專利名稱：包括n－取代二芳基胺類似物在內(nèi)的磷酸二酯酶4抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及通過新化合物，例如N-取代二芳基胺類似物進行的選擇性PDE4抑制、這些化合物的制備方法、含有這些化合物的組合物以及它們的使用方法。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDE)代表一類催化各種環(huán)核苷一磷酸(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。這些環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)發(fā)揮第二信使的作用，且作為信使攜帶來自已結(jié)合了各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的細胞表面受體的脈沖。PDE通過降解這些單環(huán)核苷酸，導致終止它們的信使作用而發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)核苷酸的水平并保持環(huán)核苷酸穩(wěn)態(tài)的作用。
根據(jù)它們對cAMP或cGMP的水解的特異性，它們對鈣、鈣調(diào)蛋白或cGMP調(diào)節(jié)的敏感性以及它們被各種化合物選擇性抑制的情況，可以將PDE酶分成11個家族。例如，PDE1受Ca2+/鈣調(diào)蛋白刺激。PDE2是cGMP依賴性的，并且發(fā)現(xiàn)于心臟和腎上腺中。PDE3是cGMP依賴性的，并且該酶的抑制產(chǎn)生正性肌力活性。PDE4是cAMP特異性的，且其抑制導致氣道松馳、抗炎、認知增強和抗抑郁活性。PDE5似乎在調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)cGMP含量方面是重要的，因而PDE5抑制劑可能具有心血管活性。由于PDE具有獨特的生化性質(zhì)，因此可能它們經(jīng)歷多種不同形式的調(diào)節(jié)。
PDE4的區(qū)別特征在于各種動力學性質(zhì)，包括對cAMP的低米氏常數(shù)和對某些藥物的敏感性。PDE4酶家族由四組基因組成，這四組基因產(chǎn)生稱為PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4種同工型[參見Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE4同工型的各種剪接變體已得到鑒定。
PDE4同工酶位于細胞質(zhì)中，通過催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而將其特異性滅活。cAMP活性的調(diào)節(jié)在包括炎癥和記憶在內(nèi)的許多生物過程中是重要的。PDE4同工酶抑制劑如咯利普蘭、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎藥，因而可以用于治療有炎癥問題的疾病如哮喘或關(guān)節(jié)炎。而且，咯利普蘭在學習模型中改善大鼠和小鼠的認知能力。
咯利普蘭吡拉米司特除了諸如咯利普蘭的這些化合物之外，黃嘌呤衍生物如己酮可可堿、登布茶堿和茶堿抑制PDE4，且近來因其認知提高作用已引起相當?shù)年P(guān)注。cAMP和cGMP是調(diào)節(jié)細胞對許多不同激素和神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)的第二信使。因此，PDE抑制及導致的在關(guān)鍵細胞如位于神經(jīng)系統(tǒng)和機體其它部位的細胞中的細胞內(nèi)cAMP或cGMP增多可能在治療學上導致重要作用。
以前開發(fā)的作為抗抑郁藥的咯利普蘭選擇性地抑制PDE4酶，并已成為PDE酶亞型分類的標準物質(zhì)。PDE4領(lǐng)域的早期工作集中在抑郁和炎癥，并且隨后已延伸至包括諸如癡呆在內(nèi)的適應(yīng)癥[參見“ThePDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，John A.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807，綜述]。咯利普蘭和其它第一代PDE4抑制劑的進一步臨床開發(fā)由于這些化合物的副作用特征而終止。在靈長類中的主要副作用是嘔吐，而在嚙齒動物中的主要副作用是睪丸脫粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃糜爛。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及抑制PDE4酶，并且特別是具有改善的副作用特征，例如相對無催吐性(例如與前面討論的現(xiàn)有技術(shù)化合物相比)的新化合物，如新的N-取代二芳基胺化合物。優(yōu)選所述化合物選擇性地抑制PDE4酶。同時，本發(fā)明的化合物容易進入細胞，特別是神經(jīng)系統(tǒng)的細胞。
而且，本發(fā)明提供具有這種活性和選擇性的化合物的合成方法，以及治療需要PDE抑制，特別是PDE4抑制的患者，例如哺乳動物，包括人的涉及細胞內(nèi)PDE4水平升高或cAMP水平降低的病癥，例如涉及神經(jīng)綜合征，特別是與記憶障礙，最特別是長期記憶障礙有關(guān)的病癥的方法(和用于所述治療的相應(yīng)的藥物組合物)，其中這種記憶障礙至少部分是由于PDE4酶引起細胞內(nèi)cAMP水平的分解代謝導致的，或者其中這種記憶障礙可以通過有效地抑制PDE4酶活性而得到改善。
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物通過在不誘導嘔吐的劑量下抑制PDE4酶而改善這些疾病。
本發(fā)明包括式I的化合物及其藥學可接受的鹽
其中A、B和D各自是N或CR5，其中A、B和D中至少一個是N；R1是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4個碳原子的鹵代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR6、COR6、CONR6或NR6COR10；R2是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4個碳原子的鹵代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR7、COR6、CONR6或NR6COR10；R3是部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈且具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的，在碳環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、C1-4-烷氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)己烯基甲基等)，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分飽和或完全飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、N-O(即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜芳基烷基是未取代的，在雜芳基部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；R4是具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基(例如2-(2-四氫吡喃基)四唑-5-基)、羥基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它們的組合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基、萘基和聯(lián)苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子是雜原子(例如N、S或O)，所述雜芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和或部分飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?例如任選取代的乙?；蛉芜x取代的苯甲酰基)、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈交酋；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如哌啶基、吡咯烷基、amidazolidinyl、吡咯啉基等)，雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈交酋；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；R5是H、鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；R6是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；R7是H或具有1-12個，優(yōu)選1-8個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，具有4-16個，優(yōu)選4-12個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基、氯苯基氨基乙基等)，具有5-14個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基，所述碳環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿基、四氫萘次甲基等)，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如3-噻吩基、3-四氫呋喃基、3-吡咯基等)，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；R8是H，具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子(例如二甲基氨基等)，部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的或者優(yōu)選在碳環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)己烯基甲基等)，具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，具有4-16個，優(yōu)選4-12個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基(例如苯基、萘基、聯(lián)苯基)、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；L是單鍵或具有1-8個碳原子的其中一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二價脂族基團(例如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-等)；R9是H，具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，或者具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；蛩鼈兊慕M合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)；且R10是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；其中所述化合物不是5-氯-N-(3-氯苯基)-4，6-二氟-N-(4-甲氧基芐基)嘧啶-2-胺。
根據(jù)式I的另一個實施方案，R1是OR6和/或R2是OR7。
根據(jù)式I的另一個實施方案，A、B和D之一是N(例如A是N)，且其余是CR5(例如CH)。
本發(fā)明還包括式II的化合物及其藥學可接受的鹽
其中A、B和D各自是CR5；R1是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4個碳原子的鹵代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR6、COR6、CONR6或NR6COR10；R2是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4個碳原子的鹵代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR7、COR6、CONR6或NR6COR10；R3是部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的，在碳環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、C1-4-烷氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)己烯基甲基等)，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分飽和或完全飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、N-O(即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜芳基烷基是未取代的，在雜芳基部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；R4是具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基(例如2-(2-四氫吡喃基)四唑-5-基)、羥基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它們的組合取代一個或多次(例如取代或未取代的苯基、萘基和聯(lián)苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子是雜原子(例如N、S或O)，所述雜芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和或部分飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?例如任選取代的乙酰基或任選取代的苯甲?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、苯磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如哌啶基、吡咯烷基、amidazolidinyl、吡咯啉基等)，雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；R5是H、鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；R6是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；R7是H或具有1-12個，優(yōu)選1-8個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，
具有4-16個，優(yōu)選4-12個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基、氯苯基氨基乙基等)，具有5-14個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基，所述碳環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿基、四氫萘次甲基等)，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如3-噻吩基、3-四氫呋喃基、3-吡咯基等)，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；R8是H，具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子(例如二甲基氨基等)，部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的或者優(yōu)選在碳環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)己烯基甲基等)，具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，具有4-16個，優(yōu)選4-12個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基(例如苯基、萘基、聯(lián)苯基)、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；L是單鍵或具有1-8個碳原子的其中一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二價脂族基團(例如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-等)；R9是H，具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，或者具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；蛩鼈兊慕M合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)；且R10是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；其中R1是OR6和/或R2是OR7，而且如果R1是OR6且R2是OR7，則至少一個R5不是H(例如R5是鹵素)或R4是飽和雜環(huán)基，例如R4是取代或未取代的哌啶基。
根據(jù)式II的另一個實施方案，R1是OR6，R2是OR7，且R4是飽和雜環(huán)基例如R4是取代或未取代的哌啶基。
根據(jù)式II的另一個實施方案，R1是OR6，R2是OR7且至少一個R5不是H(例如R5是鹵素)。
在式II的另一個實施方案中，R1和R2中至少一個是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基或具有1-4個碳原子的鹵代烷基，而在式II的另一個實施方案中，至少一個R5是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基。例如R1、R2和R5中至少一個是CH3、F或Cl，特別是至少一個R2或至少一個R5是CH3、F或Cl。
本發(fā)明還包括式III的化合物及其藥學可接受的鹽 其中A、B和D各自是N或CR5；R1是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4個碳原子的鹵代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)或OR6；R2是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4個碳原子的鹵代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)或OR7；R3是具有7-19個碳原子的芳基烷基(例如芐基)，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，或者雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，其中雜芳基部分可以是部分飽和或完全飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、N-O(即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜芳基烷基是未取代的，在雜芳基部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；R4是具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基(例如2-(2-四氫吡喃基)四唑-5-基)、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它們的組合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基、萘基和聯(lián)苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子是雜原子(例如N、S或O)，所述雜芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，
雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和或部分飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、苯磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如哌啶基、吡咯烷基、amidazolidinyl、吡咯啉基等)，雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯磺?；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；
R5是H、鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；R6是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；R7是H或具有1-12個，優(yōu)選1-8個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，具有4-16個，優(yōu)選4-12個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基、氯苯基氨基乙基等)，具有5-14個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基，所述碳環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿基、四氫萘次甲基等)，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如3-噻吩基、3-四氫呋喃基、3-吡咯基等)，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；R8是H，具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子(例如二甲基氨基等)，部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的或者優(yōu)選在碳環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)己烯基甲基等)，具有3-10個，優(yōu)選3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基)，具有4-16個，優(yōu)選4-12個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合取代一次或多次(例如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基(例如苯基、萘基、聯(lián)苯基)、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；L是單鍵或具有1-8個碳原子的其中一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二價脂族基團(例如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-等)；R9是H，具有1-8個，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基(例如甲基)或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲基二氧代芐基等)，或者具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基(例如羥基甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；蛩鼈兊慕M合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)；且其中R1是OR6和/或R2是OR7；且如果A、B和D各自是CR5，則R1和R2中至少一個是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基或具有1-4個碳原子的鹵代烷基，至少一個R5是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基，或者R4是飽和雜環(huán)基。
在式I-III中，R1優(yōu)選是鹵素(例如F)或優(yōu)選是OR6，例如其中R6是烷基(例如甲基)或鹵代烷基(例如CHF2)，或。
在式I-III中，R2優(yōu)選是鹵素(如F或Cl)或OR7，例如其中R7是烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、環(huán)烷基(如環(huán)丁基或環(huán)戊基)、環(huán)烷基烷基(如環(huán)丙基甲基)、雜環(huán)基(如四氫呋喃基)或鹵代烷基(例如CHF2)。
在式I-III中，R3優(yōu)選是芳基烷基，特別是芐基，或者雜芳基烷基，特別是吡啶基甲基、噻唑基甲基或嘧啶基甲基，其在每種情況下均是取代或未取代的。例如R3可以是芐基或吡啶基甲基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
在式I和II中，R4優(yōu)選是取代或未取代的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，尤其是環(huán)己基、哌啶基或苯基，特別是苯基，其在每種情況下均是取代或未取代的。當R4是苯基時，優(yōu)選的取代基是鹵素、羧基、氰基、四唑和/或L-R8。
在式I和II中，R4還優(yōu)選是取代或未取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，尤其是環(huán)己基、哌啶基或苯基，特別是苯基，其在每種情況下均是取代或未取代的。當R4是苯基時，優(yōu)選的取代基是羧基、氰基、四唑和/或L-R8。
根據(jù)式I-III的其它實施方案，R4至少被R8-L-單取代，其中L是單鍵或具有1-8個碳原子的其中至少一個-CH2-基團被-SO2NR9、-NR9-、-NR9CO-、-CONR9-、-CO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-、-SO2-或-NR9SO2-替代的二價脂族基團(例如該替代可能導致不含碳原子的二價基團，即單個-CH2-基團被-SO2NR9或-NR9O2-替代的情況)。
在式I-III中，R8優(yōu)選是甲基、乙基、丙基或苯基，其在每種情況下均是未取代或取代的。
在另一個實施方案中，在式I-III中，R9是H、具有1-4個碳原子的烷基或芳基。
在另一個實施方案中，在式I-III中，R5優(yōu)選是H、F或甲基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在式I或式II中，R1是COR6、CONR6或NR6COR10。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在式I或式II，R2是COR6、CONR6或NR6COR10。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一類式IV和V的化合物 其中A、B、D、R1、R2、R3和R4如上述式I或式II中所定義。式IV和V的化合物不僅具有PDE4抑制活性，而且還可用作制備其中R3和R4都不是H的式I或式II的化合物的中間體。
此外，優(yōu)選的式I的化合物是子式VI、VII和VIII的化合物 其中A、B、D、R1、R2和R4如式I中所定義，且A′、B′、D′和E′中的一個或兩個是N或N-O，而其余的各自是CH，Y′是S、O、NH或(例如被烷基或鹵代烷基)取代的N。優(yōu)選B′是N或N-O。另外，優(yōu)選R4是取代或未取代的苯基。優(yōu)選的苯基取代基是羧基、氰基、四唑和/或L-R8。
根據(jù)其它方面，式I或式III的化合物為根據(jù)以下子式的化合物Ia、IIIaA是N或CR5，B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是吡啶基甲基、氟芐基或2，6-二氟芐基，R4是芳基、環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基，其在每種情況下均是取代或未取代的，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基，R6是取代或未取代的烷基，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或飽和雜環(huán)基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
Ib、IIIbA是N或CR5，B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是吡啶基甲基、氟芐基或2，6-二氟芐基，R4是未取代的或取代的苯基，例如被羧基、氰基、四唑和/或L-R8取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，R6是取代或未取代的烷基，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或飽和雜環(huán)基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
Ic、IIIc
A是N或CR5，B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是吡啶基甲基、氟芐基、2，6-二氟芐基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是未取代或取代的苯基，例如被羧基、氰基、四唑和/或L-R8取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，R6是取代或未取代的烷基，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或飽和雜環(huán)基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
Id、IIIdA是N，B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是吡啶基甲基，R4是未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的哌啶基，R6是未取代的烷基或CHF2，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或四氫呋喃基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
Ie、IIIeA是N，
B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的哌啶基，R6是未取代的烷基或CHF2，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或四氫呋喃基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
If、IIIfA是N，B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是3-吡啶基甲基，R4是環(huán)己基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的哌啶基，R6是未取代的烷基(例如CH3)或CHF2，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或四氫呋喃基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
Ig、IIIgA是N，B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是環(huán)己基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的哌啶基，R6是未取代的烷基(例如CH3)或CHF2，R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或四氫呋喃基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
Ih、IIIhA是N，B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是OR7，R3是雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，R4是未取代或取代的雜環(huán)基(如哌啶基)，例如被烷基、烷基磺?；?或?；〈碾s環(huán)基，如未取代的或被鹵素取代的苯甲?；琑5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，R6是烷基，R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
根據(jù)其它方面，式II和式III的化合物是根據(jù)以下子式的化合物IIa、IIIaA、B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是F或Cl，R3是吡啶基甲基、氟芐基或2，6-二氟芐基，R4是取代或未取代的芳基，且R6是取代或未取代的烷基。
IIb、IIbA、B和D各自獨立地是CH，
R1是OR6，R2是F或Cl，R3是吡啶基甲基、氟芐基、2，6-二氟芐基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是取代或未取代的芳基，且R6是取代或未取代的烷基。
IIc、IIIcA、B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是F或Cl，R3是3-吡啶基甲基，R4是取代或未取代的苯基，且R6是CH3。
IId、IIIdA、B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是F或Cl，R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是取代或未取代的苯基，且R6是CH3。
IIe、IIIeA、B和D各自獨立地是CR5，R1是鹵素(例如F)，R2是OR7，R3是雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基和/或鹵素如Cl取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且R7是烷基、環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基(例如四氫呋喃基)，其在每種情況下均是取代或未取代的。
IIf、IIIfA、B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是鹵素(例如F)，R3是雜芳基烷基(例如噻唑基甲基)，R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基和/或鹵素如Cl取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且R6是取代或未取代的烷基。
IIgA、B和D各自獨立地是CR5，R1是COR6或CONR6，R2是OR7，R3是雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基、烷氧羰基和/或鹵素如Cl取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且R7是取代或未取代的烷基。
IIhA、B和D各自獨立地是CR5，
R1是OR6，R2是CONR6或NR6COR6，R3是雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基、烷氧羰基和/或鹵素如Cl取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，R6是H或烷基，R7是取代或未取代的烷基，R10是H或烷基。
根據(jù)其它方面，本發(fā)明的化合物包括以下的化合物4-{N-[4-甲氧基-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)苯基]吡啶-3-基甲基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸，3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-異丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5-二氟甲氧基-6-異丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲?；鶀苯磺酰胺，3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，N-(1-苯磺?；哙?3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，N-(1-甲磺?；哙?3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡啶-3-基甲基胺，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲基-吡啶-3-基甲基胺4-(N-{[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯，N-(1-苯磺?；哙?4-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺，4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-苯甲酸，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺，N-環(huán)己基-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，3-{N-[5-甲氧基-6-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸，3-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，4-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟芐基)氨基]苯甲酸，3-[(2，6-二氟芐基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸，以及其藥學可接受的鹽，其中旋光化合物可以是它們的單獨對映體形式或其混合物形式，包括外消旋混合物。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明化合物包括以下的化合物(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺鹽酸鹽，(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺，{4-[(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺，3-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，4-{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-環(huán)戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，4-[(3-環(huán)戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-氟-芐基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸，3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮，3-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯，4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲?；?苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]苯甲酸，4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-異丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，6-異丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，6-異丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸鹽，
6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺，以及其藥學可接受的鹽，其中旋光化合物可以是它們的單獨對映體形式或其混合物形式，包括外消旋混合物。
以下列出了根據(jù)本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù) a)3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 406.2[M+1] b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 366.2[M+1] c)3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 406.2[M+1]
d)3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 442.1[M+1] e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 402.2[M+1] f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 380.2[M+1] g)3-[N-(6-異丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 394.2[M+1] h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-異丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 430.1[M+1] i)3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 442.1[M+1] j)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 369.2，371.1[M+1] k)3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 369.2，371.1[M+1]
l)4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲?；鶀苯磺酰胺；MS(ES)m/z 510.1[M+1] m)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 353.2[M+1] n)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 353[M+1] 手性
o)N-(1-苯磺?；哙?3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 525[M+1] 手性p)N-(1-甲磺?；哙?3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 463[M+1] 手性q)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 385[M+1] 手性r)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 399[M+1] 手性
s)4-(N-{[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯；MS(ES)m/z 499[M+1] 手性t)N-(1-苯磺?；哙?4-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 525[M+1] 手性u)1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮；MS(ES)m/z 427[M+1] 手性v)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 385[M+1]手性
w)4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；MS(ES)m/z 485[M+1]手性x)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸；MS(ES)m/z 422.0[M+1] 手性y)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺；MS(ES)m/z 446[M+1] 手性
z)N-環(huán)己基-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 384[M+1]手性aa)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 378[M+1]手性bb)N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 412，414[M+1] cc)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸；MS(ES)m/z 422.1[M+1]
dd)3-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 437[M+1] ee)3-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 494.1，496.1[M+1] ff)4-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 494.1，496.1[M+1]
gg)4-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 437.2[M+1] hh)3-[N-(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 420.3[M+1] ii)4-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 433.3[M+1] jj)3-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 433.3[M+1]
kk)N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 389.3[M+1] ll)4-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 437.3[M+1] mm)3-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)m/z 437.3[M+1] nn)N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)m/z 393.3[M+1]
oo)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸 pp)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟芐基)氨基]苯甲酸， qq)3-[(2，6-二氟芐基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸，手性rr)4-{N-[4-甲氧基-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)苯基]吡啶-3-基甲基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯， ss)(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺鹽酸鹽，
tt)(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺， uu)(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺， vv){4-[(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮， ww)(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺，
xx)3-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸， yy)4-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸， zz)3-[(3-環(huán)戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸， aaa)4-[(3-環(huán)戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
bbb)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸， ccc)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸， ddd)3-[(3-氟-芐基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸， eee)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸， fff)3-[(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
ggg)1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮， hhh)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯， iii)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺， jjj)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
kkk)4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸， lll)3-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸 mmm)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸， nnn)3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲?；?苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
ooo)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸， PPP)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸， qqq)3-[(3-異丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸， rrr)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，
sss)6-異丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽， ttt)6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸鹽， uuu)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺， vvv)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺。
本發(fā)明的化合物有效抑制或調(diào)節(jié)動物，例如哺乳動物，特別是人中的PDE4活性。這些化合物表現(xiàn)出神經(jīng)活性，特別是當這些活性影響認知，包括長期記憶的情況下。這些化合物還將有效治療與cAMP水平降低相關(guān)的疾病。這些疾病包括但不限于炎性疾病。這些化合物還可以用作抗抑郁藥，或者用于治療精神分裂癥的認知和負面癥狀。
用于測定PDE抑制活性以及PDE4抑制活性的選擇性和抑制PDE4同工酶的選擇性的測定法在本領(lǐng)域中是已知的，參見例如美國專利6,136,821，本文引入其公開內(nèi)容作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供用作用于制備本文所述的PDE4抑制劑(例如式I的PDE4抑制劑)的中間體的化合物和/或用于合成本申請中所述PDE4抑制劑的放射性標記類似物的化合物。
因此，本發(fā)明提供與其中R2、R3和R4如前對式I所定義、R1是OR6、但R6是H、叔丁基二甲基甲硅烷基或適當?shù)姆颖Ｗo基的式I的化合物相應(yīng)的中間體化合物。關(guān)于合適的酚保護基例如在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，pp.246-293中描述。這些中間體還可例如通過如下步驟用于合成放射性標記化合物，例如其中R6是3H3C-、14CH3-或11CH3-的化合物除去保護基團，并使所得的其中R6是H的化合物與適當?shù)姆派湫詷擞浽噭┓磻?yīng)。這些放射性標記化合物可用于在PET成像研究中測定化合物在動物中的組織分布，以及用于在體、離體和體外結(jié)合研究。
本發(fā)明還提供與其中R1、R3和R4如前對I所定義、R2是OR7、但R7是H、叔丁基二甲基甲硅氧基或合適的酚保護基的式I的化合物相應(yīng)的中間體化合物。關(guān)于合適的酚保護基例如在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，JohnWiley & Sons，1999，pp.246-293中描述。其中R7是H的化合物可用作中間體，例如用作平行化學應(yīng)用或組合化學應(yīng)用的骨架。此外，這些化合物還可用于引入放射性標記物如3H、14C或11C。
如前所述，其中A、B、D、R1、R2和R4如前所述的式II的化合物是用于制備其中R3不是H的式I的化合物的有用中間體。
此外，如前所述，其中A、B、D、R1、R2和R3如前所述的式III的化合物是用于制備其中R4不是H的式I的化合物的有用中間體。
本文的鹵素是F、Cl、Br和I。優(yōu)選的鹵素是F和Cl。
烷基，本身作為基團或取代基，或作為基團或取代基(例如烷基氨基、三烷基甲硅氧基、氨基烷基、羥基烷基)的一部分，指具有1-12個，優(yōu)選1-8個碳原子，特別是1-4個碳原子的支鏈或非支鏈脂族烴基。合適的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基。合適烷基的其它實例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基庚基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
取代的烷基是指在一個或多個位置被鹵素、氧代、羥基、C1-4烷氧基和/或氰基取代的上述烷基。鹵素是優(yōu)選的取代基，特別是F和Cl。
烷氧基是指烷基-O-基團，烷氧基烷氧基是指烷基-O-烷基-O-基團，其中烷基部分與前面討論一致。合適的烷氧基和烷氧基烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基和乙氧基。類似地，烷氧羰基是指烷基-O-CO-，其中烷基部分與前面討論一致，實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
環(huán)烷基是指具有3-10個碳原子，優(yōu)選3-8個碳原子，特別是3-6個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)非芳族飽和烴基。合適的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基、1-萘烷基、金剛烷-1-基和金剛烷-2-基。其它合適的環(huán)烷基包括螺戊基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[3.1.0]庚基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二環(huán)[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二環(huán)[2.2.0]庚基、螺[3.3]庚基、二環(huán)[4.2.0]辛基和螺[3.5]壬基。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基可以例如被一個或多個鹵素和/或烷基取代。
環(huán)烷基烷基是指環(huán)烷基-烷基基團，其中環(huán)烷基和烷基部分與前面討論一致。合適的實例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基甲基。
芳基，本身作為基團或取代基，或作為基團或取代基的一部分，是指含有6-14個碳原子，優(yōu)選6-12個碳原子，特別是6-10個碳原子的芳族碳環(huán)基。合適的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。
取代的芳基包括上述的被例如鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；捅窖趸〈淮位蚨啻蔚姆蓟?br> 芳基烷基是指芳基-烷基基團，其中芳基和烷基部分與前述定義一致。合適的實例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
雜芳基是指具有一個或兩個環(huán)且總環(huán)原子數(shù)為5-10，其中至少一個環(huán)原子是雜原子的芳族雜環(huán)基團。優(yōu)選雜芳基含有1-3個，特別是1-2個選自N、O和S的雜環(huán)原子。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹啉唑基、萘啶基、苯并噁嗪基例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基。
取代的雜芳基是指在一個或多個位置被例如鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代的上述雜芳基。
雜環(huán)包括上述的雜芳基以及含有至少一個優(yōu)選選自N、S和O的雜環(huán)原子的非芳族環(huán)狀基團，例如四氫呋喃基、哌啶基、二硫醛基(dithialyl)、氧雜硫醛基(oxathialyl)、二噁唑基、氧雜噻唑基(oxathiazolyl)、噁嗪基、異噁嗪基、氧雜噻嗪基(oxathiazinyl)、噁二嗪基和吡咯烷基。
雜環(huán)-烷基是指雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分和烷基部分與前述討論一致。合適的實例包括吡啶基甲基、噻唑基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和異喹啉基甲基。
部分不飽和的碳環(huán)結(jié)構(gòu)是含有5-14個，優(yōu)選6-10個碳原子的非芳族單環(huán)或二環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)含有至少一個C＝C鍵。合適的實例有環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、四氫萘次甲基和茚滿-2-基。
烯基是指含有2-12個碳原子的支鏈或非支鏈脂族基團，其中一個或多個-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)各自被-CH＝CH-替代。合適的烯基是乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基是指含有2-12個碳原子的支鏈或非支鏈脂族基團，其中一個或多個-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)各自被-CH＝CH-替代。合適的炔基是乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
?；侵钙渲型榛糠挚梢员畸u素、烷基、芳基和/或烷氧基取代的具有1-13個碳原子的烷?；?，或其中芳基部分可以被例如鹵素、烷基和/或烷氧基取代的具有7-15個碳原子的芳?；?。合適的?；柞；?、乙?；⒈；⒍□；捅郊柞；?。
被取代的基團優(yōu)選具有1-3個取代基，特別是1-2個取代基。
優(yōu)選的方面包括藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物和藥學可接受的載體以及任選另一種以下討論的活性劑；抑制PDE4酶，特別是同工酶的方法，所述抑制例如如通過常規(guī)測定法或本文所述測定法在體外或體內(nèi)(在動物中，例如在動物模型中或在哺乳動物或在人中)測定；治療神經(jīng)綜合征如記憶喪失，特別是長期記憶喪失、認知障礙或下降、記憶障礙等的方法；治療哺乳動物中，例如人中由PDE4活性調(diào)節(jié)的病癥的方法，例如本文提及的方法。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)制備?？梢允褂玫姆椒ㄖ械囊恍┰谝韵旅枋?。所有原料都是已知的或可以從已知的原料常規(guī)制備。
以下所示的反應(yīng)路線僅僅是為舉例說明的目的，不應(yīng)看作是限制可用于制備本申請中所述化合物的合成方法的范圍。要注意，本領(lǐng)域中認為標準的其它方法、試劑、溶劑、堿、酸等均可以另外使用或替代本文提及的那些，以制備以下描述的多種化合物。
從可商購的2-溴-3-羥基吡啶1經(jīng)三步方法制備原料2，3-二醚-6-碘吡啶4。這樣，經(jīng)選擇性6-碘化(I2，K2CO3)然后醚化生成2-溴-6-碘吡啶3(Koch，V.，Schnatter，S.，Synthesis，1990，497-498)。與醇鈉(R7ONa)反應(yīng)得到2，3-二醚-6-碘吡啶4(O′Neill，B.T.，Yohannes，D.，Bundesmann，M.W.，Arnold，E.P.，Org.Lett.，2000，2(26)，4201-4204)。
從各種2-烷氧基苯酚5開始經(jīng)三步方法制備原料苯胺8。這樣，酚5在堿如K2CO3存在下與烷基鹵反應(yīng)生成取代的二醚苯6。經(jīng)硝化反應(yīng)得到硝基兒茶酚7，然后經(jīng)Pd/C催化氫化還原，得到相應(yīng)的苯胺8。
苯胺前體8與醛9之間的還原氨化以高收率得到主要中間體10?；蛘撸?1與醛9之間經(jīng)還原氨化形成仲胺12。
還原氨化產(chǎn)物12與6-碘吡啶4、溴苯化合物12a之間或還原氨化產(chǎn)物10與芳基鹵或雜芳基鹵14之間進行Buchwald N-芳基化反應(yīng)分別得到主要目標產(chǎn)物和一般類型為13、14和15的中間體(Hartwig，J.F.，Kawatsura，M.，Hauck，S.I.，Shaughnessy，K.H.，Alcazar-Roman，L.M.，J.Org.Chem.，1999，64，5575-5580)。通過在于DCM中的20％TFA中攪拌可以將其中R4′是CO2tBu的類型16的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸17。當R4′是THP保護的四唑18時，則用3N HCl處理除去THP基團得到類型19的四唑化合物(Greene，T.W.，uts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，Inc.New York，pp.49-54和404-408)。
用在DCM中的20％TFA處理Boc保護的哌啶20將其去保護(unmask)得到哌啶類似物21。這些哌啶化合物與各種酰氯和磺酰氯反應(yīng)得到目標化合物如22。
或者，酸17與各種胺化合物反應(yīng)，通過在EDCI和DMAP存在下與磺酰胺偶聯(lián)反應(yīng)生成磺酰氨基羰基目標化合物23。
酯24可以通過以下三步方法轉(zhuǎn)化為酰胺16用在THF-MeOH-H2O混合物中的LiOH水解得到酸，然后將酸在DCM中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，最后用各種胺處理轉(zhuǎn)化為酰胺16。
這些合成方法中的很多在以下的實施例中被更加詳細地描述。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到，一些式(I)的化合物和以上列出的具體化合物可以以不同的幾何異構(gòu)形式存在。此外，本發(fā)明的一些化合物具有一個或多個不對稱碳原子，因此能夠以旋光異構(gòu)體形式，以及其外消旋混合物或非外消旋混合物形式，和非對映體，特別是非對映體混合物形式存在。所有這些化合物包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、非對映體混合物、外消旋物、對映體的非外消旋混合物、基本上純的對映體和純對映體均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?；旧霞兊膶τ丑w含有不超過5％w/w，優(yōu)選不超過2％w/w，最優(yōu)選不超過1％w/w的相應(yīng)的相反對映體。
可以通過根據(jù)常規(guī)方法例如通過使用旋光酸或堿形成非對映異構(gòu)鹽，或者形成共價非對映體將外消旋混合物拆分獲得旋光異構(gòu)體。合適的酸的實例為酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸?？梢愿鶕?jù)它們的物理和/或化學差異，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過色譜法或分級結(jié)晶法而將非對映體的混合物分離成它們的單個非對映體。然后將旋光堿或酸從已經(jīng)分離的非對映鹽中釋放出來。另一種分離旋光異構(gòu)體的方法涉及手性色譜法(例如手性HPLC柱)，進行或不進行常規(guī)衍生化，進行最佳選擇使對映體的分離達到最大化。合適的手性HPLC柱由Diacel制造，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等均可常規(guī)選擇。行或不進行衍生化的酶分離法也是有用的。使用旋光原料經(jīng)手性合成同樣可以獲得式I的旋光化合物和以上列出的具體化合物。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，這些化合物可以以不同的同位素富集形式，例如2H、3H、11C和/或14C含量富集形式使用。
本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的有用形式，如所有本發(fā)明化合物的藥學可接受的鹽或前藥。藥學可接受的鹽包括通過用作堿的主要化合物與無機或有機酸反應(yīng)形成鹽而獲得的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的鹽。藥學可接受的鹽還包括這樣的鹽其中主要化合物作為酸，與適宜的堿反應(yīng)形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，所要求保護的化合物的酸加成鹽可以通過該化合物與適宜的無機或有機酸經(jīng)由許多已知方法中的任何方法反應(yīng)而制備?；蛘撸ㄟ^使本發(fā)明的化合物與適宜的堿經(jīng)由多種已知方法反應(yīng)而制備堿和堿土金屬鹽。
以下是可以通過與無機或有機酸反應(yīng)而得到的酸鹽的進一步實例乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一酸鹽。
優(yōu)選形成的鹽為對于哺乳動物給藥而言是藥學可接受的。但是，該化合物的藥學不可接受的鹽適宜作為中間體，例如用于分離鹽形式的化合物，然后通過用堿試劑處理而將鹽轉(zhuǎn)化回至游離堿化合物。如果期望，隨后可以將游離堿轉(zhuǎn)化成藥學可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物可以單獨或作為制劑的活性成分給藥。因此，本發(fā)明還包括式I的化合物或以上特別提及的化合物的藥物組合物，其含有例如一種或多種藥學可接受的載體。
已有許多描述用于制備適于給予本發(fā)明的化合物的多種制劑的標準參考資料。例如，可能的制劑的實例包括在以下文獻中theHandbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(當前版)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，編者)當前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，編者)，1553-1593(當前版)。
由于本發(fā)明的化合物的高度PDE4抑制性，可以將它們給予需要或期望PDE4抑制和/或提高認知的任何人?？梢愿鶕?jù)患者的需要進行給藥，例如口服、經(jīng)鼻、腸胃外(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注)、吸入、直腸、陰道、局部、經(jīng)皮和眼給藥。
可以將各種固體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括如下固體劑型片劑、凝膠帽(gelcap)、膠囊劑、囊片劑、顆粒劑、錠劑和散劑。本發(fā)明的化合物可以單獨或與本領(lǐng)域中已知的各種藥學可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和賦形劑，包括但不限于助懸劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤滑劑等一起給予。延時釋放膠囊劑、片劑和凝膠劑在本發(fā)明的化合物的給藥中也是有利的。
還可將各種液體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括水溶液劑和非水溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這些劑型還可以含有本領(lǐng)域中已知的適宜的惰性稀釋劑，如水，以及本領(lǐng)域中已知的適宜的賦形劑，如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、調(diào)味劑以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明的化合物的試劑。例如，本發(fā)明的化合物可以以等滲無菌溶液的形式靜脈內(nèi)注射。其它制劑也是可能的。
用于本發(fā)明的化合物的直腸給藥的栓劑可以通過將該化合物與適宜的賦形劑如可可油、水楊酸酯和聚乙二醇混合而制備。用于陰道給藥的制劑可以是含有有效成分和本領(lǐng)域中已知的適宜載體的子宮套、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式。
對于局部給藥，所述藥物組合物可以是適于給予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏、軟膏、搽劑、洗劑、乳劑、混懸劑、凝膠劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑和滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過裝置如經(jīng)皮藥貼進行經(jīng)皮給藥。
還可以制備適于通過吸入給藥的氣霧劑制劑。例如，對于呼吸道疾病的治療，可以通過吸入粉末(例如微粉化)或霧化溶液或懸浮液形式而給予本發(fā)明的化合物。可以將氣霧劑制劑置于可加壓的拋射劑中。
該化合物還可以作為單獨的活性劑或與其它藥學活性劑(pharmaceutical agent)如用于治療認知障礙和/或治療精神病的其它活性劑，例如其它PDE4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑、膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利伐斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據(jù)它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明還包括涉及PDE4酶抑制的治療方法。因此，本發(fā)明包括選擇性抑制動物，例如哺乳動物，特別是人的PDE4酶的方法，其中這種抑制具有治療作用，如這種抑制可以緩解涉及神經(jīng)綜合征的病癥，如記憶喪失，特別是長期記憶喪失。這些方法包括將抑制量的本文公開的化合物單獨或作為制劑的一部分給予需要其的動物，特別是哺乳動物，最特別是人。
記憶障礙的癥狀表現(xiàn)為獲知新信息的能力障礙和/或不能回憶以前獲知的信息。記憶障礙是癡呆的主要癥狀，還可以是與疾病如阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和頭部創(chuàng)傷以及與年齡有關(guān)的認知下降相關(guān)的癥狀。
癡呆是包括記憶喪失和獨立于記憶之外的其它智力障礙的疾病。本發(fā)明包括用于治療患有所有形式的癡呆的記憶障礙的患者的方法。癡呆根據(jù)它們的病因分類，且包括神經(jīng)變性性癡呆(例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓病、皮克病)、血管性(例如梗塞、出血、心臟病)、血管和阿爾茨海默氏病混合性、細菌性腦膜炎、克-雅病、多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性(例如硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性(例如HIV)、遺傳性(唐氏綜合征)、中毒性(例如重金屬、酒精、一些藥物)、代謝性(例如維生素B12或葉酸缺乏)、CNS缺氧、庫欣綜合征、精神病(例如抑郁和精神分裂癥)以及腦積水。
本發(fā)明還包括用于治療獨立于癡呆之外的記憶喪失，包括輕度認知障礙(MCI)和與年齡相關(guān)的認知下降的方法。本發(fā)明包括治療由疾病導致的記憶障礙的方法。根據(jù)另一方面，本發(fā)明包括用于治療由全身麻醉、化療、放療、術(shù)后創(chuàng)傷和治療干預導致的記憶喪失。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療精神病癥包括精神分裂癥、雙相或躁狂抑郁、重癥抑郁和藥物成癮以及嗎啡依賴。這些藥物可以改善失眠。PDE4抑制劑可以用于升高cAMP水平，并防止神經(jīng)元發(fā)生凋亡。還已知PDE4抑制劑有抗炎作用?？沟蛲龊涂寡滋匦缘慕M合使這些化合物用于治療由任何疾病或損傷導致的神經(jīng)變性，所述疾病或損傷包括中風、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)和多系統(tǒng)性萎縮(MSA)。
因此，根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明包括治療患有由諸如以下疾病導致的記憶障礙的患者的方法阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、多系統(tǒng)性萎縮(MSA)、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、魯-塔綜合征(RSTS)、抑郁、衰老、頭部創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、CNS缺氧、大腦衰老、糖尿病相關(guān)的認知障礙、由早期接觸麻醉藥引起的記憶缺失、多發(fā)性硬化性癡呆和包括急性神經(jīng)元疾病在內(nèi)的其它神經(jīng)病癥，以及HIV和心血管疾病，所述方法包括給予有效量的式I-III的化合物或其藥學可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療患有以NMDA功能下降為特征的病癥，如精神分裂癥的患者的方法中。該化合物還可以用于治療以PDE4水平升高為特征的精神病，例如各種形式的抑郁，如躁狂抑郁、重癥抑郁以及與精神病和神經(jīng)病有關(guān)的抑郁。
本發(fā)明的化合物還可用于治療患有肥胖癥的方法中以及用于神經(jīng)再生或神經(jīng)發(fā)生的治療方法中。
如所述，本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出抗炎活性。因此，本發(fā)明的化合物用于治療各種變應(yīng)性和炎性疾病，特別是以cAMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高為特征的病癥。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，提供了治療變應(yīng)性和炎性病癥的方法，所述方法包括給予有效量的式I的化合物或以上列出的化合物或其藥學可接受的鹽。這些病癥包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽腫、銀屑病、炎性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、內(nèi)毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合征、囊性纖維化、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、角化癥、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、pyresis、糖尿病、塵肺病、慢性阻塞性氣道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和變應(yīng)性接觸性濕疹、特應(yīng)性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬斑、肛門生殖器區(qū)瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、濾泡性和大面積膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、酒糟鼻、白塞氏病、過敏性紫癲性腎炎、炎性腸病、白血病、多發(fā)性硬化、胃腸病、自體免疫性疾病等。
用于治療哮喘、慢性支氣管炎、銀屑病、變應(yīng)性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制腫瘤壞死因子的PDE4抑制劑在本領(lǐng)域中是已知的。例如，參見WO 98/58901、JP 11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,978。這些參考文獻還描述了用于測定PDE4抑制活性的測定法，以及用于合成這些化合物的方法。這些文獻的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
PDE4抑制劑可以用于預防或改善骨質(zhì)疏松癥，作為抗生素，用于通過動員動脈粥樣硬化損傷中的膽固醇而治療心血管疾病，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，用于長期抑制移植后間充質(zhì)細胞增殖，用于治療繼發(fā)于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趨化性和減少結(jié)腸癌細胞的侵入，用于治療B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宮收縮，用于減輕肺血管缺血再灌注損傷(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表達并從而消除HIV-1 DNA核進入記憶性T細胞中，用于增加葡萄糖誘導的胰島素分泌，用于同時預防和治療結(jié)腸炎，以及用于抑制肥大細胞脫顆粒。
本發(fā)明的化合物可以作為單獨的活性劑或與其它藥學活性劑如用于治療認知障礙和/或治療精神病的其它活性劑，例如其它PDE4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakinesNMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利伐斯的明和glanthanamine)一起給予。在這些組合物中，每種活性成分可以根據(jù)它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明的化合物的劑量取決于多種因素，包括待治療的特定癥狀、癥狀的嚴重程度、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、藥代動力學特征和任何有害副作用的存在等。
本發(fā)明的化合物一般以PDE4抑制劑例如以上提及的已知化合物的常規(guī)劑量水平給予哺乳動物。例如，該化合物可以單次或多次劑量口服給予，劑量水平例如為0.001～100mg/kg/日，優(yōu)選0.01～70mg/kg/日，特別是0.01～10mg/kg/日。例如，單元劑型可以含有0.1～50mg活性化合物。對于靜脈內(nèi)給藥，可以以單次或多次劑量給予該化合物，劑量水平例如為0.001～50mg/kg/日，優(yōu)選0.001～10mg/kg/日，特別是0.01～1mg/kg/日。例如，單元劑型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在實施本發(fā)明的方法的過程中，當然可以理解所提到的特定緩沖劑、介質(zhì)、試劑、細胞、培養(yǎng)條件等無意于限制性的，而應(yīng)理解為包括所有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認為在所討論的特定內(nèi)容中有用或有價值的相關(guān)物質(zhì)。例如，通?？梢杂靡环N緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基代替另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基，而仍然實現(xiàn)如果不是相同的話則是類似的效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員已充分了解這些系統(tǒng)和方法，因而能夠在不進行過度實驗的情況下作出這種替代，從而在使用本文所公開的方法和步驟中最佳地服務(wù)于它們的目的。
現(xiàn)在將通過以下非限制性實施例進一步描述本發(fā)明。在實施這些實施例的內(nèi)容時，應(yīng)該清楚地認識到它們毫無疑義地提示本領(lǐng)域技術(shù)人員關(guān)于根據(jù)本發(fā)明所公開的方法的其它和不同的實施方案。
在前述和以下的實施例中，所有的溫度未校對地以攝氏度為單位給出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量計。
以上和以下引用的所有申請、專利和出版物的全部內(nèi)容均引入本文作為參考。
實施例實施例12-溴-3-羥基-6-碘吡啶在室溫下向14g 2-溴-3-羥基吡啶(80.5mmol)和22.3g K2CO3(161mmol)在180mL水中的混合物中一次性加入21.0g I2(82.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，然后小心地用3N HCl(aq)中和至pH＝6。真空過濾收集固體，用水(100mL)、2M亞硫酸氫鈉水溶液(50mL)和水(100mL)洗滌。
將固體真空干燥，得到16.1g 2-溴-3-羥基-6-碘吡啶，為褐色固體。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)。
實施例2A2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶向16.1g 2-溴-3-羥基-6-碘吡啶和7.0g K2CO3在35mL DMF中的混合物中加入11mL碘代甲烷，將混合物加熱至100℃，保持2h。將混合物冷卻，加入150mL水，真空過濾收集固體。用幾份水洗滌固體，真空干燥，得到15.7g 2-溴-6碘-3-甲氧基吡啶，為褐色固體。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，3.91(s，3H)。
實施例2B2-溴-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶向5.0g(16.7mmol)2-溴-3-羥基-6-碘吡啶在300mL DMF中的溶液中加入7.6g(50mmol)氯二氟乙酸鈉和0.70g(17.5mmol)NaOH。將該淡棕色溶液攪拌下加熱至55℃，保持16小時，真空濃縮后，用150mL水稀釋，用2×150mL EtOAc萃取。將合并EtOAc部分濃縮，得到4.0g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色譜純化，用在己烷中的2％EtOA至在己烷中的4％EtOAc進行梯度洗脫，得到3.43g(59％收率)2-溴-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶，為淺黃色油狀物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(t，J＝72.0Hz，1H)，(s，3H)。
實施例32-環(huán)戊氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶在室溫下，向1.0g NaH(60％礦物油分散體)在8mL DMF中的混合物中小心地加入2.2mL環(huán)戊醇，將混合物在室溫下攪拌1h。加入4.95g 2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶在DMF(2mL)中的溶液，將混合物加熱至100℃，保持2h。將混合物冷卻至室溫，在Et2O(100mL)和水(100mL)之間分配。分離有機層，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用在己烷中的0％至10％EtOAc進行線性梯度洗脫，得到4.0g 2-環(huán)戊氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶，為褐色固體。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(m，1H)，3.81(s，3H)，2.0-1.8(m，2H)，1.8-1.7(m，4H)，1.7-1.5(m，2H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)2-環(huán)丁氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶b)2-環(huán)丙基甲氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶c)2，3-二甲氧基-6-碘吡啶d)2-環(huán)丙基甲氧基-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶e)3-二氟甲氧基-6-碘-2-甲氧基吡啶f)2-乙氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶g)6-碘-2-(2-丙基)氧基-3-甲氧基吡啶h)3-二氟甲氧基-6-碘-2-(2-丙基)氧基吡啶i)2-環(huán)丁氧基-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶j)6-碘-3-甲氧基-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基吡啶k)6-碘-3-甲氧基-2-[四氫呋喃-3-基]氧基吡啶實施例42-環(huán)戊氧基-5-氟茴香醚向4-氟-2-甲氧基苯酚(5.0g，35mmol)在100mL乙腈中的混合物中加入K2CO3(10g，72mmol)和溴環(huán)戊烷(10.7g，72mmol)。將混合物加熱至65℃，并攪拌18小時。將混合物在Et2O(250mL)和水(250mL)之間分配。分離醚層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到5.2g 2-環(huán)戊氧基-5-氟茴香醚，為黃色油狀物。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)2-環(huán)戊氧基-3-氟茴香醚b)5-氯-2-環(huán)戊氧基茴香醚c)2-環(huán)戊氧基-5-甲基茴香醚實施例51-環(huán)戊氧基-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯在0℃下，向2-環(huán)戊氧基-5-氟茴香醚(2.10g)在15mL乙酸酐的溶液中滴入0.90mL 70％硝酸。將混合物暖至室溫，攪拌0.5h然后小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。真空過濾收集固體，用多份水洗滌，真空干燥得到2.3g 1-環(huán)戊氧基-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯，為褐色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，6.70(d，J＝12.5Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.93(s，3H)，2.1-1.5(m，8H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)2-環(huán)戊氧基-3-氟-1-甲氧基-4-硝基苯b)4-氯-1-環(huán)戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯c)1-環(huán)戊氧基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯實施例65-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺將2.3g 5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基硝基苯在50mL EtOH中的溶液加入100mg 10％炭載鈀中，將混合物在30psi氫氣氣氛中振搖3h。將懸浮液通過硅藻土(celite)過濾，用幾份乙醇洗滌硅藻土濾墊。將溶液真空濃縮，得到2.0g 5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺，為黃色油狀物，不進一步純化。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺b)2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺c)5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯胺實施例73-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺向3-吡啶甲醛(2.2g，20mmol)在乙醇(100mL)中的混合物中加入3-氯-4-甲氧基苯胺(3.14g，20mmol)和對甲苯磺酸一水合物(2.0mg)。將反應(yīng)混合物攪拌16h，冷卻至0℃，在4h內(nèi)分批加入硼氫化鈉(0.87g，23mmol)。將反應(yīng)混合物緩緩暖至室溫，繼續(xù)攪拌16h。蒸發(fā)溶劑，將剩余的反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到2.2g 3-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺，為褐色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，8.53(d，J＝4.7Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝2.8Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.81(s，3H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)3-氟-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺實施例8AN-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺向烘干的充滿氬氣的25mL燒瓶中加入180mg 6-碘-3-甲氧基-2-((3R)-3-四氫呋喃基)氧基吡啶(0.56mmol)、111mg 3-氯苯基-N-(3-吡啶基甲基)胺(0.50mmol)、70mg NaOtBu(0.70mmol)、30mg Pd2dba3(0.033mmol)、20mg P(tBu)3.HBF4(0.69mmol)和5mL甲苯。將混合物在室溫下攪拌18小時，通過硅藻土過濾，將硅藻土填料用幾份甲苯洗滌，真空濃縮至5mL，并加樣至12g硅膠柱上。將產(chǎn)物用在己烷中的45％至55％EtOAc線性梯度洗脫，得到83mg N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，為黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.48(d，J＝3.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.3-7.1(m，3H)，7.1-6.9(m，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(m，1H)，5.14(s，2H)，4.0-3.7(m，4H)，3.79(s，3H)，2.10(m，2H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸叔丁酯c)3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯d)3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯g)3-[N-(6-異丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-異丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯i)3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯j)4-(N-{[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯k)4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯l)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-苯甲酸叔丁酯m)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2-(四氫呋喃-2-基)-2H-四唑-5-基)苯基]胺n)N-環(huán)己基-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺o)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺p)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸叔丁酯q)3-[N-(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯實施例8B3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯向3-氯-4-甲氧基苯基-N-(3-吡啶基甲基)胺(248mg，1mmol)和3-碘苯甲酸叔丁酯(450mg，1.5mmol)在10mL甲苯中的溶液中加入NaOtBu(150mg，1.5mmol)、Pd2dba3(18mg，0.02mmol)和P(tBu)3HBF4(12mg，0.04mmol)。將混合物攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾，加樣至硅膠柱(12g)上。將產(chǎn)物用在己烷中的30％至45％EtOAc梯度洗脫，得到3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯，為黃色油狀物。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯b)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔基酯c)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯d)3-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯e)3-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯f)4-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯g)4-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯h)4-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯i)3-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯j)N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺k)4-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯l)3-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯m)N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺n)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯o)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟芐基)氨基]苯甲酸叔丁酯
p)3-[(2，6-二氟芐基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸叔丁酯實施例93-[N-(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸將3-[N-(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯(652mg)吸收入在二氯甲烷中的10mL 20％TFA中，攪拌過夜。真空除去溶劑，將殘余物在50mL EtOAc和50mL水之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液將水部分調(diào)至pH為5-6，分離EtOAc層，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用EtOAc洗脫，得到440mg 3-[N-(6環(huán)戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，2H)，8.51(br，1H)，7.94(s，1H)，7.76(m，2H)，7.45-7.25(m，3H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.19(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30-5.10(m，3H)，3.75(s，3H)，1.70(m，6H)，1.45(m，2H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸c)3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸d)3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
g)3-[N-(6-異丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-異丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸i)3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸j)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸k)3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸l)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸m)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸n)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-苯甲酸o)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸p)3-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸q)3-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸r)4-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸s)4-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸t(yī))3-[N-(6-環(huán)戊氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸u)4-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸v)3-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸w)4-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸x)3-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸y)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸z)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟芐基)氨基]苯甲酸aa)3-[(2，6-二氟芐基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸實施例10N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺將N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)苯基]胺(180mg，0.34mmol)溶于THF(5mL)中，加入3mL 1N HCl。在室溫下6h后，用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物中和至pH＝5，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并EtOAc萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。將粗殘余物加樣至RediSep柱(10g硅膠)上，產(chǎn)物經(jīng)在MeOH中的0％至5％EtOAc線性梯度洗脫20分鐘，得到70mg N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.4-5.2(m，3H)，4.0-3.7(m，4H)，3.79(s，3H)，2.11(m，2H)。
實施例11N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺將4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg)吸收入在二氯甲烷中的10mL 20％TFA中，將混合物攪拌18h，濃縮，并在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到45mg N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺，為褐色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.47(d，J＝3.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，5.83(d，J＝8.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.57(s，2H)，4.6-4.3(m，2H)，4.0-3.8(m，4H)，3.75(s，3H)，3.28(m，2H)，2.81(m，2H)，2.13(m，2H)，1.9-1.6(m，4H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡啶-3-基甲基胺，b)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲基-吡啶-3-基甲基胺，c)(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺鹽酸鹽，d)(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，e)(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺，f)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，g)6-異丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，h)6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸鹽，
i)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，j)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺。
實施例12AN-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺將N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺(10mg)在二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.12mL)中的溶液加入含有苯磺酰氯(10mg)的小瓶中，將混合物攪拌18h。將混合物在EtOAc和水之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法純化，得到4mg N-(1-苯磺?；哙?4-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，為紅褐色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(br，2H)，7.78(d，J＝7.0Hz，2H)，7.7-7.5(m，4H)，7.20(m，1H)，6.98(d，J＝8.5，1H)，5.83(d，J＝8.5，1H)，5.22(m，1H)，4.51(s，2H)，4.12(m，1H)，4.0-3.8(m，2H)，3.8-3.7(m，2H)，3.73(s，3H)，2.37(m，2H)，2.2-1.9(m，3H)，1.9-1.6(m，5H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)N-(1-苯磺?；哙?3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，b)N-(1-甲磺?；哙?3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，c)1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮，d){4-[(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，e)(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺，f)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，g)6-異丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，h)6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸鹽，i)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，j)6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺。
實施例12BN-甲基-(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺向(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺(100mg)在二甲基乙酰胺(5mL)和CsCO3(200mg)中的溶液中加入甲基碘(15μL)。將混合物在60℃下加熱一小時，至全部原料都反應(yīng)完畢。將混合物傾入冰水和乙酸乙酯中。分離有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。所得棕色殘余物經(jīng)HPLC純化，得到10mg N-甲基-(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺。
MS(ES)m/z 397(M+H+)。
實施例134-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲?；鶀苯磺酰胺將4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸(50mg，0.14mmol)、4-氟苯磺酰胺(49mg，0.28mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(54mg，0.28mmol)和二甲基氨基吡啶(35mg，0.28mmol)的混合物吸收入二氯甲烷(1mL)中，并攪拌18h。將混合物在EtOAc(50mL)和20％乙酸胺水溶液之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠)純化，用100％EtOAc洗脫，得到38mg 4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲?；鶀苯磺酰胺，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.5-8.4(m，2H)，8.11(m，2H)，7.7-7.5(m，3H)，7.25(m，1H)，7.16(m，2H)，7.0-6.8(m，3H)，6.63(d，J＝9.0，2H)，4.92(s，2H)，3.89(s，3H)。
實施例14A3-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸在0℃下，向3-[{4-氟-3-甲氧基-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸乙酯(0.3g，0.78mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷溶液中加入BBr3溶液(5mL，1M，在CH2Cl2中)，將混合物暖至室溫，并攪拌一小時。用甲醇小心終止反應(yīng)物反應(yīng)，減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(30mL)中，加入濃HCl(1mL)，加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。用NaHCO3水溶液將殘余物堿化，用EtOAc萃取。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法(硅膠，20％丙酮，在CH2Cl2中)純化，得到0.12g 3-[{4-氟-3-羥基-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯。
實施例14B3-[4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸甲酯在室溫下，向3-[{4-氟-3-羥基-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯(0.12g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入(S)-3-羥基四氫呋喃(0.03g)、PPh3(0.13g)，然后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(0.12g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入MP-TsOH樹脂(0.3g)，將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，過濾收集樹脂，用CH2Cl2洗滌。然后加入在CH2Cl2中的10％Et3N釋放產(chǎn)物并濃縮，得到0.12g 3-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯。
實施例14C3-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸將3-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯和LiOH(50mg)在THF(2mL)和水(2mL)的混合物中的混合物在60℃下加熱過夜。將混合物冷卻，用稀釋的HCl水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物經(jīng)閃蒸色譜法(在CH2Cl2中的3％MeOH和0.5％AcOH)純化，得到3-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸。MS(ES)m/z 409(M+H+)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)4-[14-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基]-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸b)3-[(3-環(huán)戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸c)4-[(3-環(huán)戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸d)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸e)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸f)3-[(3-氟-芐基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸g)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸h)3-[(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸實施例15A2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯向4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.50g，8.3mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入噻唑-5-甲醛(0.98g，8.7mmol)，然后加入幾滴乙酸。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1h，然后分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.76g，17.7mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水和1N NaOH水溶液終止反應(yīng)物反應(yīng)，用二氯甲烷(3×)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機萃取液并濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃蒸柱色譜法純化，得到2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯，為褐色油狀物，收率為90％(2.04g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.64(d，J＝1.0Hz，2H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.23(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝0.8Hz，1H)，8.75(d，J＝0.7Hz，1H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)3-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸叔丁酯b)4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸叔丁酯c)(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-胺d)(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-胺e)(3-氟-芐基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺f)2-甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯g)2-甲氧基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯h)1-{2-甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酮i)(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-胺j)N-{2-甲氧基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-異丁酰胺實施例15B4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯向含有2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(698mg，2.51mmol)和4-溴苯甲酸叔丁酯(1.04g，4.05mmol)的圓底燒瓶中充入氬氣10分鐘，然后加入甲苯(5mL)和DME(5mL)。然后在氬氣氛下，將所得溶液轉(zhuǎn)移至含有Pd2(dba)3(117mg，0.128mmol)和氫氧化鈉粉末(200mg，5.0mmol)的schlenk燒瓶中。然后向schlenk燒瓶中加入三叔丁基膦(10重量％的己烷溶液，1.41mL，0.539mmol)。將所得混合物在60℃下加熱過夜，然后冷卻并通過硅藻土填料過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃蒸柱色譜法純化，得到710mg 4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，為橙色油狀物(62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(s，9H)，3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，5.22(s，2H)，6.58(d，J＝2.2，1H)，6.63(dd，J＝2.2，8.5，1H)，7.12(m，2H)，7.76(bs，1H)，7.78(d，J＝8.6，1H)，7.94(m，2H)，8.70(s，1H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)4-[(3-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯b)4-[(3-叔丁氧羰基-苯基)-吡啶-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯c)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯d)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯e)1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮f)3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯g)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯h)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯i)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯j)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯k)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯
l)3-[(3-氟-芐基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸乙酯m)3-[(3-異丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯實施例15C4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸向4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(710mg，1.56mmol)在甲醇-水-四氫呋喃(6mL，1∶1∶1/v∶v∶v)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(139mg，3.31mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下加熱過夜。減壓下除去有機揮發(fā)物。用乙酸乙酯洗滌水層，將兩層分離。用1HCl水溶液中和水層，然后用乙酸乙酯(9×)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到462mg 4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，為泡沫狀物(67％收率)。
實施例15D4-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯在室溫下，向4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸(462mg，1.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(225μL，2.62mmol)，然后加入DMF(2滴)。將所得混合物在室溫下攪拌一小時，然后濃縮至干，得到黃色泡沫狀物。然后在室溫下將粗產(chǎn)物溶于THF(10mL)中，之后加入NH4OH(4mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，得到371mg期望的苯甲酰胺，為白色泡沫狀物(80％收率)。MS(ES)m/z 440.3(M+H+)用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)3-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯b)3-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯c)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺d)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺實施例15E4-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸在室溫下，向4-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯(371mg，0.845mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(260μL，3.375mmol)。將反應(yīng)混合物用微波爐在110℃下加熱1h，然后真空下濃縮，并經(jīng)硅膠色譜法純化，得到214mg4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，為白色固體，收率66％。MS(ES)m/z 384(M+H+)。MP 196.7-196.8℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，5.38(s，2H)，6.79(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.43(bs，1H)，7.54(bs，1H)，7.78-7.88(m，4H)，8.97(s，1H)，12.59(bs，1H)。
用與上述方法相似的方法制備以下化合物。
a)4-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸b)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸c)3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲?；?苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸d)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸e)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸f)3-[(3-異丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸實施例164型磷酸二酯酶抑制活性的體外測量從表達重組PDE4酶的桿狀病毒感染的Sf9細胞中獲得人PDE4。將編碼hPDE-4D6的cDNA亞克隆至桿狀病毒載體中。
用桿狀病毒感染昆蟲細胞(Sf9)，并培養(yǎng)細胞至表達蛋白。將桿狀病毒感染的細胞溶解，并將溶解產(chǎn)物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE離子交換色譜將酶部分純化?？梢允褂镁幋a其它PDE4酶的cDNA重復此過程。
測定法4型磷酸二酯酶將環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)轉(zhuǎn)化為5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶將5’-AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。因此，PDE4與核苷酸酶的組合活性將cAMP轉(zhuǎn)化為腺苷。通過中性氧化鋁柱容易地將腺苷和cAMP分離。在該測定法中，磷酸二酯酶抑制劑阻斷cAMP向腺苷的轉(zhuǎn)化，因此PDE4抑制劑使腺苷減少。
將表達hPDE-4D6的細胞溶解產(chǎn)物(40μL)與50μL測定混合物和10μL抑制劑合并，在室溫下溫育12分鐘。測定組分的終濃度為0.4μg酶、10mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、3μM cAMP、0.002U 5’-核苷酸酶和3×104cpm[3H]cAMP。加入100μL沸騰的5mNHCl終止反應(yīng)。將每孔中的75μL反應(yīng)混合物等分部分轉(zhuǎn)移至氧化鋁柱(Multiplate；Millipore)上。通過在2000rpm下旋轉(zhuǎn)2分鐘將標記的腺苷洗脫至OptiPlate中；將150μl/孔的閃爍液體加入該OptiPlate中。將板密封，振搖約30分鐘，并用Wallac Triflux測定[3H]腺苷的cpm。
將所有測試化合物溶于100％DMSO中，并稀釋用于該測定法中，使DMSO的終濃度為0.1％。該濃度的DMSO不影響酶活性。
腺苷濃度的降低指示PDE活性的抑制。通過篩選從0.1nM至10000nM的化合物的6-12個濃度，然后用藥物濃度對3H-腺苷濃度作圖測定pIC50值。使用非線性回歸軟件(Assay Explorer)估算pIC50值。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物的IC50值低于1000nM，特別是低于100nM。
實施例17(方法A)大鼠被動回避試驗——關(guān)于學習和記憶的體內(nèi)測試按照以前描述的方法(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，and O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)進行該測試。儀器(型號E10-16SC，CoulboumInstruments，Allentown，PA)由雙隔區(qū)室組成，其中照亮隔區(qū)通過閘門與黑暗隔區(qū)連接。黑暗隔區(qū)的底面由不銹鋼桿組成，通過這些不銹鋼桿可以從直流電源傳遞足電擊。在開始實驗前的一日使所有的實驗組適應(yīng)該裝置環(huán)境。在訓練期間，將大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，體重250-350g)置于照亮隔區(qū)內(nèi)，背向閘門1分鐘，然后將門升起。記錄大鼠進入黑暗隔區(qū)的等待時間。大鼠進入黑暗隔區(qū)后，將門關(guān)閉，并施用0.5mA電擊，持續(xù)3秒。24小時后，給予大鼠0.1mg/kg MK-801或鹽水，30分鐘后注射鹽水或測試化合物(劑量為0.1-2.5mg/kg，i.p.)，30分鐘后開始該記憶試驗。再次將大鼠置于閘門開放的照亮隔區(qū)內(nèi)。記錄進入黑暗隔區(qū)的等待時間，至180秒，此時終止試驗。
通過方差分析(ANOVA)對所有的數(shù)據(jù)進行分析；用Kewman-Keuls檢驗進行個體比較。未試驗的大鼠平均需要少于30秒從照亮隔區(qū)進入黑暗隔區(qū)。但是電擊接觸后24小時，大多數(shù)預先用載體處理的大鼠沒有再次進入黑暗隔區(qū)；平均等待時間增加至175秒(p＜0.001)。與載體相比，預先用MK-801(0.1mg/kg)處理顯著地縮短了這一等待時間(p＜0.001)。MK-801的這一遺忘作用被實際測試化合物以劑量依賴性的方式統(tǒng)計學上顯著性的逆轉(zhuǎn)。
實施例17(方法B)大鼠放射臂迷宮任務(wù)——關(guān)于學習和記憶的體內(nèi)試驗按照以前描述的方法(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，and O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)進行該測試。初期籠養(yǎng)后5日，將大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，體重250-350g)置于八臂放射臂迷宮中(每臂高60×10×12cm；將迷宮升至地面上方70cm處)，適應(yīng)環(huán)境2日。然后將大鼠單獨在迷宮中心放置5分鐘，將食物團置于食物槽附近，隨后在第二日置于臂末端的槽中；每日進行兩次操作。然后，將隨機選擇的四只臂各裝一食物團作誘餌。將大鼠限制在中心平臺(直徑26cm)上，保持15秒，然后允許其在整個迷宮中自由移動，直至它收集到所有的食物團或者經(jīng)過10分鐘，哪個首先發(fā)生則采用哪個。記錄4個參數(shù)1)工作記憶錯誤，即在相同的試驗中進入已經(jīng)被訪問過的放有誘餌的臂的次數(shù)；2)參考記憶錯誤，即進入不放誘餌的臂的次數(shù)；3)進入臂的總次數(shù)；4)測試持續(xù)時間(秒)，即在迷宮中收集所有食物團花費的時間。如果在5次連續(xù)試驗中，工作記憶錯誤均為零，而平均參照記憶錯誤小于1，則大鼠開始藥物測試。向大鼠注射MK-801或鹽水，15分鐘后注射載體或測試活性劑，45分鐘后開始測試。在光照室內(nèi)進行實驗，該室包含幾個附加的迷宮可視提示物。
通過方差分析(ANOVA)對所有的數(shù)據(jù)進行分析；用Kewman-Keuls檢驗進行個體比較。與對照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加了工作記憶錯誤和參考記憶錯誤的頻率(p＜0.01)。通過給予實際測試化合物以劑量依賴性的方式統(tǒng)計學上顯著性的逆轉(zhuǎn)了MK-801的這一遺忘作用。
可以通過用本發(fā)明的一般或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件代替前述實施例中所用的反應(yīng)物和/或操作條件來重復前面的實施例并取得類似的成功。
雖然例示了本發(fā)明的特定化合物及其制備方法，但是顯然可以在不背離本發(fā)明的構(gòu)思或范圍的前提下改變和修改本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學可接受的鹽 其中A、B和D各自是N或CR5，其中A、B和D中至少一個是N；R1是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、OR6、COR6、CONR6或NR6COR10；R2是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、OR7、COR6、CONR6或NR6COR10；R3是具有1-8個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、氰基、C1-4-烷氧基或它們的組合取代一次或多次，部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的，在碳環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、C1-4-烷氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分飽和或完全飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、N-O、O或S，烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜芳基烷基是未取代的，在雜芳基部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次；R4是具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它們的組合取代一次或多次，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子是雜原子，所述雜芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和或部分飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代；R5是H、鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；R6是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次；R7是H或具有1-12個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有4-16個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，具有5-14個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基，所述碳環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代；R8是H，具有1-8個碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1-8個碳原子，部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的或者被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次，具有4-16個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次；L是單鍵或具有1-8個碳原子的其中一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二價脂族基團；R9是H，具有1-8個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，或者具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基或它們的組合取代一次或多次；且R10是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次；其中所述化合物不是5-氯-N-(3-氯苯基)-4，6-二氟-N-(4-甲氧基芐基)嘧啶-2-胺。
2.式II的化合物或其藥學可接受的鹽 其中A、B和D各自是CR5；R1是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、OR6、COR6、CONR6或NR6COR10；R2是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、OR7、COR6、CONR6或NR6COR10；R3是具有1-8個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、氰基、C1-4-烷氧基或它們的組合取代一次或多次，部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的，在碳環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、C1-4-烷氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分飽和或完全飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、N-O、O或S，烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜芳基烷基是未取代的，在雜芳基部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次；R4是具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它們的組合取代一次或多次，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子是雜原子，所述雜芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和或部分飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈交酋；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、苯磺?；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代；R5是H、鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；R6是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次；R7是H或具有1-12個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有4-16個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，具有5-14個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基，所述碳環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代；R8是H，具有1-8個碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1-8個碳原子，部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的或者被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次，具有4-16個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、苯氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次；L是單鍵或具有1-8個碳原子的其中一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二價脂族基團；R9是H，具有1-8個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，或者具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或它們的組合取代一次或多次；且R10是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次；其中R1是OR6和/或R2是OR7，而且如果R1是OR6且R2是OR7，則至少一個R5不是H或R4是取代或未取代的飽和雜環(huán)基。
3.根據(jù)式III的化合物或其藥學可接受的鹽 其中A、B和D各自是N或CR5；R1是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基或OR6；R2是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基或OR7；R3是具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分飽和或完全飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、N-O、O或S，烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜芳基烷基是未取代的，在雜芳基部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次；R4是具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它們的組合取代一次或多次，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子是雜原子，所述雜芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和或部分飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⒈交酋；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⒈交酋；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代；R5是H、鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；R6是H或具有1-4個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素取代一次或多次；R7是H或具有1-12個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有4-16個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，具有5-14個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基，所述碳環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，且具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代；R8是H，具有1-8個碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1-8個碳原子，部分不飽和的碳環(huán)-烷基基團，其中碳環(huán)部分具有5-14個碳原子，而烷基部分具有1-5個碳原子，且所述碳環(huán)-烷基基團是未取代的或者被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合取代一次或多次，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或被鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次，具有4-16個碳原子的環(huán)烷基烷基，所述環(huán)烷基烷基是未取代的或者在環(huán)烷基部分和/或烷基部分中被鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合取代一次或多次，具有6-14個碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，所述雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或它們的組合取代一次或多次，或者雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)部分是飽和、部分飽和或不飽和的，且具有5-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是N、O或S原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基基團是未取代的，在雜環(huán)部分中被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代一次或多次；L是單鍵或具有1-8個碳原子的其中一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二價脂族基團；R9是H，具有1-8個碳原子的烷基，所述烷基是支鏈或非支鏈的且是未取代的或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它們的組合取代一次或多次，具有7-19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14個碳原子，而烷基部分是支鏈或非支鏈的，具有1-5個碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被鹵素、氰基、具有1-4個碳原子的烷基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-替代，或者具有6-14個碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；蛩鼈兊慕M合取代一次或多次；且其中R1是OR6和/或R2是OR7；且如果A、B和D各自是CR5，則R1和R2中至少一個是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基或具有1-4個碳原子的鹵代烷基，至少一個R5是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基，或者R4是飽和雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是OR6和/或R2是OR7。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A、B和D之一是N，且其余是CR5。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是OR6，且R4是取代或未取代的飽和雜環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是OR7，且R4是取代或未取代的飽和雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是OR6，R2是OR7，且R4是取代或未取代的飽和雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是OR6，且至少一個R5不是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是OR7，且至少一個R5不是H。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是OR6，R2是OR7，且至少一個R5不是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2中至少一個是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基或具有1-4個碳原子的鹵代烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中至少一個R5是鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基或具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和/或R2是COR6、CONR6或NR6COR10。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R1是鹵素或OR6，且R6是烷基或鹵代烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R2是鹵素或OR7，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基或鹵代烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-2之任一項的化合物，其中R3是芳基烷基或雜芳基烷基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R3是芐基或吡啶基甲基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R4是取代或未取代的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R4是取代或未取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R4是環(huán)己基、哌啶基或苯基，其在每種情況下均取代或未取代的。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R4是被羧基、氰基、四唑和/或L-R8取代的苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R4至少被R8-L-單取代，且L是單鍵或具有1-8個碳原子的其中至少一個-CH2-基團被-SO2NR9、-NR9-、-NR9CO-、-CONR9-、-CO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-、-SO2-或-NR9SO2-替代的二價脂族基團。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R8是甲基、乙基、丙基或苯基，其在每種情況下均是未取代或取代的。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R9是H、具有1-4個碳原子的烷基或芳基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R5是H、F或甲基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物，其中A是N或CR5，B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是吡啶基甲基、氟芐基或2，6-二氟芐基，R4是芳基、環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基，其在每種情況下均是取代或未取代的，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基，R6是取代或未取代的烷基，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或飽和雜環(huán)基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
28.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物，其中A是N或CR5，B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是吡啶基甲基、氟芐基、2，6-二氟芐基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基，R6是取代或未取代的烷基，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或飽和雜環(huán)基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R3是吡啶基甲基、氟芐基或2，6-二氟芐基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物，其中A是N，B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的哌啶基，R6是未取代的烷基或CHF2，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或四氫呋喃基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R3是吡啶基甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物，其中A是N，B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是鹵素或OR7，R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是環(huán)己基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的哌啶基，R6是未取代的烷基或CHF2，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或四氫呋喃基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中R3是3-吡啶基甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物，其中A是N，且B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是OR7，R3是雜芳基烷基，R4是取代或未取代的雜環(huán)基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基，R6是烷基，R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
35.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物，其中A、B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是F或Cl，R3是吡啶基甲基、氟芐基、2，6-二氟芐基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是取代或未取代的芳基，且R6是取代或未取代的烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R3是吡啶基甲基、氟芐基或2，6-二氟芐基。
37.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物，其中A、B和D各自獨立地是CH，R1是OR6，R2是F或Cl，R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是取代或未取代的苯基，且R6是CH3。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R3是3-吡啶基甲基。
39.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物，其中A、B和D各自獨立地是CR5，R1是鹵素，R2是OR7，R3是雜芳基烷基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基，且R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或飽和雜環(huán)基，其在每種情況下均是取代或未取代的。
40.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物，其中A、B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是鹵素，R3是雜芳基烷基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基，且R6是取代或未取代的烷基。
41.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A、B和D各自獨立地是CR5，R1是COR6或CONR6，R2是OR7，R3是雜芳基烷基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基，且R7是取代或未取代的烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A、B和D各自獨立地是CR5，R1是OR6，R2是CONR6或NR6COR6，R3是雜芳基烷基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、鹵素或者取代或未取代的烷基，R6是H或烷基，R7是取代或未取代的烷基，R10是H或烷基。
43.一種化合物，所述化合物選自4-{N-[4-甲氧基-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)苯基]吡啶-3-基甲基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸，3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-異丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5-二氟甲氧基-6-異丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-環(huán)丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲?；鶀苯磺酰胺，3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，N-(1-苯磺?；哙?3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，N-(1-甲磺?；哙?3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡啶-3-基甲基胺，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲基-吡啶-3-基甲基胺，4-(N-{[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯，N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺，4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-苯甲酸，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺，N-環(huán)己基-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，3-{N-[5-甲氧基-6-(四氫呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸，3-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(2-氯-5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(3-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，4-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，N-(5-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，4-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，N-(5-環(huán)戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟芐基)氨基]苯甲酸，3-[(2，6-二氟芐基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸，以及其藥學可接受的鹽，其中旋光化合物可以是它們的單獨對映體形式或其混合物形式，包括外消旋混合物。
44.一種化合物，所述化合物選自(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺鹽酸鹽，(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，(6-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺，{4-[(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，(6-環(huán)戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺，3-[{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，4-{4-氟-3-(R)-(四氫呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-環(huán)戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，4-[(3-環(huán)戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-氟-芐基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸，3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮，3-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯，4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，4-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-噻唑-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲?；?苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]苯甲酸，4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，3-[(3-異丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，6-異丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，6-異丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸鹽，6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸鹽，6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，6-(環(huán)戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺，以及其藥學可接受的鹽，其中旋光化合物可以是它們的單獨對映體形式或其混合物形式，包括外消旋混合物。
45.一種藥物組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物和藥學可接受載體。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的組合物，其中所述組合物含有0.1-50mg所述化合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的組合物，其中所述組合物還包含選自如下的其它藥學活性劑鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑、膽堿酯酶抑制劑或它們的任意組合。
48.根據(jù)權(quán)利要求45的組合物，其中所述組合物還包含選自如下的其它藥學活性劑鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑、膽堿酯酶抑制劑或它們的任意組合。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中所述其它藥學活性劑是多奈哌齊。
50.一種在需要提高認知的患者中提高認知的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/日。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述患者是人。
53.一種治療患有認知障礙或下降的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述患者是人。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述患者患有記憶障礙。
56.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/日。
57.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中所述患者患有由下述疾病導致的記憶障礙阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、衰老、頭部創(chuàng)傷、中風、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性硬化性癡呆、HIV或心血管疾病。
58.一種治療患有與cAMP水平降低相關(guān)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
59.一種在患者中抑制PDE4酶活性的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
60.一種治療患有由神經(jīng)變性疾病引起的記憶障礙的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
61.一種治療患有由急性神經(jīng)變性病癥引起的記憶障礙的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
62.一種治療患有變應(yīng)性疾病或炎性疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
63.一種治療患有精神分裂癥、雙相或躁狂抑郁、重癥抑郁、藥物成癮和/或嗎啡依賴的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
64.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述患者患有精神分裂癥。
65.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述患者患有雙相病癥。
66.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述患者患有躁狂抑郁。
67.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述患者患有重癥抑郁。
68.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述患者患有藥物成癮。
69.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述患者患有嗎啡依賴。
70.一種治療患有以PDE4水平升高為特征的精神病的患者的方法，其中所述精神病是一種抑郁癥，所述方法包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、43和44之任一項的化合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中所述患者患有躁狂抑郁。
72.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中所述患者患有重癥抑郁。
73.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中所述患者患有與精神病癥有關(guān)的抑郁癥。
74.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中所述患者患有與神經(jīng)病癥有關(guān)的抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過新化合物例如N－取代二芳基胺類似物來實現(xiàn)PDE4抑制。本發(fā)明的化合物是式I的化合物，其中A、B、D、R
文檔編號A61K31/4545GK1922144SQ200480041276
公開日2007年2月28日 申請日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者理查德·舒馬赫, 阿倫·霍珀, 羅伯特·杜恩, 埃里克·屈斯特, 阿肖克·特西姆, 托馬斯·E·雷瑙, 瓊·卡隆, 弗朗西斯科·塔拉馬斯, 薩拉達·拉巴迪 申請人:記憶藥物公司, F·霍夫曼-拉羅氏股份公司