專利名稱：可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用金屬植入材料，具體地說是可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的可降解材料多為高分子材料，可降解高分子材料存在如下問題1.強(qiáng)度低，硬度和剛性低；2.降解可控性差，降解時(shí)間和強(qiáng)度、剛性不成比例，降解過程中容易過早失去強(qiáng)度從而使器件提前失效；3.加工穩(wěn)定性差，降解高分子材料的加工需要特殊的加工環(huán)境和設(shè)備；因此發(fā)展新型可控降解降解植入材料，對于滿足臨床應(yīng)用、病患者的需求和生物材料的發(fā)展都有重要意義。
鎂及鎂合金的耐蝕性能較差，純鎂的標(biāo)準(zhǔn)電位為-2.37V，尤其是在含有Cl-離子的人體生理環(huán)境中更是如此，常用純鎂及鎂合金在模擬體液中，腐蝕降解速率可達(dá)到0.1-5mm/year，純鎂及鎂合金的腐蝕速率與材料本身的合金化元素、微觀組織(晶粒度，析出物等)、雜質(zhì)含量、加工狀態(tài)及表面狀態(tài)等因素密切相關(guān)，例如降低雜質(zhì)含量，減小晶粒尺寸均可有效減緩純鎂及鎂合金的腐蝕速率，如果再進(jìn)行表面改性處理，其腐蝕降解速率可控制在0.01-5mm/year。因此利用鎂合金耐蝕性差的特點(diǎn)發(fā)展新型生物醫(yī)用可降解吸收金屬植入材料是可行的。
但是常用純鎂及鎂合金在模擬體液中，存在嚴(yán)重的點(diǎn)蝕現(xiàn)象，盡管可以通過合金優(yōu)化、減小晶粒尺寸、降低雜質(zhì)含量等措施減緩點(diǎn)蝕等局部腐蝕情況，但對于植入器件而言，腐蝕降解過程中點(diǎn)蝕的發(fā)生很大程度上嚴(yán)重降低器件的力學(xué)性能，使器件的提前失效，可能對患者造成嚴(yán)重的后果。因此必須盡可能杜絕可降解純鎂及鎂合金在降解過程中(特別是在植入器件服役期間)發(fā)生嚴(yán)重點(diǎn)蝕現(xiàn)象，在常規(guī)的純鎂及鎂合金防護(hù)過程中，通常采用表面改性(如陽極氧化、氮離子表面注入、激光輔助處理等)來對鎂合金表面進(jìn)行保護(hù)，使鎂合金免于腐蝕或減緩腐蝕。在發(fā)展可降解純鎂及鎂合金過程中，也可采用表面改性的方法來減緩材料的腐蝕速率，但是在富含氯離子的體液環(huán)境中，純鎂及鎂合金仍不可避免地存在點(diǎn)蝕現(xiàn)象，仍然存在器件提前失效的潛在威脅。因此避免局部腐蝕，采用更優(yōu)越的降解控制方法對于可控降解純鎂及鎂合金的發(fā)展非常重要。
我國鎂資源豐富，鎂合金金屬生物材料表現(xiàn)出的優(yōu)勢與潛力，必定會引起越來越多人的關(guān)注。發(fā)展生物醫(yī)用可控降解鎂合金植入材料對純鎂及鎂合金在植入材料領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用，對我國生物材料產(chǎn)業(yè)和鎂制品行業(yè)的發(fā)展將產(chǎn)生巨大的推進(jìn)作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料及其應(yīng)用，使其在腐蝕降解過程中，降解速率和植入器件服役時(shí)間相匹配，同時(shí)保證植入器件服役期間的強(qiáng)度和剛性。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料，以純鎂或鎂合金材料為基體，其表面涂覆一層可降解高分子材料，涂層的厚度控制在0.01-5mm；使純鎂及鎂合金的生物降解分步進(jìn)行，可保證降解過程中材料的力學(xué)性能，從而達(dá)到可控降解的目的。
所述純鎂為醫(yī)用純鎂或高純鎂；鎂合金為，鎂鋁系列合金、鎂錳系列合金、鎂鋅系列合金、鎂鋯系列合金、鎂稀土系列合金、鎂鋰系列合金、鎂鈣系列合金、或鎂銀系列合金等不同的合金體系的一種或由這些體系組合而成的三元系和多元系鎂合金。
上述鎂合金中合金元素的含量基本上應(yīng)滿足生物醫(yī)用的要求，使其在降解過程中的降解量應(yīng)在不引起組織毒性反應(yīng)的劑量范圍內(nèi)；所涉及的純鎂和鎂合金主要包括純鎂(重量含量99％以上)、鎂鋁系列(除二元體系外主要包括Mg-Al-Zn，Mg-Al-Mn，Mg-Al-Si，Mg-Al-RE四個(gè)三元體系及其他多元體系，代表性合金如AZ31，AZ61，AM60，AM50，AE21，AS21等，其中鋁重量含量要求小于10％，Zn、Mn、Si和/或RE重量含量含量小于5％)、鎂錳系列(主要是二元Mg-0.1～2.5％Mn及添加少量稀土、鈣、鋅等元素組成的三元系或多元系，代表合金如國內(nèi)牌號MB1和MB8)、鎂鋅系列(除二元體系外主要包括Mg-Zn-Zr和Mg-Zn-Cu系列，代表性合金如ZK21、ZK60、ZC62等)、鎂鋯系列(主要是二元Mg-0.1～1％Zr及添加少量稀土、鋅等元素組成的三元系或多元系，代表合金如K1A等)、鎂稀土系列(主要是二元Mg-0.1～5％RE及添加少量鋁、鋯、鈣、鋅等元素組成的三元系或多元系，)、鎂鋰系列(主要是二元Mg-1～15％Li及添加少量鋁、稀土、鋅和硅等元素組成的三元系或多元系，代表合金如LA91、LAZ933等)、鎂鈣系列(主要是二元Mg-0.1～3％Ca及添加少量稀土、鋯、鋅等元素組成的三元系或多元系)、鎂銀系列(主要是二元Mg-0.1～12％Ag及添加少量稀土、鋯、鋅等元素組成的三元系或多元系，代表合金如QE22等)等不同的合金體系的一種或由這些體系組合而成的三元系和多元系鎂合金。對于純鎂及鎂合金而言，其在模擬體液或體液中的腐蝕降解速率可以通過改變材料本身的成分，晶粒尺寸及熱處理狀態(tài)等條件控制在0.01-5mm/year。
本發(fā)明所涉及的可降解高分子材料可選用目前常用于臨床上的生物降解材料，主要包括膠原蛋白、明膠、甲殼素等天然可降解高分子材料和聚丙交酯(聚乳酸，PLA)、聚乙交酯(聚羥基乙酸，PGA)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚酸酐(包括脂肪族聚酸酐，芳香族聚酸酐，雜環(huán)族聚酸酐，聚酰酸酐及可交聯(lián)聚酸酐等)、聚原酸酯和/或聚磷晴等合成可降解高分子材料以及上述聚合物之間的共聚物等。用它們制作的骨針、藥物控制釋放載體和支架等已經(jīng)商業(yè)化，其在體液及模擬體液中的降解速率已經(jīng)可非常容易地控制在從一個(gè)星期到幾年。本發(fā)明所涉及的表面涂覆工藝可采用浸涂、熱噴涂、溶膠凝膠法等，涂層厚度根據(jù)器件需要可控制在0.01mm到5mm之間，涂覆前必須進(jìn)行除銹、除油，也可采用磷化、偶連劑等預(yù)處理。
本發(fā)明的可控降解生物醫(yī)用金屬植入材料可用于制備暫時(shí)或短期醫(yī)用生物植入器件，如可降解心血管支架及周邊支架，內(nèi)固定用接骨板和骨釘以及組織工程用支架材料等。
本發(fā)明所提供的生物醫(yī)用可控腐蝕降解純鎂及鎂合金材料，由可降解高分子涂層來控制材料早期降解的速率，由鎂合金基體來保證降解過程中的力學(xué)性能。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1.比強(qiáng)度和比剛性高。相對可降解高分子材料而言，經(jīng)過表面涂覆處理的生物醫(yī)用可控降解純鎂及鎂合金材料，仍具有較高的比強(qiáng)度和比剛性；可降解高分子材料在降解過程中容易發(fā)生降解時(shí)間和強(qiáng)度的不匹配，過早損失強(qiáng)度，而本發(fā)明處理后的可降解純鎂及鎂合金其降解過程分兩個(gè)階段進(jìn)行先是表面可降解高分子涂層逐漸降解，然后是金屬鎂基體材料腐蝕降解，材料降解過程中由可降解高分子涂層來控制材料早期降解的速率，由鎂合金基體保證降解過程中的力學(xué)性能，使整個(gè)植入器件在服役期中有效保持良好的力學(xué)性能。同時(shí)純鎂及鎂合金材料具有和人骨接近的彈性模量，如果制作骨固定物等與骨骼有關(guān)的器件，可以有效地避免應(yīng)力屏障，非常有利于骨的愈合。
2.降解速率易控。本發(fā)明充分結(jié)合和發(fā)揮可降解純鎂及鎂合金和可降解高分子的優(yōu)點(diǎn)，可解決可降解高分子材料強(qiáng)度低以及降解過程中強(qiáng)度下降快的問題，同時(shí)利用可降解高分子材料降解速率的易控性，根據(jù)服役期設(shè)計(jì)表面可降解高分子涂層參數(shù)，控制早期的降解過程，使降解早期純鎂及鎂合金材料不發(fā)生腐蝕降解，避免點(diǎn)蝕等局部腐蝕現(xiàn)象，使整體材料保持優(yōu)良的力學(xué)性能；在降解后期(即植入體接近設(shè)計(jì)服役期時(shí))鎂基體材料緩慢降解，即使發(fā)生點(diǎn)蝕等局部腐蝕，也對植入件的功能影響不大。通過優(yōu)化表面涂層和鎂合金基體的降解周期，可獲得滿足不同臨床需求的生物醫(yī)用可降解純鎂及鎂合金材料。
3.安全、實(shí)用性好。純鎂及鎂合金用作植入材料，具有許多優(yōu)點(diǎn)1.鎂資源豐富，相對成本低、來源廣泛；2.鎂與鎂合金的密度為1.74g/cm3左右，與人骨的密質(zhì)骨密度(1.75g/cm3)極為接近；3.鎂及鎂合金有高的比強(qiáng)度和比剛度；4.鎂及鎂合金的楊氏彈性模量約為45GP，接近人骨的彈性模量20GPa左右，作為植入物可避免應(yīng)力遮擋效應(yīng)；5.鎂是人體內(nèi)僅次于鈣、鈉和鉀的常量元素，成人每人每日需要量大于350mg，它參與體內(nèi)一系列新陳代謝過程?？山到怄V及鎂合金在體內(nèi)生理環(huán)境下最終被腐蝕降解并被機(jī)體吸收或代謝，其降解產(chǎn)物主要是人體所需的鎂離子，鎂是人體所需常量元素，所含其他合金元素含量均在生物醫(yī)用范圍之內(nèi)，所選用的可降解高分子材料也是目前臨床上常用的，因此采用本發(fā)明處理后的純鎂及鎂合金制備可控降解醫(yī)用植入器件是安全的，具有很大的優(yōu)勢和應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1采用純鎂制作成冠脈支架樣品(經(jīng)拋光后，絲徑在70-80μm)，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后放入聚乳酸(PLA)溶液(0.1g/mL)中浸泡10分鐘，用步進(jìn)電機(jī)將純鎂樣品勻速提拉出溶液，在1000轉(zhuǎn)/分鐘下離心處理1分鐘，然后將支架放入真空干燥箱內(nèi)干燥，可根據(jù)厚度要求重復(fù)浸涂次數(shù)，本實(shí)施例涂層厚度在11μm，將處理后浸泡在按表1配制的模擬血漿溶液中經(jīng)過約9個(gè)月后完全腐蝕降解。
由于純鎂材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚乳酸的降解速率也可根據(jù)聚乳酸的分子量及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解純鎂冠脈支架的降解速率可以從純鎂和聚乳酸兩方面進(jìn)行優(yōu)化。
表1人工血漿組成

實(shí)施例2將AZ31B鎂合金經(jīng)拋光后，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后放入不同分子量的聚羥基乙酸(PGA)溶液(0.2g/mL)中浸泡20分鐘，用步進(jìn)電機(jī)將AZ31B鎂合金樣品勻速提拉出溶液，在1000轉(zhuǎn)/分鐘下離心處理1分鐘，然后將支架放入真空干燥箱內(nèi)干燥，可根據(jù)厚度要求重復(fù)浸涂次數(shù)，本實(shí)施例中涂層厚度為23μm。
由于AZ31B鎂合金材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚羥基乙酸的降解速率也可根據(jù)分子量及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解鎂合金材料的降解速率可以從合金基體和表面聚羥基乙酸涂層兩方面進(jìn)行優(yōu)化。
實(shí)施例3將高純鎂(99.98％)經(jīng)拋光后，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后放入聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物(PLGA)溶液(0.05g/mL)中浸泡40分鐘，用步進(jìn)電機(jī)將純鎂樣品勻速提拉出溶液，在1000轉(zhuǎn)/分鐘下離心處理30秒鐘，然后將支架放入真空干燥箱內(nèi)干燥，可根據(jù)厚度要求重復(fù)浸涂次數(shù)，本實(shí)施例涂層厚度為8μm。。
由于純鎂材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物的降解速率也可根據(jù)二者配比及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解鎂合金材料的降解速率可以從合金基體和表面聚乳酸和聚羥基乙酸的涂層兩方面進(jìn)行優(yōu)化。
實(shí)施例4
將AM60鎂合金經(jīng)拋光后，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后放入聚乳酸熔融態(tài)液體中保溫浸泡10分鐘，將材料取出放入合適的模具中冷卻，脫模后經(jīng)修整使用，本實(shí)施例涂層厚度為1mm。
由于AM60鎂合金材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚乳酸的降解速率也可根據(jù)分子量及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解鎂合金材料的降解速率可以從合金基體和表面聚乳酸涂層兩方面進(jìn)行優(yōu)化。
實(shí)施例5將ZK60鎂合金經(jīng)拋光后，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后放入不同分子量的聚己內(nèi)酯(PCL)溶液(0.1g/mL)中浸泡30分鐘，用步進(jìn)電機(jī)將ZK60鎂合金樣品勻速提拉出溶液，在1000轉(zhuǎn)/分鐘下離心處理1分鐘，然后將支架放入真空干燥箱內(nèi)干燥，可根據(jù)厚度要求重復(fù)浸涂次數(shù)，本實(shí)施例涂層厚度為18μm。
由于ZK60鎂合金材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚己內(nèi)酯的降解速率也可根據(jù)分子量及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解鎂合金材料的降解速率可以從合金基體和表面聚己內(nèi)酯涂層兩方面進(jìn)行優(yōu)化。
實(shí)施例6與實(shí)施例5不同之處在于鎂合金為MB1，可降解高分子材料為膠原蛋白(0.5g/mL)，保溫浸泡時(shí)間為10分鐘，涂層厚度為4mm。
實(shí)施例7與實(shí)施例5不同之處在于鎂合金為K1A，可降解高分子材料為等體積的明膠和甲殼素(0.1g/mL)，保溫浸泡時(shí)間為15分鐘，涂層厚度為0.9mm。
實(shí)施例8與實(shí)施例5不同之處在于鎂合金為LA91，可降解高分子材料為聚原酸酯(0.05g/mL)，保溫浸泡時(shí)間為40分鐘，涂層厚度為0.4mm。
實(shí)施例9與實(shí)施例5不同之處在于鎂合金為QE22，可降解高分子材料為聚氰基丙烯酸酯(0.2g/mL)、保溫浸泡時(shí)間為25分鐘，涂層厚度為2mm。
權(quán)利要求
1.可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料，其特征在于以純鎂或鎂合金材料為基體，其表面涂覆一層可降解高分子材料，涂層的厚度控制在0.01-5mm。
2.按照權(quán)利要求1所述可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料，其特征在于所述純鎂為醫(yī)用純鎂或高純鎂；鎂合金為，鎂鋁合金、鎂錳合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土合金、鎂鋰合金、鎂鈣合金、鎂銀合金的一種或由這些體系組合而成的三元系或多元系鎂合金。
3.按照權(quán)利要求1所述可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料，其特征在于所述純鎂指鎂重量含量≥99％的鎂；鎂合金中鋁的重量含量＜10％，Zn、Mn、Si或RE的重量含量≤5％、Zr的重量含量≤1％；Li的重量含量≤15％，Ca的重量含量≤3％，Ag的重量含量≤12。
4.按照權(quán)利要求1所述可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料，其特征在于所述可降解高分子材料為天然可降解高分子材料，或聚丙交酯、聚乙交酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酸酐、聚原酸酯和/或聚磷晴這些合成可降解高分子材料或上述聚合物之間的共聚物。
5.按照權(quán)利要求4所述可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料，其特征在于所述天然可降解高分子材料為膠原蛋白、明膠和/或甲殼素；聚酸酐為脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、雜環(huán)族聚酸酐、聚酰酸酐或可交聯(lián)聚酸酐。
6.一種權(quán)利要求1所述可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料的應(yīng)用，其特征在于純鎂或鎂合金材料用于制備暫時(shí)或短期生物醫(yī)用植入器件。
7.按照權(quán)利要求6所述可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料的應(yīng)用，其特征在于所述植入器件為可降解心血管支架、心血管周邊支架、內(nèi)固定用接骨板、內(nèi)固定用骨釘或組織工程用支架。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用金屬植入材料，具體地說是可控降解速率的生物醫(yī)用植入材料及其應(yīng)用，以純鎂或鎂合金材料為基體，其表面涂覆一層可降解高分子材料，涂層的厚度控制在0.01－5mm；使其生物降解分步進(jìn)行，既保證降解過程中材料的力學(xué)性能，又使降解速率和植入器件服役時(shí)間相匹配，從而達(dá)到可控降解的目的。采用這種方法制備的生物醫(yī)用可控降解純鎂及鎂合金植入材料可用于制備暫時(shí)或短期植入器件，如可降解心血管支架及周邊支架，內(nèi)固定用接骨板和骨釘以及組織工程用支架材料等。
文檔編號A61L27/14GK1857742SQ200510046359
公開日2006年11月8日 申請日期2005年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月30日
發(fā)明者任伊賓, 黃晶晶, 楊柯, 張炳春, 譚麗麗 申請人:中國科學(xué)院金屬研究所