專(zhuān)利名稱(chēng)：一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種主要用于治療咳嗽的藥品，主要是指一種以磷酸苯丙哌林為主要治療成分的膠囊，具體指一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊。
背景技術(shù)：
咳嗽是人類(lèi)常見(jiàn)的一種呼吸道疾病，由于該病的致病因素非常多，因而人們患此疾病的幾率非常高，幾乎無(wú)人能夠幸免。為此人們?cè)谂ρ芯恐委熞鹂人缘母鞣N疾病的藥物和治療方法的同時(shí)，也在致力于對(duì)抑制咳嗽的藥物及方法的研究。如醫(yī)療界目前通常使用的各種中成藥和各種劑型的化學(xué)藥物。在眾多化學(xué)藥物中，通過(guò)研究和臨床證明，磷酸苯丙哌林是一種較為有效的強(qiáng)力鎮(zhèn)咳藥物，屬于非麻醉性且久服無(wú)成癮性的中樞止咳藥物。目前，醫(yī)療界通常采用的磷酸苯丙哌林鎮(zhèn)咳藥物主要有片劑、膠囊和緩釋片等劑型，其中緩釋片具有維持時(shí)間長(zhǎng)，使用方便等優(yōu)點(diǎn)，但在實(shí)際臨床中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)的緩釋片雖然鎮(zhèn)咳作用顯著，對(duì)于急性、突發(fā)性急癥而言，由于其緩釋片的釋藥速度慢，發(fā)揮作用遲緩，奏效慢，不利于迅速解除病痛，使其應(yīng)用范圍受到限制，而且緩釋片在胃腸道局部濃度大，對(duì)胃腸道刺激也大，因此難以滿(mǎn)足醫(yī)療界對(duì)該藥的需求。因而，在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上，提供新的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑型，同時(shí)改進(jìn)其配方和制備方法，使其有效地克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，顯得極為重要和迫切。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的就在于提供一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊，通過(guò)調(diào)整作為活性成分的磷酸苯丙哌林用量以及對(duì)其輔料的優(yōu)化，在制備過(guò)程中將磷酸苯丙哌林均勻地分布在膠囊中的各個(gè)微丸中，從而使本藥在服用后可廣泛均勻地分布在患者胃腸道內(nèi)，并由于劑量?jī)A出分散，藥物在胃腸表面分布面積增大，使藥物生物利用度得到有效地提高，而達(dá)到使緩釋微丸膠囊藥物釋放均勻，血藥濃度平穩(wěn)，避免了普通制劑的血藥峰值，從而最大限度地減少藥物毒副作用的產(chǎn)生的目的。同時(shí)通過(guò)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行有效地改進(jìn)，使得其藥物成份的釋放表速率更容易控制，工藝更簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)易可行，容易保證產(chǎn)品的質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，縮短生產(chǎn)的周期，經(jīng)濟(jì)效益顯著提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)所存在的問(wèn)題，采用如下方案進(jìn)行解決將一定量的磷酸苯丙哌林均勻分布在各丸芯外層以形成含藥微丸，然后在含磷酸苯丙哌林的微丸表面包上緩釋層，制成緩釋微丸。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是研究制備磷酸苯丙哌林的緩釋微丸制劑的配方，以及進(jìn)行規(guī)模生產(chǎn)的制備工藝。該工藝不但要更簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)易可行，生產(chǎn)的周期短，而且容易保證產(chǎn)品的質(zhì)量，同時(shí)生產(chǎn)成本也較小。
本發(fā)明的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，主要包含有磷酸苯丙哌林和相應(yīng)的輔料，其特征在于上述藥劑為一種以緩釋微丸為主體的緩釋膠囊，其緩釋微丸包括含有作為活性成分的磷酸苯丙哌林的含藥微丸和包覆在含藥微丸外層具有緩釋作用的緩釋包衣層，上述輔料包括與磷酸苯丙哌林混合后組成含藥微丸的輔助材料和在具有緩釋作用的緩釋材料。其單粒膠囊中的磷酸苯丙哌林的最佳含量為52.7mg或該數(shù)值的0.5～2倍。上述緩釋微丸中磷酸苯丙哌林∶輔助材料∶緩釋材料(重量比)為1∶1.5～4∶0.5～1.5。
上述緩釋微丸主要由含藥微丸和包覆在含藥微丸外的緩釋包衣層組成，其中含藥微丸是由作為母核的空白丸芯和包覆在丸芯外的含藥層組成，也可直接由含藥混合物制成。其中，所述的空白丸芯為包括自制或市售的空白基丸，其材料采用乳糖、淀粉、糊精、糖等；所述的含藥層或含藥微丸是由磷酸苯丙哌林和輔助材料組成，該輔助材料是指羥甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、淀粉、糖和糊精中的一種或多種；外表面包有一層緩釋包衣層，該緩釋包衣層的緩釋材料為丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種至多種，該緩釋包衣層中還包含檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯中的一種至多種的其他輔料。
一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊，主要由磷酸苯丙哌林，丙烯酸樹(shù)脂或纖維素及其衍生物，糊精、糖、淀粉或羧甲基淀粉，聚維酮(即聚乙酰吡咯烷酮，簡(jiǎn)稱(chēng)PVP)組成，其成份的配比為磷酸苯丙哌林1份，丙烯酸樹(shù)脂或纖維素及其衍生物0.5～1.5份，糊精、糖、淀粉或羧甲基淀粉、聚維酮2～4份，可以加適量潤(rùn)滑劑。
上面所述的纖維素及其衍生物為微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或/和羧甲基纖維素鈉，潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。
本發(fā)明的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊，其主要成份配比為磷酸苯丙哌林1份，丙烯酸樹(shù)脂或纖維素及其衍生物0.5～0.8份，糊精、糖、淀粉或羧甲基淀粉、聚維酮2.2～3.5份。
將上述治療咳嗽的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊制成微丸后進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，其釋放度的釋放范圍為2小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～45％，4小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的50～70％，8小時(shí)內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
磷酸苯丙哌林的緩釋制劑處方篩選釋放度測(cè)定方法依照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第二法)，以蒸溜水500ml為溶出介質(zhì)，采用轉(zhuǎn)藍(lán)法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。測(cè)試結(jié)果證明本發(fā)明磷酸苯丙哌林的緩釋制劑的緩釋效果好，更易制粒，外觀、重現(xiàn)性均佳。
本發(fā)明的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊中緩釋微丸的制備方法采用包衣成丸法，包括①首先將預(yù)先制成的空白丸芯或市售空白丸芯置于包衣機(jī)中，噴射濃度為5％的粘合劑溶液，直到空白丸芯充分潤(rùn)濕；②將磷酸苯丙哌林和輔料粉末混合均勻后加入上述包衣機(jī)中處理而得到表面光滑的含藥微丸(也可直接由含藥混合物制成)，含藥微丸包裹完畢后繼續(xù)噴射5％的粘合劑溶液，然后將包裹后的含藥微丸置于25～80℃的干燥箱內(nèi)干燥3～12小時(shí)；③在適量的溶劑中，攪拌情況下加入緩釋材料混合均勻而制成緩釋包衣液；④將干燥好的磷酸苯丙哌林含藥微丸重新放入包衣機(jī)，均勻噴射已制備好的緩釋包衣液進(jìn)行包衣處理，制成緩釋微丸；⑤將緩釋微丸置于50～80℃的普通電干燥箱內(nèi)干燥3～12小時(shí)；⑥測(cè)定緩釋微丸的含量和溶出度，裝入由普通骨膠材料制成的硬膠囊，檢測(cè)合格后即制成本發(fā)明的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊。
在④中，包衣時(shí)的料床溫度控制在20～50℃。
本發(fā)明提供了一天服用兩次的藥物的給藥方案，該組合物中至少有磷酸苯丙哌林藥物，對(duì)于需要的病人來(lái)說(shuō)，該緩釋制劑適于口服。優(yōu)選該藥物組合物微丸形式。該藥物組合物也可以上著色劑。
本發(fā)明由于采用了高分子材料，如羥丙甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素等，包裹在含藥微丸外，形成半滲透緩釋膜，延緩磷酸苯丙哌林的釋放，使血藥濃度波動(dòng)小，更平穩(wěn)，半衰期延長(zhǎng)，有效濃度維持更長(zhǎng)時(shí)間，更具長(zhǎng)效性，從而減少了用藥的劑量和次數(shù)。因此本發(fā)明的緩釋制劑，能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，控制藥物的釋放，減小服藥次數(shù)，降低毒副作用，提高療效。尤其是對(duì)于口服給藥的門(mén)診病人，每天服藥兩次，能12小時(shí)保持有效的血藥濃度，并且具有最佳的生物利用度。
本發(fā)明藥物中磷酸苯丙哌林藥物在通過(guò)胃腸道時(shí)能持續(xù)釋放，不會(huì)產(chǎn)生因食糜阻塞膜孔隙所導(dǎo)致的藥物釋放不全，而且藥物成份的釋放速率容易控制，工藝更簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)易可行，容易保證產(chǎn)品的質(zhì)量，生產(chǎn)成本亦小，生產(chǎn)的周期短，經(jīng)濟(jì)效益好。
具體實(shí)施例實(shí)施例一每1000粒磷酸苯丙哌林緩釋膠囊含下列物質(zhì)磷酸苯丙哌林 27.0g乙基纖維素30.0g糊精 76.0g糖80.0gPVP 20.0g硬脂酸鎂 1.5gHPMC 10.0g1、精密稱(chēng)取PVP，用水配制成5％的粘合劑溶液，備用；2、將糖、糊精制成丸芯，取磷酸苯丙哌林，加入PVP(粘合劑)溶液適量，噴液包衣，干燥即得含藥微丸；3、取上述含藥微丸置糖衣鍋內(nèi)，鍋轉(zhuǎn)速每分鐘10～20轉(zhuǎn)，鍋內(nèi)溫度為40～50℃，不間斷噴包衣液(乙基纖維素的水混懸液，商品名為蘇麗絲，Surelease)至含藥微丸上，均勻包上一層緩釋薄膜衣，干燥即得緩釋微丸；4、檢測(cè)后將緩釋微丸裝入硬膠囊。
經(jīng)檢測(cè)，磷酸苯丙哌林的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～45％；4小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的50～70％；8小時(shí)內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
實(shí)施例二每1000粒磷酸苯丙哌林緩釋膠囊含下列物質(zhì)磷酸苯丙哌林 52.7g丙烯酸樹(shù)脂 40.0g淀粉 90.0g糖 40.0gPVP 20.0g滑石粉 2.3g制備方法同上。
實(shí)施例三每1000粒磷酸苯丙哌林緩釋膠囊含下列物質(zhì)磷酸苯丙哌林 80.0g乙基纖維素 28.0g糊精 60.0g淀粉55.0gPVP 20.0g滑石粉 2.5gHPMC 10.0g制備方法同上。
權(quán)利要求
1.一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，主要包含有磷酸苯丙哌林和相應(yīng)的輔料，其特征在于上述藥劑為一種以緩釋微丸為主體的緩釋膠囊，其緩釋微丸包括含有作為活性成分的磷酸苯丙哌林的含藥微丸和包覆在含藥微丸外層具有緩釋作用的緩釋包衣層，上述輔料包括與磷酸苯丙哌林混合后組成含藥微丸的輔助材料和在具有緩釋作用的緩釋材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，其特征在于上述緩釋微丸中磷酸苯丙哌林∶輔助材料∶緩釋材料(重量比)為1∶1.5～4∶0.5～1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，其特征在于上述含藥微丸由磷酸苯丙哌林和輔助材料組成，該輔助材料是指羥甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、淀粉、糖和糊精中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，其特征在于上述緩釋包衣層的緩釋材料是指丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種至多種，該緩釋包衣層中還包含檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯中的一種至多種的其他輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，其特征在于其單粒膠囊中的磷酸苯丙哌林的最佳含量為52.7mg或該數(shù)值的0.5～2倍。
全文摘要
一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，是一種以緩釋微丸為主體的緩釋膠囊，其緩釋微丸包括含有作為活性成分的磷酸苯丙哌林的含藥微丸和包覆在含藥微丸外層具有緩釋作用的緩釋包衣層，上述輔料包括與磷酸苯丙哌林混合后組成含藥微丸的輔助材料和在具有緩釋作用的緩釋材料，上述緩釋微丸中磷酸苯丙哌林∶輔助材料∶緩釋材料(重量比)為1∶1.5～4∶0.5～1.5，其緩釋微丸的制備方法采用包衣成丸法，本發(fā)明的緩釋制劑，能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，控制藥物的釋放，減小服藥次數(shù)，降低毒副作用，提高療效。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1864692SQ200510034600
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2005年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月17日
發(fā)明者張曉明, 王軍, 麥耀權(quán), 蔣曉萌, 黃金龍, 施存元 申請(qǐng)人:珠海天翼醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司, 浙江尖峰藥業(yè)有限公司