專利名稱：雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雙嘧達(dá)莫包合物的制備方法，具體涉及一種雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法。用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole，簡(jiǎn)稱DPD)又名雙嘧啶胺醇、潘生丁、哌醇定等，為黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦?？扇芙庥诼确潞鸵掖?，在水中幾乎不溶，在酸性溶液中溶解度逐漸增大。其化學(xué)名為2，2’，2”，2-[(4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)雙次氮基]-四乙醇。分子式為C24H40N8O4，分子量為504.63dal。結(jié)構(gòu)式如下 DPD的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，服藥者每日分2次或3次口服DPD 150mg，其平均血藥穩(wěn)態(tài)濃度分別僅為1.71±0.98μg/ml和1.40±0.72μg/ml，此水平在體外試驗(yàn)中為抗病毒濃度的下限，其中個(gè)體差異又可達(dá)6.6～7.2倍。根據(jù)現(xiàn)代生物藥劑學(xué)理論，該藥物口服生物利用度低及其個(gè)體差異大的原因主要來源于藥物自身的理化性質(zhì)雙嘧達(dá)莫水溶性極差，且對(duì)光很不穩(wěn)定。根據(jù)我們的研究，雙嘧達(dá)莫在水及pH3.0，pH4.0，pH7.4，pH9.0等緩沖溶液中的溶解度分別為5.3μg/ml和5881.0μg/ml，461.8μg/ml，5.3μg/ml，5.4μg/ml，4.1μg/ml。可見在水溶液中藥物幾乎不溶，雖然在酸性溶液中藥物溶解度增大，但可能由于藥物自身的疏水性使之在胃中難以迅速擴(kuò)散，因此在較短的排空時(shí)間內(nèi)無法達(dá)到大量吸收。另外，雙嘧達(dá)莫的光照穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，室溫置于光照箱內(nèi)，在光照度為4500Lx±500Lx的條件下放置5天其含量下降10％，10天下降20％，可見該藥物對(duì)光極不穩(wěn)定。
綜上所述，盡管雙嘧達(dá)莫具有廣泛的臨床應(yīng)用，且在抗病毒感染方面具備優(yōu)越的性能，以普通口服制劑給藥卻難以達(dá)到理想療效。注射劑雖然療效確切，但病人依順性差，且由于溶媒呈酸性(pH2.5-4.5)，更加劇了對(duì)注射部位的刺激性。
環(huán)糊精及其衍生物在藥物制劑中得到廣泛應(yīng)用，可通過對(duì)難溶性藥物進(jìn)行包裹而增溶，從而提高藥物在胃腸道中的吸收。本發(fā)明制備了雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物。從目前我們所能檢索到的資料來看，尚無公開發(fā)表的關(guān)于雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及其包合物的研究，亦無有關(guān)制備方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足和缺陷，提供一種雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法，使其通過環(huán)糊精及其衍生物對(duì)雙嘧達(dá)莫的包合作用，來提高雙嘧達(dá)莫的水溶性、穩(wěn)定性和生物利用度。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明提供一種雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料，將雙嘧達(dá)莫制成環(huán)糊精包合物，其中雙嘧達(dá)莫的重量百分比為0.2％-50％，環(huán)瑚精或其衍生物的重量百分比為50％-99.8％。以該包合物進(jìn)一步制備的液體、半固體或固體制劑，可克服雙嘧達(dá)莫原料藥水溶性差、生物利用度低的缺點(diǎn)，提高藥物的治療安全性和利用效率。
所述的環(huán)糊精或其衍生物是β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精中-種或者任何幾種的混合物。
本發(fā)明提供一種雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，制備方法可采用溶劑法、研磨法。
所述的溶劑法，具體如下將環(huán)糊精或其衍生物加入溶媒中，制成濃度范圍在0.5％-70％的溶液，將雙嘧達(dá)莫直接加入或用溶劑溶解，進(jìn)行兩溶液混合，攪拌使液體至澄明，即得雙嘧達(dá)莫的環(huán)糊精液體包合物；還可將該液體包合物于40-80℃溫度下干燥，得到雙嘧達(dá)莫的環(huán)糊精固體包合物。
所述的研磨法，具體如下將環(huán)糊精置于膠體磨、球磨機(jī)或研缽中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，加入雙嘧達(dá)莫，研磨0.5-3小時(shí)，于40-80℃溫度下干燥，得到雙嘧達(dá)莫的環(huán)糊精固體包合物。環(huán)糊精類的溶媒可以是水、pH 1-8的緩沖溶液、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一種，也可以是以上任意兩種或兩種以上的混合，其中優(yōu)選水或者乙醇。
本發(fā)明所制成的雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及其衍生物的液體包合物可直接用于制備輸液、注射劑、合劑、溶液型噴霧劑等液體劑型。固體包合物可制成片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、膜劑、微丸、粉針等固體劑型，還可制成栓劑、凝膠劑等。
本發(fā)明解決了雙嘧達(dá)莫的溶解度低、穩(wěn)定性差等問題。所制得的包合物可用于制備多種制劑，具有高效的優(yōu)點(diǎn)，所制成的注射劑pH值與生理狀態(tài)pH值接近，可減小機(jī)體刺激性。
具體實(shí)施例方式
結(jié)合本發(fā)明的內(nèi)容提供以下實(shí)施例實(shí)施例1.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精液體包合物的制備稱取雙嘧達(dá)莫1g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取β-環(huán)糊精2g用50mL水在40-70℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在50rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達(dá)莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)10min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外觀澄明，吸收良好。
實(shí)施例2.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精液體包合物的制備稱取雙嘧達(dá)莫2g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取β-環(huán)糊精10g用100mL水在70℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在100rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達(dá)莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)30min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外觀澄明，吸收良好。
實(shí)施例3.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精液體包合物的制備稱取雙嘧達(dá)莫1.5g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取β-環(huán)糊精6g用75mL水在55℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在75rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達(dá)莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)20min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外觀澄明，吸收良好。
實(shí)施例4.雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物的制備稱取雙嘧達(dá)莫1g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取羥丙基-β-環(huán)糊精2g用50mL水在40℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在50rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達(dá)莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)10min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，冷藏24h，抽濾，洗滌，沉淀物冷凍干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。
實(shí)施例5.雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物的制備稱取雙嘧達(dá)莫2g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取羥丙基-β-環(huán)糊精20g用100mL水在70℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在100rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達(dá)莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)30min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，冷藏24h，抽濾，洗滌，沉淀物冷凍干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。
實(shí)施例6.雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物的制備稱取雙嘧達(dá)莫1.5g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取羥丙基-β-環(huán)糊精12g用75mL水在55℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在75rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達(dá)莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)20min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，冷藏24h，抽濾，洗滌，沉淀物冷凍干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。
實(shí)施例7.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物栓劑的制備稱取半合成脂肪酸甘油酯栓劑基質(zhì)20g，并在60℃水浴上加熱融化，再將1g雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物加入混勻，然后傾入冷卻的栓模冷卻即得。制得的栓劑中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實(shí)施例8.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物栓劑的制備稱取半合成脂肪酸甘油酯栓劑基質(zhì)15g，并在60℃水浴上加熱融化，再將5g雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物加入混勻，然后傾入冷卻的栓模冷卻即得。制得的栓劑中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實(shí)施例9.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物栓劑的制備稱取半合成脂肪酸甘油酯栓劑基質(zhì)18g，并在60℃水浴上加熱融化，再將2g雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物加入混勻，然后傾入冷卻的栓模冷卻即得。制得的栓劑中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實(shí)施例10.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物速溶片的制備稱取雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物10g，再與乳糖5g、PEG6000粉7.5g、十二烷基硫酸鈉適量混勻，直接壓片即得。制得的速溶片中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實(shí)施例11.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物速溶片的制備稱取雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物10g，再與乳糖10g、十二烷基硫酸鈉適量混勻，直接壓片即得。制得的速溶片中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實(shí)施例12.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物速溶片的制備稱取雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物10g，再與乳糖15g、PEG6000粉5g、十二烷基硫酸鈉適量混勻，直接壓片即得。制得的速溶片中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實(shí)施例13.雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精凍干粉針的制備稱取雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物1g溶于500mL注射用水中，加入0.5g乳糖和0.5g活性炭，攪拌5min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝于西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，即得。制得的粉針劑外觀疏松，易于再溶解，生理刺激性極低，病人依順性好。
實(shí)施例14.雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精凍干粉針的制備稱取雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物4g溶于500mL注射用水中，加入2g乳糖和1.0g活性炭，攪拌30min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝于西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，即得。制得的粉針劑外觀疏松，易于再溶解，生理刺激性極低，病人依順性好。
實(shí)施例15.雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精凍干粉針的制備稱取雙嘧達(dá)莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物2.5g溶于500mL注射用水中，加入1.25g乳糖和0.75g活性炭，攪拌20min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝于西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，即得。制得的粉針劑外觀疏松，易于再溶解，生理刺激性極低，病人依順性好。
實(shí)施例16.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精注射液的制備稱取雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物1g溶于500mL注射用水中，加入0.5g活性炭，攪拌5min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝，流通蒸氣滅菌30min，即得。制得的注射液外觀澄明，生理刺激性極低，病人依順性好。
實(shí)施例17.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精注射液的制備稱取雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物4g溶于500mL注射用水中，加入1.0g活性炭，攪拌30min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝，流通蒸氣滅菌30min，即得。制得的注射液外觀澄明，生理刺激性極低，病人依順性好。
實(shí)施例18.雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精注射液的制備稱取雙嘧達(dá)莫β-環(huán)糊精固體包合物2.5g溶于500mL注射用水中，加入0.75g活性炭，攪拌20min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝，流通蒸氣滅菌30min，即得。制得的注射液外觀澄明，生理刺激性極低，病人依順性好。
權(quán)利要求
1.一種雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征在于，選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料，將雙嘧達(dá)莫制成環(huán)糊精包合物，其中雙嘧達(dá)莫的重量百分比為0.2％-50％，環(huán)瑚精或其衍生物的重量百分比為50％-99.8％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征是，所述的環(huán)糊精或其衍生物是β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精中一種或者任何幾種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征在于，制備方法采用溶劑法，具體如下將環(huán)糊精或其衍生物加入溶媒中，制成濃度范圍在0.5％-70％的溶液，將雙嘧達(dá)莫直接加入或用溶劑溶解，進(jìn)行兩溶液混合，攪拌使液體至澄明，即得雙嘧達(dá)莫的環(huán)糊精液體包合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征是，將該液體包合物于40-80℃溫度下干燥，得到雙嘧達(dá)莫的環(huán)糊精固體包合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征在于，制備方法采用研磨法，具體如下將環(huán)糊精置于膠體磨、球磨機(jī)或研缽中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，加入雙嘧達(dá)莫，研磨0.5-3小時(shí)，于40-80℃溫度下干燥，得到雙嘧達(dá)莫的環(huán)糊精固體包合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征是，所述的溶媒是水、pH1-8的緩沖溶液、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一種，或者是以上任意兩種或兩種以上的混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征是，所述的溶媒，限定為水或者乙醇。
全文摘要
一種雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法。用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料，將雙嘧達(dá)莫制成環(huán)糊精包合物，其中雙嘧達(dá)莫的重量百分比為0.2％－50％，環(huán)瑚精或其衍生物的重量百分比為50％－99.8％。制備方法可采用溶劑法、研磨法。本發(fā)明解決了雙嘧達(dá)莫的溶解度低、穩(wěn)定性差等問題。所制得的包合物可用于制備多種制劑，具有高效的優(yōu)點(diǎn)，所制成的注射劑pH值與生理狀態(tài)pH值接近，可減小機(jī)體刺激性。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1698616SQ200510025929
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月19日
發(fā)明者許清芳, 郭圣榮 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)