專利名稱：含哌嗪環(huán)化合物的新型合成和結晶方法
本申請是申請?zhí)枮?0807574.3(PCT/US00/10357)、申請日為2000年4月18日的發(fā)明專利申請的分案申請。
相關申請的相互參照本申請要求US臨時申請60/130,047(1999年4月19日提交)作為優(yōu)先權基礎。
本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及有機化學合成，特別是涉及含哌嗪環(huán)化合物，如米氮平的合成，以及涉及米氮平用不同溶劑和溶劑系統結晶。
背景技術：
米氮平是1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因，結構為式I 該物質被美國食品藥品管理局批準，商標為Remeron，用于治療抑郁癥。米氮平具有四環(huán)結構，與其它類型的抗抑郁癥劑不同，如不同于選擇性血清素重攝取抑制劑、三環(huán)類抗憂郁藥或單胺氧化酶抑制劑。米氮平屬于哌嗪并吖庚因類化合物。
米氮平可用美國專利No.4,062,848公開的方法制備。按照美國專利No.4,062,848(″848專利″)的方法，米氮平中間體1-(3-羥甲基吡啶基-2-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制備是從2，3-取代吡啶衍生物開始。因此，如合成路線1所示，當從2-氨基-3-氰基-吡啶開始制備時，″848專利″的方法需要4步才能合成米氮平。需要有一種步驟較少，因此只需消耗較少試劑、溶劑和時間的方法制備米氮平。
合成路線1 2-氨基-3 N-甲基-1-苯基-1-(3-氰甲基吡啶基-2)--氰基吡啶 2，2′-亞氨基二乙基氯化物 4-甲基-2-苯基-哌嗪 1-(3-羧甲基吡啶基-2)-1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪4-甲基-2-苯基-哌嗪 米氮平按照美國專利No.4,062,848(″848專利″)的方法，米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制備是在強的堿性條件下(每摩爾腈用25摩爾氫氧化鉀)將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪水解，反應在高溫下進行，反應長達24小時。由于反應條件苛刻，在純化所得產物及處理反應廢棄物(中和并處理大量的濃堿溶液)時需要做很多工作。強堿條件和長的反應時間使得用“848專利”的方法費用很高，尤其是在反應器中的時間和費用。
根據美國專利No.4,062,848的方法，粗品米氮平重結晶只能在醚和石油醚40-60中進行，而對于大規(guī)模生產來說，溶劑醚和石油醚40-60均難于處理。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了一種制備米氮平的方法，包括以下步驟將式 與式 化合物反應，形成下式 化合物，及在下式化合物中加入一種閉環(huán)試劑， 形成米氮平，其中R1選自羥甲基，氯甲基，溴甲基和碘甲基；R2是胺；R3選自氯、氟、溴和碘。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例提供了一種制備米氮平的方法，包括將2-氨基-3-羥甲基吡啶與N-甲基-1-苯基-2，2′-亞氨基二乙基氯化物反應，形成1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪，在1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪中加入硫酸，形成米氮平。
另外，已發(fā)現米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制備可以將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪用新的較理想的反應條件進行水解。本發(fā)明中該新反應條件包括低的氫氧化鉀對腈的摩爾比與較短的反應時間。
本發(fā)明涉及制備1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的一種改進的方法，即通過將1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪水解，反應步驟包括將1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪與一種堿進行反應，其中堿的比例是每摩爾1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪最多用12摩爾堿。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，堿對1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的摩爾比約為12比1至9比1。
本發(fā)明另一個優(yōu)選實施例中，堿是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
本發(fā)明另一個實施例中，1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和堿的混合物至少加熱到約130℃。
在本發(fā)明另一個實施例中，1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的水解在水和一種溶劑的混合物中進行，溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
本發(fā)明涉及從粗品米氮平中制備米氮平的改進方法，包括步驟(a)加熱米氮平和溶劑的混合物；(b)分離米氮平。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施例中，將水加入加熱的米氮平和溶劑的混合物中，使米氮平利于析出。
在本發(fā)明另一個實施例中，優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲苯和己烷及它們的混合物。
在本發(fā)明另一個實施例中，優(yōu)選的溶劑是甲苯、己烷和二氯甲烷。
發(fā)明詳迷本發(fā)明涉及含哌嗪環(huán)的化合物，如米氮平的新制備方法，如以下合成路線2所述。本發(fā)明的方法優(yōu)于現有技術，與可選擇的其它方法相比，特別是產率較高、反應步驟較少及減少了原料的費用。
合成路線2 米氮平更特別的是，本發(fā)明涉及從式II，III和IV化合物制備米氮平的方法。在本發(fā)明的方法中，上述合成路線2的式II化合物，其中R1是羥甲基、氯甲基、溴甲基或碘甲基，R2是胺，優(yōu)選的是-NH2，與上述合成路線2的式III化合物反應，其中R3是氯、氟、溴或碘，形成式IV化合物，其中R1定義如上。
本發(fā)明的方法中，將式II化合物溶于一種溶劑，如二氯甲烷中，將式III化合物加入溶劑混合物中，加熱所產生的混合物．優(yōu)選地，是加熱至溶劑的回流溫度。該混合物被加熱形成式IV化合物。然后將式IV化合物進行閉環(huán)反應，生成米氮平。式IV化合物進行閉環(huán)反應可用一種閉環(huán)試劑進行。適宜的閉環(huán)試劑是脫水或脫鹵化氫試劑。用于此目的加入反應混合物中的脫水或脫鹵化氫試劑包括酸，如硫酸、濃硫酸、濃鹽酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、磷酰氯、三氧化磷、五氧化磷和路易氏酸(Lewis acids)，如氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅、氯化錫、氯化鈦、三氟化硼、五氯化銻和四氯化鋯。
特別優(yōu)選的脫水劑是硫酸和磷酸衍生物，如PPA和磷酰氯，最優(yōu)選的是濃硫酸。特別優(yōu)選的脫鹵化氫試劑是氯化鋁。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施例中，式II、III和IV化合物是式II′、III′和IV′化合物，在下述合成路線3中分別示出。本發(fā)明一個實施例中，2-氨基-3-羥甲基吡啶與N-甲基-1-苯基-2，2′-亞氨基二乙基氯化物反應，形成1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪。在本發(fā)明中，將2-氨基-3-羥甲基吡啶(II′)加至一種溶劑中，適宜的溶劑包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。將N-甲基-1-苯基-2，2′-亞氨基二乙基氯化物(III′)加至該溶劑混合物中，并將所得混合物加熱。優(yōu)選地是加熱至溶劑的回流溫度。加熱該混合物至1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪形成，反應進行完全。適當的時間約6-24小時。然后將1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪經閉環(huán)反應轉為米氮平。
1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的閉環(huán)反應在強脫水(R′＝OH)條件下進行，優(yōu)選在加熱溫度下進行。適宜的脫水劑包括酸，如硫酸、濃鹽酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、磷酰氯、三氧化磷和五氧化磷。特別優(yōu)選的脫水劑是硫酸和磷酸衍生物，如PPA和磷酰氯，最優(yōu)選的是濃硫酸。
合成路線3 2-氨基-3-羥 N-甲基-1-苯基-2，2′-亞氨1-(3-羥甲基吡啶基-2)-甲基吡啶基二乙基氯化物 4-甲基-2-苯基-哌嗪米氮平本發(fā)明還提供了一種從腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制備米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的新方法，其中所述腈(i)被堿水解，所用堿與腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的摩爾比例較低；和(ii)用較短的反應時間水解。
本發(fā)明提供改進的制備米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的方法，將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪溶于一種水和有機溶劑的混合物中。優(yōu)選的有機溶劑包括極性質子惰性溶劑和醇。極性質子惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜等為優(yōu)選。優(yōu)選的醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等。將適量的堿，如氫氧化鉀或氫氧化鈉加至反應混合物中。一定量的堿，如氫氧化鉀或氫氧化鈉，每摩爾腈比不多于12摩爾堿(如12∶1 KOH∶腈)為優(yōu)選。堿，如氫氧化鉀，的量按摩爾比約是9摩爾堿比1摩爾腈(9∶1KOH∶腈)至12摩爾氫氧化鉀比1摩爾腈(12∶1KOH∶腈)為優(yōu)選。
在本發(fā)明中，將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪、溶劑和堿的混合物加熱到至少130℃，優(yōu)選的反應溫度在約130-150℃。在本發(fā)明的一個實施例中，反應可在加壓下進行，以易于達到高的溫度。優(yōu)選的是至少3個大氣壓。更優(yōu)選地，壓力至少為3-4個大氣壓。加熱反應混合物，直到反應完成?？捎肏PLC檢測反應完成。腈水解反應完成所需的時間隨反應溫度而改變。通常較高溫度所需反應時間較短，而較低反應溫度往往需較長反應時間。本發(fā)明雖不限制反應時間，優(yōu)選的反應時間約2-8小時。反應一旦完成，將反應混合物的pH降低，優(yōu)選降至約6-7。優(yōu)選地，用鹽酸降低pH。洗滌和過濾反應混合物，將米氮平中間體1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪分離。
在本發(fā)明另一個實施例中，將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和氫氧化鉀的混合物加熱，而用最小量的水，如每克KOH約0.25-1mL水和少量質子惰性溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜，如每克腈用約0.1-0.5克質子惰性溶劑，在濃度極高或幾乎純凈條件下，在大氣壓下進行反應。洗滌和過濾反應混合物，將米氮平中間體1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪分離。
本發(fā)明從腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制備米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的新方法明顯減少氫氧化鉀用量，從“848專利”方法的每摩爾腈用25摩爾氫氧化鉀減少為1摩爾腈用12摩爾或更少氫氧化鉀。減少所需堿的量明顯簡化了反應的后處理工作并減小了環(huán)境問題。
本發(fā)明還提供了一種用重結晶純化粗品制備純米氮平的新方法。當1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪閉環(huán)形成米氮平后，就可進行米氮平粗品重結晶而純化。
已經發(fā)現，普通溶劑，如甲苯或二氟甲烷和溶劑系統如醇-水可用于米氮平粗品重結晶。根據本發(fā)明，將米氮平粗品懸浮于適當的溶劑中。優(yōu)選的溶劑包括甲、乙醇、異丙醇、丙酮及這些溶劑的混合物，或一種或多種這些溶劑與水的混合物。其它優(yōu)選的溶劑還包括甲苯、己烷、二氯甲烷。較優(yōu)選的是水和乙醇的溶劑混合物。溶劑混合物的優(yōu)選比例是乙醇∶水為約1∶1-1∶4。
在本發(fā)明中，將粗品米氮平及溶劑的懸浮液加熱到適當的溫度，適當的溫度包括，如，在本發(fā)明任一特別實施例中所用溶劑系統的回流溫度。如，在本發(fā)明一個實施例中用甲苯作為溶劑時，適當的溫度約為110℃。反應混合物冷卻時，純化的米氮平即沉淀出。過濾并干燥所得的沉淀物，得到純化的重結晶米氮平。
在另一實施例中，將粗品米氮平懸浮于一種溶劑如乙醇中，加熱該混合物至回流，然后滴加水，將溶液冷卻，易于使米氮平沉淀。經過濾純化該沉淀物，洗滌并干燥得到純化的米氮平。結晶的米氮平可以是一種水加合物，水含量可達3％(3％w/w)。
本發(fā)明的溶劑和溶劑系統適于大規(guī)模反應，比醚或石油醚40-60更適于大規(guī)模反應。此外，用本發(fā)明的溶劑系統時，結晶的產量也提高很多。
米氮平和米氮平中間體1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪，每個含有一個不對稱的碳原子，因此，除了外消旋體，還可以分別制備出光學異構體。正象包括外消旋混合物一樣，本發(fā)明的方法也包括這些光學異構體。
按照本發(fā)明，本發(fā)明的方法所制備的米氮平可以制成專用于治療抑郁癥的藥物組合物，這樣的組合物由療效量的米氮平與本領域技術人員熟知的藥物可接受的載體和/或賦形劑組成。
實施例以下給出的實施例的目的是說明本發(fā)明，并不解釋為對本發(fā)明范圍或精神的限定。
實施例11-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制備在一個50ml三頸瓶中安裝一個機械攪拌器，一個冷凝器和一個溫度計，裝入1g(0.008摩爾)2-氨基-3-羥甲基吡啶和20ml1，2-二氯乙烷，反應物開始混合，并往此懸浮液中加入2.8g(0.012摩爾)N-甲基-1-苯基-2，2′-亞氨基二乙基-氯化物。將反應混合物加熱至回流(～80℃)，并在該溫度下保持6小時。
6小時后，將反應混合物冷卻，在無水蒸餾條件下除去溶劑(1，2-二氯乙烷)，得到黃色粉末，其含1.8g1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(產率80％)。該粉末可用于制備米氮平，無需進一步純化。
實施例2制備米氮平在一個50ml三頸瓶中安裝一個機械攪拌器，一個冷凝器和一個溫度計。將1.8g 1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪加至5ml預先冷卻到10℃的濃硫酸中。在室溫混合所得的溶液4小時，然后加熱1小時至約50～60℃。冷卻后，在用濃氨水或氫氧化鈉混合及中和的條件下，將反應物加入25g冰中。經過濾分離出所形成的沉淀。將母液減壓蒸發(fā)至干。將所形成的沉淀和母液中所得的殘存物分別懸浮于20ml異丙醇中。蒸發(fā)合并的異丙醇提取液至干。得到一油狀物，其含1.35g米氮平(產率80％)。
實施例3制備米氮平將1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(1.8g)加至約5ml濃硫酸中，所得溶液在35℃混合6小時。冷卻后，在用濃氨水或氫氧化鈉混合及堿化至pH＝10的條件下，將反應物加入25g冰中。用二氯甲烷提取分離出的沉淀，蒸發(fā)該提取液至干，得到1.6g米氮平(產率95％)。
實施例4制備1-(3-羧基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪將1-(3-氰基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(54g)溶于340ml乙醇和34ml水中。加入85％(113g)的固體氫氧化鉀，在高壓容器中加熱反應混合物至140℃。將壓力增至3-4個大氣壓，在此壓力下將反應混合物保持混合5小時。5小時后，冷卻該反應混合物，從反應混合物中減壓蒸除乙醇，加入新鮮水和甲苯，使分成兩相。用鹽酸(HCl)中和水溶液至pH＝6.5-7。在pH＝6.5-7時，蒸發(fā)出水，并加入甲苯，過濾出無機鹽，將甲苯溶液蒸發(fā)至干，得出52g 1-(3-羧基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(產率90％)。
實施例5制備1-(3-羧基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪將固體氫氧化鉀(150g，85％)和75ml水及6.5g DMSO加至1-(3-氰基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(54g)中，將反應混合物加熱至145-150℃并混合8小時。8小時后，分出含水和氫氧化鉀的無機相，將主要含油狀產物的有機相冷卻。加入新鮮水和甲苯，分出兩相。用鹽酸中和水溶液至pH＝6.5-7。在pH＝6.5-7時，蒸發(fā)除去水，加入甲苯。濾除無機鹽，將甲苯溶液蒸發(fā)至干，得到52g 1-(3-羧基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(產率90％)。
實施例6米氮平的重結晶將實施例2和3得到的米氮平(20g)懸浮于20ml乙醇中并加熱回流?；亓髦杏?小時時間在溶液中滴加40mL水，然后冷卻至10℃。用水∶乙醇(2∶1)的溶液洗滌所得到的濾餅，并在60℃真空干燥。獲得結晶的米氮平18g，產率90％。
表1列出了與上述實驗過程大體一致的其它一些實驗的概況，其中產率％指從粗品米氮平中所得米氮平結晶收率的百分數，純度％指與米氮平標準品相比的百分純度。
表1用重結晶法純化粗品米氮平
1米氮平結晶克數×100％/米氟平粗品克數×100％雖然本發(fā)明在此列出一些優(yōu)選的實施例，但對于本領域的技術人員來講，顯然可以在不脫離本發(fā)明精神實質的情況下對已給出的實施例做改變和修飾。因此，本發(fā)明僅由所附加權利要求書所包括的范圍和可適用的法律來限定。
權利要求
1.一種通過水解1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制備1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的方法，包括將1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪與一種堿反應，其中堿濃度的最大比例為每摩爾1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪用約12摩爾堿。
2.權利要求1所述的方法，其中堿對1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的比例約為12摩爾堿比1摩爾1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪至約9摩爾堿比1摩爾1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪。
3.權利要求1所述的方法，其中所述堿是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
4.權利要求3所述的方法，其中將1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和堿的混合物加熱到至少約130℃。
5.權利要求4所述的方法，其中所述混合物被加熱到約130℃至約150℃。
6.權利要求3所述的方法，其中水解是在水中或一種非質子極性溶劑中進行。
7.權利要求3所述的方法，其中水解是在水和一種溶劑的混合物中進行的，所述溶劑選自甲醇、乙醇，丙醇、異丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
8.權利要求3所述的方法，其中水解是在大約3～4個大氣壓的壓力下進行的。
9.權利要求3所述的方法，其中水解是在幾乎純凈條件下進行的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備含哌嗪環(huán)的化合物，特別是制備米氮平的方法，按照本發(fā)明，米氮平中間體1－(3－羧基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪的制備是通過將1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪用堿水解，其中堿的比例是每一摩爾1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪最多用約12摩爾堿。米氮平中間體1－(3－羧基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪可以用氫氧化鉀將1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪水解而制備，反應溫度至少在約130℃。本發(fā)明的方法還包括將2－氨基－3－羥甲基吡啶與N－甲基－1－苯基－2，2′－亞氨基二乙基氯化物反應，形成1－(3－羥甲基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基哌嗪，在1－(3－羥甲基吡啶基－2)－苯基－4－甲基哌嗪中加入硫酸，形成米氮平。本發(fā)明還涉及新的從粗品米氮平重結晶米氮平的方法。
文檔編號A61K31/55GK1680365SQ200510004290
公開日2005年10月12日 申請日期2000年4月18日 優(yōu)先權日1999年4月19日
發(fā)明者克勞德·辛格, 安尼塔·利伯曼, 尼娜·芬克爾斯坦 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司