專利名稱：用于治療慢性心力衰竭的哌克昔林的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療慢性心力衰竭的方法和手段，其中包括非缺血性起因或缺血性起因的慢性心力衰竭的治療。
背景技術：
盡管目前心臟治療方面有進展，但是慢性心力衰竭(CHF)與相當高的發(fā)病率和死亡率聯(lián)系在一起。有大量病因?qū)W狀況最終導致慢性心力衰竭，其中包括冠狀動脈疾病、不同的心肌癥、高血壓或瓣膜疾病。對慢性心力衰竭作為臨床綜合征的詳細表征可在以下指南中找到Hunt SA，Baker DW，Chin MH，Cinquegrani MP，F(xiàn)eldman AM，F(xiàn)rancis GS，GaniatsTG，Goldstein S，Gregoratos G，Jessup ML，Noble RJ，Packer M，Silver MA，Stevenson LW的ACC/AHA guidelines for the evaluation and managementof chronic heart failure in the adulta report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guideline(Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation andmanagement of Heart Failure)，2001；American College of Cardiology(http://www.acc.org/clinical/guidelines/failure/hf_index.htm)。
冠狀動脈疾病(心臟動脈阻塞或者阻斷)導致缺血；其特征為向組織的血液供應缺乏；在本申請中所述組織為心臟。這種缺乏必要的氧氣和營養(yǎng)可導致組織變得受損或永久損害。一旦受到損害，心臟組織是不能行使其功能的。這樣，心肌的力量和效率被減弱(學術上稱為左心室收縮障礙并導致射血分數(shù)減少；射血分數(shù)是心臟泵血能力的量度)。除能損害心肌以外，心臟缺血通常盡管并不總是通過心絞痛的物理癥狀確證(在一些案例中—可在沒有胸絞痛的情況下發(fā)生缺血)。心絞痛通常發(fā)生在預期將增加心臟工作量，導致能量需求增加的情況下。所述增加的能量需求需要增加供氧量，而增加供氧量在存在血管阻塞的情況下不能得以提供，導致相對缺血并因此導致疼痛。運動是該狀況的一個好例子，心臟輸出增加，而血液供應表現(xiàn)不能匹配這種增加，因此部分心臟組織變得缺血而導致疼痛。盡管導致疼痛，所述缺血不總是導致不可逆轉(zhuǎn)的心臟損害，也不總是涉及泵血障礙。雖然缺血可導致心絞痛和心力衰竭，但是缺血的確切表現(xiàn)涉及其嚴重程度和持續(xù)時間。最終，缺血作為心力衰竭的誘發(fā)影響因素與其導致心絞痛的能力是可分離的，二者可同時或不同時存在。
然而，血液供應缺乏僅僅是導致心臟泵血損傷的眾多原因之一。其他原因包括心律失常(心臟電節(jié)律異常)，高血壓(血液壓力高)、瓣膜疾病、感染、毒素或心臟的神經(jīng)刺激損傷，儀以這些為例。
盡管對心臟的這些初始損傷的特征和嚴重性各不相同，但其共同特征是它們或?qū)е滦呐K肌肉細胞(肌細胞)損害或至少影響其收縮能力。這將導致左心室收縮障礙。正是所述共同特征，引發(fā)了導致慢性心力衰竭典型顯著狀態(tài)的級聯(lián)反應。正如“Mechanisms and Models in HeartFailureA Combinatorial Approach”，醫(yī)學博士Douglas L.Mann著，Circulation，1999，第999-1008頁和“Drug TherapyThe Management ofChronic Heart Failure”，醫(yī)學博士Jay N.Cohn著，New England Journal ofMedicine 1996，第490-498頁所討論的，心力衰竭可以被看作是以下情況后開始的進行性病癥，所述情況為標志事件或者損害心肌而導致功能心肌細胞損失，或者破壞心肌產(chǎn)生力量的能力從而阻止心臟正常收縮。所述標志事件的開始可以是突然的，如在心肌梗死(心臟病發(fā)作)的情況中；其開始也可以是逐漸的或隱襲的，如在血液動力學壓力或容量超負荷的情況中；或者其也可以是遺傳的，如在許多遺傳性心肌病的情況中。
無論誘發(fā)事件的各種本質(zhì)屬性如何，所有這些標志事件的共同特征是它們所有從某種程度來說都導致心臟泵血能力降低。在心臟泵血能力最初降低以后，劇烈地，患者可能變得病狀非常明顯；或者他們可以具有輕微病狀，或可以甚至沒有病狀。然而，降低的泵血能力通常導致心輸出量減弱。這將緩慢地激活神經(jīng)元介質(zhì)系統(tǒng)(特別是交感神經(jīng)系統(tǒng))、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并增強加壓素的釋放。
雖然在短期內(nèi)，這些適應作用由于其具有維持流向重要器官血流的能力而是有益的；但在長期，這些反射作用具有有害效果并最終導致心臟重建(

圖1)。不管誘發(fā)影響因素是怎樣，所述重建是CHF的核心典型特征，并在宏觀水平上(肉眼可見)表現(xiàn)為心室擴張。然而，也有分子和細胞水平的相應重建。這些包括細胞轉(zhuǎn)錄(決定細胞功能的基因程序)和所致細胞路徑的改變。在慢性心力衰竭中改變的細胞功能的一個方面是細胞代謝和能量產(chǎn)生。
不管起誘發(fā)作用的損傷是怎樣，衰竭中的心臟的共同統(tǒng)一程序因此包括慢性能量缺乏。已假定這些能量改變不簡單地僅儀是CHF的特征，而是在慢性心力衰竭中具有機理上的重要性。衰竭中心臟的特征在于底物偏好從脂肪酸代謝轉(zhuǎn)向葡萄糖代謝的顯著變化。葡萄糖是更有效的細胞燃料，這種特定適應性可因此是慢性心力衰竭的適應性特征—部分緩解能量短缺作用。因此隨之，“代謝重建”的增加是慢性心力衰竭中的潛在目標，然而迄今為止，連用于證實所述論斷的動物數(shù)據(jù)也很缺乏。
哌克昔林(2-(2，2-二環(huán)己基乙基)哌啶)是已知的抗心絞痛劑，主要依靠其將心臟中的代謝由游離脂肪酸代謝變?yōu)槟芰啃矢叩钠咸烟谴x的能力來實現(xiàn)。除用作治療作為缺血表現(xiàn)的心絞痛(可在同時患有或不同時患有心力衰竭的患者中)以外，沒有記載使用哌可昔林來治療非缺血事例，當然也沒有使用所述藥來治療不伴有心絞痛的心力衰竭事例。作為選擇的另一說法，盡管在如圖1箭頭(a)所示心絞痛和缺血可能是心力衰竭的誘發(fā)影響因素(因此可能會或者不會與活性缺血相關泵血障礙或缺血相關充血性心肌癥相關聯(lián))這點上，哌可昔林已用于治療患有心絞痛和缺血的患者；但從來沒有建議在如圖1箭頭(b)所示的顯著性典型慢性心力衰竭表現(xiàn)型中，哌可昔林可在慢性代謝重建的修正中具有用處。
進一步參考圖1，由于不同的起始影響因素，顯然存在心力衰竭的誘發(fā)期。當完全相互獨立時，這些不同的影響因素都導致泵血衰竭和左心室收縮障礙。不考慮誘發(fā)影響因素，所述泵血衰竭引起初始適應性的但最終部分不適應性的重建。這種慢性重建是典型的分子的、細胞的和宏觀的現(xiàn)象，并是最終進行性慢性心力衰竭的重要原因。慢性心力衰竭重建最終導致有害事件的惡性循環(huán)。部分慢性心力衰竭表現(xiàn)型為能量缺乏以及細胞代謝從脂肪酸代謝到葡萄糖代謝的轉(zhuǎn)變。
迄今，哌可昔林已在時機a，即誘發(fā)期用作抗缺血劑；但是甚至在這一階段還沒有被明確用作抗衰竭劑。本發(fā)明假定使用哌可昔林的代謝處理不是在修正誘發(fā)影響因素中有效，而是在修正慢性心力衰竭狀態(tài)的共同程序中有效；因此本發(fā)明假定在截然不同的時機b用于治療慢性心力衰竭的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明因此基于以下假設，即不考慮哌可昔林對誘發(fā)病因的作用，哌可昔林誘導的代謝修正對典型慢性心力衰竭狀態(tài)的治療可能是有效的。該論斷的必然結果將是如果哌可昔林的效果確實是作為CHF的代謝修正物而不是簡單的抗缺血劑，則哌可昔林在缺血誘導的CHF和非缺血誘導的CHF中的效用將是類似的。本發(fā)明得到第一臨床數(shù)據(jù)的支持，所述數(shù)據(jù)顯示任何代謝修正物(在本申請中為哌可昔林)能改善人類慢性心力衰竭；而且，所述假設得到如下發(fā)現(xiàn)的支持，即在缺血性或非缺血性心力衰竭的患者中，通過評估許多與慢性心力衰竭相關的關鍵指標的改進可知，哌可昔林的效用是非常類似的。
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供了一種治療慢性心力衰竭的方法，該方法包括給需要治療的動物施用有效量的哌可昔林或其藥用鹽以治療所述慢性心力衰竭。所述動物優(yōu)選為哺乳動物且最優(yōu)選為人。
在一個實施方式中，所述慢性心力衰竭可以是缺血起始誘發(fā)影響因素(initial inciting influence of ischaemia)所致的慢性心力衰竭。
在另一個實施方式中，所述慢性心力衰竭可以是非缺血起始誘發(fā)影響因素的結果，換言之，在沒有明顯冠狀動脈疾病情況下的慢性心力衰竭，冠狀動脈疾病例如可通過冠狀動脈造影術確定。
根據(jù)本發(fā)明的另外方面，提供了哌可昔林在制備用于治療慢性心力衰竭的藥物中的應用。在一個實施方式中，所述藥物用于治療非缺血性慢性心力衰竭，即在基本上不存在起誘發(fā)作用(inciting)的缺血情況下的慢性心力衰竭。在另一個實施方式中，所述藥物用于治療具有缺血性誘發(fā)起因的慢性心力衰竭。
具體實施例方式
在本發(fā)明的一個方面，哌可昔林以哌可昔林鹽的形式存在，優(yōu)選為馬來酸鹽。哌可昔林可以采用哌可昔林正常治療范圍內(nèi)的劑量使用(Kennedy JA，Kiosoglous AJ，Murphy GA，Pelle MA，Horowitz JD，“Effectof perhexiline and oxfenicine on myocardial function and metabolism duringlow-flow ischemia/reperfusion in the isolated rat heart”，J CardiovascPharmacol 2000；36(6)794-801)。
哌可昔林化合物的生理上可接受的制劑，比如鹽可用在本發(fā)明中。此外，可配制用于任何方便途徑給藥的藥物，因此本發(fā)明也在其范圍內(nèi)包括以方便的方式使用與一種或多種生理可接受的載體或賦形劑混合的藥物。優(yōu)選地，所述載體在與所述制劑其他成分兼容且對受體無害這種意義上應當是“可接受的”。所述藥物可配制為用于口服、含服、腸胃外(parental)、靜脈內(nèi)或直腸施用。此外，或作為選擇地，所述藥物可配制為更方便的形式，例如片劑、膠囊劑、糖漿劑、酏劑或任何其他已知口服藥劑形式。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種用于治療慢性心力衰竭的治療程序，該治療程序包括聯(lián)合使用或聯(lián)合施用哌可昔林與一種或多種有利于治療慢性心力衰竭或其癥狀的其他化合物。在一個實施方式中，所述程序用于治療非缺血性慢性心力衰竭，即在基本上不存在起誘發(fā)作用的缺血情況下的慢性心力衰竭。在另一個實施方式中，所述程序用于治療具有缺血性誘發(fā)起因的慢性心力衰竭。
實施例現(xiàn)僅以實施例的方式描述本發(fā)明的實施方式，其中進行雙盲、隨機、安慰劑對照研究以探究哌可昔林對慢性心力衰竭的作用。
征召56名CHF患者，并都提供書面知情同意書。入選標準如下左心室射血分數(shù)(LVEF)＜40％，具有New York Heart Association(NYHA)II-III類癥狀的用藥最佳的心力衰竭。對所有患者在基線進行使用呼吸氣體分析儀的心肺運動測試以及完成明尼蘇達心力衰竭生存調(diào)查表(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ)和二維超聲心動描記術。
患者隨后根據(jù)冠狀動脈造影時是否呈現(xiàn)明顯冠狀動脈疾病分為兩組(缺血性和非缺血性)。
缺血組(n＝30)還在基線進行多巴酚丁胺負荷超聲心動描記術。非缺血組(n＝26)進行31P磁共振波譜法以測量肌肉線粒體功能變化。
所有患者心肺運動測試使用韋伯方案(Weber protocol)，在跑步機上進行用呼吸氣體交換評測的增量運動測試。運動過程中使用Pulmolab EX670系統(tǒng)質(zhì)譜儀測量逐口呼吸的氣體，所述質(zhì)譜儀在每次研究前均進行校準。原始數(shù)據(jù)以30秒間隔均分并得到峰值運動過程中的耗氧量(VO2max；ml/kg/min)。整個過程始終監(jiān)測心電圖和血壓。運動按受試者要求，因疲勞或氣喘吁吁而終止。
明尼蘇達心力衰竭生存調(diào)查表(MLHFQ)采用標準的21個問題的MLHFQ判定哌可昔林是否影響患者的生活質(zhì)量。所述調(diào)查表是對心力衰竭中復合癥狀的經(jīng)過充分驗證的量度(17)，包括評估進行日常生活行為能力的問題和測定心力衰竭所致癥狀的嚴重性的問題。每個問題按5分計。計算總分，其中較高分代表生活質(zhì)量較差。所有患者在沒有幫助的情況下獨立完成調(diào)查表。
靜止超聲心動描記術患者采用左側臥姿，使用Vingmed系統(tǒng)V超聲心動儀和2.5MHz傳感器進行超聲心動描記術。圖像進行數(shù)字式存儲。使用用于LVEF的標準超聲心動圖窗口、跨二尖瓣(transmitral valve)多普勒儀和靜止組織多普勒儀進行靜止掃描。組織多普勒超聲心動描記術可以對區(qū)域壁運動進行客觀評估，當與多巴酚丁胺負荷聯(lián)合使用時比傳統(tǒng)灰度超聲心動描記術更加優(yōu)異(18)。
使用雙平面超聲心動描記術和改進的辛普森方案(Simpson’s formula)獲得用于計算LVEF的左心室容量。取3次心跳的容量平均值。此外，測量獲得側二尖瓣環(huán)的在線組織多普勒峰值收縮速率(PSV)以反映左心室長軸功能。
在理論上，由于心臟舒張也需要能量，所以提高代謝效率還會導致左心室的舒張功能提高。來自跨二尖瓣多普勒儀的峰值E波相對于來自側二尖瓣環(huán)的組織多普勒儀的E波的比率(E∶EA比率)是左心室舒張末壓的靈敏指標(19)。
缺血組在靜止時進行左心室的組織多普勒評估并使用Echopac軟件離線分析以從他處詳細描述的15個左心室節(jié)段(20)測定區(qū)域性心肌PSV。選擇的所述節(jié)段包括由三根主要冠狀動脈供血的所有區(qū)域，并具有獲取PSV的最大再現(xiàn)性(21)(參見圖4)。
多巴酚丁胺負荷超聲心動描記術在進行靜止超聲心動描記術后，開始通過便用注射器驅(qū)動儀以3分鐘為間隔，從5mcg/kg/min逐漸增加到10mcg/kg/min、20mcg/kg/min、30mcg/kg/min、40mcg/kg/min來輸注多巴酚丁胺。上文描述的15個觀察圖的數(shù)字回路以每階段90秒存儲。如果血液動力學響應處于最大極限以下，則加入最高達1mg的阿托品。在每個階段均進行心電圖和血壓監(jiān)測。終止測試的終點為達到≥85％的目標心率、出現(xiàn)缺血跡象或者多巴酚丁胺所致的嚴重副作用。來自所有階段的數(shù)據(jù)與靜止圖像一起進行離線分析。
PSV數(shù)據(jù)以靜止時速率、低劑量多巴酚丁胺輸注(10mls/kg/min)和峰劑量多巴酚丁胺輸注(輸注終止前最后輸注階段，其中可包括加入阿托品)表示。
非缺血組31P磁共振波譜法在延遲恢復的運動過程中，CHF患者有異?？焖俚墓趋兰×姿峒∷?參與肌肉收縮的關鍵性高能磷酸代謝物)損耗(22)。31P磁共振術可以非侵入性測量骨骼肌胞內(nèi)高能磷酸化合物和pH的變化。在運動結束時，因為糖原分解已經(jīng)停止，磷酸肌酸的再合成是完全氧化性的，所以磷酸肌酸恢復分析提供了有關骨骼肌線粒體功能的信息。為測定增加的葡萄糖代謝對肌肉能量學的影響，在局部運動前、運動過程中和運動后，對腓腸肌進行磁共振波譜法。僅非缺血性心力衰竭人群中的患者進行磁共振波譜法，因為潛在的周邊血管疾病導致與心力衰竭無關的骨骼肌能量學異常。
在峰值運動耐受性測試后至少三天，使用與Bruker Avance譜儀接口連接的2特斯拉(2-Tesla)超導全身磁體測量骨骼肌高能磷酸代謝。所述方法已在他處進行詳細描述(23)。
簡言之，受試者以仰臥姿勢躺在磁體內(nèi)部，6cm直徑的表面線圈放置在右腓腸肌的最大圍度處。在靜止時、運動和恢復過程中采集31磷譜。在采集靜止時譜圖后，進行標準化運動方案，其中包括在0.5Hz趾屈提升10％瘦體重7厘米的距離。所述運動量持續(xù)4分鐘，隨后每分鐘增加2％瘦體重直至疲勞或磷酸肌酸水解達到靜止水平的50％。隨后采集11分鐘的恢復期譜圖。在經(jīng)典研究中得到的譜圖實例如圖3所示。
使用時間域擬合例行程序(VARPRO，R.de Beer)對磷酸肌酸濃度進行定量。如以前描述的(24)計算運動后磷酸肌酸半恢復期(PCrt)，其為與骨骼肌質(zhì)量和運動強度無關的骨骼肌線粒體功能的標志。
干預在基線研究后，以雙盲方式隨機選擇患者以每天服用兩次哌可昔林(n＝28)或安慰劑(n＝28)100mg。在用藥開始后第1、4、8周獲取血樣以測量血清哌可昔林水平，隨后進行劑量滴定以防止毒性?！拔疵ぁ钡尼t(yī)師根據(jù)標準方案告知劑量調(diào)整?！拔疵ぁ庇^察者對隨機分配的安慰劑治療患者也進行同樣的劑量調(diào)整以保證維持研究者的不知情狀態(tài)。治療8周后，如上所述對患者進行重新評價。
統(tǒng)計所述研究的主要終點(end-point)預先定義為VO2max，并具有如下次要終點MLHFQ分值；LVEF；E∶EA比率；在負荷超聲心動描記術過程中的靜止、低劑量和高劑量平均PSV；和PCrt。缺血組和非缺血組的治療隨機性獨立發(fā)生，但使用類似方案以可進行各組中主要終點的pre-hoc分析。所述研究具有的檢測相對于安慰劑組，活性組中VO2max增加2ml/kg/min的檢定力(power)為95％，顯著性水平為0.05。使用用于windows的SPSS 11.5分析數(shù)據(jù)，并以平均值±平均值標準誤差表示。進行采用基線值為共變量的ANCOVA以判斷治療后在哌可昔林組相對于安慰劑組中所見到的差異的顯著性。采用＜0.05的p值表示統(tǒng)計顯著性。
結果所有患者完成為期8周的治療。在研究期間，任一組中都沒有死亡。哌可昔林組的副作用局限于治療第一周內(nèi)的短暫惡心和眩暈(n＝3)。對于基線特征和治療，兩組均非常匹配(表1)。哌可昔林組在治療后，NYHA級別有明顯降低(p＝0.02)。
哌可昔林組和安慰劑組在基線的VO2max類似(表2)。治療后，VO2max在安慰劑組中未發(fā)生變化而在哌可昔林組中明顯增加2.7±0.8ml/kg/min(16.7％)。ANCOVA顯示了哌可昔林相對于安慰劑對VO2max的顯著作用；p＜0.001。缺血組和非缺血組中的VO2max增加分別為2.9±1.2ml/kg/min(p＝0.008)和2.5±0.4ml/kg/min(p＝0.03)。在哌可昔林組中，運動時間趨于增加。
治療后，MLHFQ分值在哌可昔林組中明顯降低24.4％(p＝0.04)，但在安慰劑組中沒有變化。哌可昔林療法也與非缺血組中PCrt明顯降低相關(從67±15秒到44±7秒；p＜0.05)。普通健康成人的PCrt的正常范圍為14秒至50秒(23)。
治療后平均LVEF在哌可昔林組中也明顯提高(增加9.9+2.0個絕對百分點，相對增加42％)而在安慰劑組中無變化(p＜0.001)。雖然在哌可昔林組中，左心室舒張容量趨于減少(p＝0.06)，但收縮容量明顯減少(p＜0.001)，這暗示心肌收縮能力的增強。使用哌可昔林治療后E∶EA比率顯著降低，反映了左心室舒張末壓的降低。此外，哌可昔林組中長軸收縮功能增加，反映了心內(nèi)膜下功能的改善。
在缺血分組中，在靜止時或多巴酚丁胺負荷過程中，兩組在心率上沒有顯著區(qū)別。但哌可昔林組在治療后靜止平均PSV有顯著的15％(p＝0.04)增加。所述增加反映了在長軸功能和LVEF中見到的增加。在組織多普勒負荷超聲心動描記術中，在哌可昔林組中在基線PSV有增加的趨勢(p＝0.07)，但峰值劑量PSV有顯著增加(24％，p＝0.03)。在較低劑量多巴酚丁胺，心肌速率必然較低；當與脈沖組織多普勒在線得到的速率相比，這些低速率在離線測量時進一步減少。這是因為它們源于區(qū)域平均速率而不是峰值速率。盡管是標準實踐，但是所述減少將人為看上去降低了低心肌速率時的差異顯著性。這解釋了基線和低劑量負荷組織多普勒參數(shù)之間表面上的微小差異與LVEF和側二尖瓣環(huán)在線PSV的持續(xù)大量增加間的對比。
主要和次要終點的數(shù)據(jù)描繪在圖3和4中，并總結在表2中。
討論作為這些試驗的結果，發(fā)現(xiàn)使用哌可昔林導致峰值運動能力、靜止和負荷時心肌功能、患者所報告的癥狀和骨骼肌能量學的顯著改善。非常明顯地，與統(tǒng)計上的高顯著性一樣優(yōu)異，所述改善代表了在已接受理想治療的患者中的臨床上的顯著改善。我們的結果顯示不考慮CHF的初始誘發(fā)影響因素，哌可昔林在沒有明顯副作用的情況下能持續(xù)改善這些參數(shù)。
不希望局限于理論，哌可昔林使心肌功能得到所見到的改善的機理很可能與FFA攝取抑制和代謝向使用葡萄糖和乳酸鹽轉(zhuǎn)變有關。這可恢復衰竭中心臟的胰島素敏感性，并使之更具有氧氣利用效率。除了為產(chǎn)生能量需要比葡萄糖更多的氧氣外，過量FFA代謝對心臟還有其他潛在的有害作用。FFA代謝已知能使氧化磷酸化解偶聯(lián)并通過對糖酵解途徑的直接抑制作用來抑制葡萄糖氧化。所述抑制導致心肌細胞內(nèi)乳酸鹽增加和質(zhì)子累積(Lopaschuk GD，Wambolt RB，Barr RL.“An imbalancebetween glycolysis and glucose oxidation is a possible explanation for thedetrimental effects of high levels of fatty acids during aerobic reperfusion ofischemic hearts”，J Pharmacol Exp Ther 1993264(1)135-144)，導致胞內(nèi)pH降低，這與收縮功能降低相關聯(lián)(Heusch G.，“Hibernating myocardium”，Physiol Rev 1998；78(4)1055-1085)。進一步，已顯示FFA代謝物累積降低室性心律失常閾值(Murnaghan MF.，“Effect of fatty acids on theventricular arrhythmia threshold in the isolated heart of the rabbit”，Br JPharmacol 1981；73(4)909-915)并誘導舒張障礙(Depre C，VanoverscheldeJL，Taegtmeyer H.，“Glucose for the heart”，Circulation 1999；99(4)578-588)。
作為單獨療法和聯(lián)合療法，哌可昔林抗心絞痛的功效均得到很好證明(Horowitz JD，Mashford ML，“Perhexiline maleate in the treatment ofsevere angina pectoris”，Med J Aust 1979；1(11)485-488；Cole PL，BeamerAD，McGowan N，Cantillon CO，Benfell K，Kelly RA等，“Efficacy andsafety of perhexiline maleate in refractory angina.A double-blindplacebo-controlled clinical trial of a novel antianginal agent”，Circulation1990；81(4)1260-1270)。然而，藥物的使用因報道了肝毒性和周圍神經(jīng)疾病而減少?，F(xiàn)在顯而易見的是毒性風險與使藥物代謝的能力有關。帶有細胞色素P450-2D6遺傳變異體的“緩慢羥基化者”特別容易發(fā)生進行性藥物累積。在沒有劑量調(diào)整的情況下，持續(xù)的高水平導致磷脂累積，所述磷脂累積也可伴隨其他CPT抑制劑，比如胺碘酮的持續(xù)使用而發(fā)生。通過監(jiān)測和保持血清水平在0.15mg/l至0.60mg/l之間能顯著降低伴隨哌可昔林的肝-神經(jīng)毒性發(fā)展的危險。進行哌可昔林治療然后進行嚴密血清水平監(jiān)測和滴定的結果是，本研究的患者無一表現(xiàn)出肝功能測試結果異?；蛏窠?jīng)病。
本發(fā)明設計中包括31P磁共振波譜法以判定哌可昔林治療是否也改善骨骼肌能量學。PCrt是骨骼肌線粒體功能的肌肉體積(muscle bulk)和工作量的獨立標記。在用哌可昔林治療的患者中，運動后較快磷酸肌酸恢復表明骨骼肌線粒體氧化功能的改善。這可反映出心力衰竭綜合征的改善和/或是骨骼肌中代謝底物變化的直接結果。
因此，本研究的結果確認，哌可昔林對患有穩(wěn)定慢性心力衰竭患者的癥狀狀況、靜止或峰值負荷時左心室功能和骨骼肌代謝表現(xiàn)出超過標準神經(jīng)元介質(zhì)療法的更好效用。實際上，VO2max的改善比得上使用β-阻斷劑治療的患者中見到的VO2max改善(Hulsmann M，Sturm B，PacherR，Berger R，Bojic A，F(xiàn)rey B等，“Long-term effect of atenolol on ejectionfraction，symptoms，and exercise variables in patients with advanced leftventricular dysfunction”，J Heart Lung Transplant 2001；20(11)1174-1180)，但超過使用ACE抑制劑(Vescovo G，Dalla LL，Serafini F，Leprotti C，F(xiàn)acchin L，Volterrani M等，“Improved exercise tolerance after losartan andenalapril in heart failurecorrelation with changes in skeletal muscle myosinheavy chain compostion”，Circulation 1998；98(17)1742-1749)，螺內(nèi)酯(Cicoira M，Zanolla L，Rossi A，Golia G，F(xiàn)ranceschini L，Brighetti G等，“Long-term，dose-dependent effects of spironolactone on left ventricularfunction and exercise tolerance in patients with chronic heart failure”，J AmColl Cardiol 2002；40(2)304-310)，或甚至是雙心室起搏(Auricchio A，Stellbrink C，Butter C，Sack S，Vogt J，Misier AR等，“Clinical efficacy ofcardiac resynchronization therapy using left ventricular pacing in heart failurepatients stratified by severity of ventricular conduction delay”，J Am CollCardiol 2003；42(12)2109-2116)所見到的VO2max改善。因為本研究包括所有獲益的患有和不患有明顯冠狀動脈疾病的患者，所以所述獲益不能完全歸因于抗缺血機制，而是表明了我們的假設哌可昔林修正CHF的核心代謝重建。
在此引用的所有參考文獻的內(nèi)容特此為所有目的以其全部內(nèi)容在此處引入。
表1基線特征和治療

+p＝0.02
表2主要和次要終點(所有P值均指哌可昔林相對于安慰劑的差異效果的ANCOVA)

+CO2排出量/耗氧量的比率
權利要求
1.一種治療慢性心力衰竭的方法，該方法包括給需要治療的動物施用有效量的哌可昔林或其藥用鹽以治療所述慢性心力衰竭。
2.一種治療慢性心力衰竭的方法，該方法包括給需要治療的動物施用有效量的哌可昔林或其藥用鹽以治療所述慢性心力衰竭，其中所述慢性心力衰竭是缺血起始誘發(fā)影響因素所致的慢性心力衰竭。
3.一種治療慢性心力衰竭的方法，該方法包括給需要治療的動物施用有效量的哌可昔林或其藥用鹽以治療所述慢性心力衰竭，其中所述慢性心力衰竭是非缺血起始誘發(fā)影響因素的結果。
4.如權利要求1、2或3所述的方法，其中所述的動物是人。
5.如權利要求1、2、3或4所述的方法，其中使用哌可昔林的鹽。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述的鹽為馬來酸鹽。
7.如前述任一項權利要求所述的方法，其中所述的哌可昔林或其鹽與一種或多種用于治療慢性心力衰竭或其癥狀的其他化合物聯(lián)合使用。
8.哌可昔林在制備用于治療慢性心力衰竭的藥物中的應用。
9.哌可昔林在制備用于治療非缺血性慢性心力衰竭的藥物中的應用。
10.哌可昔林在制備用于治療具有缺血性誘發(fā)起因的慢性心力衰竭的藥物中的應用。
11.如權利要求8、9或10所述的方法，其中使用哌可昔林的鹽。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述的鹽是馬來酸鹽。
13.用于治療慢性心力衰竭的治療程序，該治療程序包括聯(lián)合使用或聯(lián)合施用哌可昔林與一種或多種有利于治療慢性心力衰竭或其癥狀的其他化合物。
14.如權利要求13所述的治療程序，該治療程序用于治療非缺血性慢性心力衰竭。
15.如權利要求13所述的治療程序，該治療程序用于治療具有缺血性誘發(fā)起因的慢性心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療慢性心力衰竭的哌克昔林。具體地，本發(fā)明公開了治療慢性心力衰竭的方法，該方法包括給需要治療的動物施用有效量的哌克昔林或者其藥用鹽以治療所述慢性心力衰竭。所述慢性心力衰竭可以是非缺血性的或缺血性的。同時也公開了哌克昔林在制備用于治療慢性心力衰竭的藥物中的應用，所述慢性心力衰竭包括非缺血性起因的慢性心力衰竭和缺血性起因的慢性心力衰竭。
文檔編號A61P9/04GK1950084SQ200480042934
公開日2007年4月18日 申請日期2004年9月7日 優(yōu)先權日2004年3月10日
發(fā)明者邁克爾·保羅·費倫內(nèi)克斯 申請人:心臟代謝有限公司