專利名稱：Ⅱ型糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防糖尿病及其相關(guān)癥狀和狀況的方法和多種組合物和制劑。具體地，本發(fā)明涉及用于治療II型糖尿病和相關(guān)狀況的基于檄樹(Morinda citrifolia)的方法和類藥營養(yǎng)品(nutraceutical)制劑。另外，本發(fā)明提供用于抑制將來的或另外的糖尿病的發(fā)作或減少發(fā)作可能性的基于檄樹的方法和類藥營養(yǎng)品制劑。本發(fā)明適合于治療和預(yù)防哺乳動物特別是人通常經(jīng)歷的糖尿病。
背景技術(shù)：
糖尿病是復(fù)雜的慢性病，其在美國影響許多人。更具體地，糖尿病是以由胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷、或其兩者產(chǎn)生的高血糖水平為特征的一類疾病。其特征在于葡萄糖的正常胰島素相關(guān)性利用的進行性破壞。為了適當?shù)剡\行，身體對葡萄糖的應(yīng)用必須包括從胰腺平衡性地輸出胰島素，用于有效地將葡萄糖轉(zhuǎn)運到其它器官和組織用于儲存。任何胰島素失調(diào)或敏感性喪失都可以引起葡萄糖的慢性過剩，引起糖尿病。
據(jù)估計在美國總共有一千五百七十萬人，約占人口數(shù)的5.9％，患有各種形式的糖尿病。其中，一千零三十萬人被實際診斷為患有糖尿病，而其它推測的另外的五百四十萬人未被確診。
糖尿病可與嚴重的并發(fā)癥和早亡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與沒有患有糖尿病的那些人相比，患有糖尿病的中年人的死亡率高達兩倍。此外，在1996，糖尿病死亡超過193,000例，并且是同一年美國死亡證明中的第七位主要原因。
糖尿病在成人中特別普遍。約六百三十萬年齡超過65歲(該年齡組的所有人的18.4％)的人患有糖尿病。據(jù)估計，超過20歲的所有成人中有8.2％患有糖尿病。在不到20歲的兒童中，0.16％患有糖尿病，雖然該百分比較小，但是也是很大的數(shù)字。
據(jù)估計，僅在今年，將有約798,000個美國人被確診患有糖尿病。在美國，估計的治療費用每年總計九千八百萬。這個問題還通過以驚人的速度增加的成年型糖尿病、以及在更低年齡發(fā)作的事實而變得復(fù)雜。根據(jù)CDC統(tǒng)計，在1990-1998，糖尿病增加33％，76％的增加發(fā)生在30-39歲。II型糖尿病很少在40歲之前或在40歲以上發(fā)作。然而，這種類型的糖尿病也在年青的成人甚至是兒童中出現(xiàn)。該疾病經(jīng)常在年輕的受害者確診之前對他們造成永久性損傷。
有幾種類型的糖尿病。I型糖尿病在年輕的兒童中發(fā)病，并且通常是由身體不能產(chǎn)生胰島素所引起的。I型糖尿病以前被稱為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或幼年型糖尿病。根據(jù)CDC，I型糖尿病占所有糖尿病確診病例的5％到10％。I型糖尿病的危險因素不如II型糖尿病那樣清晰，但是在這類糖尿病的發(fā)展過程中牽涉自身免疫、遺傳學(xué)、和環(huán)境因素。
II型糖尿病在生命后期形成，通常是器官和組織喪失其有效響應(yīng)胰島素的能力。II型糖尿病以前被稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或成年型糖尿病。根據(jù)CDC評價，II型糖尿病占所有糖尿病確診病例的約90％到95％。II型糖尿病的危險因素包括較高年齡、肥胖、糖尿病家族史、妊娠糖尿病病史、葡萄糖耐受性變?nèi)?、運動不足(physicalinactivity)、和人種/種族。如前所述，非裔美國人、西班牙裔/拉丁美洲裔美國人、美國印地安人、和一些亞裔美國人和太平洋島上居民具有特別高的II型糖尿病風險。
美國糖尿病協(xié)會(The American Diabetes Association)估計，患有糖尿病的人中91％患有II型糖尿病。I型糖尿病(自身免疫性疾病)源于其中胰島素分泌幾乎停止的胰腺β細胞破壞，而II型糖尿病是由于不同程度的胰島素分泌削弱和不能適當?shù)乩靡葝u素(胰島素抵抗(insulinresistance))。胰島素顆粒從胰腺β細胞分泌。在控制胰島素釋放中涉及二種離子通道，鉀通道和鈣通道。當血糖水平升高時，鉀通道關(guān)閉，鈣通道打開，引起鈣離子內(nèi)流到β細胞中。產(chǎn)生的β細胞中鈣離子的增加引起胰島素釋放。當血糖水平下降時，鉀通道再次打開，胰島素的釋放降低蛋白-酪氨酸磷酸酶1B(“PTP1B”)已經(jīng)被牽涉作為胰島素作用的負調(diào)節(jié)物和作為胰島素耐受型和非胰島素依賴型糖尿病發(fā)病機理中可能的介質(zhì)。抑制PTP1B和預(yù)防胰島素受體負調(diào)節(jié)已被提出用于治療II型糖尿病的幾個目標中的一些。
蛋白質(zhì)在酪氨酸氨基酸殘基處的磷酸化在許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、致瘤性轉(zhuǎn)化、和控制有絲分裂周期中是重要的調(diào)控組分。如通過絲氨酸或蘇氨酸磷酸化調(diào)節(jié)的系統(tǒng)中一樣，蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基處的磷酸化是可逆的。該反應(yīng)由蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases；蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酯磷酸水解酶)所催化。這些酶好象對于磷酸蘇氨?；鞍踪|(zhì)是高度特異性的，并且與蛋白質(zhì)-絲氨酸磷酸酶或蛋白質(zhì)-蘇氨酸硫酸酯酶或酸和堿性磷酸酶具有很少的相似性。
妊娠糖尿病為第三種糖尿病，其發(fā)病很少但是在所有妊娠中有顯著的百分比，并且通常隨妊娠而終止。糖尿病中有較小百分比也可源于特異性的遺傳學(xué)綜合癥、手術(shù)、藥物、營養(yǎng)不良、感染、和其它疾病。
與這些狀況有關(guān)的葡萄糖長期過剩損害身體的血管并引起身體器官的衰弱和最終引起死亡。任何一種形式的糖尿病都是具有嚴重和有害的健康后果的疾病。如果不進行治療，糖尿病可以引起視網(wǎng)膜變性和失明、腎和神經(jīng)損傷，并且可以促進動脈粥樣硬化。在極個別情況下，糖尿病可導(dǎo)致截肢和死亡。
對于許多沒有及時得到治療的美國人來說，有害的后果不僅僅是可能性，而且是痛苦的事實。根據(jù)CDC，每年有12,000-24,000名美國人由于糖尿病失明，并且約27,900人患有與該狀況有關(guān)的腎衰竭。每年進行超過55,000例糖尿病相關(guān)的截肢術(shù)。與無糖尿病的患者相比，糖尿病患者的心臟病患病可能性為二到四倍，中風患病可能性為二到四倍，死于流感和肺炎并發(fā)癥的可能性為三倍。
據(jù)CDC報導(dǎo)的其它糖尿病相關(guān)性狀況包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其通常包括腳或手的感覺或疼痛削弱、胃中食物消化減慢、腕管綜合征、和其它神經(jīng)問題；牙周病，其是可以引起牙齒脫落的一種類型的牙齦疾??；妊娠并發(fā)癥，包括嬰兒的先天畸形和死亡；和其它并發(fā)癥如糖尿病性酮酸中毒和高滲性非酮癥昏迷。
醫(yī)療從業(yè)人員采取三個策略來治療糖尿病。第一，減少葡萄糖吸收，其可以通過嚴格控制的飲食而實現(xiàn)。第二，減少肝臟的葡萄糖合成。第三，促進葡萄糖代謝。理想地，最有效的治療能夠利用I型糖尿病的所有治療方法。然而，由胰腺產(chǎn)生胰島素的缺乏使得I型糖尿病特別難以控制。治療需要嚴格的方案，其通常包括仔細計算的飲食、有計劃的身體活動、一天數(shù)次的家庭血糖檢驗、和每日多次的胰島素注射。
藥物在糖尿病的治療中起到重要作用。藥物如糖苷酶抑制劑(Glucobai)、淀粉酶、格列本脲、和煙酰胺是有效的控制藥物。I型糖尿病的治療起到維持血糖在接近正常水平的作用，并且可能需要家庭血糖檢驗和每日多次的胰島素注射。
對于II型糖尿病患者，建議的治療從飲食和鍛煉開始。如果兩種方法沒能實現(xiàn)血糖水平得到控制，可以使用糖尿病處方藥物。用于治療II型糖尿病的最通常的處方藥物類別為1)刺激胰島素分泌的藥物；和2)使細胞對胰島素作用敏化的藥物。藥物通過阻斷鉀通道刺激胰島素分泌。令人遺憾的是，這些藥物的副作用可使人感覺不愉快和痛苦。副作用包括低血糖、腹痛、皮疹或發(fā)癢、體重增加、腎臟問題、疲勞、暈眩短暫發(fā)作、腫脹(gloating)和腹瀉。除了與常規(guī)的口服藥物有關(guān)的使人不愉快的副作用之外，這種藥物有兩個問題。一個是胰島素響應(yīng)鉀通道阻斷的突然涌出。理想地，胰島素應(yīng)該在進食之后當葡萄糖水平較高時分泌。然而，由藥物刺激的胰島素釋放可能不在適當?shù)臅r候發(fā)生或可能過度發(fā)生，引起血糖水平的較大降低或低血糖，其是具有神經(jīng)病學(xué)副作用的危險狀況。另一個問題是長期使用藥物可能引起胰島素顆粒退化，使得它們不得不更努力地工作。
各個公司已經(jīng)在尋找通過誘導(dǎo)β細胞內(nèi)的第二信使刺激胰島素分泌的藥物。這些第二信使在基因水平起作用，從而刺激胰島素的產(chǎn)生和增強胰島素從顆粒釋放。其益處在于β細胞根據(jù)需要和特別是在進食后分泌胰島素的改善的效能。一種感興趣的第二信使為cAMP。
因此，提供安全的非處方制劑用于治療糖尿病和增加或甚至代替現(xiàn)有的用于糖尿病的治療和制劑是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過采取措施以降低糖尿病或相關(guān)狀況發(fā)展的可能性為患有糖尿病的人類提供安全和便利的機會，以及利用天然的制劑和治療方法治療現(xiàn)有的糖尿病狀況的機會。
因此，本發(fā)明的一些實施方案提供用于治療糖尿病和相關(guān)狀況的類藥營養(yǎng)品制劑。
本發(fā)明的一些實施方案提供包括一種或多種加工的檄樹產(chǎn)品的類藥營養(yǎng)品制劑，檄樹產(chǎn)品在類藥營養(yǎng)品制劑中作為活性組分。
本發(fā)明的一些實施方案平衡胰島素的輸出量，用于調(diào)節(jié)和維持適當?shù)难撬健?br> 另外，本發(fā)明的一些實施方案提供用于治療糖尿病的各種方法和制劑，其包括給用各種形式的加工的檄樹產(chǎn)品。
根據(jù)前述，和根據(jù)本文中具體和廣泛描述的本發(fā)明，本發(fā)明的特征為類藥營養(yǎng)品制劑，其被設(shè)計為用于治療糖尿病及其相關(guān)狀況和癥狀、以及用于使胰島素輸出量和隨后的葡萄糖轉(zhuǎn)移平衡和正?；?、和用于將它們維持在適當?shù)姆秶鷥?nèi)。
類藥營養(yǎng)品制劑或組合物包括一種或多種加工的檄樹產(chǎn)品作為活性組分，加工的檄樹產(chǎn)品得自印度桑樹植物并且如本文中所述生產(chǎn)和具體實施。類藥營養(yǎng)品也可包括其它組分，如食物或膳食補充劑、水、等等。
加工的檄樹產(chǎn)品包括以下的一種加工的檄樹提取物、檄樹葉熱水提取物、加工的檄樹葉乙醇提取物、加工的檄樹葉汽餾提取物、加工的檄樹果汁(fruit juice)和果汁濃縮物、加工的檄樹醬汁(puree juice)或醬汁濃縮物、加工的檄樹膳食纖維、加工的檄樹油或油提取物、和加工的檄樹葉提取物。類藥營養(yǎng)品制劑可以另外包括其它組分，如載體介質(zhì)、水、其它果汁、等等；并且其形式可為液體、凝膠、膠囊、片劑、濃縮溶液、粉末、或任何其它類型的食品。另外，加工的檄樹產(chǎn)品可具體為適于靜脈注射或系統(tǒng)釋放或給用的制劑形式。
本發(fā)明另外的特征在于將類藥營養(yǎng)品制劑(更合適地說，無論是哪種具體形式的加工的檄樹產(chǎn)品)給用或引入到哺乳動物(特別是人類)的身體中用于治療和預(yù)防糖尿病及其相關(guān)狀況以及通過使胰島素輸出量和葡萄糖轉(zhuǎn)移正?；档吞悄虿“l(fā)病可能性的幾種方法。
在一個示例性的實施方案中，本發(fā)明的特征在于治療和預(yù)防糖尿病的方法。在另一個示例性的實施方案中，本發(fā)明的特征在于用于降低發(fā)病可能性或感染糖尿病可能性的方法。在另一個示例性的實施方案中，本發(fā)明的特征在于減少肝臟中葡萄糖合成的方法。在另一個示例性的實施方案中，本發(fā)明的特征在于促進葡萄糖代謝的方法。在另一個示例性的實施方案中，本發(fā)明的特征在于抑制消化道中葡萄糖吸收的方法。最后，在另一個示例性的實施方案中，本發(fā)明的特征在于改善全面的葡萄糖耐受的方法。
在以下說明和權(quán)利要求中闡述本發(fā)明的這些和其它特征和優(yōu)點，或使本發(fā)明變得更加顯而易見?？赏ㄟ^在權(quán)利要求中具體指出的手段和組合實現(xiàn)和獲得所述特征和優(yōu)點。此外，本發(fā)明的特征和優(yōu)點可通過實踐本發(fā)明進行了解，或如以下所述從說明書變得顯而易見。
優(yōu)選實施方案的詳細說明本發(fā)明通過采取措施以降低糖尿病或相關(guān)狀況發(fā)展的可能性為患有糖尿病的人類提供安全和便利的機會，以及利用天然的制劑和治療方法治療現(xiàn)有的糖尿病狀況的機會。
將本發(fā)明的下列內(nèi)容分成三個副標題組即“對檄樹的一般討論和用于制備加工的檄樹產(chǎn)品的方法”、“給用的制劑和方法”、和“糖尿病的治療”。使用副標題僅僅是為了讀者的方便，不應(yīng)理解為任何限制。
應(yīng)該容易地理解，可以將本文種總體說明的本發(fā)明元素以廣泛不同的形式進行安排和設(shè)計。因此，下面對本發(fā)明體系和方法的實施方案的更詳細描述不是為了限制本發(fā)明所要求的范圍，而僅僅代表本發(fā)明目前的優(yōu)選實施方案。
1.對檄樹的一般討論和用于制備加工的檄樹產(chǎn)物的方法印度桑樹或諾麗植物的學(xué)名為Morinda Cihifolia L.(檄樹)，是高達10m的灌木或小樹。葉對生，橢圓形或卵圓形。小白花被包含在肉質(zhì)的球形頭狀花序中。果實巨大，肉質(zhì)，卵形。成熟時，為乳白色并可食用，但是具有邪雜味以及臭味。該植物土生于東南亞并且在早期傳播到從印度到東波利尼西亞的廣泛地區(qū)。它在野外隨意生長，并且已經(jīng)可以培養(yǎng)在種植園中并且可在小片土地上小規(guī)模的單獨生長。檄樹花朵小，白色，3到5個裂片，管狀，芳香并且約1.25cm長。花朵發(fā)育成由許多融合成卵形，橢圓或者圓塊狀體的小核果組成的復(fù)合果，蠟狀，白色或者淺綠色-白色淺黃色半透明的外殼。果實在其表面有“眼兒”類似于馬鈴薯。果實多汁，味苦，暗-黃色或者淺黃色-白色并且含大量紅-褐色，硬的長方形-三角形的有翼2-室果核，每個含四顆種子。
完全成熟的果實具有類似腐敗乳酪的明顯臭味。雖然一些國家的人將果實作為食物食用，檄樹植物最普遍的應(yīng)用是作為紅以及黃色染料來源。近來，已經(jīng)有人開始對檄樹植物的營養(yǎng)以及健康價值感興趣，下面將進一步進行描述。
因為檄樹果實對所有實際目的是不可食用的，所以為了使其美味以供人消費，并將其包括在用于預(yù)防、抑制和/或治療乳腺癌的類藥營養(yǎng)品中，必須將果實加工。經(jīng)加工的檄樹果汁的制備可以通過從成熟的檄樹果實的果汁和果肉中分離種子和果皮；從果汁過濾掉果肉；和將果汁包裝進行?；蛘撸粚⒐b起來，而是立即將果汁作為組分包括在另一種食品中，進行冷凍或巴氏滅菌。在某些實施方案中，可將果汁和果肉做成泥，成為均勻摻混物，用于與其它成分混合。其它方法包括將果實和果汁冷凍干燥?？稍谏a(chǎn)最終的果汁產(chǎn)品過程中將果實和果汁重新組構(gòu)。還有的其它方法包括在被撕捏前將果實和果汁風干。
本發(fā)明具體地利用得自檄樹植物葉的提取物，但是還考慮了使用果汁、果泥、和得自檄樹植物的油。在目前優(yōu)選的生產(chǎn)檄樹果汁的方法中，果實通過人工或機械設(shè)備進行挑選。果實可以在其直徑最小為一英寸(2-3cm)和最大12英寸(24-36cm)時收獲。優(yōu)選果實具有從深綠色到黃綠色直到白色的顏色，以及中間顏色。在收獲之后和進行任何加工前對果實進行充分清洗。
使果實熟化或老化0到14天，大多數(shù)果實可以保持2到3天。通過將果實置于設(shè)備上使其不接觸地面而使果實熟化或老化。優(yōu)選在老化過程中用織物或網(wǎng)狀材料覆蓋，但是也可以不用覆蓋而進行老化。當準備好進一步加工時，果實為淺色的，為淺綠色、淺黃色、白色或半透明的顏色。檢查果實是否損壞、顏色太綠和堅硬。從合格的果實中分出變質(zhì)和較硬的不合格果實。
優(yōu)選將經(jīng)過熟化和老化的果實放在塑料制成的容器中用于進一步加工和運輸。老化果實的容器可保持0到30天。大多數(shù)果實容器在加工前保持7到14天。在進一步加工前，可選擇性地將容器儲存在冷卻條件下。將果實從儲存容器中拆包并通過手動或機械分離器進行加工。從果汁和果肉分離種子和果皮。
可將果汁和果肉包裝在容器中，用于儲存和運輸?；蛘?，可以立即將果汁和果肉加工為最終的果汁產(chǎn)品。容器可以在冷卻、冷凍、或室溫條件下儲存。
優(yōu)選將檄樹果汁和果泥混合為均勻的摻混物，然后將它們與其它成分混合，其它成分如調(diào)味劑、甜味劑、營養(yǎng)成分、植物、和著色劑。優(yōu)選將最終的果汁產(chǎn)品加熱并在最低181(83℃)到最高212(100℃)下進行巴氏滅菌。
生產(chǎn)的另一個產(chǎn)品為檄樹果泥和醬汁，都可為濃縮物或稀釋的形式。果泥基本上是與種子分離的果肉，并且與本文中所述的果汁產(chǎn)品不同。
將每種產(chǎn)品填充并密封到可經(jīng)受加工溫度的塑料、玻璃、或其它適合材料的最終容器中。將容器維持在填裝溫度，或可迅速地冷卻然后置于運輸容器中。優(yōu)選包扎運輸容器的材料和方式為使得可以維持或控制最終容器中產(chǎn)品的溫度。
可通過使用過濾設(shè)備從果汁分離果肉而進一步加工果汁和果肉。優(yōu)選過濾設(shè)備包括但不限于離心傾析器、規(guī)格為0.01微米到最大2000微米、更優(yōu)選小于500微米的網(wǎng)狀過濾器、壓濾機、反滲透過濾，和任何其它的標準市售過濾裝置。優(yōu)選操作的過濾壓力為0.1psig到最大約1000psig。優(yōu)選流速為0.1g.p.m.到最大1000g.p.m.，更優(yōu)選為5到50g.p.m.。將濕果肉洗滌和過濾至少一次到最多10次，以從果肉除去任何果汁。濕果肉的纖維含量通常為10到40重量％。優(yōu)選濕果肉在最低18(83℃)的溫度下進行巴氏滅菌，然后包裝在桶中用于進一步加工或制成高纖維產(chǎn)品。
干燥可進一步加工濕漿。干燥的方法可包括冷凍干燥、轉(zhuǎn)鼓式干燥、盤式干燥、曬干、和噴霧干燥。干燥的檄樹果肉可包括0.1到15重量％、更優(yōu)選為5到10重量％的含水量。優(yōu)選干燥的漿狀物具有0.1到30重量％、更優(yōu)選為5到15重量％的纖維含量。
高纖維產(chǎn)品可包括濕或干的檄樹果肉、補充的纖維組分、水、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和/或營養(yǎng)成分。補充的纖維組分可包括基于植物的纖維產(chǎn)品，市售的或私下開發(fā)的。一些代表性的纖維產(chǎn)品的例子為瓜爾膠、阿拉伯樹膠、大豆蛋白纖維、燕麥纖維、豌豆纖維、無花果纖維(fig fiber)、桔漿液囊、羥甲基纖維素、纖維素、海草、食物級木材或木漿、半纖維素等等。其它補充的纖維組分可來源于谷物或谷物產(chǎn)品。這些其它纖維原材料的濃度典型地為0到最多30重量％，更優(yōu)選為10到30重量％。
代表性的甜味劑可包括但不限于來源于谷物、糖用甜菜、甘蔗、馬鈴薯、木薯淀粉、或可以化學(xué)或酶促轉(zhuǎn)化為結(jié)晶性糖塊、糖粉、和/或糖漿的其它含淀粉的來源的天然的糖。此外，甜味劑可以包括人造的或高強度的甜味劑，其中一些為阿司帕坦、三氯半乳蔗糖、stevia、糖精等。甜味劑的濃度可為制劑的0到50重量％，更優(yōu)選為約1到5重量％。
代表性的調(diào)味劑可包括但不限于人造的和/或天然的調(diào)味劑或有助于適口性的組分。調(diào)味劑的濃度可為例如制劑的0到最多15重量％。著色劑可包括食物級人造或天然的著色劑，其濃度范圍為制劑的0到最多10重量％。
代表性的營養(yǎng)成分可包括濃度為0到最多10重量％的維生素、礦物質(zhì)、微量元素、藥草、植物提取物、生體活性的化學(xué)制品和化合物?？梢约尤氲嚼w維組合物中的維生素的例子包括但不限于族維生素A、B1到B12、C、D、E、葉酸、泛酸、生物素等等?？梢约尤氲嚼w維組合物中的礦物質(zhì)和微量元素的例子包括但不限于鈣、鉻、銅、鈷、硼、鎂、鐵、硒、錳、鉬、鉀、碘、鋅、磷、等等。藥草和植物提取物包括但不限于紫苜蓿草、蜂花粉、小球藻粉末、Dong Quai粉末、Ecchinacea根、Gingko Biloba提取物、Horsetail藥草、印度桑樹、Shitake蘑菇、螺旋藻海草、葡萄籽提取物等等。代表性的生體活性化學(xué)制品可包括但不限于咖啡因、麻黃堿、L-卡尼汀、肌酸、番茄紅素等等。
果汁和果肉可使用多種方法干燥?？稍诟稍镏皩⒐凸饣旌衔锇褪蠚⒕蛎复偬幚怼Ｃ复偬幚砜梢詮膶a(chǎn)品加熱到75到135的溫度開始。然后將其用單獨的酶或酶的組合處理。這些酶包括但不限于淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、纖維素酶、菠蘿蛋白酶等等。果汁和果肉也可與其它組分一起干燥，如上述關(guān)于高纖維產(chǎn)品所述的那些。干燥的果汁和果肉的典型的營養(yǎng)分布為1到20％的水、0.到15％的蛋白質(zhì)、0.1到20％的纖維、和維生素和礦物含量。
優(yōu)選將過濾的果汁與洗滌濕果肉的水混合在一起?？蓪⑦^濾的果汁真空蒸發(fā)到40到70的白利糖度和0.1到80％的水分，更優(yōu)選25到75％的水分。得到的濃縮檄樹果汁可經(jīng)過或不經(jīng)巴氏殺菌。例如，在其中含糖量或水分活性充分低以預(yù)防微生物生長的情況中，果汁可不經(jīng)巴氏殺菌。將其包裝用于儲存、運輸和/或進一步加工。
加工的檄樹產(chǎn)品也可作為由果泥產(chǎn)生的膳食纖維形式存在。另外，加工的檄樹產(chǎn)品也可作為油的形式存在，如油提取物。檄樹油典型地包括幾種不同的脂肪酸的甘油三酯的混合物，如棕櫚酸、硬脂酸、油酸、和亞油脂肪酸、和以更少量存在的其它脂肪酸。另外，優(yōu)選油包括抗氧化劑，以抑制油的酸敗。優(yōu)選使用常規(guī)的食品級抗氧化劑。
檄樹植物富含天然成分。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的那些成分包括得自葉的丙氨酸、葸醌、精氨酸、抗壞血酸、天冬甜素、鈣、β-胡蘿卜素、半胱氨酸、胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、糖苷、組氨酸、鐵、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、煙酸、苯丙氨酸、磷、脯氨酸、樹脂、核黃素、絲氨酸、β-谷甾醇、硫胺、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、熊果酸、和纈氨酸；得自花的金合歡素-7-o-β-d(+)-吡喃葡萄糖苷、5，7-二甲基芹甙元-4′-o-β-d(+)-吡喃半乳糖苷、和6，8-二甲氧基-3-甲基蒽醌-1-o-β-鼠李糖基-吡喃葡萄糖苷；得自果實的乙酸、車葉草甙、丁酸、苯甲酸、芐醇、1-丁醇、辛酸、癸酸、(E)-6-十二烯酸-γ-內(nèi)酯、(Z，Z，Z)-8，11，14-二十碳三烯酸、反油酸、癸酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、棕櫚酸乙酯、(Z)-6-(乙硫基甲基)苯、丁子香酚、葡萄糖、庚酸、2-庚酮、己醛、己酰胺、已二酸、己酸、正已醇、3-羥基-2-丁酮、月桂酸、苧烯、亞油酸、2-甲基丁酸、3-甲基-2-丁烯-1-醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、癸酸甲酯、反油酸甲酯、己酸甲酯、3-甲硫基丙酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、棕櫚酸甲酯、2-甲基丙酸、3-甲硫基丙酸、肉豆蔻酸、壬酸、辛酸、油酸、棕櫚酸、鉀、7-羥基-6-甲氧基香豆素、十一烷酸、(Z，Z)-2，5-十一烷二烯-1-醇、和vomifol；得自根部的蒽醌、車葉草甙(rubichloric acid)、虎刺素、葡萄糖苷、二羥甲基蒽醌、松烯油(morindine)、桑酮、黏液質(zhì)、nor-damnacanthal、茜根定、茜根定一甲基醚、樹脂、柚木醌二酚、甾醇、和三羥甲基葸醌一甲基醚；得自根皮的茜素、chlororubin、葡萄糖苷(戊糖、己糖)、二羥甲基葸醌(morindadiol)、morindanigrine、morindine、桑酮、樹脂狀物質(zhì)、茜根定一甲基醚、和柚木醌二酚；得自木材的沒食子蒽醌-2，3-二甲基醚；得自組織培養(yǎng)的虎刺素、光澤汀、光澤汀-3-櫻草苷、和桑酮-6-β-櫻草甙；得自植物的茜素、茜素-α-甲基醚、蒽醌、車葉草甙、己酸、二羥甲基蒽醌、桑酮、morindogenin、辛酸、熊果酸。
最近，如提及的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了使用包含檄樹的產(chǎn)品產(chǎn)生的許多健康益處。檄樹的一個益處在于其分離和產(chǎn)生賽諾寧(Xeronine)的能力，賽諾寧為在體內(nèi)有生理學(xué)活性的相對小的生物堿。賽諾寧存在于植物、動物和微生物的幾乎所有的健康細胞中。雖然檄樹含有微量的游離的賽諾寧，但是其包含相當大量的賽諾寧前體，稱為普賽諾寧(Proxeronie)。另外，檄樹包含用于從普賽諾寧釋放賽諾寧的酶賽洛寧轉(zhuǎn)化酶(Proxeronase)的非活性形式。the University of Hawaii的R.M.Heinicke的標題為“The Pharmacologically Active Ingredient of Noni”的論文指出，由于普賽諾寧和賽洛寧轉(zhuǎn)化酶的砌塊，使得檄樹為“用于分離賽諾寧的最好的原料”。這些砌塊幫助在身體內(nèi)分離和產(chǎn)生賽諾寧。必需營養(yǎng)素賽諾寧有四種作用。
第一，賽諾寧用于活化在小腸中發(fā)現(xiàn)的靜止狀態(tài)的酶。這些酶對于有效的消化、平靜神經(jīng)和全面的身體和情緒活力是至關(guān)重要的。
第二，賽諾寧保護和保持蛋白質(zhì)分子的形狀和柔軟度，使得它們可穿過細胞壁并用于形成健康組織。沒有這些營養(yǎng)素進入細胞，細胞不能有效地進行其工作。沒有普賽諾寧產(chǎn)生賽諾寧，則我們的細胞患病，隨后我們的身體也患病。
第三，賽諾寧幫助擴大細胞的膜孔。這種擴大可使更大的肽鏈(氨基酸或蛋白質(zhì))被吸收進入細胞。如果這些鏈沒有被利用，則它們變?yōu)閺U物。
第四，由普賽諾寧制成的賽諾寧幫助擴大孔隙，以使得更好地吸收營養(yǎng)素。
每種組織都具有含蛋白質(zhì)的細胞，所述蛋白質(zhì)具有用于吸收賽諾寧的受體部位。這些蛋白質(zhì)的某一些為惰性形式的酶，其需要被吸收的賽諾寧而具有活性。因此，賽諾寧通過將身體的膠原酶原系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為特異性蛋白酶，迅速和安全地從皮膚除去死組織。其它蛋白質(zhì)在與賽諾寧反應(yīng)之后變成潛在的激素受體部位。因此，檄樹使人感覺良好的作用可能是由于賽諾寧將某些腦受體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為用于吸收內(nèi)啡肽(幸福激素，well being hormone)的活性部位而引起的。其它蛋白質(zhì)形成通過腸、血管和其它身體器官的膜的孔。在這些蛋白質(zhì)上吸收賽諾寧改變孔的形狀，并從而影響分子通過膜。
由于檄樹的多種益處，已知檄樹在患有癌癥、關(guān)節(jié)炎、頭痛、消化不良、惡性腫瘤、骨折、高血壓、糖尿病、疼痛、感染、哮喘、牙痛、生理缺陷(blemishes)、免疫系統(tǒng)衰退、及其它病癥的個體中提供許多有益(anecdotal)作用。
包含檄樹的組合物可為適合于口服使用的形式，例如作為片劑、或錠劑、水或油懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、糖漿劑或酏劑。用于口服使用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域中已知用于生產(chǎn)檄樹組合物的任何方法制備，并且這種組合物可包含一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑包含與適合于生產(chǎn)片劑的無毒的可藥用賦形劑混合的檄樹。這些賦形劑可為例如惰性的稀釋劑、成粒劑和崩解劑、粘合劑、和潤滑劑。片劑可為未被包衣的，或者可通過已知的技術(shù)將它們包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長時間的持續(xù)作用。例如，可使用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
水懸浮液包含與適于生產(chǎn)水懸浮液的賦形劑混合的檄樹。這種賦形劑為助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂如卵磷脂，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物如十七縮乙二醇-氧基十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸與己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。
在另一個示例性的實施方案中，在優(yōu)選的實施方案中，加工的檄樹產(chǎn)品可包括得自印度桑樹植物葉的提取物，其形式為加工的檄樹葉熱水提取物、加工的檄樹葉乙醇提取物、和加工的檄樹葉汽餾提取物。用于得到這些加工的檄樹葉提取物的每一種的方法在以下更詳細描述。
有利地，本發(fā)明提供使用基于檄樹的制劑治療糖尿病而沒有顯著的引起不希望的副作用的傾向的方法。
2.給用的制劑和方法本發(fā)明的特征在于獨特的制劑和給用該制劑以治療糖尿病的方法，更精確地說是糖尿病的預(yù)治療(advances treatment)，通過提供用得自印度桑樹植物的一種或多種加工的檄樹產(chǎn)品配制的類藥營養(yǎng)品組合物或治療劑治療糖尿病。將檄樹產(chǎn)品結(jié)合在適于體內(nèi)治療患者的不同載體或類藥營養(yǎng)品組合物中。例如，類藥營養(yǎng)品制劑可以口服攝食、通過靜脈內(nèi)注射或進食系統(tǒng)引入、或以其它適當?shù)暮投ㄏ虻姆绞绞怪畠?nèi)在化。
本發(fā)明的類藥營養(yǎng)品組合物包括以0.01到100重量％、優(yōu)選0.01到95重量％存在的一種或多種加工的檄樹產(chǎn)品。以下提供制劑的幾個示例性的實施方案。然而，這些只是用于示例性的，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認識到包括加工的檄樹產(chǎn)品的其它制劑或組合物。
加工的檄樹產(chǎn)品為活性組分或包含一種或多種活性組分如槲皮素和蘆丁和其它成分，用于治療和減輕現(xiàn)有的糖尿病，以及降低將來發(fā)展成糖尿病的可能性。可使用本領(lǐng)域中任何已知的方法用不同的醇或醇系溶液將活性組分提取出來，如甲醇、乙醇、和乙酸乙酯、和其它醇系衍生物。活性組分槲皮素和蘆丁以制劑或組合物總量的0.01-10重量％的量存在。也可將這些量濃縮為其中它們以10到100％的量存在的更有效的濃度。
包括檄樹的類藥營養(yǎng)品組合物可以使用本領(lǐng)域中任何已知的裝置制備。另外，因為類藥營養(yǎng)品組合物很可能進行口服攝入，根據(jù)所示，其可包含一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、和其它藥用試劑的試劑。
本發(fā)明另外的特征在于對哺乳動物給用類藥營養(yǎng)品組合物用于治療和減輕糖尿病和用于幫助預(yù)防或降低將來患糖尿病的可能性的方法。用于給用類藥營養(yǎng)品的方法、或用于治療糖尿病的方法包括以下步驟(a)配制類藥營養(yǎng)品組合物，其部分地包括以約0.01到95重量％的量存在的加工的檄樹產(chǎn)品部分，其中組合物還包括載體，如水或純凈水、和其它天然或人工組分；(b)將類藥營養(yǎng)品組合物引入到體內(nèi)，使得加工的檄樹產(chǎn)品充分內(nèi)在化；(c)根據(jù)需要重復(fù)上述步驟，為患者的身體提供有效量的加工的檄樹產(chǎn)品以積極地影響幾種糖尿病相關(guān)狀況。具體地，加工的檄樹產(chǎn)品起到抑制葡萄糖吸收、降低血糖水平、平衡胰島素輸出量和葡萄糖轉(zhuǎn)移、促進葡萄糖代謝、和全面地增加身體對葡萄糖的耐受性的作用。
將類藥營養(yǎng)品組合物引入到體內(nèi)的步驟包括口服攝食組合物?？诜z食類藥營養(yǎng)品意思指可將類藥營養(yǎng)品組合物配制為液體、凝膠、固體、或允許組合物在體內(nèi)被迅速消化和富集的其它類型。需要重點指出的是，給用類藥營養(yǎng)品組合物的步驟應(yīng)該以有效的方式進行，使得類藥營養(yǎng)品組合物特別是加工的檄樹產(chǎn)品的最大濃度實現(xiàn)內(nèi)在化并被吸收到患者體內(nèi)。對于起作用的類藥營養(yǎng)品組合物，其必須充分地內(nèi)在化。一旦充分地內(nèi)在化，然后其可開始起作用以治療糖尿病及其相關(guān)狀況或癥狀，和用于降低將來被確診患有糖尿病的可能性。具體地，一旦內(nèi)在化，檄樹產(chǎn)品可以起作用以平衡胰島素輸出量和葡萄糖轉(zhuǎn)移，減少葡萄糖合成，促進體內(nèi)的葡萄糖代謝，抑制葡萄糖吸收，和改善葡萄糖耐受。在一個實施方案中，類藥營養(yǎng)品組合物以每日每二小時、或每日至少兩次的1茶匙到2盎司，并且優(yōu)選2盎司的類藥營養(yǎng)品組合物。此外，類藥營養(yǎng)品組合物空腹服用，其是指在進食任何食物或飲料之前至少二小時的時間。其后，類藥營養(yǎng)品組合物充分地被吸收到身體的組織中。當然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，組合物的量和使用頻率可以隨不同的個體而變化。
另外，給用類藥營養(yǎng)品組合物的步驟可包括使用靜脈內(nèi)泵將組合物注射到體內(nèi)。這種技術(shù)的優(yōu)點在于其允許組合物在其最有效發(fā)揮作用的區(qū)域或在提供最大濃度的類藥營養(yǎng)品組合物的區(qū)域局部化。
通過使葡萄糖胰島素活性和水平正?；委熖悄虿≡从诩庸さ南瓨洚a(chǎn)品、和/或得自其中的活性組分(即，槲皮素、蘆丁、賽洛寧、和賽洛寧-普賽諾寧和普賽諾寧的砌塊)對身體的影響。
下表說明或表示本發(fā)明考慮的一些優(yōu)選的類藥營養(yǎng)品的制劑或組合物。需要指出的是，這些制劑只是用作示例性的實施方案，而不能將看作是任何方式的限制。
制劑一組分重量％檄樹葉熱水提取物0.1-80％水20-99.9％制劑二組分 重量％檄樹葉乙醇提取物0.1-100％制劑三組分重量％檄樹葉汽餾提取物0.1-100％制劑四組分重量％檄樹果汁或醬汁 90-99.9％檄樹葉水提取物 0.1-10％制劑五組分重量％檄樹果汁或醬汁 90-99.9％檄樹葉乙醇提取物0.1-10％制劑六組分重量％檄樹果汁或醬汁 90-99.9％檄樹葉汽餾提取物0.1-10％
制劑七組分重量％檄樹葉提取物(水、乙醇、或汽餾) 0.1-10％檄樹果汁或醬汁或果實/醬汁濃縮物90-99.9％膳食補充劑或食品 90-99.9％制劑八組分 重量％檄樹醬汁或果汁 100％制劑九組分 重量％檄樹果汁 85-99.99％水0.1-15％制劑十組分 重量％檄樹果汁 85-99.99％非基于檄樹的果汁 0.1-15％制劑十一組分 重量％檄樹果汁 50-90％水 0.1-50％非基于檄樹的果汁 0.1-30％制劑十二組分 重量％檄樹醬汁 85-99.9％水 0.1-15％
制劑十三組分 重量％檄樹醬汁 85-99.9％非基于檄樹的果汁 0.1-15％制劑十四組分 重量％檄樹醬汁 50-90％水 0.1-50％非基于檄樹的果汁 0.1-30％制劑十五組分 重量％檄樹膳食纖維 0.1-30％水 1-99.9％非基于檄樹的果汁 1-99.9％制劑十六組分 重量％檄樹膳食纖維 0.1-30％水 1-99.9％檄樹果汁或醬汁 1-99.9％制劑十七組分 重量％檄樹醬汁濃縮物或果汁濃縮物 100％
制劑十八組分 重量％檄樹果汁濃縮物或醬汁濃縮物 85-99.99％水0.1-15％3.糖尿病的治療如所述，糖尿病由高血糖水平產(chǎn)生，所述高血糖水平由胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷、或其兩者產(chǎn)生。其特征在于葡萄糖的正常胰島素相關(guān)性利用的進行性破壞。為了適當?shù)剡\行，身體對葡萄糖的應(yīng)用必須包括從胰腺平衡性地輸出胰島素，用于有效地將葡萄糖轉(zhuǎn)運到其它器官和組織用于儲存。任何胰島素失調(diào)或敏感性喪失都可以引起葡萄糖的慢性過剩，引起糖尿病。根據(jù)本發(fā)明，包括一種或多種加工的檄樹產(chǎn)品以及如果需要的其它組分的類藥營養(yǎng)品制劑的內(nèi)在化用于通過使葡萄糖和胰島素水平和它們在體內(nèi)的活性正?；委熖悄虿?。
在示例性的實施方案或方法中，如上所述，患有糖尿病的人或期望預(yù)防糖尿病發(fā)作的人在早晨空腹服用至少一盎司、在晚上即將就寢之前空腹服用至少一盎司的包括制劑1-18中之一的組分的類藥營養(yǎng)品制劑。
在另一個示例性的方法中，如上所述，患有糖尿病的人或期望預(yù)防糖尿病發(fā)作的人在早晨空腹服用至少一盎司、和在晚上即將就寢之前空腹服用至少一盎司的如制劑七中指明的類藥營養(yǎng)品制劑。在一個實施例中，其不以任何方式成為限制，有益的檄樹被加工成為由猶他州的奧勒姆(Orem)的Morinda，Incorporated生產(chǎn)的TAHITIAN NONI果汁。
本發(fā)明考慮了使用前述指明的每種制劑治療糖尿病的其它類似方法(即，本發(fā)明考慮的任何上述或其它制劑都可以在上述示例性的方法中代替制劑七使用)。例如，可以將指明的組分的任一種以任何有效的組合和任何有效的濃度結(jié)合在本文中所述的類藥營養(yǎng)品制劑中。另外，可使用本領(lǐng)域中任何已知的方法將本文所述的和固有提供的類藥營養(yǎng)品制劑引入到身體中，如口服、靜脈內(nèi)、透皮、和全身地。
本發(fā)明另外的特征在于與類藥營養(yǎng)品制劑同時服用糖尿病藥物，如處方藥物。用于治療糖尿病的藥物為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，因此在本文中沒有具體地列舉。
服用或給用包括本文中教導(dǎo)和描述的各種形式的加工的檄樹產(chǎn)品通過增加或增強糖尿病藥物的效力、以及提供與患者從類藥營養(yǎng)品制劑直接得到的相同的益處和優(yōu)點而增強患者病情減輕的可能性。
服用本文教導(dǎo)的各種形式的加工的檄樹產(chǎn)品增加醫(yī)生開出的糖尿病處方藥物的效力。本文所述的加工的檄樹產(chǎn)品在對抗負責藥物分解或代謝的細胞色素酶非?；钴S。因而，本發(fā)明的加工的檄樹產(chǎn)品通過抑制細胞色素酶的藥物分解功能而阻止或顯著減少糖尿病藥物的分解或代謝。結(jié)果，糖尿病藥物可在體內(nèi)更久停留，這當然使得它們更有效。
已經(jīng)證明加工的檄樹產(chǎn)品在治療所有類型的糖尿病中都有效，包括I型、II型、和III型糖尿病。然而，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明對抗II型糖尿病最有效。
因為糖尿病與許多因素關(guān)聯(lián)，本發(fā)明的包括一種或多種加工的檄樹產(chǎn)品的類藥營養(yǎng)品被認為有效降低這些因素促進糖尿病患病的可能性。此外，加工的檄樹產(chǎn)品通過針對這些因素而有效治療先前存在的糖尿病狀況。根據(jù)許多的這些影響因素或誘因，因此，本發(fā)明的特征在于平衡胰島素輸出量和葡萄糖轉(zhuǎn)移的方法、減少肝臟中葡萄糖合成的方法、加速哺乳動物體內(nèi)葡萄糖代謝的方法、抑制哺乳動物的特別是消化道中的葡萄糖吸收的方法、和改善哺乳動物體內(nèi)葡萄糖耐受的方法。這些方法中的每一種都包括對患者以安全的、預(yù)定的頻率(如，空腹每日兩次)給用安全的、預(yù)定量(如至少一茶匙和優(yōu)選二盎司)的類藥營養(yǎng)品制劑，并且持續(xù)安全的、預(yù)定的時間段(如，每日)，其中類藥營養(yǎng)品制劑包括一種或多種以上述說明的重量百分數(shù)存在的加工的檄樹產(chǎn)品。
在一個優(yōu)選實施方案中，加工的檄樹產(chǎn)品包括根據(jù)本文所述方法得到的加工的檄樹葉熱水、乙醇、或汽餾提取物之一。類藥營養(yǎng)品制劑可包括選自以下的其它組分其它食品或食品增補劑、膳食補充劑、和/或調(diào)味劑。類藥營養(yǎng)品制劑可為任何形式，包括液體、凝膠、膠囊、和/或菱形劑。
以下實施例描述和介紹檄樹對先前存在的糖尿病狀況的作用、以及檄樹對抗糖尿病發(fā)作或糖尿病患病的預(yù)防性作用。這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明，而只是用于說明檄樹對糖尿病的有利的、有益的、和治療意義的作用。本發(fā)明的其它非限制性實施例描述如下。
實施例一在本實施例中，經(jīng)歷和確診患有II型糖尿病的患者期望用非處方的OTC治療劑或制劑治療該疾病。為了治療糖尿病，個體被給予指明的處方量的類藥營養(yǎng)品組合物用于口服，其中類藥營養(yǎng)品包括以0.1到50重量％的量存在的加工的檄樹提取物，其選自葉的熱水提取物、葉的乙醇提取物、或葉的汽餾提取物，類藥營養(yǎng)品制劑的其余部分為水或其它果汁，其它果汁選自加工的檄樹果實、或加工的檄樹醬汁、葡萄汁、蔬菜汁、蘋果汁、越桔果汁、或菠蘿汁。類藥營養(yǎng)品以安全的、預(yù)定的量給用，即至少一盎司；并且以安全的、預(yù)定的次數(shù)間歇地給用，即每日兩次；持續(xù)安全的、預(yù)定的時間，即每日。類藥營養(yǎng)品制劑的給用有效地起到使胰島素的產(chǎn)生正?；?、增加葡萄糖代謝、抑制葡萄糖吸收、和減少肝臟中葡萄糖合成的作用?；谙瓨涞念愃帬I養(yǎng)品由患者空腹服用。
實施例二在實際的實施例中，檢驗加工的檄樹產(chǎn)品的醫(yī)藥益處。使用具有鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型研究加工的檄樹葉的熱水和醇提取物。從檄樹葉收獲檄樹葉提取物，將其冷凍、解凍、干燥、和斬碎，其中使用熱的去離子蒸餾水形成提取物。首先試驗提取物的急性毒性，發(fā)現(xiàn)其為陰性的。
大鼠模型的選擇基于以下原因在非胰島素依賴型糖尿病患者中表現(xiàn)的高血糖與胰腺胰島素的分泌紊亂、和/或肝臟中葡萄糖產(chǎn)生的減少和/或在身體的肌肉、脂肪組織和其它組織中外周組織的葡萄糖吸收的胰島素反應(yīng)不力(intinuation)有關(guān)。
已知檄樹產(chǎn)品有效地為患有II型糖尿病的人提供治療作用，這個實施例的結(jié)果表明，服用檄樹葉提取物沒有毒性作用。結(jié)果還顯示，在動物中沒有發(fā)現(xiàn)毒性的證據(jù)。在試驗過程中沒有動物死亡，并且觀察到任何動物都沒有行為變化。另外，沒有細胞攝物作用的跡象，與對照組相比，在試驗組中沒有顯著的體重增加，并且內(nèi)部器官沒有觀察到異常。基于上述結(jié)果，看起來檄樹葉提取物對患有鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病的動物沒有毒性。
實施例三在本文中提出了得自印度桑樹植物的葉的不同藥用效能，特別是改善糖尿病的效力。在本試驗中，設(shè)計用于使用禁食-時間糖水平作為標識物進行不同的檄樹葉提取物的抗糖尿病作用的對比研究。
第一，將冷凍的檄樹葉解凍并在室溫斬碎為小片。加入是斬碎葉子的五倍量的蒸餾水并進行熱水提取一小時。然后通過離心除去溶液中的固體并將得到的上清液冷凍干燥，作為加工的檄樹葉熱水提取物。
第二，將冷凍的檄樹葉解凍并在室溫斬碎為小片。加入是斬碎葉子的五倍量的乙醇并在40℃攪拌，進行提取一小時。在除去固體物質(zhì)之后，在減壓下除去乙醇(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)。使用玻璃纖維過濾器除去產(chǎn)生的固體。將得到的上清液凍干，作為加工的檄樹葉乙醇提取物。
第三，將冷凍的檄樹葉解凍并在室溫度斬碎為小片。使用亞臨界汽餾裝置對斬碎的葉子進行汽餾。然后通過離心除去溶液中的固體并將得到的上清液凍干，作為加工的檄樹葉汽餾提取物。在本文中沒有具體列舉的其它方法或操作可用于提取出在加工的檄樹葉提取物中發(fā)現(xiàn)的活性組分，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的。因此，本文具體敘述的方法和操作不以任何方式限制本發(fā)明。
關(guān)于喂養(yǎng)方法，使用Wistar型五周齡雄性大鼠(重量100±10g)，每組五只。將大鼠在25℃的室溫、50％濕度和12小時的照明-黑暗循環(huán)(8:00～20:00)的條件下喂養(yǎng)。為了將加工的檄樹葉提取物引入到大鼠體內(nèi)，通過將上述冷凍干燥的材料加入到大鼠的飲用水中使得材料以0、15、30、60、150、和300mg/kg體重/天對大鼠給用上述的冷凍干燥的材料。動物可無自由獲取飲用水。
關(guān)于試驗，將鏈脲菌素(STZ)溶于0.1M檸檬酸緩沖液(pH4)中形成35mg/kg重量溶液，并且立即將溶液注射到腹腔中。三周以后，在證實血糖水平充分高之后，給用試驗材料。每周從動物取得血液并使用常規(guī)方法得到血清。使用Determiner GL-E測量血糖水平。
測定血糖水平隨經(jīng)過的時間的變化?；诘玫降慕Y(jié)果，測定每種加工的檄樹葉提取物都對II型糖尿病有顯著效果。
當將每種檄樹葉提取物對STZ誘導(dǎo)的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)口服給用時，血糖水平下降。在加工的檄樹葉乙醇提取物中的下降速率最高，隨后是加工的檄樹葉汽餾提取物和加工的檄樹葉熱水提取物。然而，發(fā)現(xiàn)在加工的檄樹葉乙醇提取物和加工的檄樹葉汽餾提取物之間沒有顯著差異。此外，血糖水平下降速率隨給用量成比例地增加，但是當給用量高于160mg/kg體重/天時發(fā)現(xiàn)沒有顯著效力。與沒有給用該材料的組相比，在以300mg/kg體重/天給用加工的檄樹葉乙醇提取物的組中在第四周內(nèi)血糖水平下降速率為約12％。同樣地，以300mg/kg體重/天給用加工的檄樹葉汽餾提取物的組的下降速率為約11％，以300mg/kg體重/天給用加工的檄樹葉熱水提取物的組的下降速率為約7％。
從上述結(jié)果推斷，在口服給用時，加工的檄樹葉提取物具有在某種程度上控制由STZ誘導(dǎo)的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)引起的血糖水平升高的效力。近年來，更多的人表明對STZ誘導(dǎo)的實驗性糖尿病模型的看法，雖然原則上其為I型模型，但是其可用作II型模型，特別是在快速篩選應(yīng)用中。因此，決定在本試驗中使用STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型。
因為在初步葡萄糖負荷試驗中發(fā)現(xiàn)加工的檄樹葉提取物具有阻斷葡萄糖吸收的傾向，認為檄樹的抗糖尿病作用是控制葡萄糖吸收。然而，因為STZ誘導(dǎo)的實驗性糖尿病模型小鼠與胰島素依賴性的I型糖尿病相似，有必要使用KKAy小鼠(天然的II型糖尿病模型小鼠)進行進一步的研究以仔細研究血糖水平、血紅蛋白、A1C、GLUT-4受體狀況和胰島素抵抗。
實施例四在另一個實際的實施例中，進行實驗以研究檄樹提取物對非胰島素依賴型糖尿病(II型)的影響。在這些實驗中，為志愿者給用包含加工的檄樹葉提取物(如上所述的熱水、醇、或汽餾提取物)的食物樣品。選擇目前正接受II型糖尿病治療的志愿者。主體為四十幾歲到五十幾歲的男性和女性，將他們隨機分組。組織了使用加工的檄樹葉提取物的總共兩個試驗食物組。
在一組中，將0.1克的檄樹葉提取物混合在食物樣品中。在另一組中，將0.2克的檄樹葉提取物混合在食物樣品中，在第三組中，將0.75克的葉提取物混合在食品物質(zhì)中。在第四組中，通過混合0.75克除去TS提取物之后的檄樹葉提取物制備食品物質(zhì)。每個食品組分配給三名患者。
將包含以粉末形式混合的2克檄樹葉提取物的小包分層包裝并且密封在鋁包裝中。在醫(yī)生的指導(dǎo)下將包裝給予志愿者。如果患者目前正在使用藥物，則要求醫(yī)生告知志愿者禁止服用藥物格列本脲。禁止使用糖苷酶抑制劑(如Glucobai)。
要求每名志愿者每日兩次在進食過程中接受茶樣物質(zhì)的食物。指導(dǎo)患者用約150ml熱水將一個包封物溶解。測量每名志愿者的血糖值至少兩次?；颊叩难撬皆谠绯?:00到8:00點測量，使用ArclyFactory KK.生產(chǎn)的glucogye GT 1614測量。
研究結(jié)果表明，與空腹時血糖值相比，檢測發(fā)現(xiàn)沒有TS提取物的組有約4％的下降。在加入TS提取物時檢測到血糖值有約23％的下降。這些結(jié)果表明，加工的檄樹葉提取物提供對抗糖尿病的顯著的和有效的治療，以及對抗該疾病患病的顯著的和有效的抑制。
本發(fā)明可以體現(xiàn)為其它具體形式而不脫離其必要特征的精神實質(zhì)。所述實施方案在任何方面考慮都只是說明性的而非限制性的。因此，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求表示，而不是說明書。在權(quán)利要求等價物的含義和范圍內(nèi)的所有的變化都被包括在其范圍內(nèi)。
實施例五試驗了檄樹產(chǎn)品，特別是在TAHITIAN NONI商標下銷售的檄樹果汁，并且發(fā)現(xiàn)其對II型糖尿病患者有幫助。進一步的試驗和研究顯示，檄樹果汁的攝取通過至少兩種機制增強胰島素的生理學(xué)釋放。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在檄樹果汁中的組分抑制磷酸二酯酶3(PDE3)時發(fā)生增強這種釋放的機制，磷酸二酯酶3為迅速降解cAMP的酶。雖然這沒有直接增加產(chǎn)生的胰島素，但是其保護cAMP，使得可產(chǎn)生更多的胰島素。第二個機制在當各種形式的檄樹如干燥的檄樹濃縮物形式結(jié)合于起刺激物作用的嘌呤能P2Y受體時發(fā)生。
通過抑制PDE3和結(jié)合P2Y受體以刺激cAMP的產(chǎn)生，可獲得的胰島素的量增加。隨著時間的逝去，胰腺得到治愈并且能夠進行更多的生產(chǎn)。通過在進食過程中和進食之后按時攝取檄樹產(chǎn)品以產(chǎn)生胰島素的這種釋放，胰島素的增加得以緩沖并且更接近模仿天然胰島素的分泌。
實施例六在進行的其它實驗中，檄樹果汁和檄樹果汁濃縮物表現(xiàn)出體外蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制作用。PTP1B在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中為胰島素的負調(diào)節(jié)物。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(“PTP1B”)已經(jīng)牽涉作為胰島素作用的負調(diào)節(jié)物和作為胰島素耐受型和非胰島素依賴型糖尿病發(fā)病機理中可能的介質(zhì)。已經(jīng)提出將抑制這種酶和預(yù)防胰島素受體負調(diào)節(jié)作為治療II型糖尿病的目標。
在實驗中，1％的檄樹果汁抑制PTP1B活性達23％，5％的檄樹果汁抑制PTP1B活性達69％。1％的濃縮檄樹果汁抑制PTP1B活性達46％，5％的濃縮檄樹果汁抑制PTP1B活性達108％。表1總結(jié)了得自這些實驗的結(jié)果。
表1得自酶抑制試驗的結(jié)果樣品濃度抑制％MCJ1％ PTP1B的23％抑制MCJ5％ PTP1B的69％抑制MCJ濃縮物 1％ PTP1B的46％抑制MCJ濃縮物 5％ PTP1B的108％抑制關(guān)鍵字MCJ＝檄樹果汁MCJ濃縮物＝檄樹果汁濃縮物實施例七進行實驗以檢驗檄樹產(chǎn)品對醛糖還原酶的作用。醛糖還原酶是在糖尿病患者的眼睛(晶狀體)中高度表達的酶。醛糖還原酶的高度表達可以引起失明。通過采用DL-甘油醛作為底物實現(xiàn)醛糖還原酶活性的定量。DL-甘油醛與NADPH反應(yīng)形成NADP+。使用分光光度計將NADPH水平定量。從大鼠的晶狀體分離醛糖還原酶。使用斛皮素作為參考化合物。用于該研究的方法改編自科技文獻，以使可靠性和重現(xiàn)性最大化。運行參考標準作為每個試驗的不可分割的部分，以保證得到的結(jié)果的有效性。在以下表中以用于評價的IC值的效價的等級次序表示有顯著性結(jié)果。在整個報告中，生化試驗結(jié)果表示為特異性結(jié)合或活性的抑制％。所有的其它結(jié)果根據(jù)該試驗定量方法表示。對于初級試驗，在總結(jié)中只表示出通過試驗標準判斷的具有顯著應(yīng)答的最低濃度。在適當時，表示具有滿足顯著性標準的最低劑量/濃度的第二試驗結(jié)果，或者，如果為非活性的，表示不滿足顯著性標準的最高劑量/濃度。在進行的實驗中，1％的濃縮檄樹果汁產(chǎn)生酶活性的122％抑制，5％的濃縮檄樹溶液產(chǎn)生酶活性的135％抑制。在下列的初級試驗中表示顯著性應(yīng)答(50％抑制或生化試驗的刺激)
表2初級試驗結(jié)果

表3抑制％

表4酶試驗的方法

表5參考化合物試驗

在不背離本發(fā)明精神或基本特性的情況下，可以以其它具體形式實施本發(fā)明。所述實施方案應(yīng)被完全認為僅僅是說明性和非限制性的。因此，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書而非前面的描述表明。來自與權(quán)利要求書等同意義和范圍內(nèi)的所有變化均被包括在它們的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于治療糖尿病的制劑，其包括以約0.01到100重量％的量存在的至少一種加工的檄樹產(chǎn)品。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述加工的檄樹產(chǎn)品包括選自以下的加工的檄樹得自檄樹葉的提取物，以約0.1到50重量％的量存在的葉熱水提取物、以約0.1到50重量％的量存在的加工的檄樹葉乙醇提取物、以約0.1到50％的量存在的加工的檄樹葉汽餾提取物；檄樹果汁；檄樹醬汁；檄樹醬汁濃縮物；檄樹果汁濃縮物；和檄樹膳食纖維。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述類藥營養(yǎng)品制劑的所述加工的檄樹產(chǎn)品另外包括以約0.1到10重量％的量存在的活性組分槲皮素。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中所述加工的檄樹產(chǎn)品另外包括蘆丁，其中所述蘆丁以約0.1到10重量％的量存在，作為與所述槲皮素協(xié)同作用以治療所述糖尿病及其相關(guān)癥狀的附加活性組分。
5.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑通過選自以下的方式對患者給用口服、靜脈內(nèi)、和全身。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中所述類藥營養(yǎng)品包括至少一種選自以下的其它組分加工的檄樹產(chǎn)品、食品增補劑、膳食補充劑、其它果汁、其它天然組分、和調(diào)味劑。
7.在哺乳動物中增強胰島素釋放和增加胰島素水平的方法，該方法包括以安全的預(yù)定頻率攝取安全的預(yù)定量的包括至少一種加工的檄樹產(chǎn)品的制劑，并且持續(xù)安全的預(yù)定時間，其中所述制劑結(jié)合P2Y受體并且增加cAMP生成。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述加工的檄樹產(chǎn)品包括至少一種選自以下的加工的檄樹得自檄樹葉的提取物，以約0.1到50重量％的量存在的葉熱水提取物、以約0.1到50重量％的量存在的加工的檄樹葉乙醇提取物、以約0.1到50％的量存在的加工的檄樹葉汽餾提取物；檄樹果汁；檄樹醬汁；檄樹醬汁濃縮物；檄樹果汁濃縮物；和檄樹膳食纖維。
9.權(quán)利要求7的方法，其另外包括將所述制劑與設(shè)計用于治療糖尿病及其相關(guān)狀況的糖尿病藥物同時給用的步驟，其中所述制劑增加所述糖尿病藥物的效力。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述安全的預(yù)定量為約一茶匙到約二盎司。
11.權(quán)利要求7的方法，其中所述安全的預(yù)定頻率包括空腹給用每日至少兩次。
12.權(quán)利要求7的方法，其中所述安全的預(yù)定頻率包括在進食之前給用。
13.權(quán)利要求7的方法，其中所述安全的預(yù)定持續(xù)時間包括至少三個連續(xù)日。
14.權(quán)利要求7的方法，其中所述類藥營養(yǎng)品以每日約1茶匙到2盎司的量空腹給用每日至少兩次。
15.治療糖尿病的方法，其包括步驟通過以下步驟獲得加工的檄樹提取物將一種或多種檄樹葉冷凍；將所述檄樹葉解凍；將所述檄樹葉斬碎為小片；向所述檄樹葉中加入指定量的溶劑得到溶液；將所述溶液放置指定的時間段；通過離心除去所述溶液中的任何固體得到上清液溶液；和將所述上清液溶液冷凍干燥得到所述加工的檄樹提取物；制備包括所述加工的檄樹提取物的類藥營養(yǎng)品制劑；和將所述類藥營養(yǎng)品對被診斷患有糖尿病的患者給用。
16.權(quán)利要求15的方法，其中提取物得自檄樹葉。
17.權(quán)利要求15的方法，其中溶劑為選自以下的至少一種熱水、乙醇、或蒸汽。
18.抑制磷酸二酯酶3(PDE3)的方法，其包括在適當?shù)臅r間間隔給用至少一種檄樹產(chǎn)品。
19.增加β-細胞中的環(huán)腺苷酸(cAMP)水平的方法，其包括在適當?shù)臅r間間隔給用至少一種檄樹產(chǎn)品。
20.抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的方法，其包括在適當?shù)臅r間間隔給用至少一種檄樹產(chǎn)品。
21.對抗胰島素負調(diào)節(jié)物的作用的方法，其包括在適當?shù)臅r間間隔給用至少一種檄樹產(chǎn)品。
22.抑制醛糖還原酶的方法，其包括在適當?shù)臅r間間隔給用至少一種檄樹產(chǎn)品。
23.預(yù)防和治療糖尿病和相關(guān)狀況的方法，其包括在適當?shù)臅r間間隔給用至少一種檄樹產(chǎn)品。
24.權(quán)利要求23的方法，其中該方法設(shè)計為用于治療II型糖尿病。
25.權(quán)利要求24的方法，其中狀況的治療包括調(diào)節(jié)血糖水平或胰島素生成。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于獨特的天然的制劑和給用該制劑用于治療和預(yù)防糖尿病的方法，更具體的用于糖尿病的預(yù)治療，通過提供使用一種或多種加工的檄樹產(chǎn)品，包括得自印度桑樹植物的TAHITIAN NONI果汁和果汁濃縮物，配制的類藥營養(yǎng)品組合物或治療劑進行上述方法。
文檔編號A61K38/18GK1953764SQ200480041365
公開日2007年4月25日 申請日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月5日
發(fā)明者蘇晨, 阿法·克哈蒂·帕盧, 周炳南, 克勞德·亞拉凱·延森 申請人:諾麗公司