專利名稱：益生菌片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及片劑形式的益生菌微生物制劑。益生菌微生物通常與其它營養(yǎng)活性物質(zhì)如維生素，礦物質(zhì)，碳水化合物，蛋白質(zhì)，輔酶，酶，植物提取物，微量元素和/或脂肪一起配制。雖然以干形式單獨保存時，許多益生菌微生物是非常穩(wěn)定的，但其中益生菌微生物與上述種類的活性成分混合的片劑是高度不穩(wěn)定的。即使在短暫的存儲后，這樣的混合制劑再水化后存活微生物的復原是非常差的。
US6254886試圖通過以下的提議來解決這個問題片劑應(yīng)當是多層形式的，將益生菌微生物包含于無其它營養(yǎng)活性物質(zhì)的層中，且將其干燥至含水量低于0.1％的程度。因為水實際上在片劑的不同層之間自由移動，這實際上意味著用于所有片劑層的載體物質(zhì)必須干燥至這一相同的程度。此外，當存在大量其它活性成分時，如果不想使益生菌層的總含水量顯著升高高于US6254886中所設(shè)定的限度，也不得不將它們強烈地干燥。
目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)只要考慮將水活度維持低于0.2(等于20％的相對濕度)和US6254886中教導的將與益生菌微生物混合的特定活性物質(zhì)保持與益生菌微生物分開，存儲穩(wěn)定的益生菌片劑中的含水量可以高出US6254886中所教導的很多，其不是有害的并實際上可以提高微生物的生存力。
現(xiàn)在本發(fā)明提供了包括益生菌微生物和其它營養(yǎng)活性成分的益生菌片劑，片劑包括至少兩個區(qū)域，第一個所述區(qū)域包括所述的益生菌微生物，第二個所述區(qū)域包括與所述第一個區(qū)域的益生菌微生物保持分開的至少一種所述的其它活性成分，所述含有益生菌微生物的第一個區(qū)域的水活度不高于0.2且所述片劑的含水量不低于0.2％重量。
根據(jù)本發(fā)明的片劑，尤其是如以下所例示的，可以在冷卻溫度(高達15℃)或更優(yōu)選在室溫(達20℃或更優(yōu)選達25℃)穩(wěn)定存儲數(shù)月，例如，長達一年或更優(yōu)選長達18個月，或更優(yōu)選兩年或更長?！按鎯Ψ€(wěn)定”意思是在存儲一段時間后，存活的益生菌微生物的數(shù)量不應(yīng)下降超過一千倍，優(yōu)選不超過一百倍，更優(yōu)選不超過10倍，例如從5*109至5*108，或次選降至5*107，或再次選降至5*106。
根據(jù)US6254886，益生菌微生物和營養(yǎng)生理學有價值的其它物質(zhì)的一起存在是不利的。建議最多存在一些不確定的無害活性物質(zhì)。然而，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當特定的活性物質(zhì)存在于第一個區(qū)域中時，實際上提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。據(jù)此，優(yōu)選所述第一個區(qū)域還含有硒作為所述的至少一種其它活性成分。優(yōu)選，所述第一個區(qū)域含有每109個微生物1至100μg，例如5至75μg，更優(yōu)選7.5至60μg的硒。
尤其優(yōu)選硒和微生物一起存在，因為我們證明了硒提高了片劑化的微生物的存儲穩(wěn)定性。引起這種情況的機理目前還不確定。可能是硒以幾種方式中的一種或多種發(fā)揮了有益的影響，這些方式包括作為生長培養(yǎng)基，作為壓力分配劑，作為穩(wěn)定劑，作為干燥劑或作為抗氧化劑。
所述第一個區(qū)域中抗氧化劑的存在通常也是優(yōu)選的。這些包括棕櫚酸抗壞血酸酯或其它抗壞血酸鹽/酯，沒食子酸丙酯或其它沒食子酸鹽/酯，α-生育酚，亞硫酸鎂或亞硫酸鈉，丁基化羥基茴香醚或丁基化羥基甲苯。
然而，特定的活性成分是不利的，且應(yīng)當優(yōu)選排除在第一個區(qū)域之外。這些包括鐵，維生素B6，維生素C，鋅，銅，錳，鉻，泛酸或其鹽，和程度較低的維生素B1，因此第一個區(qū)域優(yōu)選沒有實質(zhì)上足以對產(chǎn)品穩(wěn)定性呈現(xiàn)不利影響含量的這些物質(zhì)中的一些或全部。這些物質(zhì)中幾種可以以微囊化形式獲得利用。其中這樣的物質(zhì)可以存在于根據(jù)本發(fā)明片劑中而沒有存在于第一個區(qū)域中的一種方法是將它們包囊化，作為混入含有益生菌微生物物質(zhì)中的微顆粒存在。如果通過這些物質(zhì)的微囊化進行的分隔水平不充分適當，它們?nèi)匀豢沙尸F(xiàn)不利影響，因此我們優(yōu)選不應(yīng)將它們以微囊形式混入第一個區(qū)域中，而是應(yīng)當排除至片劑的物理上更遠并且分開的大區(qū)域，如截然不同的層。這尤其適用于鐵和銅。
包囊化的鋅被較好耐受且可以混入第一個區(qū)域的材料中。
維生素B1可以以非包囊的形式存在于第一個區(qū)域中而沒有很多的不利影響。
一些益處可來自具有混入第一個區(qū)域中的特定包囊化物質(zhì)。這些包括微囊化的維生素B1，微囊化的維生素B6，微囊化的鋅，微囊化的錳，微囊化的維生素A，D，E，B12和B2。
所述的第二個區(qū)域優(yōu)選含有鐵，維生素B6，維生素C，鋅，銅，錳，鉻，和泛酸或其鹽中的任一種作為至少一種所述的其它活性成分。優(yōu)選存在這些中的至少兩種，更優(yōu)選至少四種，更優(yōu)選至少六種和優(yōu)選全部。
優(yōu)選本發(fā)明的片劑具有包括兩層或多層的多層形式，所述層之一構(gòu)成所述的第一個區(qū)域，和所述層的另一層構(gòu)成所述的第二個區(qū)域?？梢源嬖诹硗獾膶印？梢詫⒁粚痈采w另一層來形成多層，或使得構(gòu)成第一個和第二個區(qū)域之一的材料的主體包裹于構(gòu)成所述區(qū)域中另一個的物質(zhì)層中。
當使用這樣的兩層結(jié)構(gòu)時，仍然可能構(gòu)成所述第一個區(qū)域的層含有包囊形式的一些需要保持于第一個區(qū)域之外的物質(zhì)，但為了益生菌微生物與這些物質(zhì)更好的分開，優(yōu)選不將它們混入第一個區(qū)域?qū)又卸侵淮嬖诘诙€區(qū)域中。這減少了含有益生菌微生物和這些可能去穩(wěn)定成分的區(qū)域之間的接觸面。這些特別包括鐵，包囊化的鐵，維生素B6，維生素C，鋅，銅，錳，鉻，泛酸及其鹽，和包囊化的銅，和程度較低的包囊化的鋅，尤其是如果沒有強烈包囊化的，和維生素B1。
另一方面，如果混入構(gòu)成第一個區(qū)域的層中的是微囊化的維生素B1，微囊化的維生素B6，硒，微囊化的鋅，碘，微囊化的維生素A，D，E，B12或B2，煙酰胺，葉酸，或在此提及的任意抗氧化劑中的一種，兩種或任意組合，這是可以接受的或甚至是有益的。
總結(jié)以上，可以將可能存在的其它活性成分分成三組A(與益生菌物質(zhì)充分保持分開的攻擊性成分，例如，在分開的層中)，B(有些攻擊性的成分，其優(yōu)選排除在第一個區(qū)域之外，但是其在第一個區(qū)域中或以第一個區(qū)域圍繞的微囊化形式可以被較好耐受)和C(可以存在于第一個區(qū)域中的非攻擊性或有益成分，或如果是包囊化的，可以由第一個區(qū)域圍繞)，這些組如下組A鐵包囊化的Fe維生素B6維生素C鋅銅錳鉻泛酸鈣包囊化的銅組B維生素B1煙酰胺組C包囊化的維生素B1包囊化的維生素B6硒包囊化的鋅碘鎂包囊化的錳包囊化的維生素A，D，E，B12，B2葉酸盡管沒有和上述組C中的成分一樣充分耐受，煙酰胺可以歸于組B或組C中，包囊化的鋅一樣。
盡管優(yōu)選層結(jié)構(gòu)，容許片劑具有許多顆粒構(gòu)成由基質(zhì)圍繞的所述第一個區(qū)域，其中所述基質(zhì)構(gòu)成所述的第二個區(qū)域或其中所述的基質(zhì)也含有多個顆粒構(gòu)成所述第二個區(qū)域。
為了獲得第一個區(qū)域的低水活度，優(yōu)選將益生菌微生物和用來降低含有益生菌微生物區(qū)域水活度的干燥劑載體材料混合。然而，任選地，這樣的用來降低含有益生菌微生物區(qū)域水活度的干燥劑載體材料可以替代地存在于第二個區(qū)域中。優(yōu)選，這樣的物質(zhì)同時存在于第一個和第二個區(qū)域中。這樣干燥劑的效果可以是隔絕所述區(qū)域的部分含水量，使得其不再為可移動進入益生菌微生物中的游離水形式且因此防止攜帶活性物質(zhì)通過這樣微生物的細胞壁。這樣的干燥劑結(jié)合水至特定位點使得其不再能夠作為溶劑。這些位點包括多糖的羥基，蛋白質(zhì)的羧基和氨基，和通過氫鍵，通過離子-偶極鍵，或通過其它強烈相互作用來保持水的其它位點。因此，優(yōu)選的干燥劑包括羧甲基纖維素，膠態(tài)二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，明膠，羥丙基纖維素，微晶纖維素，熱解法二氧化硅，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，聚維酮，硅酸鎂鋁，甲基纖維素，藻酸鈉，淀粉葡糖酸鈉，羥乙酸淀粉鈉，明膠，預膠凝淀粉或山梨糖醇中的至少一種。特別地，干燥劑可以是選自玉米淀粉，稻米淀粉或土豆淀粉的淀粉，親水膠，多糖或半乳甘露聚糖如果膠，瓊脂，葡聚糖，麥芽糖糊精，卡拉膠，黃蓍膠，角豆英膠，阿拉伯樹膠，瓜爾豆膠，黃原膠，印度膠，藻酸或藻酸鈉，纖維素衍生物如甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙酸淀粉鈉，羧甲基纖維素鈉或鈣，羥乙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基羥基乙基纖維素，乙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，或微晶纖維素，二氧化硅，硅酸鋁，硅酸鎂，硅酸鋁鎂，硅酸鈉或長石，氫氧化鋁，蛋白質(zhì)如明膠或酪蛋白，或聚合物如丙烯酸酯，羧聚甲烯，聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮。降低存在的氧含量的其它步驟是有益的，包括在惰性氣氛如氮氣下包裝和使用隔氧包裝材料如鋁管或高阻透聚合物。
片劑的含水量至少為0.2％重量，且可以顯著地更高。較高的含水量使得無需強力干燥對這樣處理敏感的材料。片劑含水量太高是不利的，因為提高了無法預料的再結(jié)晶風險。此外，除水是昂貴的。因此，含水量可高于0.5％或高于1％，但低于6％，更優(yōu)選低于5％，或4％，3％，或甚至2％?；蛘?，含水量可高于0.5％或高于1％或2％，但低于6％，更優(yōu)選低于5％，或4％，或3％。或者，含水量可高于0.5％，或高于1％或2％或3％，但低于6％，更優(yōu)選低于5％，或4％。含水量可以高達7％重量。
同時，水活度優(yōu)選低于0.18，更優(yōu)選低于0.15，再更優(yōu)選低于0.13，例如，0.10，或甚至0.08。水活度可以再低，例如，0.05或甚至0.02。水活度可以處于0.2和之前任一數(shù)字之間或之前數(shù)字中任意兩個之間。
每個前述水活度的數(shù)字關(guān)于片劑的第一個區(qū)域。通常，內(nèi)平衡后，這也將是整個片劑的水活度。除非存在內(nèi)在排水隔離層來隔開第一個區(qū)域，否則整個片劑的水活度將平衡至整個達到相同的值。
為了提高益生菌微生物與對其穩(wěn)定性不利的成分的分隔，可以通過排水隔離物質(zhì)將所述第一個區(qū)域與所述第二個區(qū)域分隔開。另外的或替代的，片劑作為整體可以由排水物質(zhì)圍繞。這樣的物質(zhì)可以是醋酸鄰苯二甲酸纖維素，甲基丙烯酸共聚物，藻酸，玉米醇溶蛋白，改性淀粉，聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，或蟲膠。
更優(yōu)選，隔離物質(zhì)可以是或包括基于脂肪的物質(zhì)，可以通過熱融化涂層方法來應(yīng)用這些物質(zhì)。這些包括但不限于脂肪酸甘油三酯，例如，氫化棕櫚油或牛脂，以及高級飽和脂肪酸的甘油三酯和不同比例的甘油單酯和甘油二酯的混合物，例如，硬脂。
根據(jù)本發(fā)明的片劑可以存儲于含有用于吸水的干燥劑的容器中，使得降低所述片劑周圍區(qū)域的水活度。因此，可以以這樣的方式來包裝片劑使得將它們的初始干燥狀態(tài)保持于可接受的限度內(nèi)。這可包括將片劑包裝于不透水容器如管或泡罩包裝中，這些包裝可以包含干燥劑如硅膠。為了保護以對抗氧，這樣的包裝可以包含氧清除劑物質(zhì)如AmosorbTM，棕櫚酸抗壞血酸酯或其它抗壞血酸鹽/酯，沒食子酸丙酯或其它沒食子酸鹽/酯，α-生育酚，亞硫酸鎂或亞硫酸鈉，丁基化羥基茴香醚或丁基化羥基甲苯。可以使用描述于US-A-5885481，57744056或6083585中的氧吸收劑。
片劑可以含有另外的物質(zhì)，尤其是在第二個區(qū)域中，如植物原料，包括草藥原料，例如，紫錐花屬(Echinacea)，接骨木提取物，藍莓提取物，酸果蔓提取物和薔薇果。
術(shù)語“益生菌微生物”是本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解的。益生菌是微生物，其在片劑中通常是凍干的且通常是活的，當攝入時其對健康具有有益效果。益生菌微生物可以是產(chǎn)生乳酸的細菌，例如，乳桿菌屬(Lactobacilli)和雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)細菌?？梢源嬖诘囊嫔⑸锇ǖ幌抻陔p歧桿菌屬(Bifidobacterium)-雙歧雙歧桿菌(bifidum)-長雙歧桿菌(longum)-青春雙歧桿菌(adolescentis)-動物雙歧桿菌(animalis)-嬰兒雙歧桿菌(infantis)-短雙歧桿菌(breve)-乳酸雙歧桿菌(lactis)乳桿菌屬(Lactobacilllus)
-干酪乳桿菌(casei)-嗜酸乳桿菌(acidophilus)-類干酪乳桿菌(paracacei)-植物乳桿菌(plantarum)-鼠李糖乳桿菌(rhamnosus)-路氏乳桿菌(reuteri)-加氏乳桿菌(gasseri)-詹氏乳桿菌(jensenii)-德氏乳桿菌(delbruekii)，包括德氏乳桿菌德氏亞種(delbrueckii)和德氏乳桿菌保加利亞亞種(bulgaricus)-瑞士乳桿菌(helveticus)-唾液乳桿菌(salivarius)-短乳桿菌(brevis)-約氏乳桿菌(johnsonii)-卷曲乳桿菌(crispatus)芽孢桿菌屬(Bacillus)-凝結(jié)芽孢桿菌(coagulans)酵母屬(Saccharomyces)-boulaardii-啤酒酵母(cerevisiae)鏈球菌屬(Streptococcus)-嗜熱鏈球菌(thermophilus)腸球菌屬(Enterococcus)-屎腸球菌(faecium)-糞腸球菌(faecalis)
丙酸桿菌屬(Propionebacterium)-費氏丙酸桿菌(freudenreichii)乳球菌屬(Lactococcus)-乳酸乳球菌(lactis)丙酸桿菌屬(Propionebacterium)-費氏丙酸桿菌(freudenreichii)每個片劑合適地含有從106，更優(yōu)選從107至1012，例如從108至1010個存活的微生物細胞。
從片劑成分生產(chǎn)片劑的優(yōu)選方法包括標準的壓片方法，包括那些常規(guī)用于生產(chǎn)多層片劑的方法。因為我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過度的壓片壓力會降低微生物的生存力，我們優(yōu)選用于壓縮益生菌層的壓力應(yīng)當不超過50kN/cm2，對應(yīng)于低于100N的抗張強度(Erweka設(shè)備)。
可以將片劑設(shè)計成可咀嚼的或可吞咽的整體。當片劑在服用后崩解時，不管在口中或在胃中，微生物暴露于與其在片劑結(jié)構(gòu)中保持分開的物質(zhì)。如果破壞物質(zhì)的局部濃度太高，這將傷害微生物。為了預防這些，優(yōu)選兩個區(qū)域或?qū)拥谋澜庠跁r間上有一定的間隔，該間隔的程度使得一個區(qū)域的內(nèi)含物得到稀釋且在另一個區(qū)域釋放之前分散。通過使一個區(qū)域或?qū)影x定的來提供該區(qū)域更快崩解的崩解劑來獲得這一效果。通過溶出測試來定量效果，在測試中使片劑在燒杯中25℃的未攪拌水中崩解，且在一個區(qū)域崩解后，取出片劑的剩余物，干燥并稱重來確立剩余片劑該區(qū)域的量(作為原始該區(qū)域總量的百分比)。優(yōu)選，這樣的測試中，剩余物總計應(yīng)當不低于該區(qū)域或?qū)釉剂康?0％，更優(yōu)選不低于50％，最優(yōu)選不低于70％。
可替換地可以進行以時間測量為基礎(chǔ)的測試，該測試中使片劑象之前一樣溶解，但是記錄第一個區(qū)域崩解的時間和記錄整個片劑崩解的時間。如果兩個層以相同的速率崩解，第一個時間段應(yīng)當與總的崩解時間相同。當一個區(qū)域崩解較快時，如優(yōu)選的那樣，第一個時間段作為總崩解時間的百分比優(yōu)選不高于總體的50％，更優(yōu)選不高于20％，最優(yōu)選不高于5％。
為了該目的，一個區(qū)域中可以包括的促進快速崩解的成分(超崩解劑)包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羥乙酸淀粉鈉，淀粉葡糖酸鈉和預膠凝淀粉。
參照以下含有凍干益生菌培養(yǎng)物和維生素/礦物質(zhì)，草藥或藥物的多層片劑的說明性實施例來進一步描述本發(fā)明。
實施例1將以下成分配制成兩層可口的可咀嚼片劑，摻入乳酸細菌，維生素和礦物質(zhì)，使用木糖醇和異麥芽糖醇(Isomalt)來提供體積和甜味每個片劑維生素A mcg 700.00 視黃醇醋酸酯維生素D mcg 5.00 膽鈣化醇維生素E IU 10.43 D，L-α-生育酚醋酸酯維生素B1(鹽) mg 1.00 硫胺素硝酸鹽維生素B2 mg 1.20 核黃素維生素B6(鹽) mg 1.10 哆醇氯化物維生素B12 mcg 1.40 氰基鈷胺素煙酰胺 mg 13.00 煙酰胺泛酸 mg 5.00 D-泛酸鈣葉酸 mcg 100.00 葉酸維生素C mg 60.00 抗壞血酸鈣 mg 200.00 碳酸鈣鎂 mg 50.00 氧化鎂鐵 mg 10.00 富馬酸亞鐵鋅 mg 7.00 氧化鋅銅 mg 0.70 氧化銅錳 mg 2.00 硫酸錳鉻 mcg 50.00 氯化鉻(III)硒 mcg 30.00 硒酸鈉碘 mcg 90.00 碘化鉀生物素 mcg 30.00 d-生物素維生素K mcg 30.00 維生素K1乳桿菌GG cfu 1×109將維生素和礦物質(zhì)(除了硒)與以下的賦形劑混合木糖醇 320mg微晶纖維素 64mg香料 33mg硬脂酸 22mg二氧化硅 7mg丁磺氨鉀 2mg(總計700mg)將凍干的益生菌培養(yǎng)物(10mg＝3×109)和硒與以下的物質(zhì)混合異麥芽糖醇 253mg木糖醇 100mg微晶纖維素 31mg硬脂酸鎂 4mg二氧化硅 2mg(總計400mg)使用常規(guī)的壓片機制備具有兩個重疊層的片劑，將一層的成分填充在另一層成分上。
片劑重量 1100mg
片劑大小 11×16.5mm的橢圓培養(yǎng)物顆粒中的水活度** ＜0.1培養(yǎng)物顆粒中的含水量*2％片劑中的水活度** 0.09片劑中的含水量* 2.7％**Nova Sina...，*Karl Fisher為了比較，制得含有相同成分的單層片劑。在片劑存儲超過九個月后測量微生物的生存力，具有以下的結(jié)果
可以看出本發(fā)明的兩層片劑在總存儲階段中更好地維持微生物的生存力超過100倍。
實施例2將以下成分配制成兩層片劑來和乳酸細菌，維生素和礦物質(zhì)一起吞服。
每個片劑維生素D mcg 5.00膽鈣化醇維生素E IU 14.90 D，L-α-生育酚醋酸酯維生素B1(鹽) mg 500 硫胺素硝酸鹽維生素B2 mg 5.00 核黃素維生素B6(鹽) mg 5.00 吡哆醇氯化物維生素B12 mcg 3.00 氰基鈷胺素生物素 mcg 3.00 d-生物素煙酰胺 mg 18.00 煙酰胺泛酸 mg 5.00 D-泛酸鈣葉酸 mcg 400.00 葉酸維生素C mg 90.00 抗壞血酸鎂 mg 90.00 氧化鎂鋅 mg 15.00 氧化鋅錳 mg 2.50 硫酸錳鉻 mcg 30.00 氯化鉻(III)硒 mcg 50.00 硒酸鈉碘 mcg 100.00 碘化鈣乳桿菌GG cfu 1×109將維生素和礦物質(zhì)(除了硒)與以下的賦形劑混合微晶纖維素58mg硬脂酸鎂 4mg硬脂酸3mg二氧化硅 1mg(總計 555mg)將凍干的益生菌培養(yǎng)物(10mg＝3×109)和硒與以下的物質(zhì)混合微晶纖維素183mg硬脂酸鎂 2mg二氧化硅 0.4mg(總計 195mg)和實施例1中一樣地進行壓片并將2層片劑裝入蓋子中含有干燥劑的鋁管中。
片劑重量 750mg片劑大小 12×4mm的圓形培養(yǎng)物顆粒中的水活度** 0.07培養(yǎng)物顆粒中的含水量*2％片劑中的水活度** 0.07片劑中的含水量* 3.2％**Nova Sina...，*Karl Fisher實施例3將以下的成分配制成兩層可口的可咀嚼片劑，摻入乳酸細菌，維生素和礦物質(zhì)，使用木糖醇和乳糖醇來提供體積和甜味每個片劑維生素A mcg 700.00 視黃醇醋酸酯維生素D mcg 5.00 膽鈣化醇維生素E IU 10.43 D，L-α-生育酚醋酸酯維生素B1(鹽) mg 1.00 硫胺素硝酸鹽維生素B2 mg 1.20 核黃素維生素B6(鹽) mg 1.10 吡哆醇氯化物維生素B12 mcg 1.40 氰基鈷胺素煙酰胺 mg 13.00 煙酰胺泛酸 mg 5.00 D-泛酸鈣葉酸 mcg 100.00 葉酸維生素C mg 60.00 抗壞血酸鈣 mg 200.00 碳酸鈣鎂 mg 50.00 氧化鎂鐵 mg 10.00 富馬酸亞鐵鋅 mg 7.00 氧化鋅銅 mg 0.70 氧化銅錳 mg 2.00 硫酸錳鉻 mcg 50.00 氯化鉻(III)硒 mcg 30.00 硒酸鈉碘 mcg 90.00 碘化鉀生物素 mcg 30.00 d-生物素維生素K mcg 30.00 維生素K1乳桿菌GG cfu 1×109將維生素和礦物質(zhì)(除了硒)與以下的賦形劑混合乳糖醇 209mg微晶纖維素 39mg香料 2.5mg硬脂酸 44mg二氧化硅 14mg新橙皮苷10％ 0.2mg檸檬酸單水合物 2mg(總計 1160mg)將凍干的益生菌培養(yǎng)物(10mg＝3×109)和硒與以下的物質(zhì)混合乳糖醇 394mg微晶纖維素 21mg硬脂酸 14mg(總計 440mg)和實施例1中一樣地進行壓片并將2層片劑裝入蓋子中含有干燥劑的鋁管中。
片劑重量 1600mg片劑大小 16mm的圓形培養(yǎng)物顆粒中的水活度** ＜0.1培養(yǎng)物顆粒中的含水量* 3.1％片劑中的水活度** 0.09片劑中的含水量*3.7％
**Nova Sina...，*Karl Fisher測試片劑在較高(24％)，中等(20％)和較低(7％)的相對濕度條件下存儲18個月的穩(wěn)定性并監(jiān)測微生物的生存力，具有以下結(jié)果
因此，可以看出本發(fā)明的片劑提供了卓越的長期穩(wěn)定性。
上述實施例中，一些情況中所用的維生素以包囊化的形式來提供，其它以非包囊化的形式來使用。下表表示了所用的維生素制劑中存在的成分
實施例4硒對存儲時生存力的效果將以下混合物存儲于去濕的溫度為25℃的房間中。測量初始的計數(shù)和指定存儲階段后存活生物體的計數(shù)。
(a)5mg LGG+295mg微晶纖維素開始周0計數(shù)為3.5×109Cfu/片結(jié)束周8計數(shù)為2.9×109Cfu/片(b)5mg LGG+0.05mg硒+295mg微晶纖維素開始周0計數(shù)為4.0×109Cfu/片結(jié)束周84.6×109Cfu/片可以看出硒的存在對微生物的穩(wěn)定性是有益的，且實際上在硒的存在下甚至提高了經(jīng)存儲可復原的微生物數(shù)目。
每一情況中，益生菌細菌是鼠李糖乳桿菌GG“P級”(ATCC 53103)，作為濃縮的凍干的細菌粉末。
實施例5-具有不同崩解速度層的片劑如下以三種方式來改變實施例2中片劑的益生菌層的組成，而不改變維生素/礦物質(zhì)層的組成凍干的益生菌培養(yǎng)物和硒-未改變益生菌層配方(a)硒顆粒2％ 2.5mg二氧化硅0.4mg無水乳糖181mg硬脂酸鎂1.5mg
益生菌層配方(b)硒顆粒2％ 2.5mg二氧化硅0.4mg無水乳糖171.7mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.5mg益生菌層配方(c)硒顆粒2％ 2.5mg二氧化硅0.4mg無水乳糖171.7mg硬脂酸鎂1.5mg聚維酮 9.3mg通過觀察片劑在一燒杯水中的崩解來測量每種情況中兩個層的溶出時間，具有以下結(jié)果維生素/礦物質(zhì)層14分鐘益生菌層配方(a) 6分鐘配方(b) 1分鐘45秒配方(c) 15秒實施例6-更多的具有不同崩解速度層的片劑制得兩層片劑，其中如下配制含有益生菌的層將凍干的益生菌培養(yǎng)物(10mg＝3×109)與以下的物質(zhì)混合硒顆粒2％ 2.5mg二氧化硅 0.8mg硬脂酸鎂 1.5mg纖維素，微晶纖維素 152.4mg羥丙基甲基纖維素15000 27.8mg
維生素/礦物質(zhì)層如同實施例2中，含有0％交聯(lián)羧甲基纖維素(配方1)或5％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(配方2)如上進行溶出測試，結(jié)果如下崩解時間益生菌層 10分鐘維生素/礦物質(zhì)層137分鐘23分鐘
權(quán)利要求
1.包括益生菌微生物和其它營養(yǎng)活性成分的益生菌片劑，該片劑包括至少兩個區(qū)域，第一個所述區(qū)域包括所述的益生菌微生物，第二個所述區(qū)域包括保持與所述第一個區(qū)域的益生菌微生物分開的至少一種所述的其它活性成分，所述含有益生菌微生物的第一個區(qū)域中的水活度不高于0.2，且所述片劑的含水量不低于0.2％重量。
2.權(quán)利要求1中所要求的片劑，其中所述的第一個區(qū)域還含有硒作為所述的至少一種其它活性成分。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域沒有對益生菌微生物生存力有害量的鐵。
4.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域沒有對益生菌微生物生存力有害量的銅。
5.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域沒有對益生菌微生物生存力有害量的維生素B6。
6.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域沒有對益生菌微生物生存力有害量的維生素C。
7.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域沒有對益生菌微生物生存力有害量的鋅。
8.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中第一個區(qū)域沒有對益生菌微生物的生存力有害量的錳。
9.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中第一個區(qū)域沒有對益生菌微生物的生存力有害量的鉻。
10.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域沒有對益生菌微生物的生存力有害量的泛酸或其鹽。
11.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有鐵作為至少一種所述的其它活性成分。
12.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有維生素B6作為至少一種所述的其它活性成分。
13.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有維生素C作為至少一種所述的其它活性成分。
14.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有銅作為至少一種所述的其它活性成分。
15.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有錳作為至少一種所述的其它活性成分。
16.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有泛酸或其鹽作為至少一種所述的其它活性成分。
17.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有鋅作為至少一種所述的其它活性成分。
18.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有鉻作為至少一種所述的其它活性成分。
19.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第二個區(qū)域含有鐵，維生素B6，維生素C，泛酸或其鹽，鋅，銅，鉻和錳中的任意兩種或多種，每種作為至少一種所述的其它活性成分。
20.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中將益生菌微生物與用來降低含有益生菌微生物的區(qū)域的水活度的干燥劑載體材料混合。
21.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中第二個區(qū)域含有用來降低含有益生菌微生物的區(qū)域的水活度的干燥劑載體材料。
22.權(quán)利要求20或權(quán)利要求21中所要求的片劑，其中所述干燥劑材料包括羧甲基纖維素，膠態(tài)二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，明膠，低取代的羥丙基纖維素，微晶纖維素，熱解法二氧化硅，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，聚維酮，硅酸鋁鎂，甲基纖維素，藻酸鈉，淀粉葡糖酸鈉，明膠，預膠凝淀粉或山梨糖醇中的至少一種。
23.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，具有包括至少兩層的多層結(jié)構(gòu)，所述層之一構(gòu)成所述的第一個區(qū)域，另一所述層構(gòu)成所述的第二個區(qū)域。
24.權(quán)利要求23中所要求的片劑，其中構(gòu)成所述第一個區(qū)域的所述層沒有包囊化的鐵。
25.權(quán)利要求23或權(quán)利要求24中所要求的片劑，其中構(gòu)成所述第一個區(qū)域的所述層沒有包囊化的鋅。
26.權(quán)利要求23至25任一項中所要求的片劑，其中構(gòu)成所述第一個區(qū)域的所述層沒有包囊化的銅。
27.權(quán)利要求23至26任一項中所要求的片劑，其中構(gòu)成所述第一個區(qū)域的所述層含有包囊化的維生素B1。
28.權(quán)利要求23至27任一項中所要求的片劑，其中構(gòu)成所述第一個區(qū)域的所述層含有包囊化的維生素B6。
29.權(quán)利要求23至28任一項中所要求的片劑，其中構(gòu)成所述第二個區(qū)域的所述層含有包囊化的鋅。
30.權(quán)利要求23至29任一項中所要求的片劑，其中構(gòu)成所述第一個區(qū)域的所述層含有包囊化的錳。
31.權(quán)利要求23至30任一項中所要求的片劑，其中構(gòu)成所述第一個區(qū)域的所述層含有包囊化的維生素A，D，E，B12或B2。
32.權(quán)利要求1至22任一項中所要求的片劑，具有多個顆粒，構(gòu)成由基質(zhì)圍繞的所述第一個區(qū)域，且其中所述基質(zhì)構(gòu)成所述第二個區(qū)域，或其中所述基質(zhì)也含有構(gòu)成所述第二個區(qū)域的多個顆粒。
33.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑的含水量為至少1％重量。
34.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑的含水量為至少2％重量。
35.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑的含水量為至少3％重量。
36.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑的含水量不高于4％重量。
37.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑的含水量不高于5％重量。
38.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑的含水量不高于6％重量。
39.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑的含水量不高于7％重量。
40.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域的水活度不高于0.15。
41.權(quán)利要求40中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域的水活度不高于0.1。
42.權(quán)利要求41中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域的水活度不高于0.05。
43.權(quán)利要求42中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域的水活度不高于0.02。
44.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑的水活度低于0.15。
45.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域通過排水隔離材料與所述第二個區(qū)域分開。
46.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中片劑被排水材料圍繞。
47.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，存儲于容器中，所述容器含有用于吸水的干燥劑，使得降低圍繞所述片劑周圍區(qū)域的水活度，和/或所述容器含有氧清除劑和/或含有惰性氣氛。
48.權(quán)利要求45至47中任一項所要求的片劑，其中所述隔離材料是基于脂肪或蠟的隔離材料。
49.之前任一項權(quán)利要求所要求的片劑，其中所述第一個區(qū)域還含有碘，鎂，煙酰胺和葉酸中的一種或多種，作為所述的至少一種其它活性成分。
50.之前任一項權(quán)利要求中所要求的片劑，其中浸入水中后，所述第一個區(qū)域以快于所述第二個區(qū)域的速度崩解，使得所述較快崩解區(qū)域的崩解時間作為較快和較慢崩解區(qū)域的總崩解時間的百分比不高于50％。
全文摘要
在兩個區(qū)域中包括益生菌微生物和其它營養(yǎng)活性成分的益生菌片劑，第一個區(qū)域包括所述的益生菌微生物和優(yōu)選硒，和第二個區(qū)域包括保持與所述第一個區(qū)域的益生菌微生物分開的至少一種所述的其它活性成分，如鐵，其它的礦物質(zhì)和維生素B6，所述含有益生菌微生物的第一個區(qū)域的水活度不高于0.2，且所述片劑的含水量高達3％重量。盡管相對高的整體含水量，獲得了良好的微生物生存力。
文檔編號A61K9/20GK1913905SQ200480041230
公開日2007年2月14日 申請日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月24日
發(fā)明者K·L·亨里克森, H·M·莫滕森, M·溫寧 申請人:弗羅桑公司