專利名稱：：Ⅰ晶型、Ⅱ晶型的乳酸卡德沙星及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化合物的結(jié)晶形式，特別是乳酸卡德沙星i晶型、n晶型及其制卡德沙星(CS—940，C19H2。F3N304)是日本Ube工業(yè)公司合成的新氟喹諾酮類抗菌劑，文獻(xiàn)已有報(bào)道，其化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-l,4-二氫-7-[(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乳酸鹽，(l_cyclopropyl_6_fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-7-[(3S)-methyl-l-pipera-ziny1]-4-oxo-3-quinolinecaxboxylicacidLactate)分子式CwH2。F3N304*CH3CH(0H)C00H分子量501.46該藥對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌和綠膿桿菌引起的小鼠全身感染，口服本品有效性優(yōu)于環(huán)丙沙星、斯帕沙星和左氟沙星。本品對(duì)小鼠肺炎桿菌肺炎的有效性最強(qiáng)，優(yōu)于所有受試藥物。因此本品是治療革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌包括耐青霉素的肺炎鏈球菌造成的呼吸系統(tǒng)感染的一種最理想的氟喹諾酮類藥物。本品未顯示出嚴(yán)重副作用，幾乎沒有光敏反應(yīng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，最大特點(diǎn)是對(duì)耐甲氧青霉素菌活性尤其強(qiáng)大?？ǖ律承强尚纬扇樗猁}，由于分子結(jié)構(gòu)的原因容易吸潮，因此不穩(wěn)定，在室溫放置一定時(shí)間，會(huì)出現(xiàn)降解，同時(shí)由于其引濕性，流動(dòng)性較差，在做制劑時(shí)操作難度大。本發(fā)明經(jīng)過研究，找到了乳酸卡德沙星穩(wěn)定的結(jié)晶形態(tài)及其制備方法，解備方法。
背景技術(shù)：
：化學(xué)結(jié)構(gòu)式:決了上述問題，因此提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種乳酸卡德沙星I晶型，其特征在于在X射線衍射圖中在4.50°和12.30°±0.2°29出現(xiàn)X射線衍射峰。并且在14.4°、15.7。、15.9。、17.7°、18.0°、18.8°、19.5°、20.0°、21.4°、22.5°、23.2°、24.3°、25.4°、27.9°、28.5°、29.3°和29.9°±0.2°20具有X射線衍射峰。所述乳酸卡德沙星I晶型的X射線衍射圖見圖1。乳酸卡德沙星I晶型的紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-0吸收峰強(qiáng)度基因和松動(dòng)類型2978,2960弱Arvch伸縮振動(dòng)2820中烷基v-CH2689，2462弱v-nh1721很強(qiáng)COOHvcooh1623很強(qiáng)喹諾酮vc:o1452很強(qiáng)Arvc=c及烷基Sc-h1345，1320中vc-n1087中Arvc-f807中soh面外伸縮振動(dòng)本發(fā)明還提供乳酸卡德沙星II晶型，其特征在于在X射線衍射圖中在5.6°、10.2°、10.7°和11.2°±0.2°20出現(xiàn)X射線衍射峰。并且在12.3°、13.3°、14.2°、15.4°、15.9°、16.4°、17.5°、18.3°、20.2°、20.5°、21.2°、21.5°、22.2°、23.1°、23.6°、24.1°、24.6°、25.1。、25.9°、26.2°、28.1。、29.1°、29.9°和31.8°±0.2°29具有X射線衍射峰。所述乳酸卡德沙星II晶型的X射線衍射圖見圖2。乳酸卡德沙星II晶型的紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-1)吸收峰強(qiáng)度基因和松動(dòng)類型2978，2960弱ArvcH伸縮振動(dòng)2820中烷基v-CH2689，2462弱v-nh1721很強(qiáng)C〇〇Hvcooh1623很強(qiáng)喹諾酮vc-o1452很強(qiáng)Arvc=c及烷基5c-h1345，1320中1087中Arvc-F807中SOH面外伸縮振動(dòng)本發(fā)明還提供上述兩種結(jié)晶的混合物，其中所述混合物中含有i晶型、n晶型的乳酸卡德沙星，兩者為任意比例，如1%-99%的I晶型和1%-99%11晶型的混合物。本發(fā)明優(yōu)選的乳酸卡德沙星混合晶型的X射線衍射峰如下4.50°、5.6°、10.2°、10.7°、11.2°、12.30°、13.42°、14.46°、15.34。、15.86°、16.28°、17.80°、18.74°、19.54°、19.98°、20.44°、21.40°、22.10°、23.24°、24.20°、25.40°、25.74°、27.92°、29.30°、29.88°±0.2°20具有X射線衍射峰。所述乳酸卡德沙星混合晶型的X射線衍射圖見圖3。乳酸卡德沙星混合晶型的紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-1)吸收峰強(qiáng)度基因和松動(dòng)類型2978，2960萄辱ArvcH伸縮振動(dòng)2820中烷基v-CH2689，2462弱V-NH1721很強(qiáng)COOHvcooH1623很強(qiáng)喹諾酮VC二O1452很強(qiáng)Arvc=c及烷基Sc-H1345，1320中VC-N1087中Arvc-F807中SOH面外伸縮振動(dòng)本發(fā)明還提供制備I晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步驟a、提供溶于選自以下純的有機(jī)溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲垸、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃；b、過濾后靜置冷卻該溶液養(yǎng)晶；C、分離I晶型的乳酸卡德沙星。本發(fā)明還提供制備II晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步驟a、提供溶于選自以下濃度在50%-90%的有機(jī)溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，特別是這些溶劑相互混合的混合溶劑；b、靜置冷卻該溶液養(yǎng)晶；c、分離II晶型的乳酸卡德沙星。7本發(fā)明還提供制備i晶型的乳酸卡德沙星和n晶型的乳酸卡德沙星的混合物的方法，所述方法包括下述步驟將i晶型的乳酸卡德沙星和n晶型的乳酸卡德沙星以任意比例進(jìn)行混合，可以得到任意比例的混合晶型。另外，也可以采用以下方法得到a、提供溶于選自以下10-40%的有機(jī)溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲垸、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，及這些溶劑相互混合的混合溶劑；b、劇烈攪拌冷卻該溶液養(yǎng)晶；C、分離I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星的混合物。本發(fā)明的I、II混合晶型乳酸卡德沙星通過結(jié)晶方法得到，也可以通過兩種結(jié)晶混合得到。結(jié)晶出來的晶型，所得到的X射線衍射圖中的特征峰與通過兩種結(jié)晶混合得到的I、II混合晶型乳酸卡德沙星的X射線衍射圖的特征峰基本一致；如果僅僅是混合，可以得到兩種結(jié)晶任意比例混合的混合晶型，它們的x射線衍射圖中的區(qū)別，僅僅是特征峰的強(qiáng)度有所變化，并且兩種晶型中相應(yīng)晶型比例越大，其X射線衍射圖越接近對(duì)應(yīng)的晶型的X射線衍射圖。本發(fā)明最優(yōu)選的制備方法在實(shí)施例中，如實(shí)施例l，5，8。本發(fā)明還提供用本發(fā)明的乳酸卡德沙星結(jié)晶作為藥物活性成分制備成的藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物，包括有效組分，根據(jù)需要該組合物還可以加入藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物，是單位劑量的藥物制劑形式，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑每支等，本發(fā)明優(yōu)選注射劑。本發(fā)明的組合物其中的有效組分，其在制劑中所占重量百分比可以是O.1-99.9%，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物，通過將上述有效組分和藥物可接受的載體混合制備得到。本發(fā)明的組合物，其藥物制劑形式可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二垸基硫酸鈉?？赏ㄟ^混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中?？诜后w制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖槳?jiǎng)┗螋齽?，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。本發(fā)明的組合物，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、e—環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明的組合物在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-20劑，如1-20袋或?；蚱蛑??！韵峦ㄟ^實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。用本發(fā)明實(shí)施例i，5，的方法制備的i晶型、n晶型進(jìn)行穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，本發(fā)明乳酸卡德沙星I晶型、II晶型的穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術(shù)制備的乳酸卡德沙星更穩(wěn)定。表l穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明人比較了本發(fā)明乳酸卡德沙星I晶型、II晶型，均具有質(zhì)量均一性，更利于工業(yè)化生產(chǎn)，能更好的保證制劑的質(zhì)量均一性，臨床用藥更為安全。表2質(zhì)量均一性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明晶型具有良好的溶解速度和溶解度，溶解速度快和溶解度高的顯著優(yōu)勢(shì)，不僅在于提高腸胃外給藥制劑例如注射劑的可制備性，方便工業(yè)化生產(chǎn)；還在于可以制成口服制劑，對(duì)于藥物的口服給藥具有重要的生物制藥學(xué)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榛钚运幬锔杆俚娜芙馑俾市袨榭梢允够钚运幬锿ㄟ^胃腸壁的吸收速率提高。另外，本發(fā)明的晶型還具有結(jié)晶度高、粒度分布集中、產(chǎn)品流動(dòng)性好、表面光潔等優(yōu)點(diǎn)。圖1表示I晶型乳酸卡德沙星的X射線衍射圖。圖2表示II晶型乳酸卡德沙星的X射線衍射圖。圖3表示I，II混合晶型乳酸卡德沙星的X射線衍射圖。圖4表示I晶型乳酸卡德沙星的紅外圖。圖5表示II晶型乳酸卡德沙星的紅外圖。圖6表示I，II混合晶型乳酸卡德沙星的紅外圖。具體實(shí)施例方式實(shí)施例lI晶型乳酸卡德沙星的制備將乳酸卡德沙星5克溶于最小體積50ml二氯甲烷溶劑中。必要時(shí)，可加熱60—80'C或回流。然后過濾將該溶液降溫-io—crc養(yǎng)晶。如果需要，該溶液可延長(zhǎng)養(yǎng)晶時(shí)間4小時(shí)，濾出晶體并干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。實(shí)施例2:制備I晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到50ml乙醇當(dāng)中，加熱回流2小時(shí)，然后過濾靜置降溫-IO—(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。實(shí)施例3:制備I晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到50ml甲醇當(dāng)中，加熱回流2小時(shí)，然后過濾靜置降溫-10--(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。實(shí)施例4:制備I晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到50ml乙酸乙酯當(dāng)中，加熱回流2小時(shí)，然后過濾靜置降溫-10—(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。實(shí)施例5II晶型乳酸卡德沙星的制備將乳酸卡德沙星5g加入到30ml5(m甲醇和20ml乙醇混合溶媒當(dāng)中，加熱回流2小時(shí)，然后靜置降溫-10—(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。11實(shí)施例6:制備II晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到50ml5(m異丙醇和20ml甲醇溶液當(dāng)中，加熱回流2小時(shí)，然后靜置降溫-IO—(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。實(shí)施例7:制備II晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20111150%異丙醇當(dāng)中，加熱回流2小時(shí)，然后靜置降溫-IO—O'C養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。實(shí)施例8I、II混合晶型的制備將乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20111120%異丙醇當(dāng)中，加熱回流1小時(shí)，然后劇烈攪拌降溫-IO—(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。實(shí)施例9:將乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙酸乙酯和20ml20。/。異丙醇當(dāng)中，加熱回流1小時(shí)，然后劇烈攪拌降溫-10—(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。實(shí)施例10:將I晶型乳酸卡德沙星2g和II晶型乳酸卡德沙星8g混合均勻，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。權(quán)利要求1、一種乳酸卡德沙星I晶型，其特征在于在X射線衍射圖中在4.50°±0.2°和12.30°±0.2°2θ出現(xiàn)X射線衍射峰。2、權(quán)利要求l的晶型，其特征在于并且在14.4°、15.7°、15.9°18.0°、18.8°、19.5°、20.0°、21.4°、22.5°、23.2°、24.3°27.9°、28.5°、29.3°和29.9°20具有X射線衍射峰，紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-i)吸收峰強(qiáng)度基因和松動(dòng)類型2978，2960弱ArvcH伸縮振動(dòng)2820中院基v-CH2689，2462弱v-nh1721很強(qiáng)COOHvcooh1623很強(qiáng)喹諾酮vc:o1452很強(qiáng)Arvc=c及烷基5c-h1345，1320中vc-n1087中Arvc-F807中SOH面外伸縮振動(dòng)。3、一種乳酸卡德沙星II晶型，其特征在于在X射線衍射圖中在5.6?！?.2°、10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、和11.2°±0.2°20出現(xiàn)X射線衍射峰。4、權(quán)利要求3的晶型，其特征在于并且在12.3°、13.3°、14.2°、15.4°、15.9°、16.4。、17.5°、18.3°、20.2°、20.5。、21.2°、21.5°、22.2。、23.1°、23.6°、24.1°、24.6°、25.1°、25.9°、26.2°、28.1°、29.1°、29.9°和31.8°28具有X射線衍射峰，紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-1)吸收峰強(qiáng)度基因和松動(dòng)類型2978，2960弱ArvcH伸縮振動(dòng)2820中烷基v-CH2689，2462弱v-nh1721命頃COOHvox)h1623很強(qiáng)喹諾酮vc-o1452很強(qiáng)Arvc-c及烷基5c-H1345，1320中vc-n087中Arvc扁F°±0.2°、17.7°、、25.4。、807_^_SoH面外伸縮振動(dòng)。5、一種乳酸卡德沙星混合晶型，其特征在于混合物中含有I晶型、II晶型的乳酸卡德沙星，兩者為任意比例，在X射線衍射圖中在4.50。、5.6°、10.2°、10.7°、11.2°、12.30°、13.42°、14.46°、15.34°、15.86°、16.28°、17.80°、18.74°、19.54°、19.98°、20.44°、21.40°、22.10°、23.24°、24.20°、25.40°、25.74°、27.92。、29.30°、29.88°2e具有X射線衍射峰，紅外峰如下<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>6、一種制備I晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步驟a、提供溶于選自以下純的有機(jī)溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲垸、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃；b、過濾后靜置冷卻該溶液養(yǎng)晶；C、分離I晶型的乳酸卡德沙星。7、一種制備II晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括下屬步驟a、提供溶于選自以下濃度在50%-90%的有機(jī)溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，特別是這些溶劑相互混合的混合溶劑；b、靜置冷卻該溶液養(yǎng)晶；c、分離n晶型的乳酸卡德沙星。8、一種制備乳酸卡德沙星混合晶型的方法，所述方法包括將i晶型的乳酸卡德沙星和n晶型的乳酸卡德沙星以任意比例進(jìn)行混合，得到任意比例的混合晶型；或，經(jīng)過下述步驟a、提供溶于選自以下10-40%的有機(jī)溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲垸、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，及這些溶劑相互混合的混合溶劑；b、劇烈攪拌冷卻該溶液養(yǎng)晶；C、分離I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星的混合物?！硗庖嗫捎梦锢矸椒▽晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星以任意比例進(jìn)行混合，可以得到任意比例的混合晶型。9、權(quán)利要求6，7，8的任一方法，其特征在于，步驟如下權(quán)利要求6的具體步驟是將乳酸卡德沙星5克溶于最小體積50ml二氯甲垸溶劑中，加熱回流，然后過濾將該溶液降溫-10-(TC養(yǎng)晶，濾出晶體并干燥，得I晶型乳酸卡德沙星；權(quán)利要求7的具體步驟是將乳酸卡德沙星5g加入到30ml50。/。甲醇和20ml乙醇混合溶媒當(dāng)中，加熱回流2小時(shí)，然后靜置降溫-IO-(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得II晶型乳酸卡德沙星；權(quán)利要求8的具體步驟是將乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20ml2(W異丙醇當(dāng)中，加熱回流l小時(shí)，然后劇烈攪拌降溫-IO-(TC養(yǎng)晶，4小時(shí)后過濾干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。10、以權(quán)利要求l，3，5任一乳酸卡德沙星晶型作為藥物活性成分制備成的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及I晶型、II晶型的乳酸卡德沙星及其制備方法，本發(fā)明的乳酸卡德沙星I晶型，在X射線衍射圖中在4.50°和12.30°±0.2°2θ出現(xiàn)X射線衍射峰，乳酸卡德沙星II晶型，在X射線衍射圖中在5.6°、10.2°、10.7°和11.2°±0.2°2θ出現(xiàn)X射線衍射峰。文檔編號(hào)C07D401/04GK101613343SQ200910162870公開日2009年12月30日申請(qǐng)日期2009年8月7日優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日發(fā)明者劉立山,周大力,景士云,李國(guó)峰,李玉娟,松楊,槐楊,洋楊,趙玉新,杰馬,黃宇鴻申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)制藥總廠