準推薦劑量低至少5％(如，至少10％、20％、50％、80％、90％、或95％)。例如，配制用于通過吸入給用的皮質(zhì)類固醇的低劑量與配制用于口服給藥的皮質(zhì)類固醇的低劑量不同。
“高劑量”是指比特定化合物用于任何人類疾病或疾病狀況治療時的最高標準推薦劑量高至少5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％、或300％)。
“中等劑量”是指介于低劑量和高劑量之間的劑量。
“與潑尼松龍劑量相當?shù)膭┝俊笔侵概c給定劑量的式(I)化合物組合的一定劑量的皮質(zhì)類固醇，其在患者中和與該劑量式(I)化合物組合的一定劑量的潑尼松龍產(chǎn)生相同的抗炎效果。
“治療”是指給用或開出處方指示使用藥物組合物，用于治療或預防免疫炎性疾病。
“患者”是指任何動物(如，人)?？墒褂帽景l(fā)明的方法、組合物、和藥包治療的其它動物包括馬、狗、貓、豬、山羊、兔、倉鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚、和鳥。
“足以...的量”是指以臨床相關的方式治療或預防免疫炎性疾病所要求的本發(fā)明組合中的化合物的量。用于實踐本發(fā)明的、用于治療由免疫炎性疾病所引起的或促成免疫炎性疾病的疾病狀況的活性物質(zhì)的充足的量取決于給用方式、患者的年齡、體重、和一般健康疾病狀況而定。最終，開處方者會決定適當?shù)牧亢徒o用方案。
“更有效”是指方法、組合物、或藥包表現(xiàn)出更大的效力，具有較小毒性、更安全、更方便、更容易耐受、或更廉價，或提供比與其比較的另一種方法、組合物、或藥包更多的治療滿意度。效力可通過本領域技術人員使用適合于指定適應癥的任何標準方法測量。
術語“免疫炎性病癥”包括多種疾病狀況，包括自身免疫疾病、增生性皮膚病、和炎性皮膚病。免疫炎性病癥通過炎性過程引起健康組織的破壞、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)障礙、和有害的細胞增殖。免疫炎性病癥的例子為尋常痤瘡；急性呼吸窘迫綜合征；阿狄森氏病(Addison′sdisease)；腎上腺皮質(zhì)功能不全；腎上腺性征綜合征；變應性結膜炎；變應性鼻炎；變應性眼內(nèi)炎性疾病、ANCA相關的小血管血管炎；血管性水腫；強直性脊椎炎；口瘡性口炎；關節(jié)炎、哮喘；動脈粥樣硬化；特應性皮炎；自身免疫性疾??；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性肝炎；貝切特氏??；貝爾麻痹；鈹中毒；支氣管哮喘；大皰性皰疹樣皮炎；大皰性類天皰瘡；心肌炎；腹瀉病；腦缺血；慢性阻塞性肺??；硬化；科根綜合征；接觸性皮炎；COPD；克羅恩氏??；庫興氏綜合征；皮膚肌炎；糖尿病；盤狀紅斑狼瘡；嗜酸性細胞增多性筋膜炎；上髁炎；結節(jié)性紅斑；剝脫性皮炎；纖維肌痛；間灶性腎小球硬化癥；巨細胞性動脈炎；痛風；痛風性關節(jié)炎；移植物抗宿主?。皇譂裾?；亨-舍二氏紫癜；妊娠皰疹；多毛癥；高敏性藥物反應；特發(fā)性角膜-鞏膜炎；特發(fā)性肺纖維化；特發(fā)性血小板減少性紫癜；炎性腸或胃腸機能紊亂、炎性皮膚?。粌和愶L濕性關節(jié)炎；喉水腫；扁平苔癬；呂弗勒綜合征；狼瘡腎炎；尋常狼瘡；淋巴瘤性氣管支氣管炎；黃斑水腫；多發(fā)性硬化；肌骨骼和結締組織病癥；重癥肌無力；肌炎；阻塞性肺?。谎垩装Y；器官移植排斥；骨關節(jié)炎；胰腺炎；妊娠性類天皰瘡；尋常天皰瘡；結節(jié)性多動脈炎；風濕性多肌痛；原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全；原發(fā)性膽汁性肝硬化；陰囊瘙癢??；搔癢/炎癥、牛皮癬；牛皮癬性關節(jié)炎；萊特病；復發(fā)性多軟骨炎；風濕性心肌炎；風濕熱；類風濕性關節(jié)炎；由肉狀瘤病引起的酒渣鼻；由硬皮病引起的酒渣鼻；由斯威特綜合癥引起的酒渣鼻；由系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的酒渣鼻；由蕁麻疹引起的酒渣鼻；由帶狀皰疹相關疼痛引起的酒渣鼻；肉狀瘤病；硬皮??；節(jié)段性腎小球硬化；膿毒性休克綜合癥；血清病；肩腱炎或粘液囊炎；舍格倫綜合征；斯提耳病；中風誘導的腦細胞死亡；斯威特?。幌到y(tǒng)性皮肌炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；系統(tǒng)性硬化；高安動脈炎；顳動脈炎；甲狀腺炎；中毒性表皮壞死溶解；肺結核；1型糖尿病；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；血管炎；和韋格納肉芽腫病。
“非皮膚的炎性病癥”包括例如類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、哮喘、和慢性阻塞性肺病。
“皮膚炎性病癥”或“炎性皮膚病”包括例如牛皮癬、急性發(fā)熱性中性白細胞增多性皮病、濕疹(如，干性濕疹、出汗障礙性濕疹、泡狀掌跖膿皰濕疹)、漿細胞性局限性龜頭炎、龜頭包皮炎、貝切特氏病、離心性環(huán)形紅斑、持久性色素障礙性紅斑、多形性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、光澤苔癬、扁平苔癬、萎縮硬化苔癬、慢性單純性苔癬、小棘苔蘚、錢幣形皮炎、壞疽性膿皮病、肉狀瘤病、角質(zhì)層下膿皰性皮膚病、蕁麻疹、和暫時性棘層松解皮病。
“增生性皮膚病”是指以表皮或真皮中細胞分裂加速為特征的良性或惡性疾病。增生性皮膚病的例子為牛皮癬、特應性皮炎、非特異性皮炎、原發(fā)性刺激性接觸性皮炎、變應性接觸性皮炎、皮膚的基底細胞癌和鱗狀細胞癌、板層狀魚鱗病、表皮松解性角化過度癥、惡變前角化病、粉刺和皮下脂溢性皮炎。
如本領域技術人員理解的，特定的疾病、病癥、或疾病狀況可同時具有增生性皮膚病和炎性皮膚病的特征。這種疾病的例子為牛皮癬。
“持續(xù)釋放”或“控制釋放”是指治療活性組分以受控制的速率從制劑釋放，使得在延長的時間段維持組分的治療有益的血液水平(但是低于毒性水平)，例如約12到約24小時，因此，提供例如12小時或24小時的劑型。
術語“藥學可接受的鹽”表示那些鹽在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合于接觸人類和低等動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應等，并且具有合理的益處/風險比。藥學可接受的鹽為本領域中公知的。鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原地制備，或單獨地通過將游離堿官能團與適合的有機酸反應制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等等。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等的鹽，以及無毒的銨鹽、季銨、和胺陽離子，其包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙胺等等。
本發(fā)明可用的化合物包括本文中所述的那些，其可以任何藥學可接受的形式存在，包括異構體如其非對映異構體和對映體、鹽、酯、酰胺、硫酯、溶劑合物、和多晶型物，以及本文中所述化合物的外消旋混合物和純異構體形式。例如“異丁司特”是指其游離堿，及其任何藥學可接受的鹽(如，鹽酸異丁司特半水合物和甲磺酸異丁司特)。
在本發(fā)明化合物的一般性描述中，取代基團中的具體類型的原子的數(shù)通常以某一范圍給出，例如，包含1到7個碳原子的烷基或C1-7烷基。所述范圍是指包括處在該具體范圍內(nèi)的整數(shù)個原子的每一種的基團。例如，含1到7個碳原子的烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、和C7的每個烷基基團，例如，C1-7雜烷基除一個或多個雜原子之外還包括1到7個碳原子?？梢园搭愃品绞奖硎酒渌訑?shù)和其它原子類型。
如本文中使用的，術語“烷基”和前綴“烷-”同時包括直鏈和支鏈以及環(huán)狀基團，即，環(huán)烷基。環(huán)狀基團可為單環(huán)的或多環(huán)的，并且優(yōu)選含3到6個環(huán)碳原子(含端值)。示例性的環(huán)狀基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。C1-7烷基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價的氨基、羥烴基、羧烴基、和羧基。C1-7烷基包括但不限于甲基；乙基；正丙基；異丙基；環(huán)丙基；環(huán)丙基甲基；環(huán)丙基乙基；正丁基；異丁基；仲丁基；叔丁基；環(huán)丁基；環(huán)丁基甲基；環(huán)丁基乙基；正戊基；環(huán)戊基；環(huán)戊基甲基；環(huán)戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；1，2-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，1，2-三甲基丙基；1，2，2-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和環(huán)己基。
“C2-7烯基”是指包含一個或多個雙鍵并且含2到7個碳原子的支鏈或非支鏈的烴基。C2-7烯基可任選包括單環(huán)或多環(huán)，其中期望每個環(huán)為3-6元環(huán)。C2-7烯基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價的氨基、羥烴基、羧烴基、和羧基。C2-7烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-環(huán)丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；1，3-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和2，2-二甲基-3-丁烯基。
“C2-7炔基”是指包含一個或多個三鍵并且含2到7個碳原子的支鏈或非支鏈的烴基。C2-7炔基可任選包括單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)，其中期望各個環(huán)為5元或6元。C2-7炔基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價的氨基、羥烴基、羧烴基、和羧基。C2-7炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；和3-甲基-4-戊炔基。
“C2-6雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的5-7元單環(huán)雜環(huán)或7-14元雙環(huán)雜環(huán)，其為飽和、部分不飽和的、或不飽和的(芳香族的)，并且其包括2到6個碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O、和S的雜原子，并且包括其中以上定義的雜環(huán)稠合于苯環(huán)的任何雙環(huán)基團。雜環(huán)基團可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價的氨基、羥烴基、羧烴基、和羧基。氨和硫雜原子可任選被氧化。雜環(huán)可通過產(chǎn)生穩(wěn)定結構的任何雜原子或碳原子共價連接，如，咪唑啉基環(huán)可在任一環(huán)碳原子位置或氮原子上連接。雜環(huán)中的氮原子可任選被季銨化。優(yōu)選地，當雜環(huán)中S和O的總數(shù)超過1時，則這些雜原子彼此不鄰接。雜環(huán)包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-二噻嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、1，2-二氮雜萘基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基萘嵌二氮苯基(oxazolidinylperimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基(phenoxathiinyl)、吩嗪基(phenoxazinyl)、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、1，4，5，6-四氫吡啶基、6H-1，2，5-二噻嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧雜蒽基。優(yōu)選的5-10元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、異唑烷基、苯并三唑基、苯并異唑基、羥吲哚基、苯并唑啉基、喹啉基和異喹啉基。優(yōu)選的5-6元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、1，4，5，6-四氫吡啶基、和四唑基。
“C6-12芳基”是指由具有共軛π電子的碳原子構成的環(huán)狀系統(tǒng)的芳基(如，苯基)。芳基具有6-12個碳原子。芳基可任選包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中期望各個環(huán)為5元或6元。芳基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、氟代烷基、羧基、羥烴基、羧烴基、氨基、氨基烷基、單取代的氨基、二取代的氨基、和四價的氨基。
“C7-14烷芳基”是指含7-14個碳原子、被芳基取代的烷基(如，芐基、苯乙基、或3，4-二氯苯乙基)。
“C3-10烷雜環(huán)基”是指除一個或多個雜原子之外還具有7-14個碳原子的被烷基取代的雜環(huán)基團(如，3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、或2-四氫呋喃基甲基)。
“C1-7雜烷基”是指除了1、2、3、或4個獨立地選自N、O、S、和P的雜原子之外還具有1-7個碳原子的支鏈或非支鏈的烷基、烯基、或炔基。雜烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亞胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺、和二硫化物。雜烷基可任選包括單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)，其中期望各個環(huán)為3-6元。雜烷基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價的氨基、羥烴基、羥烴基、羧烴基、和羧基。
“?；笔侵甘絉-C(O)-的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“烷氧基”是指式-OR的化學取代基，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“芳氧基”是指式-OR的化學取代基，其中R為C6-12芳基。
“酰胺基”是指式-NRR′的化學取代基，其中氨原子為酰胺鍵(如，-C(O)-NRR′)的一部分并且其中R和R′各自獨立地選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基，或者-NRR′形成如上定義但是包含至少一個氮原子的C2-6雜環(huán)基環(huán)，如哌啶子基、嗎啉代、和氮雜雙環(huán)，還有其它環(huán)。
“鹵素”是指溴、氯、碘、或氟。
“氟代烷基”是指被氟取代的烷基。
“全氟烷基”是指只包括碳和氟原子的烷基。
“羧烴基”是指式-(R)-COOH的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“羥烴基”是指式-(R)-OH的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“烴硫基”是指式-SR的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“芳硫基”是指式-SR的化學取代基，其中R為C6-12芳基。
“四價的氨基”是指式-(R)-N(R′)(R″)(R)的化學取代基，其中R、R′、R″、和R各自獨立地為烷基、烯基、炔基、或芳基。R可為將四價氨基的氮原子作為取代基連接于其它部分的烷基。氮原子N與烷基和/或芳基的四個碳原子共價連接，使得在氮原子上帶正電。
從以下的詳細說明和從權利要求可使本發(fā)明的其它特點和優(yōu)點變得顯而易見。
詳細說明本發(fā)明的特征在于用于給用有效量的式(I)化合物(如異丁司特)與皮質(zhì)類固醇、四取代嘧啶并嘧啶化合物或者其它治療免疫炎性病癥的化合物的組合的方法、組合物和藥包。根據(jù)本發(fā)明，任何免疫炎性病癥可通過給用有效量的單獨的異丁司特或其類似物、或異丁司特或者其類似物與一種或多種另外的化合物的組合進行治療。
在本發(fā)明的一個實施方案中，通過對需要這種治療的患者給用式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇而進行免疫炎性病癥的治療。在本發(fā)明的又一個實施方案中，通過對需要這種治療的患者給用式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物而進行免疫炎性病癥的治療。
用于不同實施方案的示例性給用途徑可包括局部、透皮、和系統(tǒng)給用(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、吸入、直腸、口頰、陰道、腹膜內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、眼、或口服給用)。如本文中使用的，“系統(tǒng)給用”是指所有的非皮膚的給用途徑，并且特別地排除局部和透皮的給用途徑。
可將上述療法的任一項與用于免疫炎性病癥治療的常規(guī)藥物一起給用。在本發(fā)明的一個實施方案中，通過對需要這種治療的患者給用式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇或者四取代嘧啶并嘧啶化合物而進行免疫炎性病癥的治療。
本發(fā)明詳細描述如下。
式(I)化合物本發(fā)明的特征在于采用式(I)化合物的方法。
在式(I)中，R1和R2各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基；R3選自H、鹵素、烷氧基、和C1-4烷基；X1選自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6、和C(OH)-R7；R4選自H和?；籖5選自H、鹵素、和C1-4烷基；R6選自OH、烷氧基和酰胺基；和R7選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基。式(I)化合物包括在美國專利3,850,941；4,097,483；4,578,392；4,925,849；4,994,453；和5,296,490中描述的化合物。市售的式(I)化合物包括異丁司特和KC-764。
異丁司特(KETAS)購自Kyorin Pharmaceutical Co.，Ltd.。異丁司特開處方用于治療支氣管哮喘或腦血管病癥。用于治療支氣管哮喘的劑量典型地為10mg異丁司特，每天兩次，而在腦血管病癥的情況中，通常的劑量為10mg異丁司特，每天三次。
KC-764(CAS 94457-09-7)據(jù)報導為血小板聚集抑制劑。
KC-764和其它式(I)的化合物可使用美國專利3,850,941；4,097,483；4,578,392；4,925,849；4,994,453；和5,296,490中所述的合成方法制備。
皮質(zhì)類固醇如果需要，可在本發(fā)明的方法中給用一種或多種皮質(zhì)類固醇、或?qū)⑵渑c式(I)化合物配制在本發(fā)明的組合物中。適合的皮質(zhì)類固醇包括11α，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11β，16α，17，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；11β，17α，21-三羥基-6α-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-脫氫皮質(zhì)甾酮；11-脫氧皮質(zhì)甾醇；11-羥基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮睪酮；14-羥基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羥基孕甾酮；16-甲基皮質(zhì)甾醇；17，21-二羥基-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮；17α-羥基孕甾烯酮；17-羥基-16β-甲基-5β-孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羥基-4，6，8(14)-孕甾三烯-3，20-二酮；17-羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羥基皮質(zhì)甾酮；18-羥基可的松；18-氧代皮質(zhì)甾醇；21-乙酰氧基孕甾烯醇酮；21-脫氧醛甾酮；21-脫氧可的松；2-脫氧蛻皮素；2-甲基可的松；3-脫氫蛻皮素；4-孕甾烯-17α，20β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羥基孕甾-4-烯-3-酮；6α-羥基可的松；6α-氟潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍21-乙酸酯、6α-甲基潑尼松龍21-半琥珀酸酯鈉鹽、6β-羥基皮質(zhì)甾醇、6α，9α-二氟潑尼松龍21-乙酸酯17-丁酸酯、6-羥基皮質(zhì)甾酮；6-羥基地塞米松；6-羥基潑尼松龍；9-氟可的松；阿氯米松二丙酸酯；aldosterone；阿爾孕酮；alphaderm；阿馬地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；乙酸anecortave；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松乙酸酯鈉鹽；倍他米松磷酸鈉；戊酸倍他米松；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮；氯地孕酮；氯潑尼松；氯潑尼松乙酸酯；膽固醇；環(huán)索奈德；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龍；特戊酸氯可托龍；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質(zhì)酮；皮質(zhì)甾醇；乙酸皮質(zhì)甾醇；丁酸皮質(zhì)甾醇；環(huán)戊丙酸皮質(zhì)甾醇；辛酸皮質(zhì)甾醇、皮質(zhì)甾醇磷酸鈉；皮質(zhì)甾醇琥珀酸酯鈉；戊酸皮質(zhì)甾醇；可的松；醋酸可的松；可的伐唑；可托多松；daturaolone；地夫可特、21-脫氧可的松、脫氫表雄甾酮；地馬孕酮；脫氧皮質(zhì)甾酮；地潑羅酮；地西龍；地奈德；去羥米松；dexafen；地塞米松；地塞米松21-乙酸酯；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；二氟拉松雙醋酸酯；二氟可龍；地氟孕甾丁酯；dihydroelatericin a；多潑尼酯；多倍他索；蛻皮激素；蛻皮甾酮；恩甲羥松；恩卡尼；甘草次酸；氟扎可特；膚輕松(flucinolone)；氟氯奈德；氟氫可的松；醋酸氟氫可的松；氟孕酮；二氟美松；新戊酸二氟美松特；氟莫奈德；氟尼縮松；膚輕松(fluocinolone)；氟輕松(fluocinolone acetonide)；醋酸氟輕松(fluocinonide)；氟可丁丁酯；9-氟可的松；氟可龍；氟代羥基雄烯二酮；氟米龍；氟米龍乙酸酯；氟甲睪酮；醋酸氟培龍；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟氫縮松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龍；福美坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine；哈西奈德；鹵倍他索丙酸酯；鹵米松；鹵潑尼松；鹵孕酮；氫可他酯；環(huán)戊丙酸氫化可的松；氫化可的松；氫化可的松21-丁酸酯；醋丙氫化可的松；醋酸氫化可的松；氫化可的松丁丙酸酯；丁酸氫化可的松；環(huán)戊丙酸氫化可的松；半琥珀酸氫化可的松；氫化可的松probutate；氫化可的松磷酸鈉；氫化可的松琥珀酸酯鈉；戊酸氫化可的松；羥基孕甾酮；牛膝甾酮；異氟潑尼龍；乙酸異氟潑尼龍；異潑尼定；氯替潑諾碳酸乙酯；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羥孕酮；甲羥松；甲地孕酮；乙酸甲地孕酮；美侖孕酮；甲潑尼松；美雄酮；甲基潑尼松龍；醋丙甲基潑尼松龍；乙酸甲基潑尼松龍；半琥珀酸甲基潑尼松龍；甲基潑尼松龍琥珀酸酯鈉；甲基睪酮；美曲勃龍；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；nisone；諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；松甾酮；潑尼卡酯；潑尼索酯；潑尼松龍；潑尼松龍21-二乙基氨基乙酸酯；潑尼松龍21-半琥珀酸酯；醋酸潑尼松龍；潑尼松龍farnesylate；半琥珀酸潑尼松龍；潑尼松龍-21(β-D-葡糖苷酸)；潑尼松龍間磺基苯甲酸酯；潑尼松龍磷酸鈉；司替潑尼松龍；潑尼松龍叔丁乙酯；潑尼松龍四氫鄰苯二甲酸酯；潑尼松；強的松龍戊酸酯；潑尼立定；孕烯諾龍；普西奈德；曲洛奈德；黃體酮；普美孕酮；rhapontisterone；利美索龍；羅昔勃龍；暗紅牛膝甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；21-棕櫚酸曲安奈德；苯曲安奈德；雙醋酸曲安西龍；己曲安奈德；曲美孕酮；土耳其筋骨草甾酮和渥曼青霉素。
不同的類固醇/疾病組合的標準推薦劑量在以下表1中提供。
表1-標準推薦皮質(zhì)類固醇劑量
其它皮質(zhì)類固醇標準推薦劑量在例如the Merck Manual ofDiagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。在一個實施方案中，給用的皮質(zhì)類固醇劑量為相當于如本文中定義的潑尼松龍劑量的劑量。例如，皮質(zhì)類固醇的低劑量被認為是相當于潑尼松龍的低劑量的劑量。
類固醇受體調(diào)節(jié)劑類固醇受體調(diào)節(jié)劑(如，拮抗劑和激動劑)可在本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中用作皮質(zhì)類固醇的替代品或與皮質(zhì)類固醇一起使用。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或其它類固醇受體調(diào)節(jié)劑或其類似物的組合，以及用其治療免疫炎性病癥的方法。
可用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑包括在美國專利6,380,207、6,380,223、6,448,405、6,506,766、和6,570,020、美國專利申請2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、2002/0147336、2002/0107235、2002/0103217、和2001/0041802和PCT公開WO00/66522中描述的化合物，每個都被并入本文作為參考。也可用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的其它類固醇受體調(diào)節(jié)劑在美國專利6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808、和5,696,130中描述，每個都被并入本文作為參考。
其它化合物可在本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中用作皮質(zhì)類固醇的替代品或與皮質(zhì)類固醇一起使用的其它化合物為A-348441(Karo Bio)、腎上腺皮質(zhì)提取物(GlaxoSmithKiine)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特羅(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、環(huán)索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯潑尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫蘆素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地潑羅酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亞油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟潑尼酯(Pfizer)、多潑尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、Fluocortin butyl(Schering AG)、氟可龍一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、鹵米松(Novartis)、鹵潑尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、地西洛可龍(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、尼可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken Chemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CM，丙基美睪酮(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、羅氟奈德(AstraZeneca)、棕櫚酸羅氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡貝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫貝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC-5(Takeda)、和ZK-73634(Schering AG)。
四取代嘧啶并嘧啶化合物我們發(fā)現(xiàn)某些四取代嘧啶并嘧啶化合物在細胞因子特別是TNFα、IL-1和IFN-γ的分泌或產(chǎn)生中是有效的。因此，四取代嘧啶并嘧啶化合物或者四取代嘧啶并嘧啶化合物類似物可與異丁司特或異丁司特類似物一起給用或配制。
四取代嘧啶并嘧啶化合物具有下式(II)所示結構， 其中各個Z和各個Z′獨立地為N、O、C、 或 當Z或Z′為O或 時，則p＝1；當Z或Z′為N、 或 則p＝2；當Z或Z′為C時，則p＝3。在式(II)中，每個R1獨立地為X、OH、N-烷基(其中烷基具有1-20個，更優(yōu)選為1-5個碳原子)；具有1-20個、更優(yōu)選為1-5個碳原子的支鏈或非支鏈的烷基；或雜環(huán)，優(yōu)選如以下式(Y)中定義的。或者，當p＞1時，共用Z或Z′原子的兩個R1基團可彼此結合表示-(CY2)k-，其中k為4到6的整數(shù)(含端值)。每個X獨立地為Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、取代的或未取代的結構CnY2n-1的環(huán)烷(其中n＝3-7(含端值))。每個Y獨立地為H、F、Cl、Br、或I。在一個實施方案中，每個Z為相同的部分，每個Z′為相同的部分，并且Z和Z′為不同的部分。
可用于本發(fā)明的方法和組合物中的四取代嘧啶并嘧啶化合物包括2，6-二取代的4，8-二芐基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。特別有用的四取代嘧啶并嘧啶化合物包括雙嘧達莫(又名2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；mopidamole；單醋酸雙嘧達莫；NU3026(2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(2，6-雙-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-雙[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；和NU3076(2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基芐基氨基嘧啶并嘧啶)。其它四取代嘧啶并嘧啶化合物在美國專利3,031,450和4,963,541中描述。
雙嘧達莫的標準推薦劑量為300-400mg/天。
非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑在一方案中，本發(fā)明的特征在于采用式(I)化合物和非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(NsIDI)和任選的皮質(zhì)類固醇或者四取代嘧啶并嘧啶化合物或者其它本文所述藥劑的方法、組合物和藥包。
非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑在一方案中，本發(fā)明的特征在于采用三環(huán)化合物和非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(NsIDI)和任選的皮質(zhì)類固醇或其它本文所述藥劑的方法、組合物和藥包。
在健康個體中，免疫系統(tǒng)使用細胞效應器如B細胞和T細胞，靶向感染性微生物和異常細胞類型，而保持正常細胞完好。在具有自身免疫病癥或移植器官的個體中，活化的T細胞破壞健康組織。鈣依賴磷酸酶抑制劑(如，環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向多種類型的免疫調(diào)節(jié)細胞包括T細胞，并抑制器官移植和自身免疫病癥中的免疫應答。
在一個實施方案中，NsIDI為環(huán)孢素，并且其以每天每千克體重為0.05到50毫克的量給用(如，以每天每千克體重為0.1到12毫克的量口服給用)。在另一個實施方案中，NsIDI為他克莫司并且其以每天每千克體重為0.0001到20毫克的量給用(如，以每天每千克體重為0.01到0.2毫克的量口服給用)。在另一個實施方案中，NsIDI為雷帕霉素，并且其以每天0.1-502毫克的量給用(如，6mg/天的單次加載劑量，隨后為2mg/天的維持劑量)。在另一個實施方案中，NsIDI為依維莫司，其以0.75-8mg/天的劑量給用。在其它實施方案中，NsIDI為以每天0.1到200毫克給用的吡美莫司(如，作為1％霜劑/每天兩次用于治療特應性皮炎或一天60mg用于治療牛皮癬)，或者NsIDI為以足以治療患者的量和頻率給用的鈣依賴磷酸酶結合肽。兩種或多種NsIDI可以同時給用。
環(huán)孢素環(huán)孢素為包括起免疫抑制劑作用的一類環(huán)狀低聚肽的真菌代謝物。環(huán)孢素A為由十一個氨基酸組成的疏水性環(huán)狀多肽。其與細胞內(nèi)受體親環(huán)蛋白結合并形成復合物。環(huán)孢素/親環(huán)蛋白復合物與鈣依賴磷酸酶結合并抑制鈣依賴磷酸酶，鈣依賴磷酸酶為Ca2+-鈣調(diào)素依賴性絲氨酸-蘇氨酸-特異性蛋白質(zhì)磷酸酶。鈣依賴磷酸酶介導T細胞活化需要的信號轉(zhuǎn)導事件(在Schreiber等人Cen 70365-368，1991中綜述)。環(huán)孢素及其功能和結構類似物通過抑制抗原-觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導而抑制T細胞依賴性免疫應答。這種抑制減少了促炎細胞因子如IL-2的表達。
由真菌產(chǎn)生多種不同的環(huán)孢素(如，環(huán)孢素A、B、C、D、E、F、G、H、和I)。環(huán)孢素A可購自Novartis，商品名NEORAL。環(huán)孢素A的結構和功能類似物包括具有一個或多個氟化氨基酸的環(huán)孢素(在例如美國專利5,227,467中描述)；具有修飾氨基酸的環(huán)孢素(在例如美國專利5,122,511和4,798,823中描述)；和氘化的環(huán)孢素如ISAtx247(在美國專利申請公開2002/0132763A1中描述)。另外的環(huán)孢素類似物在美國專利6,136,357、4,384,996、5,284,826、和5,709,797中描述。環(huán)孢素類似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正纈氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙?；被?-8-Cs、Thr-2-Cs、和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs、和D-Ser-8-Cs，其在Cruz等人(Antimicrob.Agents Chemother.，44143-149，2000)中描述。
環(huán)孢素為高度疏水性，并且在水的存在下(如接觸體液)容易沉淀。提供具有改善的生物利用度的環(huán)孢素制劑的方法在美國專利4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066、和6,022,852中描述。環(huán)孢素微乳組合物在美國專利5,866,159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840、和6,024,978中描述。
環(huán)孢素可以靜脈內(nèi)或口服給用，但是優(yōu)選口服給用。為了克服環(huán)孢素A的疏水性，靜脈內(nèi)注射的環(huán)孢素A可在乙醇-聚氧乙基化蓖麻油介質(zhì)中提供，必須在給用之前將其稀釋。環(huán)孢素A可作為例如微乳劑以25mg或100mg的片劑中提供，或以100mg/ml口服溶液(NEORAL)的形式提供。
典型地，患者口服環(huán)孢素的劑量根據(jù)患者的疾病狀況而定，但是在本文中提供了現(xiàn)有技術治療方案中的一些標準推薦劑量。經(jīng)歷器官移植的患者典型地接受12到15mg/kg/天的量的口服環(huán)孢素A初始劑量。然后劑量每周逐減5％，直到達到7-12mg/kg/天的維持劑量。對于靜脈內(nèi)給用，對大多數(shù)患者來說優(yōu)選2-6mg/kg/天。對于被診斷患有克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎的患者，通常給予6-8mg/kg/天的劑量。對于被診斷患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，通常給予2.2-6.0mg/kg/天的劑量。對于牛皮癬或類風濕性關節(jié)炎，典型的劑量為0.5-4mg/kg/天。其它有用的劑量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天、或20-25mg/kg/天。環(huán)孢素經(jīng)常與其它免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合給用。其它信息如表2中所示。
表2-NsIDI
表例CsA＝環(huán)孢素ARA＝類風濕性關節(jié)炎UC＝潰瘍性結腸炎SLE＝系統(tǒng)性紅斑狼瘡他克莫司他克莫司(FK506)為靶向T細胞細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的免疫抑制劑。他克莫司結合于與親環(huán)蛋白沒有結構相關性的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)FK506結合蛋白(FKBP-12)(Harding等人，Nature 341758-7601，1989；Siekienka等人，Nature 341755-757，1989；和Soltoff等人，J.Biol.Chem.，26717472-17477，1992)。FKBP/FK506復合物結合于鈣依賴磷酸酶并抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性。這種抑制阻止了活化的T細胞的核轉(zhuǎn)錄因子(NFAT)的脫磷酸化和核易位，NFAT為啟動促炎細胞因子(如，IL-2、γ干擾素)產(chǎn)生和T細胞活化所需的基因轉(zhuǎn)錄的核組分。因此他克莫司抑制T細胞活化。
他克莫司為由筑波鏈霉菌(Streptomyces tsukubaensis)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素。其抑制免疫系統(tǒng)并延長移植器官的存活。其現(xiàn)用劑型為口服和注射制劑。他克莫司膠囊在膠囊殼內(nèi)包含0.5mg、1mg、或5mg的無水他克莫司。注射制劑包含在蓖麻油和乙醇中的5mg無水他克莫司，在注射之前將其用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖稀釋。雖然優(yōu)選口服給用，但是沒有能力服用口服膠囊的患者可接受注射給用的他克莫司。首次劑量應該在移植之后的不短于六小時通過持續(xù)靜脈內(nèi)輸注給用。
他克莫司和他克莫司類似物在Tanaka等人(J.Am.Chem.Soc.，1095031，1987)和在美國專利4,894,366、4,929,611、和4,956,352中描述。FK506相關的化合物，包括FR-900520、FR-900523、和FR-900525在美國專利5,254,562中描述；O-芳基、O-烷基、O-烯基、和O-炔基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,250,678、5,532,248、5,693,648中描述；氨基O-芳基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,262,533中描述；亞烷基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,284,840中描述；N-雜芳基、N-烷基雜芳基、N-烯基雜芳基、和N-炔基雜芳基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,208,241中描述；氨基大環(huán)內(nèi)酯及其衍生物在美國專利5,208,228中描述；氟代大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,189,042中描述；氨基O-烷基、O-烯基、O-炔基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,162,334中描述；和鹵代大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,143,918中描述。
雖然建議的劑量隨患者的疾病狀況而定，提供現(xiàn)有技術治療方案中使用的標準推薦劑量如下。典型地，被診斷患有克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎的患者給用口服他克莫司0.1-0.2mg/kg/天。移植器官的患者典型地接受0.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司劑量。正在接收類風濕性關節(jié)炎治療的患者典型地接受1-3mg/天的口服他克莫司。對于牛皮癬的治療，對患者給用0.01-0.15mg/kg/天的口服他克莫司?？梢酝ㄟ^對患病區(qū)域每天兩次應用0.03-0.1％他克莫司的霜劑治療特應性皮炎。接受口服他克莫司膠囊的患者典型地在移植之后不短于六小時或在靜脈內(nèi)輸注他克莫司中止之后不短于8-12小時接受第一劑量。其它的建議的他克莫司劑量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天、或0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司通過混合功能氧化酶系統(tǒng)，特別是細胞色素P-450系統(tǒng)，大量地代謝。主要的代謝機制為去甲基化和羥基化。雖然不同的他克莫司代謝物很可能表現(xiàn)出免疫抑制的生物活性，但是據(jù)報道13-去甲基代謝物具有與他克莫司同樣的活性。
吡美莫司吡美莫司為大環(huán)內(nèi)酰胺子囊霉素(ascomyin)的33-表-氯衍生物。吡美莫司的結構和功能類似物在美國專利6,384,073中描述。吡美莫司對于特應性皮炎的治療特別有用。吡美莫司由吸水鏈霉菌Streptomyceshygroscopicus var.ascomyceitus.菌株生產(chǎn)。像他克莫司那樣，吡美莫司(ELIDELTMNovartis)結合FKBP-12，抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，并通過阻斷早期細胞因子的轉(zhuǎn)錄而抑制T細胞活化。特別地，吡美莫司抑制IL-2生成和其它促炎細胞因子的釋放。
吡美莫司的結構和功能類似物在美國專利6,384,073中描述。吡美莫司對于特應性皮炎的治療特別有用?，F(xiàn)用的吡美莫司為1％霜劑。雖然個體劑量隨患者的疾病狀況而定，以下提供一些標準推薦劑量?？诜撩滥究梢砸?0-60mg/天的量給用用于牛皮癬或類風濕性關節(jié)炎的治療。對于克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎的治療，可以給用80-160mg/天的量的吡美莫司。器官移植的患者可以給用160-240mg/天的吡美莫司。被診斷患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者可以給用40-120mg/天的吡美莫司。其它有用的吡美莫司劑量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天、乃至120-200mg/天。
雷帕霉素雷帕霉素為由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的環(huán)狀內(nèi)酯。雷帕霉素為抑制T細胞活化和增殖的免疫抑制劑。與環(huán)孢素和他克莫司一樣，雷帕霉素與免疫親和素FKBP-12形成復合物，但是雷帕霉素-FKBP-12復合物不抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素免疫親和素復合物結合并抑制哺乳動物的雷帕霉素激酶靶(mTOR)。mTOR為細胞周期進行所需的激酶。mTOR激酶活性的抑制阻斷了T細胞活化和促炎細胞因子分泌。
雷帕霉素的結構和功能類似物包括單和二酰化的雷帕霉素衍生物(美國專利4,316,885)；雷帕霉素水溶性前藥(美國專利4,650,803)；羧酸酯(PCT公開WO92/05179)；氨基甲酸酯(美國專利5,118,678)；酰胺酯(美國專利5,118,678)；生物素酯(美國專利5,504,091)；氟化的酯(美國專利5,100,883)；縮醛(美國專利5,151,413)；甲硅烷基醚(美國專利5,120,842)；雙環(huán)衍生物(美國專利5,120,725)；雷帕霉素二聚體(美國專利5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美國專利5,258,389)；和氘化的雷帕霉素(美國專利6,503,921)。另外的雷帕霉素類似物在美國專利5,202,332和5,169,851中描述。
依維莫司(40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素；CERTICANTM；Novartis)是在結構上與雷帕霉素相關的大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑，并且發(fā)現(xiàn)其與環(huán)孢素A聯(lián)合使用時在預防器官移植的急性排斥反應中特別有效。
現(xiàn)用的雷帕霉素制劑為口服給用的液體和片劑制劑。RAPAMUNETM液體包含1mg/mL雷帕霉素，在給用之前在水或橙汁中稀釋。包含1或2mg雷帕霉素的片劑也有銷售。優(yōu)選在移植之后盡可能快地給予雷帕霉素，每天一次。其在口服給用之后迅速并完全地吸收。典型地，雷帕霉素的劑量根據(jù)患者的疾病狀況而定，但是以下提供了一些標準推薦劑量。雷帕霉素的初始加載劑量為6mg。隨后的維持劑量典型地為0.5-2mg/天?；蛘撸墒褂?mg、5mg、10mg、15mg、20mg、或25mg的加載劑量，和每天1mg、3mg、5mg、7mg、或10mg的維持劑量。在體重小于40kg的患者中，通常根據(jù)體表面積調(diào)節(jié)雷帕霉素劑量；通常使用3mg/m2/天的加載劑量和1mg/m2/天的維持劑量。
肽部分削弱由鈣依賴磷酸酶介導的脫磷酸作用和NFAT的核易位的肽、肽模擬物、肽片段，無論天然的、合成的或經(jīng)化學修飾的，都適合用于實踐本發(fā)明。通過抑制NFAT活化和NFAT轉(zhuǎn)錄因子起鈣依賴磷酸酶抑制劑作用的肽的例子如Aramburu等人(Science 2852129-2133，1999)和Aramburu等人(Mol.Cell，1627-637，1998)所述。作為一類鈣依賴磷酸酶抑制劑，這些藥物可用于本發(fā)明的方法中。
療法本發(fā)明的特征在于將調(diào)節(jié)免疫應答作為治療免疫炎性病癥、增生性皮膚病、器官移植排斥、或移植物抗宿主疾病的手段的方法。通過給用式(I)化合物與一種或多種類固醇可實現(xiàn)細胞因子分泌的抑制。盡管實施例描述了單一的式(I)化合物和單一的類固醇，可以理解，多種藥劑的組合通常是令人滿意的。例如，通常給用甲氨蝶呤、羥氯喹和柳氮磺吡啶用于治療類風濕性關節(jié)炎。另外的療法描述如下。
理想地是，本發(fā)明的方法、組合物、和藥包比其它方法、組合物、和藥包更有效?！案行А笔侵阜椒?、組合物、或藥包表現(xiàn)出更大的效力，具有較少的毒性、更安全、更方便、更易耐受、或更廉價，或提供比與其比較的另一種方法、組合物、或藥包更多的治療滿意度。
慢性阻塞性肺病在一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物、和藥包用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治療。如果需要，可將典型地用于治療COPD的一種或多種藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括黃嘌呤類(如，茶堿)、抗膽堿能化合物(如，ipratropium、tiotropium)、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、和β受體激動劑/支氣管擴張劑(如，硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅(pirbuterol scetate)、昔萘酸沙美特羅、和特布他林)。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為式(I)化合物與支氣管擴張藥的組合，以及用其治療COPD的方法。
牛皮癬本發(fā)明的方法、組合物、和藥包可用于牛皮癬的治療。如果需要，可將典型地用于治療牛皮癬的一種或多種抗牛皮癬藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括生物制品(如，阿來塞普(alefacept)、英夫利昔單抗、adelimumab、依法利珠單抗(efalizumab)、依那西普、和CDP-870)；小分子免疫調(diào)節(jié)劑(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、和merimepodib)；非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(如，環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；維生素D類似物(如，卡泊三烯、卡泊三醇)；補骨脂素類(如，甲氧沙林)；類視黃醇(如，阿維A、tazoretene)；DMARD(如，甲氨蝶呤)；和地蒽酚。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于式(I)化合物與抗牛皮癬藥物的組合，以及用其治療牛皮癬的方法。
炎性腸病本發(fā)明的方法、組合物、和藥包可用于炎性腸病的治療。如果需要，可將典型地用于治療炎性腸病的一種或多種藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括生物制品(如，英夫利昔單抗、adelimumab、和CDP-870)；小分子免疫調(diào)節(jié)劑(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、和merimepodib)；非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(如，環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；5-氨基水楊酸化合物(如，美塞拉明(mesalamine)、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、和奧沙拉秦鈉)；DMARD(如，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)；和阿洛司瓊。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于式(I)化合物與任何前述藥物的組合，以及用其治療炎性腸病的方法。
類風濕性關節(jié)炎本發(fā)明的方法、組合物、和藥包可用于類風濕性關節(jié)炎的治療。如果需要，可將典型地用于治療類風濕性關節(jié)炎的一種或多種藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括NSAID(如，萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、水楊酰水楊酸(雙水楊酯)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、奧沙普秦、舒林酸、和托美丁)；COX-2抑制劑(如，羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布、和魯米昔布(lumiracoxib))；生物制品(如，英夫利昔單抗、adelimumab、依那西普、CDP-870、利妥西單抗(rituximab)、和atlizumab)；小分子免疫調(diào)節(jié)劑(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、和merimepodib)；非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(如，環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；5-氨基水楊酸化合物(如，美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、和奧沙拉秦鈉)；DMARD(如，甲氨蝶呤、來氟米特、米諾環(huán)素、金諾芬、金硫丁二鈉、金硫葡糖、和硫唑嘌呤)；硫酸羥氯喹、和青霉胺。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于式(I)化合物與任何前述藥物的組合，以及用其治療類風濕性關節(jié)炎的方法。
哮喘本發(fā)明的方法、組合物、和藥包可用于哮喘的治療。如果需要，可將典型地用于治療哮喘的一種或多種藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括β2激動劑/支氣管擴張藥/白細胞三烯調(diào)節(jié)劑(如，扎魯司特、孟魯司特、和齊留通)；生物制品(如，奧馬佐單抗(omalizumab))；小分子免疫調(diào)節(jié)劑；抗膽堿能化合物；黃嘌呤類；麻黃堿；愈創(chuàng)甘油醚；色甘酸鈉；奈多羅米鈉；和碘化鉀。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于式(I)化合物與任何前述藥物的組合，以及用其治療哮喘的方法。
給用在本發(fā)明的任一方法的具體實施方案中，化合物彼此在10天內(nèi)給用、彼此在5天內(nèi)給用、彼此在24小時內(nèi)給用、或同時給用?；衔锟勺鳛閱蝹€組合物配制在一起、或分別地配制并分開給用。一化合物或兩化合物都可以低劑量或高劑量給用，低劑量和高劑量的定義都參見本文。可期望對患者給用其它化合物如皮質(zhì)類固醇、四取代嘧啶并嘧啶化合物、NSAID(如，萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、水楊酰水楊酸、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯滅酸鈉、美洛昔康、奧沙普秦、舒林酸、和托美丁)、COX-2抑制劑(如，羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布、和魯米昔布)、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、或DMARD。本發(fā)明的與其它藥物組合的聯(lián)合治療對于免疫炎性病癥的治療特別有用，其它藥物為調(diào)節(jié)免疫應答以積極地影響疾病的生物制品或小分子。這種藥物包括消耗關鍵炎性細胞、影響細胞粘著、或影響免疫應答中涉及的細胞因子的那些。最后一類包括模擬或增加抗炎細胞因子如IL-10的作用的藥物，以及抑制促炎細胞因子如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的活性的藥物。抑制TNFα的藥物包括依那西普、adelimumab、英夫利昔單抗、和CDP-870。在這個例子(阻斷TNFα作用的藥物)中，聯(lián)合治療減少細胞因子的產(chǎn)生，依那西普或英夫利昔單抗作用于炎性細胞因子的殘余部分，提供增強的治療。小分子免疫調(diào)節(jié)劑包括例如，p38 MAP激酶抑制劑如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO323；TACE抑制劑如DPC 333；ICE抑制劑如pranalcasan；和IMPDH抑制劑如麥考酚酯和merimepodib。
本發(fā)明的治療可單獨進行或與另一種治療組合，并且其可以在家、在醫(yī)生辦公室、診所、醫(yī)院門診部、或醫(yī)院提供。治療任選從醫(yī)院開始，以便醫(yī)生可以密切地觀察治療效果并進行必要的調(diào)節(jié)，或者其可以從門診患者開始。治療的持續(xù)時間取決于要治療的疾病或病癥的類型、患者的年齡和疾病狀況、患者疾病的階段和類型、和患者對治療的響應。另外，具有更大的發(fā)展成炎性疾病風險的人(如，經(jīng)歷年齡相關性激素改變的人)可接受治療以抑制或延遲癥狀的開始。
用于不同實施方案的給用途徑可以包括但不限于局部、透皮、鼻、和系統(tǒng)給用(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、吸入、直腸、口頰、陰道、腹膜內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、眼、耳或口服給用)。如本文中使用的，“系統(tǒng)給用”是指所有的非皮膚途徑的給用途徑，并且特別地排除局部和透皮給用途徑。
在聯(lián)合治療中，組合中每個組分的給用劑量和頻率可以獨立地進行控制。例如，一化合物可以每天給用三次，而第二化合物可每天給用一次。聯(lián)合治療可以包括休息期的給用-停藥循環(huán)(on-and-off cycle)給予，以便患者的身體有機會從尚未預見到的副作用恢復。也可將化合物配制在一起，使得一次遞送兩化合物。
藥物組合物的制劑本發(fā)明組合的給用可通過在目標區(qū)域引起抑制促炎細胞因子水平的任何適當?shù)姆绞竭M行?；衔锟梢匀魏芜m當?shù)牧堪谌魏芜m當?shù)妮d體物質(zhì)中，并且通常以基于組合物總重量的1-95重量％存在。組合物可以適合于口服、腸胃外(如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi))、關節(jié)內(nèi)、直腸、經(jīng)皮、鼻、陰道、吸入、皮膚(貼片)、耳、或眼給藥途徑的劑型提供。因此，組合物可為例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、凝膠劑(包括水凝膠)、糊劑、軟膏劑、霜劑、硬膏劑、灌服劑、滲透遞送裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入物、噴霧劑、或氣霧劑的劑型。藥學組合物可根據(jù)常規(guī)的藥學實踐配制(參見例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，(第20版)編輯A.R.Gennaro，2000，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，編輯J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
組合中的每個化合物可以本領域已知的各種方法配制。例如，第一藥物和第二藥物可一起或分別地配制。理想地，第一藥物和第二藥物可配制在一起，用于同時或接近同時地給用所述藥物。這種共同配制的組合物可包括式(I)化合物和與其在相同丸劑、膠囊劑、液體等中配制的類固醇。通過對不同藥物使用不同的配制策略，可適當?shù)厥姑糠N藥物的藥代動力學性質(zhì)相互匹配。
單獨或分別配制的藥物可一起包裝在藥包中。非限制性的例子包括例如含有兩種丸劑、一丸劑和一粉末劑、一栓劑和一在小瓶中的液體劑、以及兩種局部用霜劑等的藥包。藥包可包括任選的可幫助對患者給用單位劑量的組件，如用于重構粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV給藥系統(tǒng)、吸入器等等。另外，單位劑量藥包可含有用于該組合物的制劑和給用的指導說明。藥包可生產(chǎn)為對一名患者單次使用的單位劑量形式，對于特定患者多次給用形式(以恒定劑量給用，或其中隨著治療進展單獨化合物的效力可不同)；或藥包可包括適合對多名患者給用的多劑量(“成批包裝”)。藥包組件可組裝成紙箱、水泡包裝、瓶、管等形式。
控制釋放制劑本發(fā)明的其中一種或兩種活性藥物被配制用于控制釋放的式(I)化合物/類固醇或者式(I)化合物/四取代嘧啶并嘧啶化合物組合給用是有用的，其中式(I)化合物或類固醇具有(i)窄的治療指數(shù)(如，引起有害副作用或中毒反應的血漿濃度和引起治療作用的血漿濃度之間的差異??；通常，治療指數(shù)TI定義為半數(shù)致死量(LD50)與半數(shù)有效量(ED50)的比)；(ii)在胃腸道中的窄的吸收窗；或(iii)短的生物半衰期；或(iv)當每種藥物一起使用時，每種組分的藥代動力學性質(zhì)必需被改變到有效抑制細胞因子的治療量，使得每種藥物的貢獻最大化。因此，持續(xù)釋放制劑可用于避免為了保持兩種藥物在治療水平下的血漿水平所需的頻繁劑量給藥。例如，在本發(fā)明的優(yōu)選口服藥物組合物中，觀察到本發(fā)明組合中的一種或兩種藥物的半衰期和平均保留時間為10-20小時。
可采用多種策略以獲得其中治療化合物的釋放速率勝過代謝速率的控制釋放。例如，可通過適當選擇制劑參數(shù)和成分(例如適當?shù)目刂漆尫沤M合物和涂層)獲得控制釋放。其例子包括單元或多元的片劑或膠囊組合物、油狀液、混懸劑、乳劑、微膠囊、微球體、納米粒子、貼片、和脂質(zhì)體?？煽刂漆尫艡C制以便式(I)化合物和/或類固醇以周期間隔被釋放，并且該釋放可同時發(fā)生，或者當一種具體藥物優(yōu)選先于另一種藥物早期釋放時可實現(xiàn)組合中藥物之一的延遲釋放。
控制釋放制劑可包括可降解的或者不可降解的聚合物、水凝膠、有機凝膠或者其它改變藥物的生物吸收、半衰期或生物降解的物理構造。控制釋放制劑可為被涂覆到或施用到受病痛折磨的體內(nèi)或體外部位上的物質(zhì)。在一個例子中，本發(fā)明提供經(jīng)手術插入感興趣的部位或該部位附近的生物可降解的小丸或植入物(例如接近關節(jié)炎性關節(jié))。在另一個例子中，控制釋放制劑植入物可被插入器官中，如插入腸下部中用于治療炎性腸病。
水凝膠可用于本發(fā)明的式(I)化合物/類固醇或者式(I)化合物/四取代嘧啶并嘧啶化合物組合的控制釋放制劑中。這種聚合物由具有可聚合的非降解性區(qū)域的大分子單體形成，所述可聚合的非降解性區(qū)域被至少一種可降解性區(qū)域分開。例如，水溶性的非降解性區(qū)域可形成大分子單體的中心核心并且具有至少兩個與核心附著的可降解性區(qū)域，以便當降解時，非降解性區(qū)域(特別是聚合的凝膠)被分開，如美國專利5,626,863中所述。水凝膠可以包括丙烯酸酯類，其可通過若干個引發(fā)體系如曙紅染料、紫外線或可見光而容易地聚合。水凝膠還包括聚乙二醇(PEGs)，其具有非常高的親水性和生物相容性。水凝膠還可包括低聚乙醇酸，其是多(α-羥基酸)，可通過酯鍵水解而容易地降解形成羥基乙酸，羥基乙酸是一種無毒的代謝物。其它鏈延伸結構可包括聚乳酸、聚己酸內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酐或者多肽。整個網(wǎng)絡可膠凝化形成生物可降解性網(wǎng)絡，其可用于捕獲和均一放散本發(fā)明的式(I)化合物/類固醇組合或式(I)化合物/四取代嘧啶并嘧啶化合物組合，用于以受控速率遞送藥物。
脫乙酰殼多糖、和脫乙酰殼多糖與羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的混合物已經(jīng)用于持續(xù)釋放藥物的介質(zhì)，如Inouye等人的Drug Designand Delivery 1297-305，1987中所述。這些化合物和本發(fā)明的式(I)化合物/類固醇或者式(I)化合物/四取代嘧啶并嘧啶化合物組合的藥物的混合物，當在200kg/cm2下壓縮時，形成當對受試者給用時緩慢釋放活性藥物的片劑。釋放性質(zhì)隨著脫乙酰殼多糖、CMC-Na和活性藥物比率的改變而改變。片劑還可含有其它添加劑，包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、結晶纖維素或者交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
Baichwal在美國專利6,245,356中描述了持續(xù)釋放的口服固體劑型，其含有非晶形式的治療活性藥物、膠凝劑、電離凝膠強度增強劑和惰性稀釋劑的團聚顆粒。膠凝劑可以是黃原膠和當黃原膠暴露在環(huán)境流體下時能夠與黃原膠交聯(lián)的刺槐豆膠。優(yōu)選地，電離凝膠增強劑提高在黃原膠和刺槐豆膠之間的交聯(lián)強度，并從而延長制劑藥物組分的釋放。除了黃原膠和刺槐豆膠之外，可使用的可接受的膠凝劑還可包括本領域公知的那些膠凝劑。其例子包括天然存在的或經(jīng)改性的天然存在的各種膠類，如海藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、瓜爾膠、改性淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、及其它纖維素材料或者聚合物，諸如例如羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素，和以上的混合物。
在另一個可用于本發(fā)明的組合的制劑中，Baichwal和Staniforth在美國專利5,135,757中描述用作藥物賦形劑的自由流動的緩釋粒子，其在水溶液的存在下含有約20到約70重量％或更高的親水材料，該親水材料包括雜多糖(諸如例如黃原膠或其衍生物)和能交聯(lián)雜多糖的多糖物質(zhì)(諸如例如半乳甘露多糖，最優(yōu)選刺槐豆膠)，和約30到約80重量％的惰性藥用填料(諸如例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在賦形劑與本發(fā)明的組合或組合藥物混合后，將混合物直接壓縮為固體劑型如片劑。如此形成的片劑當被攝取并暴露在胃液下時緩慢釋放藥物。通過改變賦形劑相對于藥物的量，可實現(xiàn)緩式釋放。
在另一個可用于本發(fā)明組合的制劑中，Shell在美國專利5,007,790描述了持續(xù)釋放口服藥物劑型，其在溶液中通過藥物的溶解性以受控速率釋放藥物。該劑型包括片劑或者膠囊，其在親水性的水可溶脹性交聯(lián)聚合物中含有溶解度有限的藥物(諸如例如潑尼松龍、異丁司特或者本發(fā)明組合的任何其它藥物)分散體的大量粒子，交聯(lián)聚合物在整個劑量給藥期間保持其物理完整性并在給藥后迅速溶解。當被攝取后，粒子膨脹以促進胃潴留并使得胃液穿透進入粒子、溶解藥物并從粒子將藥物浸出，確保藥物以溶液狀態(tài)到達胃，所述溶液狀態(tài)比固體藥物對胃的有害性小。聚合物的程式化最終溶解根據(jù)聚合物性質(zhì)和交聯(lián)度而定。聚合物在其非交聯(lián)狀態(tài)下為非纖絲狀的并且基本上是水溶性的，所述交聯(lián)度足以使聚合物在所需時段內(nèi)保持不溶，通常為至少約4小時到8小時，最高達12小時，根據(jù)結合的藥物和所涉及的醫(yī)療處置進行選擇?？捎糜诒景l(fā)明的適當?shù)慕宦?lián)聚合物的例子是明膠、白蛋白、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、和殼多糖。根據(jù)聚合物的不同，交聯(lián)可通過熱或照射處理或使用交聯(lián)劑如醛、聚氨基酸、金屬離子等實現(xiàn)。
可用于本發(fā)明組合的制劑中的用于pH控制的胃腸給藥的有機硅微球體已經(jīng)在Carelli等人的Iht.J.Pharmaceutics 17973-83,1999中描述。其中描述的微球體是pH敏感性的半互穿聚合物水凝膠，由囊封在500到1000μm粒度范圍內(nèi)的有機硅微球體內(nèi)的不同比例的聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit L100或者Eudragit S100)和交聯(lián)聚乙二醇8000制成。
緩慢釋放劑型可包括不易溶于水但是可緩慢受到水的攻擊并被除去的涂層，或者該涂層可緩慢地被水滲透。因此，例如，本發(fā)明的組合可在如Kitamori等人的美國專利4,036,948中所述的連續(xù)流化條件下噴涂有粘結劑溶液。水溶性粘結劑的例子包括預膠化淀粉(例如預膠化玉米淀粉、預膠化白土豆淀粉)、預膠化改性淀粉、水溶性纖維素(如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯樹膠和明膠、有機溶劑可溶性粘結劑如纖維素衍生物(例如苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素)。
具有持續(xù)釋放性質(zhì)的本發(fā)明的組合或其組分還可通過噴霧干燥技術進行配制。在一個例子中，根據(jù)Espositio等人的Pharm.Dev.Technol.5267-78，2000所述，使用型號190的Mini噴霧干燥器(Buchi，Laboratorium Technik AG，F(xiàn)lawil，Germany)將潑尼松龍囊封在丙烯酸甲酯微粒(Eudragit RS)中。發(fā)現(xiàn)形成微粒的最優(yōu)條件是進料(泵送)速率為0.5毫升/分鐘的在10毫升乙腈中含有50毫克潑尼松龍的溶液，霧化空氣流速為600升/小時，在80℃進行干空氣溫度加熱，并且吸出干空氣的流速為28立方米/小時。
另一個持續(xù)釋放組合的形式可通過在作為微量滲析小室的膜中使組合藥物粒子微型膠囊化而制備。在這種制劑中，胃液滲透穿過微膠囊的壁并使微膠囊溶脹，使得活性藥物透析到微膠囊外(例如參見Tsuei等人的美國專利5,589,194)。一種這種類型的市售的持續(xù)釋放系統(tǒng)由具有阿拉伯樹膠/明膠/乙醇膜的微膠囊構成。該產(chǎn)品得自EurandLimited(France)，商品名DiffucapsTM。如此配制的微膠囊還可攜帶在常規(guī)明膠膠囊或者制成片。
已知用于皮質(zhì)類固醇或者四取代嘧啶并嘧啶化合物的延長和/或控制釋放制劑。例如，用于治療炎性腸病的布地奈德控制釋放制劑(3毫克膠囊)可得自AstraZeneca(商品名“EntocortTM”)。用于皮質(zhì)類固醇的持續(xù)釋放制劑在美國專利5,792,476中描述，其中該制劑包括受到調(diào)節(jié)的持續(xù)釋放形式的2.5-7毫克的糖皮質(zhì)激素作為活性物質(zhì)，使得至少90重量％的糖皮質(zhì)激素從糖皮質(zhì)激素進入患者小腸內(nèi)后約1-3小時開始的約40-80分鐘時間內(nèi)被釋放。為了制備這些可能的低劑量的活性物質(zhì)，活性物質(zhì)即糖皮質(zhì)激素如潑尼松龍或者潑尼松進行微化，適當?shù)嘏c已知的稀釋劑如淀粉和乳糖混合，并與PVP(聚乙烯吡咯烷酮)進行造粒。另外，將粒子與耐pH6.8的持續(xù)釋放內(nèi)層和耐pH1.0的持續(xù)釋放外層層壓。內(nèi)層由EudragitRL(含有少量季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物)制備，外層由EudragitL(從甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子聚合物)制備。
雙層片劑可配制用于其中不同的定制粒子被制備用于組合中的每種藥物以及兩種藥物在雙層壓機上被壓縮以形成單一片劑的本發(fā)明的組合。例如，配制用于控制釋放并產(chǎn)生異丁司特t1/2為15到20小時的12.5毫克、25毫克、37.5毫克、或者50毫克的異丁司特可在相同片劑中與3毫克潑尼松龍組合，潑尼松龍配制為其t1/2與異丁司特的近似。
環(huán)糊精是以α-(1，4)連接形式含有天然存在的D(+)-吡喃型葡萄糖單元的環(huán)狀多糖。分別含有6、7或8個吡喃型葡糖單元的α-、β-和γ-環(huán)糊精最常使用且適當?shù)睦釉赑CT公開WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中描述。在結構上，環(huán)糊精的環(huán)狀性質(zhì)形成了具有內(nèi)部非極性腔或疏水性腔的圓環(huán)形或者環(huán)形，仲羥基位于環(huán)糊精圓環(huán)的一側(cè)，伯羥基位于另一側(cè)。仲羥基所在一側(cè)具有的直徑大于伯羥基所在一側(cè)的直徑。環(huán)糊精內(nèi)部腔的疏水性使得可包合各種化合物。(Comprehensive Supramolecular Chemistry，Volume 3，J.L.Atwood等，編輯，Pergamon Press(1996)；Cserhati，Analytical Biochemistry225328-32，1995；Husain等，Applied Spectroscopy 46652-8，1992)。環(huán)糊精通過與各種可適于環(huán)糊精疏水腔的藥物形成包合復合物、或通過與其它生物活性分子形成非共價結合復合物而用作各種治療化合物的遞送介質(zhì)。美國專利4,727,064描述包括基本上低水溶性的藥物和無定形的水溶性環(huán)糊精基混合物的藥物制劑，其中該藥物與混合物的環(huán)糊精形成包合復合物。
藥物-環(huán)糊精復合物的形成可改進藥物的溶解性、溶出速率、生物利用度、和/或穩(wěn)定性。例如，據(jù)說環(huán)糊精改善潑尼松龍的生物利用度，如Uekama等人的J.Pharm Dyn.6124-127，1983所述。β-環(huán)糊精/潑尼松龍復合物可通過將兩種組分加入到水中并在25℃攪拌7天制備。回收得到的沉淀物，其是1∶2的潑尼松龍/環(huán)糊精的復合物。
磺基丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD，購自CyDex，Inc，Overland Park，KA，USA，商品名CAPTISOL)可在本發(fā)明組合的藥物持續(xù)釋放制劑制劑中用作助劑。例如，已經(jīng)制備了包括壓縮在羥丙基甲基纖維素基質(zhì)中的潑尼松龍和SBE-β-CD的持續(xù)釋放片劑(參見Rao等人的J.Pharm.Sci.90807-16，2001)。
還制備了聚合物型環(huán)糊精，如美國專利申請公開2003/0017972和2003/0008818所述。如此制得的環(huán)糊精聚合物可用于配制本發(fā)明組合中的各藥物。這些多功能的聚合物型環(huán)糊精得自Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA，USA。
作為與藥物制劑直接復合的替代方式，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。合有環(huán)糊精和本發(fā)明組合中的其它試劑的制劑可通過本文所述環(huán)糊精制劑制備的類似方法制備。
脂質(zhì)體制劑本發(fā)明組合中的一種或兩種組分、或者兩種組分在一起的混合物，可結合進給藥用脂質(zhì)體載體中。脂質(zhì)體載體包括三種一般類型的成囊泡脂質(zhì)組分，第一類包括成囊泡脂質(zhì)，其將在脂質(zhì)體中形成龐大的囊泡結構。通常，這些成囊泡脂質(zhì)包括任何具有疏水部分和極性頭基部分的兩性脂質(zhì)，且其(a)可自發(fā)在水中形成雙層囊泡，以磷脂為例，或(b)穩(wěn)定地結合進脂質(zhì)雙分子層，其疏水部分與雙分子層膜內(nèi)部的疏水區(qū)域接觸，其極性頭基部分朝向雙分子層膜的外部極性表面。
這種類型的成囊泡脂質(zhì)優(yōu)選是具有兩個烴鏈(通常是?；?和極性頭基的脂質(zhì)。包括在這類中的脂質(zhì)是磷脂如卵磷脂(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)、和鞘磷脂(SM)，其中兩個烴鏈通常為約14-22碳原子長度，并具有不同的不飽和度。上述其中酰基鏈具有不同飽和度的脂質(zhì)和磷脂可在市場上購買或根據(jù)公開方法制備。其它可歸入本發(fā)明的脂質(zhì)為糖脂和甾醇如膽固醇。
第二種一般組分包括用聚合物鏈衍生化的成囊泡脂質(zhì)，聚合物鏈將在組合物中形成聚合物層?？捎米鞯诙N一般成囊泡脂質(zhì)組分的成囊泡脂質(zhì)是上述第一種一般成囊泡脂質(zhì)組分中的任一種。具有二?；湹某赡遗葜|(zhì)如磷脂是優(yōu)選的。一種示例性的磷脂為磷脂酰乙醇胺(PE)，其提供便于與活化聚合物連接的反應活性氨基。示例性的PE為二硬脂?；鵓E(DSPE)。
在衍生化脂質(zhì)中的優(yōu)選聚合物為聚乙二醇(PEG)，優(yōu)選分子量為1,000到15,000道爾頓的PEG鏈，更優(yōu)選分子量為2,000到10,000道爾頓，最優(yōu)選2,000到5,000道爾頓。其它適當?shù)挠H水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羥丙基(甲基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生化纖維素諸如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。
另外，這些聚合物的特別地包括PEG鏈段的嵌段共聚物或者無規(guī)共聚物是適合的。制備用親水性聚合物如PEG衍生化的脂質(zhì)的方法是公知的，例如如美國專利5,013,556所述。
任選的第三種一般成囊泡脂質(zhì)組分，是脂質(zhì)錨定體，通過該錨定體，目標部分通過錨定體上的聚合物鏈錨定在脂質(zhì)體上。另外，目標基團位于聚合物鏈的遠端以便目標部分的生物活性不喪失。脂質(zhì)錨定體具有用以錨定脂質(zhì)體雙分子層表面外層中的脂質(zhì)的疏水部分、與聚合物內(nèi)部端共價連接的極性頭基、和游離(外部)聚合物端，該游離端被激活或可被激活用于與目標部分共價連接。制備這些類型的脂質(zhì)錨定體分子的方法描述如下。
用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)組分的優(yōu)選摩爾比為約70-90％的成囊泡脂質(zhì)，1-25％的聚合物衍生化脂質(zhì)、和0.1-5％的脂質(zhì)錨定體。一種示例性的制劑包括50-70摩爾％的非衍生化PE；20-40摩爾％的膽固醇；0.1-1摩爾％的PE-PEG(3500)聚合物，化學活性基團位于其游離端用于連接目標部分；5-10摩爾％的用PEG 3500聚合物鏈衍生化的PE；和1摩爾％的α-生育酚。
脂質(zhì)體優(yōu)選被制備為具有基本上均一地處在所選粒度范圍內(nèi)的尺寸，通常為約0.03到0.5微米。一種有效的用于REVs和MLVs調(diào)整大小的方法包括通過具有0.03到0.2微米、通常為0.05、0.08、0.1或者0.2微米的所選均一孔徑大小的一系列聚碳酸酯膜擠出脂質(zhì)體的水懸浮液。膜的孔徑大小粗略對應于通過膜擠出而生產(chǎn)的脂質(zhì)體的最大孔徑，特別是其中通過相同膜兩次或多次擠出的制劑。均一法還可用于將脂質(zhì)體的大小向下調(diào)整到100納米或者更小。
本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑包括至少一種表面活性劑?？捎糜诒疚乃鼋M合的制劑的適當?shù)谋砻婊钚詣┌▽儆谝韵骂悇e的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交換產(chǎn)品、聚甘油化(polyglycerized)脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油一酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、失水山梨糖醇脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、和離子型表面活性劑。每一類別的賦形劑的市售例子如下提供。
聚乙氧基化脂肪酸可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的聚乙氧基化脂肪酸單酯表面活性劑的例子包括PEG 4-100單月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)，PEG 4-100單油酸酯(Crodet O系列，Croda)，PEG 4-100單硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)，PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)，PEG 100、200或300單月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)，PEG100、200或300單油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)，PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)，PEG 400-1000單硬脂酸酯(CithrolMS系列，Croda)，PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-IEX，Nikko，和Coster K1，Condea)，PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)，PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2，Nikko)，PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)，PEG-4油酸酯(Mapeg200MO，PPG)，PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200MS，Stepan)，PEG-5硬脂酸酯(NikkolTMGS-5，Nikko)，PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)，PEG-6油酸酯(Algon OL 60，Auschem SpA)，PEG-7油酸酯(Algon OL 70，Auschem SpA)，PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300 ML，Stepan)，PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)，PEG-6硬脂酸酯(KesscoPEG300MS，Stepan)，PEG-8月桂酸酯(Mapeg400ML，PPG)，PEG-8油酸酯(Mapeg400MO，PPG)，PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400MS，PPG)，PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)，PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)，PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)，PEG-10油酸酯(Nikkol MYO-10，Nikko)，PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)，PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600ML，Stepan)，PEG-12油酸酯(KesscoPEG 600MO，Stepan)，PEG-12蓖麻油酸酯(CAS#9004-97-1)，PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS，PPG)，PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)，PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)，PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG1000ML，Stepan)，PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000MO，Stepan)，PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000MS，PPG)，PEG-25硬脂酸酯(NikkolMYS-25，Nikko)，PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540 ML，Stepan)，PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540MO，Stepan)，PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540MS，Stepan)，PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)，PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)，PEG-40油酸酯(Crodet O40，Croda)，PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)，PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)，PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)，PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)，PEG-100油酸酯(CrodetO-100，Croda)，PEG-100硬脂酸酯(Ariacel165，ICI)，PEG-200油酸酯(Albunol 200MO，Taiwan Surf.)，PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)，和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，Taiwan Surf.)。本發(fā)明組合的一種或兩種組分的制劑可包括上述的一種或多種聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯還可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的聚乙二醇脂肪酸二酯的例子包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200DL，PPG)，PEG-4二油酸酯(Mapeg200DO，PPG)，PEG-4二硬脂酸酯(Kessco200DS，Stepan)，PEG-6二月桂酸酯(KesscoPEG300DL，Stepan)，PEG-6二油酸酯(KesscoPEG 300DO，Stepan)，PEG-6二硬脂酸酯(KesscoPEG 300DS，Stepan)，PEG-8二月桂酸酯(Mapeg400DL，PPG)，PEG-8二油酸酯(Mapeg400DO，PPG)，PEG-8二硬脂酸酯(Mapege400DS，PPG)，PEG-10二棕櫚酸酯(Polyaldo 2PKFG)，PEG-12二月桂酸酯(KesscoPEG 600DL，SteDan)，PEG-12二硬脂酸酯(KesscoPEG 600DS，Stepan)，PEG-12二油酸酯(Mapeg600DO，PPG)，PEG-20二月桂酸酯(KesscoPEG 1000DL，Stepan)，PEG-20二油酸酯(KesscoPEG1000DO，Stepan)，PEG-20二硬脂酸酯(KesscoPEG 1000DS，Stepan)，PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG 1540DL，Stepan)，PEG-32二油酸酯(KesscoPEG 1540DO，Stepan)，PEG-32二硬脂酸酯(KesscoPEG 1540DS，Stepan)，PEG-400二油酸酯(Cithrol4DO系列，Croda)，和PEG-400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物的例子包括PEG 4-150單、二月桂酸酯(KesscoPEG 200-6000單、二月桂酸酯，Stepan)，PEG 4-150單、二油酸酯(KesscoPEG 200-6000單、二油酸酯，Stepan)和PEG 4-150單、二硬脂酸酯(Kessel200-6000單、二硬脂酸酯，Stepan)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物。
另外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的例子包括PEG-20甘油月桂酸酯(TagatL，Goldschmidt)，PEG-30甘油月桂酸酯(TagatL2，Goldschmidt)，PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)，PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)，PEG-20甘油硬脂酸酯(CapmulEMG，ABITEC)，和AldoMS-20KFG，Lonza)，PEG-20甘油油酸酯(TagatO，Goldschmidt)，和PEG-30甘油油酸酯(TagatO2，Goldschmidt)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油酯交換產(chǎn)品可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的醇-油酯交換產(chǎn)品的例子包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)，PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)，PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)，PEG-23蓖麻油(EmulganteEL23)，PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)，PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)，PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)，PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)，PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon Emulsion)，PEG-56蓖麻油(EumulginPRT56，Pulcra SA)，PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)，PEG-100蓖麻油，PEG-200蓖麻油(EumulginPRT 200，Pulcra SA)，PEG-5氫化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)，PEG-7氫化蓖麻油(CremophorWO7，BASF)，PEG-10氫化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)，PEG-20氫化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)，PEG-25氫化蓖麻油(Simulsol1292，Seppic)，PEG-30氫化蓖麻油(NikkolHCO-30，Nikko)，PEG-40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)，PEG-45氫化蓖麻油(CerexELS450，Auschem Spa)，PEG-50氫化蓖麻油(EmalexHC-50，NihonEmulsion)，PEG-60氫化蓖麻油(Nikkol HCO-60，Nikko)，PEG-80氫化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)，PEG-100氫化蓖麻油(NikkolHCO-100，Nikko)，PEG-6玉米油(LabrafilM 2125CS，Gattefosse)，PEG-6杏仁油(LabrafilM 1966CS，Gattefosse)，PEG-6杏仁油(LabrafilM 1944CS，Gattefosse)，PEG-6橄欖油(LabrafilM 1980CS，Gattefosse)，PEG-6花生油(LabrafilM 1969CS，Gattefosse)，PEG-6氫化棕櫚仁油(LabrafilM 2130BS，Gattefosse)，PEG-6棕櫚仁油(LabrafilM 2130CS，Gattefosse)，PEG-6三油精(LabrafilM 2735CS，Gattefosse)，PEG-8玉米油(LabrafilWL 2609BS，Gattefosse)，PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)，PEG-20杏仁甘油酯(CroVol A40，Croda)，PEG-25三油酸酯(TAGATTO，Goldschmidt)，PEG-40棕櫚仁油(CroVol PK-70)，PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)，PEG-60杏仁甘油酯(CroVol A70，Croda)，PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(LabrafacHydro，Gattefosse)，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)，PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)，月桂?；垡叶?32甘油酯(GELUCIRE44/14，Gattefosse)，硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)，植物油和山梨醇的單、二、三或四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)，季戊四醇四異硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)，季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)，季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)，季戊四醇四硬脂酸酯(Liponate PS-4，Lipo Chem.)，季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810，LipoChem.)，和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。還包括在這類表面活性劑中的油為油溶性維生素，如維生素A、D、E、K等等。因此，這些維生素的衍生物，如生育酚基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，購自Eastman)也是適當?shù)谋砻婊钚詣?。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種醇-油酯交換產(chǎn)品。
聚甘油化脂肪酸也可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的聚甘油化脂肪酸的例子包括聚甘油-2硬脂酸酯(Nikkol DGMS，Nikko)，聚甘油-2油酸酯(Nikkol DGMO，Nikko)，聚甘油-2異硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)，聚甘油-3油酸酯(Caprol3GO，ABITEC)，聚甘油-4油酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-O，Nikko)，聚甘油-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)，聚甘油-6油酸酯(Drewpol6-1-O，Stepan)，聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)，聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O，Nikko)，聚甘油-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)，聚甘油-6蓖麻油酸酯(NikkolHexaglyn PR-15，Nikko)，聚甘油-10亞油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-LN，Nikko)，聚甘油-6五油酸酯(NikkolHexaglyn 5-O，Nikko)，聚甘油-3二油酸酯(Cremophor GO32，BASF)，聚甘油-3二硬脂酸酯(Cremophor GS32，BASF)，聚甘油-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn5-O，Nikko)，聚甘油-6二油酸酯(Caprol6G20，ABITEC)，聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)，聚甘油-10三油酸酯(NikkolDecaglyn 3-O，Nikko)，聚甘油-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)，聚甘油-10九七油酸酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)，聚甘油-10四油酸酯(Caprol10G4O，ABITEC)，聚甘油-10十異硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)，聚甘油-101十油酸酯(Drewpol10-10-O，Stepan)，聚甘油-10單、二油酸酯(CaprolPGE 860，ABITEC)，和聚甘油多蓖麻油酸酯(Polymuls，Henkel)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種聚甘油化脂肪酸。
另外，丙二醇脂肪酸酯可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的丙二醇脂肪酸酯的例子包括丙二醇單辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)，丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)，丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)，丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)，丙二醇單硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)，丙二醇羥基硬脂酸酯，丙二醇蓖麻油酸酯(PROPYMULS，Henkel)，丙二醇異硬脂酸酯，丙二醇單油酸酯(Myverol P-O6，Eastman)，丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex200，ABITEC)，丙二醇二辛酸酯(Captex800，ABITEC)，丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二硬脂酸酯(KesscoPGDS，Stepan)，丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)，和丙二醇二癸酸酯(NikkolPDD，Nikko)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物也可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。一個優(yōu)選的混合物包括丙二醇和甘油的油酸酯(Arlacel186)。這些表面活性劑的例子包括油酸酯(ATMOS 300，ARLACEL 186，ICI)，和硬脂酸酯(ATMOS 150)。本發(fā)明組合的制劑可包括一種或多種的上述丙二醇酯和甘油酯的混合物。
另外，甘油一酯和甘油二酯可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的甘油一酯和甘油二酯的例子包括單棕櫚油精(C16∶1)(Larodan)，單反油酸精(C18∶1)(Larodan)，單己酸精(C6)(Larodan)，單辛酸精(Larodan)，單癸酸精(Larodan)，單月桂酸精(Larodan)，甘油單肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)，甘油單油酸酯(C18∶1)(PECEOL，Gattefosse)，甘油單油酸酯(Myverol，Eastman)，甘油單油酸酯/亞油酸酯(OLICINE，Gattefosse)，甘油單亞油酸酯(Maisine，Gattefosse)，甘油蓖麻油酸酯(Softigen701，Huls)，甘油單月桂酸酯(ALDOMLD，Lonza)，甘油單棕櫚酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)，甘油單硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)，甘油單-和二-油酸酯(CapmulGMO-K，ABITEC)，甘油棕櫚酸酯/硬脂酸酯(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)，甘油乙酸酯(LameginEE，Grunau GmbH)，甘油月桂酸酯(Imwitor312，Huls)，甘油檸檬酸酯/月桂酸酯/油酸酯/亞油酸酯(Imwitor375，Huls)，甘油辛酸酯(Imwitor308，Huls)，甘油辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCM，ABITEC)，癸酸單-和二-甘油酯(Imwitor988，Huls)，辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742，Huls)，單-和二-乙酰化單甘油酯(Myvacet9-45，Eastman)，甘油單硬脂酸酯(AldoMS，Arlacel129，ICI)，乳酸的單甘油酯和二甘油酯(LAMEGIN GLP，Henkel)，二己酸精(C6)(Larodan)，二癸酸精(C10)(Larodan)，dioctanoin(C8)(Larodan)，二肉豆蔻酸精(C14)(Larodan)，二棕櫚酸精(C16)(Larodan)，二硬脂酸精(Larodan)，甘油二月桂酸酯(C12)(CapmulGDL，ABITEC)，甘油二油酸酯(CapmulGDO，ABITEC)，脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)，二棕櫚油精(C16∶1)(Larodan)，1，2和1，3-二烯烴(C18∶1)(Larodan)，二反油酸精(C18∶1)(Larodan)，和二亞油酸精(C18∶2)(Larodan)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種甘油一酯和甘油二酯。
甾醇和甾醇衍生物也可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的甾醇和甾醇衍生物的例子包括膽固醇，谷甾醇，羊毛甾醇，PEG-24膽固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)，PEG-30膽甾烷醇(PhytosterolGENEROL系列，Henkel)，PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25，Nikko)，PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)，PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)，PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20，Nikko)，和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯也可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯的例子包括PEG-10失水山梨糖醇月桂酸酯(Liposorb L-10，Lipo Chem.)，PEG-20失水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween20，Atlas/ICI)，PEG-4失水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween21，Atlas/ICI)，PEG-80失水山梨糖醇單月桂酸酯(Hodag PSML-80，Calgene)，PEG-6失水山梨糖醇單月桂酸酯(Nikkol GL-1，Nikko)，PEG-20失水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Tween40，Atlas/ICI)，PEG-20失水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween60，Atlas/ICI)，PEG-4失水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween61，Atlas/ICI)，PEG-8失水山梨糖醇單硬脂酸酯(DACOL MSS，Condea)，PEG-6失水山梨糖醇單硬脂酸酯(Nikkol TS106，Nikko)，PEG-20失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween65，Atlas/ICI)，PEG-6失水山梨糖醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)，PEG-60失水山梨糖醇四硬脂酸酯(NikkolGS-460，Nikko)，PEG-5失水山梨糖醇單油酸酯(Tween81，Atlas/ICI)，PEG-6失水山梨糖醇單油酸酯(Nikkol TO-106，Nikko)，PEG-20失水山梨糖醇單油酸酯(Tween80，Atlas/ICI)，PEG-40失水山梨糖醇油酸酯(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)，PEG-20失水山梨糖醇三油酸酯(Tween85，Atlas/ICI)，PEG-6失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)，PEG-30失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)，PEG-40失水山梨糖醇四油酸酯(NikkolGO-440，Nikko)，PEG-20失水山梨糖醇單異硬脂酸酯(Tween120，Atlas/ICI)，PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)，聚山梨酯80(Tween80，Pharma)，聚山梨酯85(Tween85，Pharma)，聚山梨酯20(Tween20，Pharma)，聚山梨酯40(Tween40，Pharma)，聚山梨酯60(Tween60，Pharma)，和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯。
另外，聚乙二醇烷基醚可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的聚乙二醇烷基醚的例子包括PEG-2油烯基醚，oleth-2(Brij92/93，Atlas/ICI)，PEG-3油烯基醚，oleth-3(Volpo 3，Croda)，PEG-5油烯基醚，oleth-5(Volpo 5，Croda)，PEG-10油烯基醚，oleth-10(Volpo 10，Croda)，PEG-20油烯基醚，oleth-20(Volpo 20，Croda)，PEG-4月桂基醚，聚乙二醇單十二醚-4(Brij 30，Atlas/ICI)，PEG-9月桂基醚，PEG-23月桂基醚，聚乙二醇單十二醚-23(Brij 35，Atlas/ICI)，PEG-2十六烷基醚(Brij 52，ICI)，PEG-10十六烷基醚(Brij 56，ICI)，PEG-20十六烷基醚(BriJ 58，ICI)，PEG-2十八烷基醚(Brij 72，ICI)，PEG-10十八烷基醚(Brij 76，ICI)，PEG-20十八烷基醚(Brij 78，ICI)，和PEG-100十八烷基醚(Brij 700，ICI)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種聚乙二醇烷基醚。
糖酯也可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的糖酯的例子包括蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)，蔗糖二硬脂酸酯/單硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)，蔗糖二棕櫚酸酯，蔗糖單硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)，蔗糖單棕櫚酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefosse)，和蔗糖單月桂酸酯(Saccharose單月桂酸酯1695，Mitsubisbi-Kasei)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種糖酯。
另外，聚乙二醇烷基酚也可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的聚乙二醇烷基酚的例子包括PEG-10-100壬基酚系列(Triton X系列，Rohm&Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N-系列，Rohm & Haas)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種聚乙二醇烷基酚。
聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物也可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。這些表面活性劑可得自各種商品名下的商品，包括Synperonic PE系列(ICI)，Pluronic系列(BASF)，Lutrol(BASF)，Supronic，Monolan，Pluracare，和Plurodac中的一種或多種。用于這些共聚物的通用術語為“泊洛沙姆”(CAS 9003-11-6)。這些聚合物具有下式(X)結構HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH(X)其中“a”和“b”分別表示聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的單元數(shù)?？色@得的這些共聚物的分子量為1000到15000道爾頓，并且環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷的比為0.1和0.8重量比。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物。
聚環(huán)氧乙烷如PEG 300、PEG 400和PEG 600可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。
失水山梨糖醇脂肪酸酯也可用作本文所述組合的制劑的賦形劑。市售的失水山梨糖醇脂肪酸酯的例子包括失水山梨糖醇單月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Span-40，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇單油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇單硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel-C，ICI)，失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇單異硬脂酸酯(Crill 6，Croda)，和失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種失水山梨糖醇脂肪酸酯。
低級醇(C2-C4)和脂肪酸(C8-C18)的酯為適合本發(fā)明使用的表面活性劑。這些表面活性劑的例子包括油酸乙基酯(Crodamol EO，Croda)，肉豆蔻酸異丙基酯(Crodamol IPM，Croda)，棕櫚酸異丙基酯(Crodamol IPP，Croda)，亞油酸乙基酯(Nikkol VF-E，Nikko)，和亞油酸異丙基酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種低級醇脂肪酸酯。
另外，離子型表面活性劑可用作本文所述組合的制劑的賦形劑?？捎玫碾x子型表面活性劑的例子包括己酸鈉、辛酸鈉、癸酸鈉、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、肉豆蔻油酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚油酸鈉、油酸鈉、蓖麻油酸鈉、亞油酸鈉、亞麻酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基(即月桂基)硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、膽酸鈉、?；悄懰徕c、甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c、甘氨脫氧膽酸鈉、烏索脫氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、牛磺鵝去氧膽酸鈉、甘氨鵝去氧膽酸鈉、膽酰肌氨酸鈉、N-甲基?；悄懰徕c、蛋黃磷脂、氫化大豆卵磷脂、二肉豆蔻?；蚜字?、卵磷脂、羥基化卵磷脂、溶血卵磷脂、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧化乙烯-10油烯基醚磷酸酯、脂肪醇或者脂肪醇乙氧基化物與磷酸或磷酸酐的酯化產(chǎn)物、醚羧化物(通過脂肪醇乙氧基化物的末端OH基團的氧化)、琥珀?；鶈胃视王?、硬脂?；获R酸鈉、硬脂?；肩晁釟漉?、甘油一酯和甘油二酯的單/二乙?；剖狨?、甘油一酯和甘油二酯的檸檬酸酯、脂肪酸的甘油基-乳糖酯、?；轷；?lactylate)、脂肪酸的乳?；?、硬脂酰2-乳酸-鈉、硬脂酰乳酸鈉、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酯、乙氧基化烷基硫酸酯、烷基苯砜、α-烯烴磺酸酯、?；u乙基磺酸酯、?；；撬狨?、烷基甘油基醚磺酸酯、辛基磺基琥珀酸酯鈉、十一烷基烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸酯鈉、十六烷基溴化銨、癸基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基氯化銨、烷基芐基二甲基銨鹽、二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鹽、甜菜堿(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜堿(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基化胺(聚氧化乙烯-15椰子胺)。為簡單起見，如上提供典型的抗衡離子。然而，本領域的技術人員可以理解，可使用任何生物學上可接收的抗衡離子。例如，盡管脂肪酸以鈉鹽形式表示，還可使用其他的陽離子抗衡離子，例如堿金屬陽離子或銨。本發(fā)明組合的制劑可包括上述的一種或多種離子型表面活性劑。
本發(fā)明制劑中賦形劑的含量為使得載體形成在脂質(zhì)體中螯合的式(I)化合物、皮質(zhì)類固醇或者組合的無色或乳白色的水分散體。脂質(zhì)體制劑或固體脂質(zhì)納米粒子制備所需的表面活性賦形劑的相對量根據(jù)已知操作法而定。例如，脂質(zhì)體可通過各種技術制備。多層囊泡(MLVs)可通過單純脂質(zhì)膜水合技術形成。在該方法中，將溶于適當?shù)挠袡C溶劑中的上述詳細說明的各類型的脂質(zhì)體形成用脂質(zhì)的混合物在容器中蒸發(fā)，從而形成薄膜，然后被水介質(zhì)所覆蓋。脂質(zhì)薄膜水合形成MLVs，通常的大小為約0.1到10微米。根據(jù)需要可使用其他確立的脂質(zhì)體制劑技術。例如，使用脂質(zhì)體促進細胞吸收在美國專利4,897,355和4,394,448中描述。
劑量本發(fā)明組合中每種化合物的劑量根據(jù)若干因素而定給藥方法、待治療疾病、疾病的嚴重程度、疾病是否要進行治療或者預防、待治療人的年齡、體重和健康狀況。另外，與具體患者有關的藥物基因組學(pharmacogenomic)(基因型對治療劑的藥代動力學、藥效或效力特征的影響)的信息可影響使用的劑量。
可不必連續(xù)每天劑量給用本發(fā)明的組合。治療方案可能需要循環(huán)，在該期間不給用藥物，或者治療可在急性炎癥期間根據(jù)需要而被提供。
如上所述，所討論的化合物可以片劑、膠囊、酏劑或者糖漿劑形式進行口服給用，或以栓劑形式進行直腸給藥?；衔锏哪c胃外給藥以鹽溶液或者以結合進脂質(zhì)體中的化合物的形式適當?shù)剡M行。如果化合物自身不具有足以達到溶解的溶解性，則可使用增溶劑如乙醇。
以下，為了說明性目的，描述了異丁司特、潑尼松龍和異丁司特的劑量。本領域的技術人員能夠容易地確定其他化合物的適當劑量。例如，式(I)化合物可以相當于在下面提供的異丁司特劑量的劑量給用，皮質(zhì)類固醇或者四取代嘧啶并嘧啶化合物可以在下面提供的潑尼松龍或者雙嘧達莫的劑量的劑量給用。
口服給藥對于適合系統(tǒng)應用的口服用異丁司特，總?cè)談┝客ǔ榧s0.1到200毫克/天，更優(yōu)選0.1到100毫克/天，0.1到40毫克/天，或者0.1到10毫克/天。給藥可每天以1-3次進行，持續(xù)一天到一年，甚至可持續(xù)患者的一生。在很多情況下需要進行長期給用。
對于適合系統(tǒng)應用的口服潑尼松龍，標準推薦劑量通常為約0.05-200毫克/天，優(yōu)選約0.5-5毫克/天，更優(yōu)選0.1-3毫克/天。
因為由異丁司特和潑尼松龍的組合在抗炎活性方面所顯示的增強的效果，當與式(I)化合物組合時，低劑量的潑尼松龍(如0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、3、4、或者5毫克/天)在治療炎癥方面可以是有效的。給藥以每天1-4次進行是理想的。該組合可給用一天到一年，甚至可持續(xù)患者的一生。
雙嘧達莫的標準推薦劑量為300-500毫克/天。優(yōu)選劑量為75-100毫克，每天1到4、5次。根據(jù)需要和患者的正在進行的治療，如果需要可增減劑量。
局部給用對于適合于局部應用的組合物，局部介質(zhì)包含0.1％到25％(w/w)或更多的異丁司特，優(yōu)選0.1％到10％(w/w)，更優(yōu)選0.05％到4％(w/w)的異丁司特。霜劑可以每天施用一到四次。
例如，對于適合于局部應用的潑尼松龍，局部介質(zhì)包含0.01％到5％(w/w)，優(yōu)選0.01％到2％(w/w)，更優(yōu)選0.01％到1％(w/w)的潑尼松龍。
進行本文中所述的方法時，優(yōu)選將包含式(I)化合物和/或皮質(zhì)類固醇的局部介質(zhì)施用于受試者的不適部位上。例如，可將霜劑施用于患有手指關節(jié)炎的受試者的手上，而局部滴眼劑可施用于患者的眼睛以治療葡萄膜炎。
吸入對于鼻內(nèi)給用或吸入給用，本發(fā)明的活性化合物可以溶液或者懸浮液形式從泵送噴霧容器通過患者擠壓或泵抽而方便地被遞送，或者可作為氣霧劑噴射形式借助適當?shù)耐七M劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或者其他適當?shù)臍怏w從增壓容器或者噴霧器方便地被遞送。在被施壓氣霧劑中，劑量單位可通過提供遞送定量的量的閥而確定。增壓容器或者噴霧器可以含有活性化合物的溶液或者懸浮液。供吸入器或吹藥器用的劑量囊和筒(例如由明膠制造)可配制為含有本發(fā)明化合物和適當?shù)姆勰┗缛樘腔蛘叩矸鄣姆勰┗旌衔铩?br> 另外的給用途徑對于異丁司特的肌內(nèi)、直腸、靜脈內(nèi)、皮下、吸入或陰道給藥，總?cè)談┝繛榧s0.5-100毫克，優(yōu)選約1-10毫克，更優(yōu)選約1-5毫克。潑尼松龍的總?cè)談┝繛榧s0.1-100毫克。通過這些途徑，異丁司特和潑尼松龍每一種的給用獨立地為每天進行1-4次。
另外的應用本發(fā)明的化合物還可用在免疫調(diào)節(jié)或機制試驗中，以使用本領域中通常已知的試驗確定其它組合或單個的藥物是否與所述組合在抑制促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生或調(diào)節(jié)免疫應答方面一樣有效，該試驗的例子在本文中描述。例如，將候選化合物與式(I)化合物、皮質(zhì)類固醇、或四取代嘧啶并嘧啶化合物組合并施用于受到刺激的PBMC，并且在適合的時間之后檢查細胞的細胞因子分泌或產(chǎn)生或其他適當?shù)拿庖邞?。將組合-組合彼此之間、和組合-單個藥物的相對作用進行比較，并且鑒別有效的化合物和組合。
本發(fā)明的組合還是有用的工具，用于闡明炎癥中涉及的生物學途徑的機理信息。這種信息可引起用于抑制由促炎細胞因子所致的炎癥的新的組合或單個藥物的開發(fā)。本領域中已知的確定生物學途徑的方法可用于通過用本發(fā)明的化合物接觸被刺激產(chǎn)生促炎細胞因子的細胞來確定受影響的途徑、或途徑的網(wǎng)絡。這種方法可包括分析在接觸本發(fā)明的化合物之后表達或受抑制的細胞組分，與未經(jīng)處理的、陽性的或陰性的對照化合物、和/或新的單個藥物和組合相比較；或分析細胞的一些其它代謝活動如酶活性、營養(yǎng)吸收、和增殖。被分析的細胞構成可包括基因轉(zhuǎn)錄物、和蛋白表達。適當?shù)姆椒砂藴实纳锘瘜W技術、放射性標記本發(fā)明的化合物(如14C或3H標記)、和觀察與蛋白質(zhì)結合的化合物，例如使用2d gels基因表達曲線。一經(jīng)鑒別，這種化合物可用于體內(nèi)模型以進一步驗證該工具或開發(fā)新的抗炎藥。
闡述以下實施例用于為本領域的技術人員提供完全信息的公開，并描述了本文要求保護的方法和組合物如何實施、制造和評價，并且所述實施例對本發(fā)明是完全示例性的而非限制性的。
實施例實驗過程用于促炎細胞因子抑制活性的試驗使用ELISA法，對化合物稀釋陣列測試對佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯/伊屋諾霉素刺激的IL-1和TNFα自人白血球分泌的抑制以及脂多糖-刺激的TNFα自人白血球分泌的抑制，如下所述。
化合物的制備制備在DMSO中含有潑尼松龍(0.36毫克/毫升)的儲備溶液。含有異丁司特(1.84毫克/毫升)的儲備溶液在DMSO中被制備。制備用于上述儲備溶液稀釋的主平板(Master plate)。
通過使用Packard Mini-Trak液體處理器，將1μl得自特異性主平板的儲備溶液轉(zhuǎn)移到單獨的含有99μl介質(zhì)(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL，#15140-122))的稀釋板。然后將稀釋板混合并將得自各個稀釋板的10μl小份轉(zhuǎn)移到最終試驗板(聚苯乙烯384-孔板(NalgeNunc))中，該最終試驗板已經(jīng)用30μl/孔RPMI介質(zhì)預先充填，該RPMI介質(zhì)含有33ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(Sigma P-1585)和2.475ng/毫升伊屋諾霉素(Sigma，I-0634)，或用于含有2μg/毫升脂多糖(Sigma，L-4130)的LPS刺激試驗RPMI介質(zhì)。
TNFα分泌試驗在從用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯或脂多糖刺激的人血沉棕黃層獲得的白血球中，如下分析試驗化合物組合對TNFα分泌的作用。將得自血沉棕黃層的人白血球在介質(zhì)(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL #25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(GibcoBRL #15140-122))中以1∶50稀釋，并將50μL的稀釋后的白血球置于在上節(jié)中制備的最終試驗板的每個孔中。在含5％CO2的濕潤培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)16-18小時之后，將板離心并將上清液轉(zhuǎn)移到涂有抗TNFα抗體(PharMingen，#551220)的白色的不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)上。在培養(yǎng)兩小時之后，將板用含0.1％Tween20的PBS洗滌(Tecan Powerwasher 384)并與用生物素標記的抗TNFα抗體(PharMingen，#554511)和結合于抗生物素蛋白鏈菌素的HRP(PharMingen #13047E)再培養(yǎng)另外的一小時。然后將板再一次用0.1％的Tween 20/PBS洗滌。將HRP熒光底物加入到每個孔中，并使用板式光度計測量每個孔的光強度。
IL-1分泌試驗在從用LPS刺激的人血沉棕黃層獲得的白血球中，如下分析試驗化合物組合對IL-1分泌的作用。將得自血沉棕黃層的人白血球在介質(zhì)(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL #15140-122))中以1∶50稀釋，并將50μL的稀釋后的白血球置于在上節(jié)中制備的最終試驗板的每個孔中。在濕潤培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)16-18小時之后，將板離心并將上清液轉(zhuǎn)移到涂有抗IL-1抗體(R&D Systems，MAB601)的白色的不透明384孔板(NalgeNunc，MAXISORB)上。在培養(yǎng)兩小時之后，將板用含0.1％Tween 20的PBS洗滌(TecanPowerwasher 384)并與生物素標記的抗IL-1抗體(R&D Systems，BAF201)和結合于抗生物素蛋白鏈菌素的馬辣根過氧化物酶(PharMingen，#554066)再培養(yǎng)另外的一小時。然后將板再一次用0.1％的Tween 20/PBS洗滌并將HRP熒光底物加入到每個孔中。然后使用板式光度計測量光強度。
使用下式計算每個孔的抑制百分率(％I)％I＝[(未處理孔的平均值-處理孔)/(未處理孔的平均值)]×100未處理的孔的平均值為得自用單獨介質(zhì)處理的相同試驗板的30個孔的算術平均值。大于100％的抑制值和負的抑制值源于與未處理孔相比的處理孔中的局部偏差。
AlamarBlue試驗如下，使用在得自用LPS或者佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激的人血沉棕黃層的白細胞中試驗的alamarBlue，評價試驗組合的毒性。將得自血沉棕黃層的人白血球在介質(zhì)(RPMI；GibcoBRL，#11875-085)，10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL，#15140-122))中以1∶50稀釋，然后將50μL稀釋的白細胞置于在上節(jié)中制備的最終試驗板中的每個孔中。在濕潤的保溫箱中在37℃在5％CO2中培養(yǎng)16-18小時后，向所有孔中加入5μl的alamarBlue(BioSource Intl.Inc.，DAL 1100)。在濕潤的保溫箱中在37℃培養(yǎng)20-24小時后，使用板式熒光計測量熒光。
實施例1異丁司特和潑尼松龍的組合在體外減少由PMA-伊屋諾霉素刺激的TNFα分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激后如上所述通過ELISA測量TNFα的分泌。不同濃度的異丁司特、潑尼松龍和異丁司特和潑尼松龍組合的效果與對照孔進行比較。這些對照孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激，但是未接受異丁司特或者潑尼松龍。
該試驗結果如表3所示。單獨以及組合的藥物的效果表述為TNFα分泌的抑制％。
實施例2異丁司特和潑尼松龍的組合在體外減少由LPS刺激的TNFα分泌在用脂多糖刺激后如上所述通過ELISA測量TNFα分泌。不同濃度的異丁司特、潑尼松龍、和異丁司特和潑尼松龍組合的效果與對照孔進行比較。這些對照孔用脂多糖刺激，但是未接受異丁司特或者潑尼松龍。
該試驗結果如表4所示。單獨以及組合的藥物的效果表述為TNFα分泌的抑制％。
實施例3異丁司特和潑尼松龍的組合在體外減少IL-1分泌在用脂多糖刺激后如上所述通過ELISA測量IL-1分泌。不同濃度的異丁司特、潑尼松龍、和異丁司特和潑尼松龍組合的效果與對照孔進行比較。這些對照孔用脂多糖刺激，但是未接受異丁司特或者潑尼松龍。
該試驗結果如表5所示。單獨以及組合的藥物的效果表述為IL-1分泌的抑制％。
實施例4異丁司特和潑尼松龍的組合在體外不抑制細胞增殖在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激后，如上所述使用alamarBlue試驗測量細胞存活。不同濃度的異丁司特、潑尼松龍、和異丁司特和潑尼松龍組合的效果與對照孔進行比較。這些對照孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激，但是未接受異丁司特或者潑尼松龍。
該試驗結果如表6所示。單獨以及組合的藥物的效果表述為增殖抑制％。
實施例5異丁司特和潑尼松龍的組合在體外不抑制細胞增殖在用脂多糖刺激后，如上所述使用alamarBlue試驗測量細胞存活。不同濃度的異丁司特、潑尼松龍、和異丁司特和潑尼松龍組合的效果與對照孔進行比較。這些對照孔用脂多糖刺激，但是未接受異丁司特或者潑尼松龍。
該試驗結果如表7所示。單獨以及組合的藥物的效果表述為增殖抑制％。
其它實施方案本說明書中提到的所有公開，專利申請，和專利作為參考并入本文。
盡管已經(jīng)就具體實施方案描述了本發(fā)明，可以理解，可進一步進行改進。因此，本申請意在覆蓋總體上遵守本發(fā)明原則的本發(fā)明的任何變體、應用和變通辦法，包括偏離本公開但處在本領域已知和通常實踐的范圍內(nèi)的那些。其它實施方案落在權利要求書中。
權利要求
1.組合物，其包括a)式(I)化合物 其中R1和R2各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基；R3選自H、鹵素、烷氧基、和C1-4烷基；X1選自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6、和C(OH)-R7；R4選自H和酰基；R5選自H、鹵素、和C1-4烷基；R6選自OH、烷氧基和酰胺基；R7選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基；和b)皮質(zhì)類固醇，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇以在對患者給用時一起足以減少促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生或足以治療免疫炎性病癥的量存在。
2.權利要求1的化合物，其中式(I)的R1為CH(CH3)2或CH3，式(I)的R2為CH(CH3)2或1，4，5，6-四氫-3-吡啶基。
3.權利要求1的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇為潑尼松龍、可的松、布地奈德、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍或二氟拉松。
4.權利要求1的組合物，其中所述式(I)化合物為異丁司特或者KC-764，所述皮質(zhì)類固醇為潑尼松龍。
5.權利要求1的組合物，其中所述式(I)化合物或者所述皮質(zhì)類固醇在所述組合物中以低劑量存在。
6.權利要求1的組合物，其中所述式(I)化合物或者所述皮質(zhì)類固醇在所述組合物中以高劑量存在。
7.權利要求1的組合物，另外包括NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸化合物。
8.權利要求7的組合物，其中所述NSAID為布洛芬、雙氯芬酸或者萘普生。
9.權利要求7的組合物，其中所述COX-2抑制劑為羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布或者魯米昔布。
10.權利要求7的組合物，其中所述生物制品為adelimumab、依那西普、英夫利昔單抗、CDP-870、利妥西單抗或者atlizumab。
11.權利要求7的組合物，其中所述DMARD為甲氨蝶呤或者來氟米特。
12.權利要求7的組合物，其中所述黃嘌呤化合物為茶堿。
13.權利要求7的組合物，其中所述抗膽堿能化合物為ipratropium或者tiotropium。
14.權利要求7的組合物，其中所述β受體激動劑為硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅(pirbuterol scetate)、昔萘酸沙美特羅或者特布他林。
15.權利要求7的組合物，其中所述非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑為環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司或者ISAtx247。
16.權利要求7的組合物，其中所述維生素D類似物為卡泊三烯或卡泊三醇。
17.權利要求7的組合物，其中所述補骨脂素為甲氧沙林。
18.權利要求7的組合物，其中所述類視黃醇為阿維A或tazoretene。
19.權利要求7的組合物，其中所述5-氨基水楊酸化合物為美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、或奧沙拉秦鈉。
20.權利要求7的組合物，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑為VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、或merimepodib。
21.權利要求1的組合物，其中所述組合物配制用于局部給用。
22.權利要求1的組合物，其中所述組合物配制用于系統(tǒng)給用。
23.減少細胞中促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對患者給用足以減少所述患者中促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量的式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇，所述式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
24.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對患者給用足以治療所述病癥的量的式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇，所述式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
25.權利要求23或者24的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強直性脊椎炎或者牛皮癬性關節(jié)炎。
26.權利要求23或者24的方法，其中式(I)的R1為CH(CH3)2或CH3，式(I)的R2為CH(CH3)2或1，4，5，6-四氫-3-吡啶基。
27.權利要求23或者24的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇為潑尼松龍、布地奈德、可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍或二氟拉松。
28.權利要求23或者24的方法，另外包括對患者給用NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸化合物。
29.權利要求28的方法，其中所述NSAID為布洛芬、雙氯芬酸或者萘普生。
30.權利要求28的方法，其中所述COX-2抑制劑為羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布或者魯米昔布。
31.權利要求28的方法，其中所述生物制品為adelimumab、依那西普、英夫利昔單抗、CDP-870、利妥西單抗或者atlizumab。
32.權利要求28的方法，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑為VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯或者merimepodib。
33.權利要求28的方法，其中所述DMARD為甲氨蝶呤或者來氟米特。
34.權利要求28的方法，其中所述黃嘌呤化合物為茶堿。
35.權利要求28的方法，其中所述抗膽堿能化合物為ipratropium或者tiotropium。
36.權利要求28的方法，其中所述β受體激動劑為硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、昔萘酸沙美特羅或者特布他林。
37.權利要求28的方法，其中所述非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑為環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司或者ISAtx247。
38.權利要求28的方法，其中所述維生素D類似物為卡泊三烯或卡泊三醇。
39.權利要求28的方法，其中所述補骨脂素為甲氧沙林。
40.權利要求28的方法，其中所述類視黃醇為阿維A或tazoretene。
41.權利要求28的方法，其中所述5-氨基水楊酸化合物為美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、或奧沙拉秦鈉。
42.權利要求24的方法，其中所述式(I)化合物或者所述皮質(zhì)類固醇以低劑量給用。
43.權利要求24的方法，其中所述式(I)化合物或者所述皮質(zhì)類固醇以高劑量給用。
44.權利要求24的方法，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇彼此在10天內(nèi)給用。
45.權利要求44的方法，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇彼此在5天內(nèi)給用。
46.權利要求45的方法，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇彼此在24小時內(nèi)給用。
47.權利要求46的方法，其中所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇同時給用。
48.組合物，包括一起足以減少促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生或者足以治療免疫炎性病癥的量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑。
49.權利要求48的組合物，其中所述式(I)化合物為異丁司特或者KC-764。
50.權利要求48的組合物，另外包括選自以下的化合物NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、和5-氨基水楊酸化合物。
51.減少細胞中促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對患者給用足以在體內(nèi)減少所述患者中促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，所述式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
52.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對患者給用足以治療所述病癥的量的式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，所述式(I)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
53.權利要求52的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強直性脊椎炎或者牛皮癬性關節(jié)炎。
54.權利要求52的方法，其中所述式(I)化合物為異丁司特或者KC-764。
55.權利要求52的方法，另外包括對所述患者給用COX-2抑制劑、NSAID、皮質(zhì)類固醇或四取代嘧啶并嘧啶化合物、DMARD、生物制品、靶向小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸化合物。
56.權利要求52的方法，其中所述式(I)化合物和所述糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑彼此在10天內(nèi)給用。
57.權利要求56的方法，其中所述式(I)化合物和所述糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑彼此在5天內(nèi)給用。
58.權利要求57的方法，其中所述式(I)化合物和所述糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑彼此在24小時內(nèi)給用。
59.權利要求58的方法，其中所述式(I)化合物和所述糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑同時給用。
60.組合物，包括(i)式(I)化合物和(ii)第二化合物，所述第二化合物選自黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、和5-氨基水楊酸化合物。
61.權利要求60的組合物，其中所述NSAID為布洛芬、雙氯芬酸或者萘普生。
62.權利要求60的組合物，其中所述COX-2抑制劑為羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布或者魯米昔布。
63.權利要求60的組合物，其中所述生物制品為adelimumab、依那西普、英夫利昔單抗、CDP-870、利妥西單抗或者atlizumab。
64.權利要求60的組合物，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑為VX702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、或merimepodib。
65.權利要求60的組合物，其中所述DMARD為甲氨蝶呤或者來氟米特。
66.權利要求60的組合物，其中所述黃嘌呤化合物為茶堿。
67.權利要求60的組合物，其中所述抗膽堿能化合物為ipratropium或者tiotropium。
68.權利要求60的組合物，其中所述β受體激動劑為硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、昔萘酸沙美特羅或者特布他林。
69.權利要求60的組合物，其中所述非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑為環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司或者ISAtx247。
70.權利要求60的組合物，其中所述維生素D類似物為卡泊三烯或卡泊三醇。
71.權利要求60的組合物，其中所述補骨脂素為甲氧沙林。
72.權利要求60的組合物，其中所述類視黃醇為阿維A或tazoretene。
73.抑制有需要的患者中一種或多種促炎細胞因子分泌的方法，所述方法包括對患者給用在體內(nèi)足以減少所述患者中促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量的式(I)化合物和第二化合物，所述第二化合物選自黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、和5-氨基水楊酸化合物。
74.藥包，其包括(i)含有式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇的組合物；和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述組合物的指導說明。
75.藥包，其包括(i)式(I)化合物；(ii)皮質(zhì)類固醇；和(iii)對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述式(I)化合物和所述皮質(zhì)類固醇的指導說明。
76.藥包，其包括(i)式(I)化合物；(ii)選自以下的第二化合物糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、生物制品、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、和5-氨基水楊酸化合物；和(iii)對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述式(I)化合物和所述第二化合物的指導說明。
77.藥包，其包括(i)式(I)化合物和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述式(I)化合物和皮質(zhì)類固醇的指導說明。
78.藥包，其包括(i)式(I)化合物和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述式(I)化合物和第二化合物的指導說明，所述第二化合物選自糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、生物制品、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、和5-氨基水楊酸化合物。
79.藥包，其包括(i)皮質(zhì)類固醇和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述皮質(zhì)類固醇和式(I)化合物的指導說明。
80.鑒別可用于抑制需要這種治療的患者中促炎細胞因子分泌的化合物的組合的方法，所述方法包括以下步驟(a)使細胞體外接觸式(I)化合物和候選化合物；和(b)測定所述式(I)化合物和所述候選化合物的組合，相對于接觸所述式(I)化合物而未接觸所述候選化合物的細胞或相對于接觸所述候選化合物而未接觸所述式(I)化合物的細胞，是否減少因受到刺激而分泌細胞因子的血細胞中的細胞因子水平，其中所述細胞因子水平的減少鑒別所述組合為可用于治療需要這種治療的患者的組合。
81.鑒別可用于治療免疫炎性病癥的化合物的組合的方法，所述方法包括以下步驟(a)使細胞體外接觸式(I)化合物和候選化合物；和(b)測定式(I)化合物和候選化合物的組合，相對于接觸所述式(I)化合物而未接觸所述候選化合物的細胞的分泌，是否減少促炎細胞因子的分泌，其中促炎細胞因子分泌的減少鑒別所述組合為可用于治療免疫炎性病癥的組合。
82.包括異丁司特和皮質(zhì)類固醇的組合物。
83.包括異丁司特和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的組合物。
84.包括四取代嘧啶并嘧啶化合物和異丁司特的組合物。
85.權利要求84的組合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物為雙嘧達莫。
86.權利要求82-85中任一項的組合物，其中所述組合物配制用于局部給用。
87.權利要求82-85中任一項的組合物，其中所述組合物配制用于系統(tǒng)給用。
88.權利要求82-87中任一項的組合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物或者所述異丁司特在所述組合物中以低劑量存在。
89.權利要求82-87中任一項的組合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物或者所述異丁司特在所述組合物中以高劑量存在。
90.減少細胞中促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對患者給用足以減少所述患者中促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量的四取代嘧啶并嘧啶化合物和異丁司特，所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和異丁司特同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
91.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對患者給用足以治療所述病癥的量的四取代嘧啶并嘧啶化合物和異丁司特，所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和異丁司特同時給用或彼此在14天內(nèi)給用。
92.權利要求91的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強直性脊椎炎或者牛皮癬性關節(jié)炎。
93.權利要求90-92中任一項的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物為雙嘧達莫。
94.權利要求90-93中任一項的方法，另外包括NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸化合物。
95.權利要求90-94中任一項的組合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物或者所述異丁司特以低劑量給用。
96.權利要求90-94中任一項的組合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物或者所述異丁司特以高劑量給用。
97.權利要求90-96中任一項的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述異丁司特彼此在10天內(nèi)給用。
98.權利要求97的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述異丁司特彼此在5天內(nèi)給用。
99.權利要求98的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述異丁司特彼此在24小時內(nèi)給用。
100.權利要求99的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述異丁司特同時給用。
101.藥包，其包括(i)含有四取代嘧啶并嘧啶化合物和異丁司特的組合物；和(ii)對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述組合物的指導說明。
102.藥包，其包括(i)四取代嘧啶并嘧啶化合物；(ii)異丁司特；和(iii)對被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險下的患者給用所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述異丁司特的指導說明。
103.抑制細胞分泌一種或多種促炎細胞因子的方法，所述方法包括使所述細胞與足以抑制細胞分泌一種或多種促炎細胞因子的量的以下a)和b)接觸a)異丁司特；和b)四取代嘧啶并嘧啶化合物或者皮質(zhì)類固醇，其中所述接觸同時進行，或彼此在14天內(nèi)進行。
104.權利要求82-89中任一項的組合物，另外包括NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤化合物、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視黃醇、和5-氨基水楊酸化合物。
105.權利要求104的組合物，其中所述NSAID為布洛芬、雙氯芬酸或者萘普生。
106.權利要求104的組合物，其中所述COX-2抑制劑為羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布或者魯米昔布。
107.權利要求104的組合物，其中所述生物制品為adelimumab、依那西普、英夫利昔單抗、CDP-870、利妥西單抗或者atlizumab。
108.權利要求104的組合物，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑為VX702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、或merimepodib。
109.權利要求104的組合物，其中所述DMARD為甲氨蝶呤或者來氟米特。
110.權利要求104的組合物，其中所述黃嘌呤化合物為茶堿。
111.權利要求104的組合物，其中所述抗膽堿能化合物為ipratropium或者tiotropium。
112.權利要求104的組合物，其中所述β受體激動劑為硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、昔萘酸沙美特羅或者特布他林。
113.權利要求104的組合物，其中所述非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑為環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司或者ISAtx247。
114.權利要求104的組合物，其中所述維生素D類似物為卡泊三烯或卡泊三醇。
115.權利要求104的組合物，其中所述補骨脂素為甲氧沙林。
116.權利要求104的組合物，其中所述類視黃醇為阿維A或tazoretene。
117.權利要求104的組合物，其中所述5-氨基水楊酸化合物為美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、或奧沙拉秦鈉。
118.權利要求90-96中任一項的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強直性脊椎炎或者牛皮癬性關節(jié)炎。
119.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對患者給用式(I)化合物。
120.權利要求119的方法，其中所述免疫炎性病癥為尋常痤瘡；急性呼吸窘迫綜合征；阿狄森氏病；ANCA相關的小血管血管炎；強直性脊椎炎；特應性皮炎；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性肝炎；貝切特氏病；貝爾麻痹；大皰性類天皰瘡；慢性阻塞性肺??；科根綜合征；接觸性皮炎；庫興氏綜合征；皮膚肌炎；盤狀紅斑狼瘡；嗜酸性細胞增多性筋膜炎；結節(jié)性紅斑；剝脫性皮炎；纖維肌痛；巨細胞性動脈炎；痛風；移植物抗宿主病；手濕疹；亨-舍二氏紫癜；妊娠皰疹；多毛癥；特發(fā)性角膜-鞏膜炎；特發(fā)性肺纖維化；特發(fā)性血小板減少性紫癜；扁平苔癬；狼瘡腎炎；淋巴瘤性氣管支氣管炎；黃斑水腫；重癥肌無力；肌炎；胰腺炎；妊娠性類天皰瘡；尋常天皰瘡；結節(jié)性多動脈炎；風濕性多肌痛；陰囊瘙癢??；復發(fā)性多軟骨炎；由肉狀瘤病引起的酒渣鼻；由硬皮病引起的酒渣鼻；由斯威特綜合癥引起的酒渣鼻；由系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的酒渣鼻；由蕁麻疹引起的酒渣鼻；由帶狀皰疹相關疼痛引起的酒渣鼻；肉狀瘤??；硬皮??；膿毒性休克綜合癥；肩腱炎或粘液囊炎；舍格倫綜合征；斯提耳?。凰雇夭?；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；高安動脈炎；顳動脈炎；中毒性表皮壞死溶解；肺結核；葡萄膜炎；血管炎；和韋格納肉芽腫病。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于通過給用單獨的或與皮質(zhì)類固醇、四取代嘧啶并嘧啶化合物或者其他化合物組合的式(I)化合物如異丁司特或者KC－764治療免疫炎性病癥的方法。本發(fā)明的特征還在于包括上述組合用于治療或者預防免疫炎性病癥的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4745GK1905870SQ200480040808
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月17日 優(yōu)先權日2003年11月21日
發(fā)明者E·R·喬斯特-普賴斯, P·馬尼瓦薩卡姆, B·史密斯, M·S·斯拉沃尼克, B·A·奧斯皮茨 申請人:康賓納特克斯公司