專利名稱：一種格列喹酮的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥緩釋制劑，特別是，格列喹酮口服緩釋制劑的處方及制備工藝。
背景資料糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。有資料統(tǒng)計(jì)，在中年糖尿病患者中，糖尿病腎病的發(fā)病率為20％，老年患者可達(dá)65.5％。糖尿病腎病患者的病程平均為16.9年。因此，糖尿病患者尤其是糖尿病腎病患者急需一種降糖效果好、副作用低、可長(zhǎng)期用藥的口服降糖藥。
目前臨床上常用的治療胰島素非依賴型糖尿病的藥物有磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖甘酶抑制劑類、胰島素增敏劑以及中成藥等?；酋ｋ孱惪诜堤撬幹饕ǜ窳斜倦?、格列吡嗪、格列喹酮與格列奇特。其中，格列喹酮(制備方法參照U.S.Patent 3708486)是唯一非主要經(jīng)腎臟排泄的第二代短效磺酰脲類口服降糖藥，僅5％經(jīng)腎臟排泄，其代謝途徑獨(dú)特，特別適用于腎功能低下的糖尿病患者，在腎小球?yàn)V過(guò)率降至30～60ml/min時(shí)，該藥是口服降糖藥首選藥。目前臨床上使用的為格列喹酮常釋片劑，規(guī)格為30mg，根據(jù)病情，日服劑量在15～180mg之間，餐前服用，日服2～3次。由于格列喹酮(Gliquidone)屬于短效口服降糖藥，普通常釋制劑主要存在以下缺點(diǎn)1.體內(nèi)血藥濃度峰-谷波動(dòng)大，峰濃度時(shí)遠(yuǎn)超過(guò)有效血藥濃度，可能出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象；2.由于日服次數(shù)多，常會(huì)出現(xiàn)漏服情況，依從性差，使血糖控制不力；3.餐后血糖高峰過(guò)后，仍存在較高血藥濃度，刺激胰島素分泌，長(zhǎng)此以往，造成胰島素分泌能力下降，機(jī)體胰島素敏感程度下降。
因此，開發(fā)該藥日服一次緩釋制劑將會(huì)給患者帶來(lái)極大的方便，同時(shí)有利于體內(nèi)血糖的平穩(wěn)控制，降低副作用。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，本發(fā)明的格列喹酮的緩釋制劑，目前尚未見任何文獻(xiàn)研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于獲得一種格列喹酮的固體制劑，該制劑具有較高的生物利用度，并且與胃腸道的持續(xù)吸收性能相結(jié)合，從而達(dá)到每日服用一次后，在人體或動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到連續(xù)釋放，使血糖水平得以平穩(wěn)控制的效果。
本發(fā)明的目的還在于提供一種格列喹酮緩釋制劑，能24小時(shí)內(nèi)提供格列喹酮的緩慢釋放，其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征為口服給藥后在3.0小時(shí)到8.0小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值。
本發(fā)明的格列喹酮緩釋制劑，含有治療量的藥物有效成分格列喹酮，藥物緩釋基質(zhì)和/或藥物可接受的載體，對(duì)于一日一次格列喹酮緩釋制劑來(lái)講，每個(gè)制劑單位含格列喹酮為30～180mg。
本發(fā)明所述的治療量的每個(gè)制劑單位是指每一劑型的單位，如片劑的每片，膠囊劑的每一粒膠囊等等。
本發(fā)明的格列喹酮緩釋制劑，可以是片劑，膠囊劑等藥用制劑形式，優(yōu)選片劑。
本發(fā)明的格列喹酮緩釋制劑，包含治療量的格列喹酮和適量的羥丙基甲基纖維素和填充劑。其中，格列喹酮與羥丙基甲基纖維素的重量比為1∶1～1∶5；格列喹酮與填充劑的重量比為1∶1～5∶1。
對(duì)于像具有較短半衰期的格列喹酮來(lái)說(shuō)，每日一次劑量給藥，需要較慢的釋放速度，以便獲得在24小時(shí)內(nèi)的有效的血藥濃度，在12～18小時(shí)期間控制格列喹酮的釋放是可取的，其藥代動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為口服給藥后在3.0小時(shí)到8.0小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值。
通常，藥物的控制和延遲釋放是通過(guò)不同的劑型控制藥物溶解和/或擴(kuò)散來(lái)達(dá)到的。若干物質(zhì)已經(jīng)用于此目的，諸如蠟、脂肪物質(zhì)、聚合物、天然樹脂、合成樹脂和半合成樹脂。本發(fā)明所述的緩釋基質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、脫乙酰殼多糖、聚乙烯醇、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯等等。其中，因?yàn)榱u丙基甲基纖維素(HPMC)的pH獨(dú)立性能以及它的半合成來(lái)源，所以在樹脂中，它構(gòu)成重要的一類。
當(dāng)使用羥丙基甲基纖維素這種親水性基質(zhì)時(shí)，在藥片與胃腸道或唾液接觸后，可溶聚合物形成一種包圍在藥片周圍的凝膠層。藥物的釋放受限于水滲入的速度、藥物擴(kuò)散的速度以及形成凝膠的速度。羥丙基甲基纖維素具有這種性質(zhì)，不同分子量(以粘度表示)的羥丙甲基纖維素聯(lián)合使用，使形成凝膠速度不同從而達(dá)到控制釋放速度的目的。所采用的羥丙基甲基纖維素粘度可為50～100000mPa·s，常用粘度為10000mPa·s，15000mPa·s，4000mPa·s和50mPa·s等，多種粘度配合使用以便獲得最適宜的藥物釋放速率。
本發(fā)明所涉及的格列喹酮原料較為疏松，可壓性較差，所以處方中可以加入提高片劑可壓性的輔料，可選用纖維素類和淀粉類，如預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種混合使用作為填充劑，提高可壓性。同時(shí)，加入一定量的填充劑，使凝膠水化后形成一定的滲透通道，使藥物濕潤(rùn)溶解，釋放到環(huán)境中，起到調(diào)節(jié)藥物釋放的目的。由于該制劑用于降血糖，所以不使用蔗糖、乳糖、甘露醇等糖類填充劑。
在壓制緩釋片時(shí)，可選用硬脂酸、硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，選用微粉硅膠、滑石粉等增加顆粒流動(dòng)性。
本發(fā)明人在長(zhǎng)期的實(shí)踐中，發(fā)明以下方法，通過(guò)組合物的不同配比可制備具有前文提到的藥代動(dòng)力學(xué)特征的緩釋制劑。
本發(fā)明的格列喹酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于每個(gè)制劑單位的緩釋制劑由以下成分組成格列喹酮30-180mg羥丙基甲基纖維素30-900mg填充劑 6-180mg根據(jù)糖尿病病人病情的輕重不同，每個(gè)制劑單位中格列喹酮含量為30～180mg。所采用的羥丙基甲基纖維素粘度可為50～100000mPa·s，常用粘度為10000mPa·s，15000mPa·s，4000mPa·s和50mPa·s等，其中15000mPa·s，4000mPa·s粘度的緩釋效果較優(yōu)，配合使用一定量的10000mPa·s，50mPa·s，可獲得最適宜的藥物釋放速率。填充劑包括預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
本發(fā)明之格列喹酮緩釋片或膠囊的生產(chǎn)工藝包括如下步驟
(1)將格列喹酮、羥丙基甲基纖維素、填充劑均粉碎后過(guò)80～120目篩備用；(2)按處方比例將格列喹酮與HPMC、填充劑等輔料按等量遞增法充分混勻后，加入適當(dāng)粘合劑制顆粒；(3)加入助流劑和潤(rùn)滑劑混勻后壓片。
制備顆粒用的粘合劑可以是制劑工藝上常用的40～80％乙醇溶液，2％乙基纖維素的80％乙醇溶液，5％聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液等等。
助流劑和潤(rùn)滑劑為制劑工藝上常用的硬脂酸，硬脂酸鎂，滑石粉等。
本發(fā)明的緩釋制劑，每天服用一次，每次一片體外釋放度研究照《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版溶出度測(cè)定法第二法，以0.5％十二烷基硫酸鈉溶液1000mL為介質(zhì)，75rpm，37℃條件下對(duì)本發(fā)明中所涉及的格列喹酮緩釋制劑進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，表現(xiàn)出如下釋放曲線結(jié)果時(shí)間(小時(shí))累積釋放量20～30％430～50％850～70％12 70％以上16 80％以上24 90％以上在體內(nèi)，本發(fā)明制備的緩釋制劑吸收程度高且重現(xiàn)性好。本發(fā)明中涉及的口服一日給藥一次格列喹酮制劑體內(nèi)的Tmax為3～8小時(shí)，而普通速釋格列喹酮制劑口服給藥后的Tmax為1.5～2.5小時(shí)。
本發(fā)明的格列喹酮緩釋片與普通速釋格列喹酮制劑相比具有如下的優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明的格列喹酮緩釋片工藝為普通片劑的制備方法，簡(jiǎn)便易行，無(wú)須增加設(shè)備和投資，能大批量的工業(yè)化生產(chǎn)。
(2)本發(fā)明的格列喹酮緩釋制劑，有效地降低最大血藥峰值；同時(shí)降低了低血糖發(fā)生率；另外，緩釋制劑減少了服藥次數(shù)，提高了患者的順應(yīng)性。
(3)緩釋制劑平穩(wěn)的血藥濃度，不會(huì)由于過(guò)高的血藥濃度長(zhǎng)期用藥造成對(duì)胰島、肝、腎等器官的損傷，減少并發(fā)癥的發(fā)生和加重，從而有效的降低了毒副作用，提高了患者的用藥安全性。
(4)緩釋制劑可達(dá)到與普通片相同的控制餐后血糖的效果，二者生物等效；以上優(yōu)點(diǎn)可使患者重建更符合生理需求的胰島素分泌模式，而不單純控制餐后血糖高峰。


圖1為例1中格列喹酮緩釋片的體外釋放曲線；圖2為例5格列喹酮緩釋片與常規(guī)片單次給藥體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線(AUC0-t)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例及藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述實(shí)施例1組成處方量(mg/片)格列喹酮60羥丙基甲基纖維素4000mPa·s 125羥丙基甲基纖維素50mPa·s65微晶纖維素 25羧甲基淀粉鈉2.0硬脂酸鎂1.5滑石粉 1.5該片劑制備方法如下(1)將格列喹酮原料藥、輔料均粉碎后過(guò)100目篩，備用；(2)按上述處方比例將各輔料混合，再與格列喹酮按等量遞增法充分混勻，加入適量2％乙基纖維素的80％乙醇溶液制成軟材；
(3)用20目篩制粒，50℃干燥3小時(shí)取出；(4)用20目篩整粒，加入助流劑和潤(rùn)滑劑混勻后壓片；以上格列喹酮緩釋片釋放情況見表1、圖1表1 格列喹酮緩釋片體外釋放度(Q％)

實(shí)施例2組成處方量(mg/片)格列喹酮30羥丙基甲基纖維素15000mPa·s 60羥丙基甲基纖維素50mPa·s10微晶纖維素 10玉米淀粉1.2硬脂酸鎂0.5滑石粉 0.6該片劑制備方法如下(1)格列喹酮原料藥、輔料均粉碎后過(guò)100目篩，備用；(2)按上述處方比例將各輔料混合，再與格列喹酮按等量遞增法充分混勻，加入適量70％乙醇溶液制成軟材；(3)用20目篩制粒，50℃干燥2.5小時(shí)取出；(4)用20目篩整粒，加入助流劑和潤(rùn)滑劑混勻后壓片；以上格列喹酮緩釋片釋放情況見表2表2 格列喹酮緩釋片體外釋放度


實(shí)施例3組成處方量(mg/片)格列喹酮120羥丙基甲基纖維素4000mPa·s 360羥丙基甲基纖維素50mPa·s113微晶纖維素 45低取代羥丙基纖維素 35硬脂酸鎂2.5滑石粉 2.5該片劑制備方法如下(1)格列喹酮原料藥、輔料均粉碎后過(guò)100目篩，備用；(2)按上述處方比例將各輔料混合，再與格列喹酮按等量遞增法充分混勻，加入適量5％聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液制成軟材；(3)用20目篩制粒，50℃干燥3.5小時(shí)取出；(4)用20目篩整粒，加入助流劑和潤(rùn)滑劑混勻后壓片；以上格列喹酮緩釋片釋放情況見表3表3 格列喹酮緩釋片體外釋放度

實(shí)施例4組成處方量(mg/片)格列喹酮 180
羥丙基甲基纖維素4000mPa·s 300羥丙基甲基纖維素10000mPa·s165微晶纖維素 70羧甲基淀粉鈉 5.5硬脂酸鎂 4.2滑石粉 4該片劑制備方法如下(1)格列喹酮原料藥、輔料均粉碎后過(guò)100目篩，備用；(2)按上述處方比例將各輔料混合，再與格列喹酮按等量遞增法充分混勻，加入適量2％乙基纖維素的80％乙醇溶液制成軟材；(3)用20目篩制粒，50℃干燥4小時(shí)取出；(4)用20目篩整粒，加入助流劑和潤(rùn)滑劑混勻后壓片；以上格列喹酮緩釋片釋放情況見表4表4 格列喹酮緩釋片體外釋放度

下列參考例描述格列喹酮常規(guī)片的體外釋放情況。
參考例格列喹酮60毫克的常規(guī)片在體外的溶出度見表5表5 格列喹酮常規(guī)片體外溶出度

以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的積極效果實(shí)施例5體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究如下格列喹酮常規(guī)片(規(guī)格60mg)和實(shí)施例1制得的緩釋片分別給藥，觀察口服單次給藥后藥物吸收與代謝情況。
比格犬6只隨機(jī)分為兩組，每組三只，雌雄兼用，禁食16小時(shí)后，分別口服格列喹酮緩釋片和常規(guī)片，劑量均為60mg/只，服藥同時(shí)給予適量水。緩釋組于給藥后1、2、3、4、6、8、10、12、15和24小時(shí)取血2ml，而普通組給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10和12小時(shí)取血。室溫放置待血凝后，以10000rpm離心分離血清，冷凍保存至測(cè)定。隔一周后交叉服藥，采血方法同上。血樣中格列喹酮的濃度用HPLC法測(cè)定。平均血漿藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)見表6、7，8曲線見圖2。
表6 比格犬口服緩釋制劑各時(shí)間點(diǎn)的血清原型藥物濃度(單位μg/ml)

表7 比格犬口服普通制劑各時(shí)間點(diǎn)的血清原型藥物濃度(單位μg/ml)

以個(gè)體的血藥濃度-時(shí)間曲線計(jì)算藥代參數(shù)，緩釋片和常規(guī)片的結(jié)果見表8。
表8 比格犬口服緩釋和常規(guī)片后格列喹酮藥代參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

按照本發(fā)明的制劑在體外試驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均顯示格列喹酮的延遲的釋放性。由于磺酰脲類降糖藥在治療中易造成低血糖，降低Cmax是減少副作用發(fā)生的主要方法?？诜窳朽Ｒ?guī)制劑的Cmax約7.5μg/ml，而緩釋片則為3.51μg/ml，既降低了血藥峰值，又遠(yuǎn)高于最小有效血藥濃度80ng/ml，保證了降糖效果。把上述的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與常規(guī)片情況相比，按照本發(fā)明的處方優(yōu)點(diǎn)是明顯的，另外，緩釋片的體內(nèi)生物利用度達(dá)到常規(guī)片的80％以上(藥時(shí)曲線下面積AUC0-t比值)，降糖效果等效。
在詳細(xì)說(shuō)明的較佳實(shí)施例之后，熟悉該項(xiàng)技術(shù)人士可清楚的了解，在不脫離上述申請(qǐng)專利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。且本發(fā)明亦不受限于說(shuō)明書中所舉實(shí)施例的實(shí)施方式。
權(quán)利要求
1.一種格列喹酮緩釋制劑，其特征在于，含治療有效量的格列喹酮，藥物緩釋基質(zhì)和/或藥物可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，給藥后能24小時(shí)提供格列喹酮的釋放，體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)平均血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為3～8小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，治療有效量的每個(gè)制劑單位含有格列喹酮的量為30～180mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其中的緩釋基質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、脫乙酰殼多糖、聚乙烯醇、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯。
5.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，是片劑、膠囊劑。
6.如權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，為片劑。
7.如權(quán)利要求6所述的緩釋制劑，其中，包含治療有效量的格列喹酮、適量的羥丙基甲基纖維素和填充劑，其中，格列喹酮與羥丙基甲基纖維素的重量比為1∶1～1∶5；格列喹酮與填充劑的重量比為1∶1～5∶1。
8.如權(quán)利要求7所述的緩釋制劑，其中填充劑包括預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
9.權(quán)利要求6所述格列喹酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于每片由以下的原料和輔料制成格列喹酮30-180mg羥丙基甲基纖維素30-900mg填充劑 6-180mg(1)將格列喹酮原料藥、輔料均粉碎后過(guò)100目篩，備用；(2)按上述處方比例將各輔料混合，再與格列喹酮按等量遞增法充分混勻后，加入適當(dāng)粘合劑制顆粒；(3)加入助流劑和潤(rùn)滑劑混勻后壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及格列喹酮口服緩釋制劑及制備工藝，其中每個(gè)制劑單位中含有30～180mg格列喹酮，藥物緩釋基質(zhì)和/或藥物可接受的載體。本發(fā)明的格列喹酮緩釋制劑，給藥后平均血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為3～8小時(shí)，能24小時(shí)提供格列喹酮的緩慢釋放。一天服用一次，毒副作用小，服用安全，提高了患者的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1895250SQ20051001448
公開日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日
發(fā)明者王春龍, 劉衡, 唐寧, 劉歡 申請(qǐng)人:天津藥物研究院