專利名稱：乳酸氟羅沙星分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟喹諾酮類廣譜抗菌藥，尤其是指一種乳酸氟羅沙星分散片，本發(fā)明還涉及該分散片的制備方法。
背景技術(shù)：
乳酸氟羅沙星屬氟喹諾酮類廣譜抗菌藥，其作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶而起殺菌作用。山東省莒南制藥廠生產(chǎn)的乳酸氟羅沙星片已于2001年在我國上市，商品名捷可沙，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H20010736。規(guī)格為每片含氟羅沙星100mg。目前的片劑存在起效慢、服用不方便等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明地其中一個目的是提供一種服用方便、起效快，尤其適合老人，中風(fēng)患者及吞服困難的患者服用的一種乳酸氟羅沙星分散片。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述分散片的制備方法。
本發(fā)明的前一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種乳酸氟羅沙星分散片，含有處方量的乳酸氟羅沙星，其中還含有下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉鈉5～40％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3～15％、交聯(lián)聚維酮3～15％、硬脂酸鎂0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30溶液0.2～2％。
本發(fā)明的后一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種乳酸氟羅沙星分散片的制備方法，包括下述步驟(1)將除聚維酮K30外的其他各原輔料分別過100目篩后備用；(2)取聚維酮K30適量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)分別按處方量稱取乳酸氟羅沙星、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻，備用；(4)在以上混合粉中加入3％聚維酮K30溶液適量，混合均勻，制成適宜的軟材，過20目篩制成濕顆粒，于60℃下鼓風(fēng)干燥，過20目篩整粒，取樣檢測水分小于3％；(5)向以上干顆粒加入處方量的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻，取樣檢測顆粒含量，計(jì)算片重，每片含氟羅沙星0.1g，壓片，包裝，即得。
上述的乳酸氟羅沙星分散片制備方法中所述的步驟(4)中水分含量采用快速水分測定儀測定。
本發(fā)明的乳酸氟羅沙星分散片與傳統(tǒng)的乳酸氟羅沙星片相比，在體外試驗(yàn)中5分鐘即能達(dá)到93％以上的溶出，比現(xiàn)有的普通片劑在5分鐘的內(nèi)溶出(33％)高近三倍，因而可采用吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，使用方便、起效快，尤其適合老人，中風(fēng)患者及吞服困難的患者服用。
具體實(shí)施例方式
在分散片工藝中，評價片劑質(zhì)量的主要指標(biāo)有外觀、硬度、崩解時限、溶出度等。其中崩解時限及溶出度為影響藥效最關(guān)鍵的指標(biāo)。因此，在配方篩選實(shí)驗(yàn)中，我們選取其作為主要的評價指標(biāo)。
1.實(shí)驗(yàn)儀器
ZP35A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司)
ZB-1C智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠)
RCZ-8A智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠)
BL-200S分析天平(1/1000)
Sartorius十萬分之一天平(北京賽多利斯有限公司)
UV-1201紫外可見分光光度計(jì)(北京瑞麗分析儀器有限公司)
Dionex高效液相色譜儀
101-3型電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海陽光實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)
PYS-20型片劑硬度計(jì)(上海黃海藥檢儀器廠)
標(biāo)準(zhǔn)分析篩(上海平鎮(zhèn)分析篩網(wǎng)廠)。
2.主要實(shí)驗(yàn)試劑乳酸氟羅沙星，淀粉，乳糖，微晶纖維素(PH101)，交聯(lián)聚維酮(PVPP)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMS-Na)，羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，低取代羥丙纖維素(L-HPC)，硬脂酸鎂(MS)，滑石粉，二氧化硅，聚維酮K30(PVPK30)，純水、乙醇、鹽酸等。
3.實(shí)驗(yàn)條件及方法
(1)顆粒流動性壓片時用肉眼觀察判斷。
(2)素片外觀憑肉眼判斷，以外觀完整光潔、無花斑缺角、不起粉為佳。
(3)崩解時限用ZB-1C智能崩解儀，按中國藥典2000版二部附錄崩解時限測定法，水溫為20℃，依法測定。
(4)分散均勻性按中國藥典2000年版二部附錄方法，依法測定。
(5)溶出度按擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度測定項(xiàng)下方法，用RCZ-8A智能藥物溶出儀測定，溶出度測定法取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑。轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置25ml量瓶中，用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻；另取氟羅沙星對照品適量，精密稱定，用鹽酸溶液(9→1000)制成每1ml中含5ug的溶液；取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在287nm的波長處分別測定吸收度。計(jì)算出每片的溶出量。
快速崩解是分散片最顯著的特點(diǎn)。為篩選出具有較快崩解時限的處方，進(jìn)行處方篩選實(shí)驗(yàn)。以所得片劑的崩解時限為指標(biāo)，初步選擇制劑處方。再對所選處方所得的片劑進(jìn)行外觀、硬度、分散均勻度、溶出度及制備工藝等進(jìn)行考察，進(jìn)行處方優(yōu)化，從而篩選出適合制備方法和質(zhì)量控制的制劑處方和工藝。
實(shí)驗(yàn)例1
填充劑的選擇
本分散片中主藥量較少，需用填充劑增加其重量和體積，利于成型和分劑量。常用的有淀粉、乳糖、微晶纖維素等。預(yù)試結(jié)果顯示，用微晶纖維素或淀粉作填充劑時，所得分散片的崩解時限和分散均勻性雖然符合要求，但其在30分鐘內(nèi)的溶出度均只有80％左右，屬于較低水平。為增加分散片的親水性，提高溶出度，選擇水溶性的乳糖作為填充劑進(jìn)行試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例2
崩解劑種類的選擇
分散片處方常采用優(yōu)質(zhì)的崩解劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等是應(yīng)用較多的高效崩解劑，故采用以上幾種崩解劑作預(yù)試，篩選合適的崩解劑。預(yù)試中，取主藥、填充劑、崩解劑直接混合進(jìn)行壓片，每片含主藥(以氟羅沙星計(jì))0.1g，每片重0.43g，片芯硬度控制在40～50N。取所得片子進(jìn)行崩解時限測定，以考查處方中崩解劑的崩解效果。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 崩解劑篩選結(jié)果表
上述結(jié)果顯示，低取代羥丙纖維素對本分散片的快速崩解作用效果不明顯，而交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉效果較好。因此選擇交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉三種崩解劑做試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例3
粘合劑的選擇
考慮到生產(chǎn)設(shè)備的兼容性，本分散片采用濕法制粒工藝。本分散片的主藥及所選擇的填充劑、崩解劑都是易于成粒、成型性良好的物料，因此粘合劑(濕潤劑)可選擇水或適當(dāng)濃度的乙醇。試驗(yàn)證明，用水作濕潤劑，所得軟材較硬，較難過篩制粒，所得顆粒亦較硬。因此選擇用稀乙醇作濕潤劑，經(jīng)試驗(yàn)其濃度為30％時所得軟材的軟硬度較適宜，故選擇30％乙醇作試驗(yàn)。為增加其粘合力，往其中加3％親水性強(qiáng)的PVPK30，以便控制好顆粒的粒度，同時達(dá)到增加顆粒親水性的目的。方法是將各物料先過100目篩處理后備用；PVPK30用30％乙醇溶解，配制成3％的溶液。取處方量的主藥、填充劑、崩解劑，充分混合均勻，加入適量3％聚維酮K30/30％乙醇溶液，攪拌均勻，制成適宜的軟材，過20目篩制成濕顆粒，60℃下干燥，過20目整粒，加入處方量PVPP，混合均勻，壓片，每片重0.43g，硬度控制在40～50N。取片重、硬度符合要求的片子進(jìn)行分散均勻度、溶出度等項(xiàng)目檢查。不同的試驗(yàn)處方及結(jié)果見表2。
表2 處方篩選及結(jié)果表
上述結(jié)果表明各個處方所得分散片的溶出度均較高，分散均勻度方面，以處方4最快，但該處方中PVPP和CCMS-Na用量較大，此二種輔料價較貴。處方5的分散均勻性與處方4相差不大，而其PVPP和CCMS-Na的用量較后者低，從節(jié)約生產(chǎn)成本、滿足制備方法及質(zhì)量控制要求的角度考慮，以處方5較為適宜些。
實(shí)驗(yàn)例4
潤滑劑的選擇
壓片過程中，應(yīng)向顆粒中加入一定量的潤滑劑，以使顆粒具有良好的流動性，同時使片子片面光潔、壓片時不粘沖，保證生產(chǎn)能連續(xù)進(jìn)行。因此，我們對潤滑劑的種類和用量進(jìn)行篩選。方法是取處方5的處方和工藝制備干顆粒，加入不同的潤滑劑混合均勻，壓片，每片重0.43g，硬度控制在40～50N。結(jié)果見表3。
表3 潤滑劑篩選結(jié)果表
上述結(jié)果表明不加潤滑劑，顆粒流動性不佳，且粘沖；單用硬脂酸鎂，顆粒流動性稍差；而硬脂酸鎂用量較高(1％)時，會使本分散片的崩解時限延長，容易超出限度要求；用滑石粉或二氧化硅與較低用量的硬脂酸鎂(0.7％)混合使用時，顆粒流動性及所得片子的各指標(biāo)均符合要求?；圪|(zhì)重，用量稍大，二氧化硅用量較少，助流效果良好。因此，潤滑劑選擇硬脂酸鎂，用量為0.7％，助流劑選擇二氧化硅，用量為1.5％。
實(shí)施例1
乳酸氟羅沙星分散片的制備
配方乳酸氟羅沙星100g(以氟羅沙星計(jì))、乳糖加至總量為430g，羧甲基淀粉鈉64.5g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g、3％PVPK30乙醇溶液適量、交聯(lián)聚維酮30g、硬脂酸鎂3.0g(0.7％)、二氧化硅6.4g(1.5％)。
制備工藝方法原輔料分別過100目篩后備用。取聚維酮K30適量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液。按處方量分別稱取乳酸氟羅沙星、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻，加入3％聚維酮K30溶液適量，混合均勻，制成適宜的軟材，過20目篩制成濕顆粒，于60℃下鼓風(fēng)干燥，過20目篩整粒，加入處方量交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅，混合均勻，壓制成1000片，每片含氟羅沙星0.1g，分裝，包裝，即得。
實(shí)驗(yàn)例5
溶出度對比實(shí)驗(yàn)
取三批供試品(批號040401、040402、040403)及對照制劑〔乳酸氟羅沙星片，商品名捷可沙，國藥準(zhǔn)字H200010736，批號040401，生產(chǎn)廠家山東省莒南制藥廠；規(guī)格均為每片含乳酸氟羅沙星(以氟羅沙星計(jì))100mg〕，照溶出度測定法(《中國藥典》2000年版二部附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別在2，5，10，20，30，45分鐘時，取溶液10ml濾過，并及時補(bǔ)充37℃溶劑10ml，精密移取續(xù)濾液1ml，置25ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取氟羅沙星對照品適量，用鹽酸溶液(9→1000)溶解并定量稀釋制成每1ml中含5μg的溶液，作為對照品溶液。照分光光度法(《中國藥典》2000年版二部附錄IVA)，在287nm的波長處測定吸收度，計(jì)算出每片在各時間點(diǎn)的平均累計(jì)溶出量，結(jié)果見表4。
表4 三批供試品及對照制劑的累積溶出量
實(shí)驗(yàn)例6
溶出均一性試驗(yàn)
取三批供試品(批號040401、040402、040403)及對照制劑，照溶出曲線繪制的方法測定，結(jié)果見表5。
表5 三批供試品及對照制劑的溶出均一性
從表4、表5可以看出，本發(fā)明的乳酸氟羅沙星分散片在5分鐘內(nèi)溶出已達(dá)93％以上，接近普通片劑溶出量的3倍，而且溶出的均一性好，因而可采用多種服用方法，服用更方便，藥效更快。
權(quán)利要求
1.一種乳酸氟羅沙星分散片，含有處方量的乳酸氟羅沙星，其特征是還含有下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉鈉5～40％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3～15％、交聯(lián)聚維酮3～15％、硬脂酸鎂0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30乙醇溶液0.2～2％。
2.權(quán)利要求1所述乳酸氟羅沙星分散片的制備方法，其特征是包括下述步驟(1)將除聚維酮K30外的其他各原輔料分別過100目篩后備用；(2)取聚維酮K30適量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)分別按處方量稱取乳酸氟羅沙星、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻，備用；(4)在以上混合粉中加入3％聚維酮K30溶液適量，混合均勻，制成適宜的軟材，過20目篩制成濕顆粒，于60℃下鼓風(fēng)干燥，過20目篩整粒，取樣檢測水分小于3％；(5)向以上干顆粒加入處方量的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻，取樣檢測顆粒含量，計(jì)算片重，每片含氟羅沙星0.1g，壓片，包裝，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是步驟(4)中水分含量采用快速水分測定儀測定。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種乳酸氟羅沙星分散片及其制備方法，分散片含有處方量的乳酸氟羅沙星和下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉鈉5～40％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3～15％、交聯(lián)聚維酮3～15％、硬脂酸鎂0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30溶液0.2～2％。制備方法是(1)除聚維酮K30外的其他原輔料過100目篩；(2)聚維酮K30用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)將乳酸氟羅沙星、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻；(4)加入3％聚維酮K30溶液制成適宜的軟材并過20目篩制成濕顆粒，干燥后過篩檢測水分小于3％；(5)加入交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻、檢測含量后壓片、包裝即得。本發(fā)明的分散片具有服用方便、起效快的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/20GK1723901SQ200510035639
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月4日
發(fā)明者吳智南, 黃能章, 鐘瑜, 朱歲華 申請人:廣州固志醫(yī)藥科技有限公司