專利名稱：使用抗cd20嵌合抗體治療循環(huán)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的血液惡性腫瘤的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為分案申請，母案申請日為1999年11月9日，申請?zhí)枮?9814329.4，發(fā)明名稱為“使用抗CD20嵌合抗體治療循環(huán)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的血液惡性腫瘤”。
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過施用治療上有效量的結(jié)合B細(xì)胞表面抗原Bp35(CD20)的嵌合或人源化抗體，治療大量的循環(huán)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的血液惡性腫瘤。
本發(fā)明背景先前已報(bào)道了抗CD20抗原的抗體作為B細(xì)胞淋巴瘤的診斷和/或治療劑的應(yīng)用。CD20是B細(xì)胞淋巴瘤的有用標(biāo)志或靶標(biāo)，因?yàn)樵摽乖趷盒訠細(xì)胞，即其居高不下的增殖能導(dǎo)致B細(xì)胞淋巴瘤的B細(xì)胞，的表面以極高的密度表達(dá)。
CD20或Bp35是在早期前B細(xì)胞發(fā)育過程中表達(dá)并保持到漿細(xì)胞分化的B淋巴細(xì)胞限制性分化抗原。一些人認(rèn)為CD20分子可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期起始和分化所必需的B細(xì)胞激活過程中的一個(gè)步驟。而且，正如指出的那樣，CD20通常在贅生性(“腫瘤”)B細(xì)胞中以極高水平表達(dá)。
先前報(bào)道的涉及抗CD20抗體的治療包括單獨(dú)施用治療性抗CD20抗體，或治療性抗CD20抗體結(jié)合第二個(gè)放射性標(biāo)記的抗CD20抗體或化學(xué)治療劑一起施用。
事實(shí)上，食品和藥物管理局(Food and Drug Administration)已同意了一個(gè)這種治療性抗CD20抗體RITUXAN在復(fù)發(fā)的以前治療過的低級非何杰金淋巴瘤(NHL)中的治療應(yīng)用。另外，RITUXAN聯(lián)合放射性標(biāo)記的鼠抗CD20抗體也被建議用于治療B細(xì)胞淋巴瘤。
但是，盡管已報(bào)道抗CD20抗體特別是RITUXAN，可有效治療B細(xì)胞淋巴瘤如非何杰金淋巴瘤，但如果可開發(fā)對其它惡性腫瘤的有效抗體治療將會是有益的。更具體地，如果抗CD20抗體可用于治療其它類型的惡性腫瘤，將是有益的。
本發(fā)明簡述為此，本發(fā)明人針對以血液中含有大量腫瘤細(xì)胞為特征的血液惡性腫瘤，開發(fā)了一種新的治療方法，該方法涉及施用治療上有效量的抗CD20抗體。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該抗CD20抗體含嵌合、人源化或人抗人CD20抗體。該血液惡性腫瘤的例子包括B幼淋巴細(xì)胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和轉(zhuǎn)化的非何杰金淋巴瘤。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種新的血液惡性腫瘤治療方法，該方法包括施用抗CD20抗體。
本發(fā)明的一個(gè)更具有的目標(biāo)是提供一種新的治療B幼淋巴細(xì)胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和轉(zhuǎn)化的非何杰金淋巴瘤的方法，該方法包括施用抗CD20抗體。
本發(fā)明的一個(gè)更為具體的目標(biāo)是治療B幼淋巴細(xì)胞白血病(B-PLL)或慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)，包括施用治療上有效量的RITUXAN。
本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及如下發(fā)現(xiàn)，即通過施用治療性抗CD20抗體可有效地治療血液惡性腫瘤，尤其是那些以血液中含有大量腫瘤細(xì)胞為特征的血液惡性腫瘤。這些惡性腫瘤包括，尤其是，CLL、B-PLL和轉(zhuǎn)化的非何杰金淋巴瘤。
該發(fā)現(xiàn)是令人驚奇的，盡管已有RITUXAN可極為成功地治療復(fù)發(fā)的以前治療過的低級非何杰金淋巴瘤的報(bào)道。尤其是，考慮到這些患者中所觀察到的非常大量的腫瘤細(xì)胞，以及考慮到這些惡性腫瘤細(xì)胞例如CLL細(xì)胞典型地并不表達(dá)高密度的CD20抗原這一事實(shí)，該發(fā)現(xiàn)是令人驚奇的，其中CD20抗原的高密度表達(dá)是一些B細(xì)胞淋巴瘤例如先前已治療過的復(fù)發(fā)低級非何杰金淋巴瘤的特征。因此，不能合理預(yù)測，CD20抗原可構(gòu)成這些惡性腫瘤的治療性抗體治療的合適靶標(biāo)。
根據(jù)本發(fā)明，血液惡性腫瘤如CLL、B-PLL和轉(zhuǎn)化的非何杰金淋巴腫瘤的治療包括施用治療上有效量的抗CD20抗體，該施用可單獨(dú)或與其它治療例如化療、放療(如全身輻射、或用放射性標(biāo)記抗體進(jìn)行的治療)聯(lián)合進(jìn)行。此外，和細(xì)胞因子一起進(jìn)行的聯(lián)合治療可能對于上調(diào)淋巴瘤細(xì)胞表面的CD20是有用的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗CD20抗體以高親和性，即從10-5至10-9M，與CD20結(jié)合。優(yōu)選地，抗CD20抗體包括嵌合、靈長類、靈長類源化(primatize)、人、人源化抗體。此外，本發(fā)明包括抗體片段的使用，例如Fab、Fv、Fab、F(ab)2和它們的聚集體。
嵌合抗體是指含有非人可變區(qū)和人恒定區(qū)的抗體，最典型的是嚙齒類動物的可變區(qū)和人的恒定區(qū)。
靈長類源化(primatize)抗體是指具有靈長類可變區(qū)如CDR和人恒定區(qū)的抗體。優(yōu)選地，該靈長類可變區(qū)來源于(Old World monkey)舊大陸猴。
人源化抗體是指主要具有人的框架和恒定區(qū)，以及非人互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的抗體?！爸饕笔侵溉嗽椿贵w典型地保留有至少幾個(gè)(CDR所來源的非人親本抗體的)供體框架殘基這一事實(shí)。
制備嵌合、靈長類、靈長類源化、人源化和人抗體的方法是本領(lǐng)域熟知的。見例如頒發(fā)給Queen等的美國專利5,530,101，頒發(fā)給Winter等的美國專利5,225,539，分別頒發(fā)給Boss等和Cabilly等的美國專利4,816,397和4,816,567，所有這些均完整地以參考文獻(xiàn)方式并入。
人恒定區(qū)的選擇可能對于目的抗CD20抗體的治療效果是重要的。在優(yōu)選實(shí)施方案中，目的抗CD20抗體含有人γ1或γ3恒定區(qū)，更優(yōu)選地含有人γ1恒定區(qū)。頒發(fā)給Robinson等的美國專利中公開了γ1抗CD20抗體作為治療劑的應(yīng)用。
制備人抗體的方法也是已知的，包括例如SCID小鼠中生產(chǎn)和體外免疫。
正如指出的，特別優(yōu)選的抗CD20嵌合抗體是RITUXAN，其是嵌合γ1抗人CD20抗體。該抗體的完整氨基酸和相應(yīng)核酸序列可在美國專利5,736,137中找到，該專利完整地以參考文獻(xiàn)方式并入。在IDEC制藥公司商品化的專利CHO細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中產(chǎn)生的該抗體可通過CHO細(xì)胞轉(zhuǎn)染瘤進(jìn)行制備，該CHO細(xì)胞轉(zhuǎn)染瘤依據(jù)布達(dá)佩斯條約的規(guī)定于1992年11月4日保藏在美國典型培養(yǎng)物保藏中心，該保藏中心位于12301 ParklawnDrive，Rockville，MD 20852，現(xiàn)在位于10801 University Boulevard，Manassas，Virginia 20110-2209(ATCC 69119)。該細(xì)胞系被確定是存活的，并且在保藏期間如果其不能存活則將被更換。根據(jù)5,736,137專利的發(fā)布該細(xì)胞系不可改變地可為公眾獲得，而且可無限制地從ATCC獲得。該細(xì)胞系還可在根據(jù)本申請授予的任何專利的有效期中無限制地獲得。
所述抗CD20抗體可通過各種給藥途徑，典型的是非腸胃途徑進(jìn)行施用。非腸胃途徑包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、直腸、陰道、并且優(yōu)選靜脈內(nèi)灌注。
該抗CD20抗體可通過標(biāo)準(zhǔn)方法配制用于治療用途，這些方法例如有加入藥物上可接受緩沖液如無菌鹽水、無菌緩沖水、丙二醇、和它們的組合。
有效劑量取決于具體的抗體、患者情況、年齡、重量、或任何其它治療和其它因素。典型地，有效劑量從0.001-大約30mg/kg體重，更優(yōu)選從0.01-25mg/kg體重，最優(yōu)選從0.1-大約20mg/kg體重。
取決于施用的劑量和患者的反應(yīng)，所述給藥可通過各種方案實(shí)現(xiàn)，例如每周、每兩周、或每月一次。而且，所述給藥與其它治療的聯(lián)合可能是可取的，這些治療例如有靶向和非靶向的放療、化療、以及淋巴因子或細(xì)胞因子如白介素、干擾素、TNF、集落刺激因子等的施用。
典型地，治療可每周進(jìn)行，持續(xù)大約2-10周，更典型地持續(xù)大約4周。一種尤其優(yōu)選的給藥方案包括每周施用大約0.375mg/kg，總共進(jìn)行4次灌注。此外，可能甚至更優(yōu)選累加給藥的方案(stepped-up dosingschedule)。
如果聯(lián)合使用放射和治療性抗CD20抗體，則優(yōu)選使用釔標(biāo)記的抗CD20抗體，正如以參考文獻(xiàn)形式完整地并入本文的美國專利5,736,137所公開的。已報(bào)道抗體2B8-MX-DTPA在治療B細(xì)胞淋巴瘤中的有效性。產(chǎn)生2B8抗體的細(xì)胞系根據(jù)布達(dá)佩斯條約的規(guī)定于1993年6月2日保藏在美國典型培養(yǎng)物保藏中心，根據(jù)美國專利5,736,137的發(fā)布可無任何限制和不可更改地為公眾獲得。該細(xì)胞系是存活的，而且如果發(fā)現(xiàn)其不存活，則在根據(jù)本申請授予的任何專利的有效期內(nèi)會進(jìn)行相似更換。
可以聯(lián)合所述抗體的免疫治療一起使用的一個(gè)尤其優(yōu)選的化療方案包括CHOP免疫治療，該治療包括聯(lián)合施用環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強(qiáng)的松。其它已知的化療劑包括氨甲蝶呤、順鉑、托瑞米芬和他莫昔芬。
以下的實(shí)施例并不旨在，也不應(yīng)理解為限制本發(fā)明。這些實(shí)施例旨在提供臨床證據(jù)支持本發(fā)明的有效性。
實(shí)施例1我們對兩名患者進(jìn)行了研究，這兩名患者出現(xiàn)與嚴(yán)重肺灌注相關(guān)毒性和血小板減少有關(guān)的血液腫瘤細(xì)胞的快速減少。而且，從醫(yī)師提交的RITUXAN治療相關(guān)的不利事件的報(bào)告中收集了其它兩名患者。這些患者治療前的狀況包括平均年齡60歲(范圍是26-73)，診斷患有B幼淋巴細(xì)胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或轉(zhuǎn)化的非何杰金淋巴瘤。所有這些患者由于血液腫瘤疾病、腫大性腺病和內(nèi)臟增大而出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。所有這4個(gè)患者均出現(xiàn)嚴(yán)重灌注相關(guān)反應(yīng)的獨(dú)特癥狀，特征是發(fā)燒、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣和伴隨的缺氧，需要暫時(shí)停止RITUXAN治療。伴隨這些癥狀出現(xiàn)的是循環(huán)腫瘤細(xì)胞負(fù)載的快速減少(治療前平均98×109/L；范圍73-132，相對于治療后平均11×109/L；范圍3.7-24.6)和快速腫瘤溶解的輕微電解跡象。在所有4個(gè)患者中均注意到血小板減少，一種不常與RITUXAN治療相關(guān)的現(xiàn)象(治療前平均145×109/L；范圍57-277，相對于治療后平均56×109/L；范圍2-120)，在一個(gè)病例中需要輸血。該綜合癥的癥狀需要住院治療但經(jīng)支持性醫(yī)護(hù)后消退。所有患者對隨后的RITUXAN治療均有很好的耐受。對兩個(gè)后來的具有高血液腫瘤計(jì)數(shù)的CLL患者使用累加給藥(第1天100mg/m2，之后在第2天進(jìn)行其余治療)，產(chǎn)生明顯效果，血小板減少但灌注相關(guān)的毒性很小。在患有血液腫瘤細(xì)胞疾病的血液惡性腫瘤患者中施用RITUXAN可能與較高頻率的要求謹(jǐn)慎臨床監(jiān)護(hù)的嚴(yán)重初始灌注相關(guān)反應(yīng)和血小板減少有關(guān)?？紤]到這些患者中的RITUXAN初步活性，應(yīng)使用累加給藥計(jì)劃在CLL和PLL中進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
實(shí)施例2對于NHL治療，未標(biāo)記的免疫球蛋白(Mab)是有吸引力的，因?yàn)樗鼈兛山閷?dǎo)補(bǔ)體(CDC)或效應(yīng)細(xì)胞(ADCC)的細(xì)胞毒性；實(shí)現(xiàn)細(xì)胞程序化死亡；比連接毒素或藥物的Mab具有更小的毒性、更小的免疫原性以及可能更有效；不需要放射性標(biāo)記的Mab治療(RIT)所需的復(fù)雜程序，而且不產(chǎn)生高劑量RIT典型的骨髓抑制。直到最近，Mab在血液惡性腫瘤治療中的使用仍是有限的。然而，嵌合抗CD20 Mab，RITUXAN，具有低毒性和顯著的臨床效果，而且目前已被食品和藥物管理局同意用于治療復(fù)發(fā)或頑固性、低級或?yàn)V泡性(R＝LG/F)NHL。在單因素臨床試驗(yàn)(PIII)中，用RITUXAN以每周375mg/m2治療166個(gè)R-LG/F NHL患者，進(jìn)行4次灌注(102-05號研究)，總應(yīng)答率(ORR)為48％(6％完全應(yīng)答(CR)和42％部分應(yīng)答(PR))。對于應(yīng)答者，發(fā)展的平均時(shí)間是13.1個(gè)月，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間是11.2個(gè)月。在第一次給藥后，平均循環(huán)B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降至零。CD3、CD4、CD8和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)保持不變。外周血中的B細(xì)胞恢復(fù)開始于第6-9個(gè)月，第9-12個(gè)月后完全恢復(fù)。沒有觀察到血清補(bǔ)體水平的明顯改變。用CDC、ADCC、細(xì)胞程序化死亡和/或其它考慮的因素仍不能解釋該反應(yīng)機(jī)制。盡管缺乏臨床/實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)性，但CDC的作用不可忽視。我們觀察到基線上的較高NK絕對細(xì)胞數(shù)和對Mab應(yīng)答間的相關(guān)性。
注N＝來自102-05號研究的166名患者，和來自102-06號研究的37名患者。絕對計(jì)數(shù)NK，CD3＝細(xì)胞數(shù)/mm3；ANC，Pts.＝細(xì)胞數(shù)×10e3/mm3。P值表示絕對計(jì)數(shù)間的差異。
ADCC可能對于在RITUXAN治療的患者中所觀察到的臨床活性是一個(gè)重要機(jī)制。增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞數(shù)目和活性的試劑可與Mab協(xié)同作用。此外正在進(jìn)行RITUXAN聯(lián)合細(xì)胞因子如IL-2、G-CSF、GM-CSF、INF的研究。
實(shí)施例3CLL中RITUXAN的I/II期研究RITUXAN是靶向CD20的單克隆抗體，在治療低級淋巴瘤(LGL)中有顯著效果。當(dāng)以375mg/m2劑量的方式每周4次給藥，復(fù)發(fā)患者(PTS)的應(yīng)答率為43％(McClaughlin等，J Clin.Oncol，16(8)2825-33)。小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者比其它亞型LGL有較低的應(yīng)答率(13％)和較低的RITUXAN血清水平。SLL中所見的降低的應(yīng)答可能與較低的CD20抗原密度和/或較高的循環(huán)B細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)。這兩個(gè)因素被認(rèn)為可能(負(fù)面)影響CLL中所見的應(yīng)答。為了最大化CLL中的活性，我們進(jìn)行了I/II期研究。所有患者接受375mg/m2的首劑量以最小化灌注-復(fù)發(fā)的副作用。之后每周給藥(3次)保持不變，但給予增加的劑量水平。16名患者以500-1500mg/m3的劑量治療。平均年齡為66歲(范圍，25-78)。81％的患者患有III/IV末期疾病。平均白細(xì)胞數(shù)為40×109/L(范圍，4-200)，Hgb為11.6g/dl(范圍，7.7-14.7)，血小板為75×109/L(范圍，16-160)，平均β2免疫球蛋白為4.5mg/L(范圍，3.1-9.2)。預(yù)先治療的平均數(shù)為2.5(范圍，1-9)。60％患者對治療不反應(yīng)。兩名患者在服用第一個(gè)劑量(375mg/m3)后出現(xiàn)嚴(yán)重的高血壓；另一名患者接受進(jìn)一步治療。盡管沒有對患者在1500mg/m3劑量水平進(jìn)行全部評價(jià)，隨后增加劑量的毒性是輕微的。8名患者完成治療(500mg/m24次、650mg/m23次、825mg/m21次)。以560mg/m2治療的一名患者獲得完全的癥狀緩解。一名患者在治療時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增生，所有其它患者的外周血淋巴細(xì)胞增生減少，但較少影響淋巴結(jié)。劑量增加研究正在進(jìn)行中。
實(shí)施例4
細(xì)胞因子用于上調(diào)CD20的表達(dá)改善CLL患者中應(yīng)答的另一個(gè)方法是使用細(xì)胞因子上調(diào)CD20抗原。在體外研究中，將來自CLL患者的單核細(xì)胞與各種細(xì)胞因子一起孵育24小時(shí)。流式細(xì)胞計(jì)結(jié)果顯示IL-4、GM-CSF和TNF-α引起顯著上調(diào)。Venugopal P，Sivararnan S，Huang X，Chopra H，O’Brein T，Jajeh A，Preisler H，通過體外暴露于細(xì)胞因子慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)細(xì)胞中的CD20表達(dá)上調(diào)，血液(Blood)1998；10247a。實(shí)際上，最近的數(shù)據(jù)提示CLL細(xì)胞上所觀察到的CD20上調(diào)可能限于腫瘤細(xì)胞(Venogopal等，海報(bào)-泛太平洋淋巴瘤會議，1999年6月，慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)細(xì)胞中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的CD20抗原表達(dá)上調(diào)可能限于腫瘤細(xì)胞。初步數(shù)據(jù)還提示α干擾素當(dāng)以500-1000U/ml的濃度應(yīng)用時(shí)僅在24小時(shí)后也可上調(diào)CLL細(xì)胞上的CD20。
因此，在施用Rituximab之前或同時(shí)通過給CLL患者施用某些細(xì)胞因子，可上調(diào)惡性B細(xì)胞表面的CD20表達(dá)，由此使得CD20以及其它細(xì)胞表面標(biāo)志如CD19，成為免疫治療的更具有吸引力的靶標(biāo)。
已啟動一個(gè)測試用于體內(nèi)CD20上調(diào)的最佳細(xì)胞因子劑量的協(xié)作研究。研究步驟包括10名患者最初以250mcg/m2SQ QD X3的GM-CSF進(jìn)行治療、10名患者以mcg/kg SQ QD X3的IL-4進(jìn)行治療、10名患者以5mcg/kgSQ QD X3的G-CSF進(jìn)行治療。通過Ficon Hypaque離心分離單核細(xì)胞用于細(xì)胞凋亡研究，以確定CD20的上調(diào)是否導(dǎo)致Rituximab對腫瘤細(xì)胞的殺傷增強(qiáng)。
實(shí)施例5聯(lián)合抗體和化療的方法CLL的抗體治療可聯(lián)合其它常規(guī)已知對CLL治療有用的化療法。對于CLL最為經(jīng)常使用的單個(gè)試劑是苯丁酸氮芥(瘤可寧)，給藥方法為每天0.1mg/kg或每4周0.4-1.0mg/kg。苯丁酸氮芥通常聯(lián)合口服強(qiáng)的松(30-100mg/m2/d)，這在處理自身免疫性血細(xì)胞減少方面是有用的。環(huán)磷酰胺是苯丁酸氮芥的一種替代物，通常使用劑量為每3-4周1-2g/m2，并聯(lián)合長春新堿和類固醇一起使用(如COP療法)。
已有各種藥物組合用于CLL，包括COP(環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松)，和CHOP(這三種藥加上阿霉素)。氟達(dá)拉濱在CLL治療中顯示出有作用，而且在以每3-4周25-30mg/m2/d方式治療的患者群中產(chǎn)生50％的ORR。http//www.cancernetwork.com。盡管一些患者表現(xiàn)出對氟達(dá)拉濱不起反應(yīng)。這些患者可能也抗2-CdA，因?yàn)橥ǔΨ_(dá)拉濱不起反應(yīng)的患者也對2-CdA不起反應(yīng)(O’Brien等，N.Engl.J.Med.330319-322(1994))。
因此，抗CD20抗體治療將對那些頑固性或化療藥物治療后復(fù)發(fā)的患者尤其有用。在這些患者中Rituximab治療還可與放療聯(lián)合。相對75-150cGy總劑量有15cGy低劑量的TBI在大約三分之一的患者中顯示有效。
目前正在通過CALGB在CLL患者中進(jìn)行II期實(shí)驗(yàn)。Rituximab和氟達(dá)拉濱同時(shí)施用，之后進(jìn)行Rituximab鞏固，或是在氟達(dá)拉濱誘導(dǎo)后給予Rituximab。
研究的目的是(1)確定氟達(dá)拉濱治療的CLL患者的完全應(yīng)答(CR)率，和同時(shí)和鞏固性Rituximab治療(Arm I)的毒性以及鞏固性Rituximab治療(Arm II)的毒性；(2)在接受Rituximab和氟達(dá)拉濱(Arm I的誘導(dǎo)期)同時(shí)治療的患者中評價(jià)CR率；(3)在接受Rituximab鞏固性治療的CLL患者中評價(jià)部分應(yīng)答(PR)轉(zhuǎn)化成CR或穩(wěn)定性疾病轉(zhuǎn)化成PR或CR的頻率；(4)跟蹤Rituximab和氟達(dá)拉濱治療對免疫學(xué)標(biāo)志CD4、CD8、IgG、IgA和IgM的影響；和(5)檢查Arm I和II中的無疾病惡化性存活和完全存活。
盡管對于清楚和理解的目的，本發(fā)明通過說明和實(shí)施例進(jìn)行了相當(dāng)詳細(xì)地描述，但明顯地在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行的某些改變和修飾可能是可行的。
權(quán)利要求
1.抗CD20抗體在制備用于治療與大量的循環(huán)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的血液惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述惡性腫瘤是白血病。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述惡性腫瘤是B幼淋巴細(xì)胞白血病(B-PLL)或慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述抗體是嵌合、人源化或人抗CD20抗體。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物以0.1-30mg抗體/kg的劑量施用。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述劑量每周施用，持續(xù)大約2-10周。
7.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述抗體是rituximab。
8.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中所述藥物聯(lián)合放射、化療和/或淋巴因子一起施用。
9.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物以每周375mg/kg劑量灌注，共施用4周。
10.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述淋巴因子選自IL-4、GM-CSF、TNF-α和干擾素α。
11.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述化療選自苯丁酸氮芥(瘤可寧)、強(qiáng)的松、環(huán)磷酰胺、COP、CHOP和氟達(dá)拉濱。
12.抗CD20抗體在制備用于治療對化療頑固的與大量的循環(huán)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的血液惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
通過施用治療性抗CD20嵌合抗體治療與高循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)相關(guān)的血液惡性腫瘤的方法。這些惡性腫瘤尤其包括B－幼淋巴細(xì)胞白血病(B－PLL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、和轉(zhuǎn)化的非何杰金淋巴瘤。
文檔編號A61K31/675GK1679934SQ200510004368
公開日2005年10月12日 申請日期1999年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月9日
發(fā)明者A·J·格瑞羅-魯佩茲, C·A·懷特 申請人:Idec藥物公司