一種含苯磺酰肼和腈基苯結(jié)構(gòu)gpr119激動(dòng)劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明設(shè)及對(duì)2型糖尿 病有治療作用的一種含苯橫酷阱和膳基苯結(jié)構(gòu)的GPR119激動(dòng)劑、其制備方法，W及在制藥 上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病日益嚴(yán)重地威脅著人類(lèi)的健康。在當(dāng)今美國(guó)，大約有1600萬(wàn)人正在忍受著 糖尿病帶來(lái)的痛苦。一型糖尿病也被稱(chēng)為膜島素依賴(lài)型糖尿病，屬于自身免疫性疾病。它 是由于能產(chǎn)生膜島素的膜腺膜島0細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)破壞而引起的，目前世界上對(duì)此 病并沒(méi)有治愈方法，因此患者必須接受膜島素注射治療。倘若不注射膜島素，細(xì)胞將無(wú)法吸 收葡萄糖獲取能量。一型糖尿病的相關(guān)癥狀通常出現(xiàn)于兒童期及青少年期。由于病程通常 較急，病癥明顯，會(huì)促使患者主動(dòng)尋求醫(yī)療手段的幫助。二型糖尿病也被稱(chēng)為非膜島素依賴(lài) 型糖尿病，表現(xiàn)為患者缺乏足夠的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由膜島素分泌 不足或者膜島素抵抗（指身體組織不能恰當(dāng)?shù)貙?duì)體內(nèi)分泌的膜島素作出響應(yīng)）引起的，也 就是說(shuō)二型糖尿病患者要么是自身分泌的膜島素不夠多，要么是不能有效地使用自身分泌 的膜島素。很多因素都可W導(dǎo)致膜島素抵抗的出現(xiàn)和發(fā)展，包括遺傳、肥胖、高齡和長(zhǎng)期高 血糖等。盡管二型糖尿病可能出現(xiàn)在各個(gè)年齡段，但普遍發(fā)生在成年人身上，所W有時(shí)它也 被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年來(lái)二型糖尿病的發(fā)病率在兒童群體中攀升。
[0003] 在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，導(dǎo)致多尿、口渴、饑餓，W及 脂肪和蛋白質(zhì)代謝等一系列問(wèn)題。如果不加W診治，糖尿病會(huì)引起失明、壞痘，乃至腎衰竭 和屯、臟病等各種危及生命的并發(fā)癥。
[0004] 二型糖尿病患者大約占糖尿病患者總數(shù)的90% -95%。在當(dāng)今西方社會(huì)，約有6% 的成年人患有二型糖尿病，在美國(guó)每年導(dǎo)致193, 000人的死亡，在所有死亡原因中居第走 位。在世界范圍內(nèi)，超過(guò)1. 5億人受到2型糖尿病的困擾，而該一數(shù)字預(yù)計(jì)在2025年翻番。 盡管某些人是因?yàn)檫z傳的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、 高熱量飲食，W及發(fā)達(dá)國(guó)家中普遍的肥胖所導(dǎo)致。大概80%的二型糖尿病患者是顯著超重 的。現(xiàn)在患上此病的年輕人正日益增多。目前二型糖尿病在國(guó)際上已經(jīng)被公認(rèn)為在21世 紀(jì)對(duì)人類(lèi)健康的重大威脅之一。
[0005] 目前，人們對(duì)二型糖尿病有程度不同的治療方案。最基本的方案是飲食和鍛煉的 結(jié)合，在此基礎(chǔ)上也可W配合藥物治療。目前治療糖尿病的所用的藥物，除了膜島素外，具 體來(lái)說(shuō)還有W下幾種：膜島素促分泌劑，譬如橫酷脈類(lèi)藥物，它能提高膜腺0-細(xì)胞分泌膜 島素的量；降血糖藥，譬如met化rmin，它能降低肝臟產(chǎn)出葡萄糖的量；過(guò)氧化物酶增殖體 活化受體-丫（PPAR-丫）激動(dòng)劑，譬如格列酬類(lèi)藥物，它能增強(qiáng)膜島素的作用；還有a -糖巧 酶抑制劑，它能阻礙腸內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)出。然而，現(xiàn)有的治療藥物還有一些不足的方面，包括 低血糖的副作用，體重增加，耐藥性的出現(xiàn)，胃腸道問(wèn)題，W及水腫。大概49%的二型糖尿病 患者需要口服藥物治療，大概40%的患者需要注射膜島素并可能同時(shí)使用口服藥物，然后 大概10%的患者會(huì)只使用飲食和鍛煉來(lái)控制病情。
[0006] 為了能將新的更有效的療法推向市場(chǎng)，目前有幾個(gè)領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行。其方向 主要包括；減少肝糖的過(guò)量生產(chǎn)，增強(qiáng)膜島素向細(xì)胞傳遞吸收葡萄糖信號(hào)的通路，增加受葡 萄糖促進(jìn)的肝臟0 -細(xì)胞的膜島素分泌，W及力圖解決肥胖及伴隨的脂肪代謝與積累方面 的問(wèn)題。
[0007] GPR119是一個(gè)特別的祀點(diǎn)，它是G蛋白偶聯(lián)受體里rhodopsin家族中的一員。除了 被稱(chēng)作"GPR119"外，它還有其它標(biāo)識(shí)，包括但不限于RUP3, Snorf25,19AJ，AX0R 20和PS1。 GPR119主要表達(dá)于膜腺組織中的膜島0細(xì)胞和PP細(xì)胞，W及腸道L細(xì)胞（分泌GLP-1)和 K細(xì)胞[分泌葡萄糖依賴(lài)性促膜島素多膚（GIP)]?？茖W(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，激動(dòng)GPR119能提高 細(xì)胞內(nèi)環(huán)磯酸腺巧（CAM巧濃度，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的刺激-分泌偶聯(lián)，從而增加葡萄糖依賴(lài)性的 GLP-1 和膜島素的分泌。參見(jiàn) T.Soga et al., Biochemical and Bio 地 ysical Research Communications, 2005, 326, 744-751，里面一些有關(guān)于GPRl 19的文獻(xiàn)。最近也有科學(xué)報(bào)道， GPR119激動(dòng)劑可減少人腸道L細(xì)胞的調(diào)亡。
[000引在二型糖尿病患者身上里，盡管GLP-1的分泌量減少了，GLP-1對(duì)于0-細(xì)胞的活 性依然保持，因此最近有很多針對(duì)GLP-1的研究。該些研究表明了 GLP-1除了能刺激機(jī)體 葡萄糖依賴(lài)性地分泌膜島素外，還有別的降血糖機(jī)制，該包括但不限于；抑制餐后膜高血糖 激素的分泌，降低吸收營(yíng)養(yǎng)到血液中的速率，W及通過(guò)減少食量來(lái)幫助控制體重。研究結(jié)果 表明，提高GLP-1分泌量的療法能夠適用于各種癥狀和失調(diào)，包括但不限于代謝素亂、胃腸 道素亂、炎癥、屯、理疾病、抑郁，W及神經(jīng)精神疾病包括但不限于糖尿病（一型和二型）、代 謝綜合癥、肥胖、食欲不振/過(guò)旺、消瘦、緊張、易怒、屯、肌缺血/再灌注損傷、老年癡呆癥，W 及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
[0009] 然而，由于GLP-1會(huì)迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-1在臨床治療上的 應(yīng)用受到很大限制。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，有幾種用來(lái)治療二型糖尿病的GLP-1的類(lèi)似物正處于開(kāi) 發(fā)階段，它都是經(jīng)過(guò)修飾的多膚，比人自身分泌的GLP-1有更長(zhǎng)的半衰期而活性類(lèi)似。其中 W BYETTA為商品名銷(xiāo)售的藥物是該類(lèi)新藥中第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的。然而，該些類(lèi)似物 需要通過(guò)注射使用，該當(dāng)然不及一個(gè)口服的能增加GLP-1分泌的藥物更令人滿(mǎn)意。市面上 確有口服的DPP-IV抑制劑，它能減少GLP-1的降解從而提高GLP-1水平，譬如W JANUVIA 為商品名投放到市場(chǎng)的sitagliptin。不過(guò)倘若有一個(gè)藥物能同時(shí)作用于k細(xì)胞和0-細(xì) 胞，促進(jìn)GLP-1和膜島素的內(nèi)源性分泌，對(duì)二型糖尿病的治療會(huì)有更多益處，更有前途。
[0010] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種GPR119的激動(dòng)劑，它通過(guò)提高GIP，GLP-1和膜島素的水平， 從而在一定程度上提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的處理能力。不僅如此，研究表明GPR119激動(dòng)劑，例 如本發(fā)明中的分子，能非葡萄糖依賴(lài)性地促進(jìn)腸促膜島素的分泌。多膚GIP和GLP-1都是 腸促膜島素，在過(guò)去的20年中，有大量的論文報(bào)導(dǎo)GIP和GLP-1具有多種多樣的生理作 用。例如見(jiàn)化rry，T.et al.，Curr. Alzheimer Res. ,2005, 377-385。當(dāng)人體攝入營(yíng)養(yǎng)物 質(zhì)后，腸內(nèi)分泌細(xì)胞K和L細(xì)胞會(huì)分別分泌GIP和GLP-1。盡管控制GLP-1分泌的機(jī)制尚 不清楚，進(jìn)餐后短時(shí)間內(nèi)GLP-1水平的迅速上升也許可W歸因于GIP所參與的激素刺激的 神經(jīng)傳導(dǎo)，而一段時(shí)間后GLP-1水平的持續(xù)上升也許是由小腸末梢和結(jié)腸里的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì) k細(xì)胞的直接活化引起的。GIP和GLP-1是強(qiáng)效的促進(jìn)劑，能增強(qiáng)身體對(duì)升高的血糖作出 的反應(yīng)，提高膜島素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上顯示出，盡管GLP-1促膜島素分 泌的作用依然保持，GIP的促膜島素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者對(duì)一 次多量注入的GIP依然有良好的反應(yīng)，只是對(duì)持續(xù)少量注入的方式失去敏感度（Meier et al.，Di油etes，2004, 53, S220-S224)，故此GIP活性下降的確切原因目前尚不清楚。最近的 研究還表明，給ob/ob小鼠持續(xù)施用一種長(zhǎng)效的GIP的脂肪酸衍生物14天，有助于其維持 葡萄糖的體內(nèi)平衡（Irwin N. et al. J. Med. Chem.，49, 1047-1054)。
[0011] 由此可見(jiàn)，GPR119激動(dòng)劑具有應(yīng)用在治療糖尿病和相關(guān)聯(lián)癥狀上的價(jià)值，尤其是 對(duì)于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，膜島素抵抗，代謝綜合征X，高血脂，血膽脂醇過(guò) 多，W及動(dòng)脈硬化癥。
[0012] 本發(fā)明公開(kāi)了一種含苯橫酷阱和膳基苯結(jié)構(gòu)的葡萄糖激酶活化劑，該些化合物可 用于制備治療2型糖尿病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有式I的良好活性的GPR119激動(dòng)劑。
[0014] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有式I的化合物的方法。
[0015] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病方 面的應(yīng)用。
[0016] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0017] 本發(fā)明具有式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[001 引
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，
2. 合成權(quán)利要求1所述化合物的方法：
化合物II和化合物III在發(fā)生加成反應(yīng)，生成化合物IV ;化合物IV與化合物V發(fā)生 加成反應(yīng)，生成I。
3. 權(quán)利要求1所述化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種含苯磺酰肼和腈基苯結(jié)構(gòu)的GPR119激動(dòng)劑、其制備方法、以及在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】C07C303-40, C07C311-49, A61P3-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104672116
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510080304
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請(qǐng)人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日