專利名稱：一種酮康唑滴眼液及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用配制品，尤其涉及一種以酮康唑?yàn)橹饕煞值牡窝垡?，本發(fā)明還涉及這種滴眼液的制造方法。
背景技術(shù)：
我們知道藥物的抗菌或抗真菌活性主要是通過分子形式發(fā)揮作用的，同一種藥物在水中的濃度愈大，藥物的抗菌效果則愈好。如果藥物不溶于水，則其抗菌活性會(huì)受到很大影響。酮康唑?yàn)橐环N廣譜抗真菌藥物，有較好的抗真菌活性，但由于其在水中不溶解，因此在眼科及其他的臨床應(yīng)用中受到很大的限制。為此，不斷有人嘗試用不同的方法來提高酮康唑在水中的濃度?！吨袊帉W(xué)雜志》1998年4月第33卷第4期《酮康唑滴眼劑的研制》中公開了一種采用聚山梨酯80來增加酮康唑在水中的溶解度的方法，但因聚山梨酯80在滴眼劑中用量不能過高，因此該方法對酮康唑的增溶效果是有限的?！吨袊帉W(xué)雜志》2001年10月第36卷第10期《酮康唑β-環(huán)糊精包合物的制備》中公開了一種通過制備酮康唑β-環(huán)糊精包合物來提高酮康唑溶解度的方法，將酮康唑水中溶解度從37℃的百萬分之3提高到百萬分之119即0.0119％，但該方法存在著以下問題在制備過程中需要加入有機(jī)溶劑，需要加熱，攪拌時(shí)間長，操作過程復(fù)雜，需要低溫干燥等?！段鞅彼帉W(xué)雜志》2001年6月第16卷第3期《酮康唑-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物滴眼劑的研制》中公開了另一種增溶方法，采用羥丙基-β-環(huán)糊精增加酮康唑的溶解度，但因其制備工藝的問題，酮康唑的溶解度僅能達(dá)到0.1％左右，并且還存在著以下問題制備過程需要加熱，會(huì)對藥物穩(wěn)定性造成影響，而且需要采用冷凍干燥的方法，從而增加了制造成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高濃度的酮康唑滴眼液，本發(fā)明還提供這種滴眼液的制造方法。
為實(shí)現(xiàn)些目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種酮康唑滴眼液，由下述物質(zhì)制備而成酮康唑粉5～50克，羥丙基-β-環(huán)糊精30～500克，抑菌劑0.1～0.4克，聚乙烯醇10～20克，1mol/L的鹽酸5～100毫升，1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，加注射用水至1000毫升。
所述的抑菌劑為苯扎氯銨。
所述的抑菌劑為尼泊金乙脂。
制造上述酮康唑滴眼液的方法為稱取羥丙基-β-環(huán)糊精30～500克，向其中加入注射用水100～400毫升，攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉5～50克，再取A溶液10～100毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸5～100毫升，攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，調(diào)溶液的PH為5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中加入抑菌劑0.1～0.4克和聚乙烯醇10～20克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到40～80℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌。
制備溶液A、溶液B和溶液C的溫度為1～50℃。
制備溶液A、溶液B和溶液C的溫度均為室溫。
氫氧化鈉的加入量為鹽酸加入量的70％～120％。
采用上述技術(shù)方案后，可以將酮康唑在水中的溶解度從37℃時(shí)的百萬分之3提高到1％～5％。發(fā)明人還以家兔為對象進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)，用3％酮康唑滴眼液以下稱本發(fā)明滴眼液，和同濃度酮康唑混懸液以下稱對照組進(jìn)行滴眼比較，本發(fā)明滴眼液的峰值房水濃度是對照組的6.1倍。從10min開始，本發(fā)明滴眼液在各時(shí)間點(diǎn)的房水藥物濃度均顯著高于對照組，在120min時(shí)，本發(fā)明滴眼液的房水藥物濃度是對照組的57.9倍。本發(fā)明滴眼液在180min時(shí)的房水藥物濃度是對照組120min時(shí)房水藥物濃度的34.5倍。0～120min時(shí)本發(fā)明滴眼液的平均房水藥物濃度曲線下面積AUC0-120是對照組的8.4倍。
表1 單次滴眼后不同時(shí)間兔眼角膜中的藥物濃度

從表1可以看到，在角膜中的藥物濃度，本發(fā)明滴眼液也明顯高于對照組5～120min各時(shí)間點(diǎn)本發(fā)明滴眼液的平均角膜藥物濃度分別是對應(yīng)時(shí)間點(diǎn)對照組的18.4、11.3、27.8、20.5、14.6、8.8、6.9、2.1倍。在180min時(shí)本發(fā)明滴眼液的角膜藥物濃度仍然高于120min時(shí)對照組的角膜藥物濃度。0～120min時(shí)本發(fā)明滴眼液的平均角膜藥物濃度曲線下面積AUC0-120是對照組的8.4倍。
在初步應(yīng)用于臨床病人觀察中也取得較好療效，沒有明顯的刺激性，病人有較好的耐受性。
酮康唑?yàn)橹苄运幬?，本發(fā)明極大地提高了藥物在水中的溶解度，使藥物分子形式存在于水溶液中，非常有利于發(fā)揮藥物本身的抗真菌作用，動(dòng)物試驗(yàn)也證明，在應(yīng)用于眼部時(shí)，溶解于水中的藥物能很容易通過角膜，發(fā)揮治療作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取羥丙基-β-環(huán)糊精30克，向其中加入注射用水100毫升，室溫下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉5克，再取A溶液15毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸10毫升，室溫下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉10毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.1克和聚乙烯醇10克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到80℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
聚乙烯醇可以增加滴眼液的粘稠度，并可增加受藥者眼部的舒適感覺。
攪拌可以人工攪拌，也可以采用磁力攪拌機(jī)機(jī)械攪拌，或其它攪拌形式。
實(shí)施例2稱取羥丙基-β-環(huán)糊精500克，向其中加入注射用水400毫升，在30℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉50克，再取A溶液45毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸100毫升，在30℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉90毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.3g和聚乙烯醇10克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到50℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例3稱取羥丙基-β-環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水300毫升，在10℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉40克，再取A溶液25毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸50毫升，在10℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉60毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.4g和聚乙烯醇15克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到40℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例4稱取羥丙基-β-環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水100毫升，室溫下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉30克，再取A溶液55毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸40毫升，室溫下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉28毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.2克和聚乙烯醇15克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到70℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例5稱取羥丙基-β-環(huán)糊精200克，向其中加入注射用水150毫升，在35℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉40克，再取A溶液75毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸75毫升，在35℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉55毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.15克和聚乙烯醇12克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到60℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例6稱取羥丙基-β-環(huán)糊精400克，向其中加入注射用水350毫升，在20℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉45克，再取A溶液95毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸75毫升，在20℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉75毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.4克和聚乙烯醇18克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到65℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例7稱取羥丙基-β-環(huán)糊精250克，向其中加入注射用水350毫升，在40℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉35克，再取A溶液85毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸90毫升，在40℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉100毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.2g和聚乙烯醇16克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到55℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例8稱取羥丙基-β-環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水350毫升，在25℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉25克，再取A溶液70毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸50毫升，在25℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉60毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.35g和聚乙烯醇18克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到65℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例9稱取羥丙基-β-環(huán)糊精150克，向其中加入注射用水200毫升，在5℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉10克，再取A溶液10毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸45毫升，在5℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉50毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.25克和聚乙烯醇13克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到45℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例10稱取羥丙基-β-環(huán)糊精350克，向其中加入注射用水450毫升，在45℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉15克，再取A溶液30毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸80毫升，在45℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉85毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.3g和聚乙烯醇15克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到75℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例11稱取羥丙基-β-環(huán)糊精450克，向其中加入注射用水500毫升，在50℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉20克，再取A溶液65毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸60毫升，在50℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉55毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.15g和聚乙烯醇17克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到80℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例12稱取羥丙基-β-環(huán)糊精50克，向其中加入注射用水150毫升，室溫下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉10克，再取A溶液20毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸30毫升，室溫下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉30毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.4克和聚乙烯醇10克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到50℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例13稱取羥丙基-β-環(huán)糊精80克，向其中加入注射用水220毫升，在18℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉12克，再取A溶液100毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸80毫升，在18℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉70毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.2克和聚乙烯醇15克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到60℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例14稱取羥丙基-β-環(huán)糊精180克，向其中加入注射用水260毫升，在22℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉33克，再取A溶液70毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸35毫升，在32℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉40毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.1克和聚乙烯醇18克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到68℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例15稱取羥丙基-β-環(huán)糊精320克，向其中加入注射用水280毫升，在28℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉27.5克，再取A溶液40毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸70毫升，在18℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉65毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.2g和聚乙烯醇12克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到70℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例16稱取羥丙基-β-環(huán)糊精480克，向其中加入注射用水370毫升，在32℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉37.5克，再取A溶液90毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸85毫升，在32℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉85毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.3g和聚乙烯醇10克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到78℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例17稱取羥丙基-β-環(huán)糊精350克，向其中加入注射用水400毫升，在室溫下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉42.5克，再取A溶液30毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸65毫升，在室溫下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉70毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.25克和聚乙烯醇20克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到45℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例18稱取羥丙基-β-環(huán)糊精420克，向其中加入注射用水350毫升，在37℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉47.5克，再取A溶液100毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸100毫升，在37℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉100毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.13g和聚乙烯醇17.5克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到63℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例19稱取羥丙基-β-環(huán)糊精270克，向其中加入注射用水250毫升，在38℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉22.5克，再取A溶液20毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸95毫升，在38℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉80毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.18g和聚乙烯醇12.5克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到73℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例20稱取羥丙基-β-環(huán)糊精270克，向其中加入注射用水250毫升，在38℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉17.5克，再取A溶液50毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸45毫升，在38℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉42毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.22g和聚乙烯醇17.5克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到67℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例21稱取羥丙基-β-環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水150毫升，在39℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉12.5克，再取A溶液42.5毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸55毫升，在39℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉52.5毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.33g和聚乙烯醇13.5克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到56℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例22稱取羥丙基-β-環(huán)糊精125克，向其中加入注射用水150毫升，在42℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉7.5克，再取A溶液25毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸25毫升，在42℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉25毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.28克和聚乙烯醇15.5克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到76℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實(shí)施例23稱取羥丙基-β-環(huán)糊精225克，向其中加入注射用水200毫升，在1℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉25克，再取A溶液55毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸45毫升，在1℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉45毫升，將PH值調(diào)至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.18克和聚乙烯醇12.5克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到50℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
權(quán)利要求
1.一種酮康唑滴眼液，其特征在于由下述物質(zhì)制備而成酮康唑粉5～50克，羥丙基-β-環(huán)糊精30～500克，抑菌劑0.1～0.4克，聚乙烯醇10～20克，1mol/L的鹽酸5～100毫升，1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，加注射用水至1000毫升。
2.如權(quán)利要求1所述的酮康唑滴眼液，其特征在于所述的抑菌劑為苯扎氯銨。
3.如權(quán)利要求1所述的酮康唑滴眼液，其特征在于所述的抑菌劑為尼泊金乙脂。
4.制造如權(quán)利要求1所述的酮康唑滴眼液的方法，其特征在于稱取羥丙基-β-環(huán)糊精30～500克，向其中加入注射用水100～400毫升，攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉5～50克，再取A溶液10～100毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸5～100毫升，攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，并逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，調(diào)溶液的PH為5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中加入抑菌劑0.1～0.4克和聚乙烯醇10～20克，繼續(xù)攪拌并加熱使溶液溫度達(dá)到40～80℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然后過濾，100℃流通蒸汽滅菌。
5.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其特征在于制備溶液A、溶液B和溶液C的溫度為1～50℃。
6.如權(quán)利要求5所述的制造方法，其特征在于制備溶液A、溶液B和溶液C的溫度均為室溫。
7.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其特征在于氫氧化鈉的加入量為鹽酸加入量的70％～120％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種酮康唑滴眼液，由下述物質(zhì)制備而成酮康唑粉5～50克，羥丙基－β－環(huán)糊精30～500克，抑菌劑0.1～0.4克，聚乙烯醇10～20克，1mol/L的鹽酸5～100毫升，1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，加注射用水至1000毫升。本發(fā)明還公開了這種滴眼液的制造方法。本發(fā)明極大地提高了酮康唑在水中的溶解度，使藥物分子形式存在于水溶液中，非常有利于發(fā)揮藥物本身的抗真菌作用，試驗(yàn)證明，在應(yīng)用于眼部時(shí)，溶解于水中的藥物能很容易通過角膜，發(fā)揮治療作用。在應(yīng)用于臨床病人時(shí)也取得較好療效，沒有明顯的刺激性，病人有較好的耐受性。
文檔編號(hào)A61P31/10GK1843358SQ20051001749
公開日2006年10月11日 申請日期2005年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月6日
發(fā)明者張俊杰, 王麗婭, 高長鳳 申請人:河南省眼科研究所