專利名稱：一種含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉的復(fù)合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種治療感染性疾病的新型組合藥物——含氟氯西林鎂鹽和阿莫西林鈉鹽的復(fù)合藥物。
背景技術(shù)：
目前臨床使用的抗金葡菌藥物大致情況如下青霉素和一代頭孢菌素都可對(duì)抗金葡菌的感染，但由于耐藥菌的問題，這兩類藥物已經(jīng)不象從前那樣有效。二代和三代頭孢對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性菌的效果不如一代頭孢；大環(huán)內(nèi)酯類藥物和氨基糖甙類抗生素也是對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性菌的良藥，但對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性遠(yuǎn)不如青霉素類藥物；萬(wàn)古霉素是治療金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染的良藥，但基于對(duì)金黃色葡萄球菌耐萬(wàn)古霉素菌株發(fā)生的擔(dān)心，以及對(duì)毒性和費(fèi)用的考慮，該藥只應(yīng)用于MRSA引起的感染。
隨著近年來抗生素長(zhǎng)期的、廣泛的使用，直至抗生素的濫用等原因，造成了細(xì)菌對(duì)抗生素類藥物的耐藥性越來越強(qiáng)，耐藥菌的發(fā)展正越來越受到人們的關(guān)注。而耐藥性發(fā)展最為迅猛的當(dāng)屬葡萄球菌，是臨床上最重要的致病菌之一，可引起敗血癥、急性感染性心內(nèi)膜炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎等疾病，甚至致人死命。
而氟氯西林是青霉素家族中具有耐酸、耐酶性質(zhì)的優(yōu)秀產(chǎn)品?？诜蘸茫踩愿?、用途廣泛。氟氯西林是Beecham公司1978年研究開發(fā)出來的目前最好的一個(gè)異噁唑類青霉素產(chǎn)品，屬于耐酸耐酶的異噁唑類青霉素，是一種窄譜抗生素(只用于革蘭氏陽(yáng)性菌感染)，目前在全球被認(rèn)為是最好的治療葡萄球菌感染的選擇用藥，特別是對(duì)一般廣譜抗生素耐藥的菌株。在歐洲、美國(guó)的臨床治療中已經(jīng)得到廣泛使用。而我國(guó)還沒有氟氯西林制劑的生產(chǎn)廠家。
氟氯西林是由青霉素主核6-APA衍生而來，不同于它的前代氯唑西林。以氟原子取代了苯環(huán)6位上的氫原子。它的側(cè)鏈決定了氟氯西林的大部分抗菌特性。
氟氯西林殺菌的作用機(jī)理是通過凝固細(xì)菌細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白，干擾細(xì)菌胞壁的甘糖肽合成，使細(xì)菌胞壁變軟，細(xì)胞膨脹，破裂，死亡。氟氯西林的抗菌譜與其它異噁唑青霉素相似，以革蘭氏陽(yáng)性菌為主。氟氯西林口服給藥后所達(dá)到的血藥濃度可與肌肉注射給藥相比，給藥0.5-1小時(shí)后就可達(dá)到血藥峰濃度，增加劑量可使氟氯西林血藥峰濃度相應(yīng)增加。氟氯西林口服給藥后達(dá)到的總游離抗生素高于同等劑量的其它異噁唑青霉素。
目前，氟氯西林廣泛用于以下臨床應(yīng)用1、皮膚軟組織感染氟氨西林是多種皮膚軟組織感染治療的選擇用藥，它的治療范圍由少數(shù)皮膚感染擴(kuò)展到潛在有生命威脅的感染。氟氯西林治療皮膚軟組織感染的研究報(bào)道臨床治愈達(dá)到95％。
2、骨髓炎金黃色葡萄球菌是急性慢性骨髓炎最通常的致病原因。氟氯西林廣泛用于葡萄球菌骨髓炎的治療。葡萄球菌敗血性關(guān)節(jié)炎也可用氟氯西林治療，有時(shí)與丙磺舒聯(lián)用。處理類風(fēng)濕疾病中的敗血性關(guān)節(jié)炎。
3、心內(nèi)膜炎葡萄球菌是心內(nèi)膜炎的主要病原體，尤其對(duì)于藥物成癮者和剛經(jīng)歷過心臟手術(shù)的患者。英國(guó)抗微生物化療學(xué)會(huì)介紹，每日12g氟氯西林分6次劑量通過靜脈團(tuán)注射，加上夫西地酸或慶大霉素治療葡萄球菌心內(nèi)膜炎，療程至少4星期。Oakley介紹每日12-16g氟氯西林分劑量每4小時(shí)靜脈給藥加上慶大霉素，治療早期修復(fù)性瓣?duì)钚膬?nèi)膜炎。
4、呼吸道感染氟氯西林用于治療一種革蘭氏陽(yáng)性菌引起的上或下呼吸道感染，對(duì)成人的治愈率為84％和90％，對(duì)兒童為94％。氟氯西林廣泛用于治療葡萄球菌感染的膽囊纖維化的患者。
5、腦膜炎金黃色葡萄球菌被證實(shí)是腦膜炎的主要致病菌，氟氯西林通常與其他抗生素合用來治療腦膜炎。成人應(yīng)當(dāng)每日服用12-18g氟氯西林，與利福霉素合用或不合用。由金黃色葡萄球菌所致的脊柱和創(chuàng)傷后腦膿腫可以用夫西地酸治療，單獨(dú)或與高劑量氟氯西林合用。
6、大多數(shù)外科手術(shù)中預(yù)防并發(fā)癥氟氯西林在多數(shù)外科手術(shù)中作為預(yù)防并發(fā)癥藥物，例如心胸和矯型外科手術(shù)，氟氯西林單獨(dú)或與其它抗生素聯(lián)用，尤其是慶大霉素，通常用于對(duì)心胸手術(shù)有關(guān)的預(yù)防并發(fā)癥。
7、其他感染氟氯西林對(duì)葡萄球菌所致的泌尿道感染、小腸結(jié)腸炎有效。在國(guó)外氟氯西林用于治療成人和嬰兒的葡萄球菌敗血癥，是新生兒敗血癥的首選用藥。
但是，氟氯西林鈉的藥物特點(diǎn)很不穩(wěn)定，對(duì)溫度和水份較為敏感，同時(shí)由于性質(zhì)不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)和青霉素高聚物明顯增多，易導(dǎo)致不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)發(fā)生。而氟氯西林鎂具有性質(zhì)穩(wěn)定，口感好，無青霉素類藥物常有的異味，且不良反應(yīng)少，不會(huì)產(chǎn)氣降解。
阿莫西林為廣譜抗生素，能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌均有較強(qiáng)的殺滅作用。阿莫西林具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，組織滲透性強(qiáng)，血藥濃度高，副作用小，在臨床上廣泛用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、耳鼻喉科、婦產(chǎn)科、性病、皮膚科等感染的治療。
阿莫西林為殺菌性抗生素，在臨床上能殺滅多種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌，特別是對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌本品有特殊的療效。這些菌包括革蘭氏陽(yáng)性菌需氧菌金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、表皮葡萄球菌、單核細(xì)胞增多性李司特氏菌、化膿性鏈球菌、棒狀桿菌屬、草綠色鏈球菌、肺炎雙球菌厭氧菌梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌、消化球菌屬革蘭氏陰性菌需氧菌大腸桿菌、布魯氏桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌、普通變形桿菌、腦膜炎雙球菌、克雷白氏菌屬、淋球菌、沙門氏菌屬、杜克雷氏嗜血桿菌、志賀氏菌屬、布蘭漢氏球菌、百日咳菌屬、出血敗血性巴斯德菌，厭氧菌擬桿菌屬包括脆弱擬桿菌。
阿莫西林口服給藥后75-90％由胃腸道迅速吸收，胃內(nèi)食物的存在不會(huì)明顯地影響藥物的吸收。0.5的阿莫西林口服血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間快，約為1.28±0.17小時(shí)，血藥濃度峰度值約7.07±1.26μg/ml。
阿莫西林口服吸收后能很好地滲入腦脊液、中耳液、唾液、支氣管分泌液、扁桃體、增殖腺、膽汁、骨髓及羊水等器官，并能迅速分布到腎、肺、肝等重要器官，阿莫西林在組織體液中的濃度大大超過了其在體內(nèi)的最低抑菌濃度。阿莫西林的排泄主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌作用以原形自尿中排出，8小時(shí)尿中排泄可達(dá)到50-70％，另有20％以青霉噻唑酸自尿中排泄。丙磺舒等藥品可延緩本品經(jīng)腎排泄。
由于目前人體很大一部分感染是多病毒、菌感染，單一的服用其中某種抗生素治療效果不是很明顯。因此，如果在臨床上述兩種藥物合用將進(jìn)一步擴(kuò)大抗菌譜及其應(yīng)用范圍，方便患者服用。同時(shí)，目前臨床上使用的氟氯西林為鈉鹽的單方膠囊，性質(zhì)很不穩(wěn)定，對(duì)溫、濕度敏感，故會(huì)發(fā)生降解、產(chǎn)氣、產(chǎn)生聚合反應(yīng)等問題，使含量下降、療效降低，臨床不良反應(yīng)大大增加，尤其是過敏性反應(yīng)大幅增加，因此本發(fā)明采用性質(zhì)更加穩(wěn)定氟氯西林鎂鹽來替代目前常用的氟氯西林鎂鹽。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是克服上述現(xiàn)有抗生素藥物存在的問題，為人們提供一種抗菌譜及應(yīng)用范圍更廣，方便患者服用的含氟氯西林鎂鹽和阿莫西林鈉鹽的復(fù)合藥物。
本發(fā)明由氟氯西林鎂、阿莫西林鈉及常規(guī)輔料組成，氟氯西林鎂與阿莫西林鈉含量之和為45～100wt％，其余為輔料。
其中，氟氯西林鎂(以氟氯西林計(jì))∶阿莫西林鈉(以阿莫西林計(jì))的重量比為0.1～5∶1，優(yōu)選的重量比為1∶1。輔料即主藥載體可選用常規(guī)填充劑、粘合劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑為填充或壓片輔助劑中的一種或一種以上。
在上述輔料中，填充劑可以是淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣；粘合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉溶液、甲基纖維素溶液、淀粉漿、乙醇溶液；表面活性劑可以是十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；潤(rùn)滑劑可以是膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂和/或硬脂酸；穩(wěn)定劑可以是乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)，L-半胱氨酸，烏洛托平，焦亞硫酸鈉，磷酸鹽類，煙酰胺，乙醇胺，丙二醇，亞硫酸氫鈉，碳酸鹽或碳酸氫鹽，硫脲。
本發(fā)明一般制成復(fù)方膠囊或片劑等可供口服的劑型，其制備方法如下1、(2S，5R，6R)-6-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鎂鹽的制備將MgSO4配成20％水溶液，加入到氟氯西林鈉配成的20％水溶液中，攪拌，收集沉淀，水洗，直至無SO42，40℃真空干燥16小時(shí)，得8H2O 2S，5R，6R)-6-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鎂鹽即氟氯西林鎂；2、將上述氟氯西林鎂與阿莫西林按0.1～5∶1重量比例組成主藥；3、將上述主藥輔以相應(yīng)輔料制成復(fù)方膠囊或片劑等可供口服的制劑。本發(fā)明氟氯西林鎂與阿莫西林口服制劑及普通氟氯西林鈉膠囊相比有如下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明采用一條很方便的方法獲得了氟氯西林的鎂鹽，并利用所得的產(chǎn)物與阿莫西林制成一種可以治療感染性疾病的組合物，并將該組合物應(yīng)用于口服固體制劑。
2、本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性好，方便貯運(yùn)、長(zhǎng)期存放雜質(zhì)不升高，聚合物產(chǎn)量明顯低于普通產(chǎn)品，不良反應(yīng)發(fā)生率低。
4、本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，輔料成本低廉，且易投入工業(yè)化生產(chǎn)。
5、本發(fā)明擴(kuò)大了適應(yīng)癥，增加了藥物療效，減少病人的服藥次數(shù)及醫(yī)療費(fèi)用。更符合臨床治療要求。


圖1為實(shí)施例13批樣品中氟氯西林鎂的溶出曲線圖
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1處方氟氯西林鎂(以氟氯西林計(jì)) 125g阿莫西林鈉(以阿莫西林計(jì)) 125g硬脂酸鎂 5g10％聚維酮K30的50％乙醇溶液適量(將前三種原料制成軟材即可，下同)制成 1000粒制劑工藝將主藥和輔料分別過80目篩備用。稱取聚維酮K30，用50％的乙醇溶液配成濃度為10％的溶液，備用。稱取處方量主藥，用10％聚維酮K30乙醇溶液制軟材，過60目制粒，50℃以下鼓風(fēng)干燥1-2小時(shí)，60目整粒，加入處方量的輔料，混勻，測(cè)定顆粒中主藥含量，計(jì)算平均裝量，填充于膠囊中，包裝即得。
輔料的選擇由于本膠囊中主藥含量大，流動(dòng)性較差、易自動(dòng)聚集粘連等缺點(diǎn)，故考慮加入助流劑微粉硅膠、潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂。
粉末的流動(dòng)性可用休止角來表示，裝量由堆密度來表示。我們選擇了原料、兩種輔料及其不同配比制粒，測(cè)定比較了它們的流動(dòng)性、堆密度。結(jié)果如下

上表顯示通過制粒，本品的流動(dòng)性、堆密度明顯增加。因此采取制粒方法，以提高流動(dòng)性及堆密度。
影響因素試驗(yàn)將制成的兩種膠囊分別置強(qiáng)光(4500±500LX)、高溫(60℃)、高濕(相對(duì)濕度92.5％)條件下，分別于5天、10天取樣，考察外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、重量變化等。結(jié)果如下a.高溫(60℃)對(duì)膠囊的影響

b.高濕(相對(duì)濕度92.5％，25℃)對(duì)膠囊的影響

注重量變化是指囊殼與內(nèi)容物總的重量變化取注射用水約700ml加入塞克硝唑125g，β-環(huán)糊精100g，羥丙基纖維素鈉150g，攪拌溶解，加入注射用水至900ml，調(diào)節(jié)PH5.5-6.5攪拌均勻，過濾，自容器上添加注射用水至1000ml，精濾，檢驗(yàn)中間體產(chǎn)品含量，分裝成2ml/支，凍干，即得。
表3 注射用塞克硝唑(0.25g/支)檢驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例4取塞克硝唑25g，加入注射用水(或等滲溶液)約700ml，加入2-羥丙基-β-環(huán)糊精50g，攪拌溶解，加注射用水(或等滲溶液)至900ml，調(diào)PH至5.5~6.5，攪拌均勻，過濾，自容器上添加注射用水(或等滲溶液)至1000ml，精濾，檢驗(yàn)中間體產(chǎn)品含量，灌封10ml/支，115℃30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
表4 塞克硝唑氯化鈉注射液(10ml0.25g)檢驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例2處方氟氯西林鎂(以氟氯西林計(jì))75g阿莫西林鈉(以阿莫西林計(jì))500g硬脂酸鎂20g制成1000粒制劑工藝因主藥量較大，為減少膠囊內(nèi)容物體積，直接將主藥和輔料分別過80目篩備用。稱取處方量主藥，加入處方量的輔料，充分混勻，測(cè)定主藥含量，計(jì)算平均裝量，填充于膠囊中，包裝即得。
影響因素試驗(yàn)將制成的兩種膠囊分別置強(qiáng)光(4500±500LX)、高溫(60℃)、高濕(相對(duì)濕度92.5％)條件下，分別于5天、10天取樣，考察外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、重量變化等。結(jié)果如下a.高溫(60℃)對(duì)膠囊的影響

b.高濕(相對(duì)濕度92.5％，25℃)對(duì)膠囊的影

注重量變化是指囊殼與內(nèi)容物總的重量變化
c.強(qiáng)光(4500Lx±500Lx)對(duì)膠囊的影響

由影響因素試驗(yàn)結(jié)果可見處方主藥含量略有下降，有關(guān)物質(zhì)略有增加外，在強(qiáng)光、高濕條件下，含量和有關(guān)物質(zhì)均無沒有明顯變化，10min、45min時(shí)溶出度無明顯改變。
可見該處方制成的膠囊性質(zhì)均較穩(wěn)定。
實(shí)施例3處方氟氯西林鎂(以氟氯西林計(jì))500g阿莫西林鈉(以阿莫西林計(jì))125g淀粉20g微晶纖微素(MCC) 35g羧甲基纖維素鈉 20g硬脂酸鎂5g2.0％HPMC 15CP水溶液適量壓制成 1000片制備工藝(1)溶液劑的配制稱取40g HPMC 15CP，量取2000ml水將HPMC K4M，溶解完全，備用。
(2)配料及混粉取處方量藥物加乳糖攪拌混合后，過60目篩，得混粉A；取處方量的MCC和CMS-Na攪拌混合后，過60目篩，得混粉B；將以上兩混粉攪拌混合后，過60目篩二次即得。
(3)軟材及濕顆粒制備取以上混粉置捏合機(jī)中，加入適量2.0％HPMC 15CP水溶液，攪拌捏合制成軟材后，移入搖擺式制粒機(jī)中，制成24目濕顆粒。
(4)干燥將濕顆粒置50～60℃烘箱干燥3～4小時(shí)，每隔半小時(shí)翻烘一次。
(5)整粒過20目篩整粒后，得干顆粒。
(6)總混加入處方量硬脂酸鎂混勻后，將制備的干顆粒及處方量的硬脂酸鎂混合均勻。
(7)壓片用12mm直徑?jīng)_壓制成片劑。
(8)鋁塑包裝對(duì)制備的片劑進(jìn)行鋁塑包裝。
影響因素試驗(yàn)因阿莫西林本身較穩(wěn)定，故以氟氯西林鎂考查穩(wěn)定性。
a.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口于4500Lx光照度照射10天，分別于第5天、第10天取樣，按表格所列內(nèi)容進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見下。
強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果

由測(cè)定數(shù)據(jù)及有關(guān)物質(zhì)圖可見，本品在強(qiáng)光(4500Lx)照射下，5、10天各項(xiàng)測(cè)定結(jié)果與0天比較無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)無明顯增加。
b.高溫試驗(yàn)供試品開口置于干燥器中，在60℃溫度下放置10天，分別于第5天、第10天取樣，按表格所列內(nèi)容進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見下表。
高溫試驗(yàn)(60℃)結(jié)果

由測(cè)定數(shù)據(jù)及有關(guān)物質(zhì)圖可見，本品在60℃條件下放置5、10天各項(xiàng)測(cè)定結(jié)果與0天比較無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)無明顯增加。
c.高濕試驗(yàn)供試品分別于相對(duì)濕度為92.5％(25℃)干燥器中開口放置10天，分別于第5天、第10天取樣，按表格所列內(nèi)容進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見下表高濕試驗(yàn)(92.5％RH)結(jié)果

由測(cè)定數(shù)據(jù)及有關(guān)物質(zhì)可見，本品在高濕條件下放置5、10天與0天比較無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)無明顯增加。
d.加速試驗(yàn)(40℃±2℃，相對(duì)濕度RH75％±5％)加速試驗(yàn)(40℃，RH75％)

由測(cè)定數(shù)據(jù)及有關(guān)物質(zhì)變化情況可見，本品按上市包裝，于40℃，RH75％條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)測(cè)定結(jié)果與0天比較無明顯變化。
實(shí)施例4處方氟氯西林鎂(以氟氯西林計(jì))125g阿莫西林鈉(以阿莫西林計(jì))125g乳糖45.0g微晶纖微素(MCC) 35.0g羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)15.0g硬脂酸鎂1.0g2.0％HPMC 15CP水溶液適量壓制成 1000片制備工藝(1)溶液劑的配制稱取40g HPMC 15CP，量取2000ml水將HPMC K4M，溶解完全，備用。
(2)配料及混粉取處方量藥物加乳糖攪拌混合后，過60目篩，得混粉A；取處方量的MCC和CMS-Na攪拌混合后，過60目篩，得混粉B；將以上兩混粉攪拌混合后，過60目篩二次即得。
(3)軟材及濕顆粒制備取以上混粉置捏合機(jī)中，加入適量2.0％HPMC 15CP水溶液，攪拌捏合制成軟材后，移入搖擺式制粒機(jī)中，制成24目濕顆粒。
(4)干燥將濕顆粒置50～60℃烘箱干燥3～4小時(shí)，每隔半小時(shí)翻烘一次。
(5)整粒過20目篩整粒后，得干顆粒。
(6)總混加入處方量硬脂酸鎂混勻后，將制備的干顆粒及處方量的硬脂酸鎂混合均勻。
(7)壓片用11mm直徑?jīng)_壓制成片劑。
(8)鋁塑包裝對(duì)制備的片劑進(jìn)行鋁塑包裝。
穩(wěn)定性研究對(duì)本品三批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。包括影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)，及長(zhǎng)期試驗(yàn)?？疾熘笜?biāo)包括性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量。
影響因素試驗(yàn)因阿莫西林本身較穩(wěn)定，故以氟氯西林鎂考查穩(wěn)定性。
a.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口于4500Lx光照度照射10天，分別于第5天、第10天取樣，按表格所列內(nèi)容進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見下強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果

由測(cè)定數(shù)據(jù)及有關(guān)物質(zhì)圖可見，本品在強(qiáng)光(4500Lx)照射下，5、10天各項(xiàng)測(cè)定結(jié)果與0天比較無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)無明顯增加。
b.高溫試驗(yàn)供試品開口置于干燥器中，在60℃溫度下放置10天，分別于第5天、第10天取樣，按表格所列內(nèi)容進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見下表。
高溫試驗(yàn)(60℃)結(jié)果

由測(cè)定數(shù)據(jù)及有關(guān)物質(zhì)圖可見，本品在60℃條件下放置5、10天各項(xiàng)測(cè)定結(jié)果與0天比較無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)無明顯增加。
c.高濕試驗(yàn)供試品分別于相對(duì)濕度為92.5％(25℃)干燥器中開口放置10天，分別于第5天、第10天取樣，按表格所列內(nèi)容進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見下表。
高濕試驗(yàn)(92.5％RH)結(jié)果

由測(cè)定數(shù)據(jù)及有關(guān)物質(zhì)可見，本品在高濕條件下放置5、10天與0天比較無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)無明顯增加。
d.加速試驗(yàn)(40℃±2℃，相對(duì)濕度RH75％±5％)加速試驗(yàn)(40℃，RH75％)

由測(cè)定數(shù)據(jù)及有關(guān)物質(zhì)變化情況可見，本品按上市包裝，于40℃，RH75％條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)測(cè)定結(jié)果與0天比較無明顯變化。
實(shí)施例5處方阿莫西林 143g(按無水物計(jì)125g)氟氯西林鎂 按無水物計(jì)125g乳糖 100g甘露醇 80g蔗糖 1200gCMC-Na 120g尼泊金乙酯 2g甜菊甙 50g橙味香精 30g檸檬黃 0.3g含5％聚維酮K30的70％乙醇溶液 適量制成 1000袋制備工藝原輔料過100目篩。將矯味劑、乳糖、CMC-Na、藥物混和均勻后，采用等量遞加法和蔗糖混合均勻。以70％乙醇溶液配制5％聚維酮K30溶液，加入尼泊金乙酯和適量充分溶解，以此混合液作為粘合劑，與上述混粉制備軟材，過16目篩網(wǎng)制粒，置60℃烘箱干燥3.0h。將烘干的顆粒取出，過16目篩網(wǎng)整粒，同時(shí)以40目篩網(wǎng)篩去細(xì)粉。取適量顆粒，按含量測(cè)定項(xiàng)下測(cè)定含量，確定顆粒裝量，按裝量將藥物顆粒裝入鋁塑袋中。
氟氯西林鎂與阿莫西林鈉均為水微溶性藥物，處方量的藥物在80ml時(shí)不能完全溶解，因此，需要在處方中加入一定的助溶劑增加其在水中的溶解度，促進(jìn)其吸收；此外阿莫西林具有氨臭味，加入適量的矯味劑改善其口感尤為重要。
本研制品采用CMC-Na為增溶劑來增加藥物的溶解度，聚維酮K30的乙醇溶液被用來作為粘合劑，另外CMC-Na和聚維酮K30還能提高本研制品溶解后液體的粘稠度。采用尼泊金乙酯為防腐劑，價(jià)格低廉的蔗糖作為矯味劑和填充劑。
顆粒劑初步穩(wěn)定性影響因素實(shí)驗(yàn)取本品及分別置培養(yǎng)皿中，于4500lx的強(qiáng)光、相對(duì)濕度為92.5％、75％的干燥器中及置于60℃的烘箱中，分別于5、10天后取樣觀察，測(cè)定含量及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表下氟氯西林鎂和阿莫西林復(fù)方顆粒劑初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

同時(shí)取市售阿莫西林鈉顆粒劑(再林)，置培養(yǎng)皿中，于4500lx的強(qiáng)光、相對(duì)濕度為92.5％、75％的干燥器中及置于60℃的烘箱中，分別于5、10天后取樣觀察，測(cè)定含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見下表
再林影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在本研制品和再林的影響因素的對(duì)比試驗(yàn)中，可以看出本研制品的含量變化明顯較再林的含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)在各種條件下的變化比再林小，而青霉素聚合物一項(xiàng)中本品的各項(xiàng)影響因素研究結(jié)果均附合標(biāo)準(zhǔn)，但市售的鈉鹽結(jié)照品均明顯增高并超標(biāo)，顯然過敏反應(yīng)會(huì)大幅增加。說明本研制品質(zhì)量更加可靠，臨床應(yīng)用的結(jié)果更優(yōu)。
權(quán)利要求
1.一種含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于它由氟氯西林鎂、阿莫西林鈉及常規(guī)輔料組成，氟氯西林鎂與阿莫西林鈉含量之和為45～100wt％，其余為輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于氟氯西林鎂及阿莫西林鈉中氟氯西林與阿莫西林的重量比為0.1～5∶1。
3.如權(quán)利要求2所述的含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于氟氯西林鎂及阿莫西林鈉中氟氯西林與阿莫西林的重量比為1∶1。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于所述的輔料可選用常規(guī)填充劑、粘合劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑為填充或壓片輔助劑中的一種或一種以上。
5.如權(quán)利要求4所述的含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于所述的填充劑可以是淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣。
6.如權(quán)利要求4所述的含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于所述的粘合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉溶液、甲基纖維素溶液、淀粉漿、乙醇溶液。
7.如權(quán)利要求4所述的含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于所述的表面活性劑可以是十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。
8.如權(quán)利要求4所述的含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑可以是膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂和/或硬脂酸。
9.如權(quán)利要求4所述的含氟氯西林鎂與阿莫西林鈉復(fù)合藥物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑可以是乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)，L-半胱氨酸，烏洛托平，焦亞硫酸鈉，磷酸鹽類，煙酰胺，乙醇胺，丙二醇，亞硫酸氫鈉，碳酸鹽或碳酸氫鹽，硫脲。
10.權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)用于制成復(fù)方膠囊或片劑等可供口服的制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療感染性疾病的新型組合藥物——含氟氯西林鎂鹽和阿莫西林鈉鹽的復(fù)合藥物，由氟氯西林鎂、阿莫西林鈉及常規(guī)輔料組成，氟氯西林鎂與阿莫西林鈉含量之和為45－100wt％，兩者以氟氯西林和阿莫西林計(jì)的重量比為0.1～5∶1，其余為輔料。輔料即主藥載體可選用常規(guī)填充劑、粘合劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑為填充或壓片輔助劑中的一種或一種以上。本發(fā)明可制備成包括膠囊、片劑等及其可能的口服制劑。本發(fā)明擴(kuò)大了適應(yīng)癥，增加了藥物療效，減少病人的服藥次數(shù)及醫(yī)療費(fèi)用，更符合臨床治療要求。其制備工藝簡(jiǎn)單，輔料成本低廉，易投入工業(yè)化生產(chǎn)，所得產(chǎn)品穩(wěn)定性好，方便貯運(yùn)、長(zhǎng)期存放雜質(zhì)不升高，聚合物產(chǎn)量明顯低于普通產(chǎn)品，不良反應(yīng)發(fā)生率低。
文檔編號(hào)A61K31/43GK1679558SQ20051003776
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月3日
發(fā)明者卞春衛(wèi) 申請(qǐng)人:南京先宇科技有限公司