專(zhuān)利名稱(chēng)：可控降解速率改性珊瑚人工骨及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可控降解速率改性珊瑚人工骨及其制備方法，具體說(shuō)是涉及不同部位要求不同降解速率人工骨填充材料，適合在骨創(chuàng)傷外科和整形重建外科中的應(yīng)用。屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，。
背景技術(shù)：
常用的天然珊瑚，其主要成分為文石，化學(xué)成分為碳酸鈣，因其具有與人體骨骼相似的三維多孔結(jié)構(gòu)，曾被應(yīng)用于臨床的骨缺損填充，可以起到骨引導(dǎo)作用。并且其鈣的成分為骨骼的主要元素，降解產(chǎn)物沒(méi)有副作用，表象為良好的生物相容性。但是，因?yàn)槿梭w內(nèi)的碳酸酐酶的作用，使填充的珊瑚在骨骼沒(méi)有愈合時(shí)就完全降解，所以引起再次骨缺損，影響骨骼愈合。之后的研究發(fā)現(xiàn)，在高壓釜中，珊瑚與磷酸二氫氨，在合適的溫度、壓力下，經(jīng)過(guò)“水熱反應(yīng)”可以得到保留珊瑚微結(jié)構(gòu)純羥基磷灰石，即珊瑚羥基磷灰石。該產(chǎn)物與人體骨骼的無(wú)機(jī)成分完全相同，并經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證，珊瑚羥基磷灰石逐漸被歐洲和北美國(guó)家認(rèn)可，珊瑚羥基磷灰石的生物安全性和生物活性經(jīng)過(guò)多年的驗(yàn)證，已被普遍認(rèn)可，也就是基于該產(chǎn)品的良好生物相容性和體內(nèi)穩(wěn)定性，珊瑚更致密的羥基磷灰石產(chǎn)品被開(kāi)發(fā)為人工骨材料，現(xiàn)在作為商品廣泛應(yīng)用于臨床。
然而，在應(yīng)用珊瑚羥基磷灰石的臨床過(guò)程中，人們又發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品雖然可以與人骨良好融合，但是難以降解。有國(guó)外的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，植入人體6年的珊瑚羥基磷灰石，仍然保持完好，降解率小于10％或更低，即現(xiàn)有技術(shù)的珊瑚羥基磷灰石不能被降解，植入體內(nèi)后會(huì)長(zhǎng)期體內(nèi)存留，其耐生物老化特性很差，這是一個(gè)明顯的缺陷。因此，現(xiàn)有技術(shù)的珊瑚羥基磷灰石不是理想的人工骨材料。
理想的人工骨材料，應(yīng)該是具有良好的生物安全性和生物活性，并具有很好的耐生物老化作用。最好的耐生物老化就是被機(jī)體完全吸收和利用而不殘留。即人工骨植入人體內(nèi)后在骨骼愈合時(shí)被降解和被吸收，不會(huì)長(zhǎng)期存留于人體內(nèi)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的，是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的珊瑚羥基磷灰石人工骨難于降解、植入體內(nèi)后會(huì)長(zhǎng)期體內(nèi)存留的缺點(diǎn)，提供一種可控降解速率改性珊瑚人工骨。
本發(fā)明的第二個(gè)目的，是為了提供一種可控降解速率改性珊瑚人工骨的制備方法。
本發(fā)明的第一個(gè)目的可以通過(guò)采取如下措施達(dá)到可控降解速率改性珊瑚人工骨，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是以三維多孔結(jié)構(gòu)的天然珊瑚為基體，經(jīng)過(guò)水熱化學(xué)反應(yīng)而制成，所制成的改性珊瑚人工骨保留原天然珊瑚的微孔結(jié)構(gòu)，改性珊瑚人工骨主要由碳酸鈣和珊瑚羥基磷灰石構(gòu)成，其中碳酸鈣的重量百分含量為30％～70％。
本發(fā)明的第一個(gè)目的還可以通過(guò)采取如下措施達(dá)到本發(fā)明的一種實(shí)施方式是所述天然珊瑚的主要成分為碳、氧、鈣和磷，其中碳的含量為1％～40％，氧的含量為1％～30％，鈣的含量為1％～50％，磷的含量為1％～50％。
本發(fā)明的一種實(shí)施方式是所述的天然珊瑚其孔隙率為10～90％，孔徑為100～500um。
本發(fā)明的第二個(gè)目的可以通過(guò)采取如下措施達(dá)到如前所述的可控降解速率改性珊瑚人工骨的制備方法，其特點(diǎn)是1)將三維多孔結(jié)構(gòu)的天然珊瑚放入高壓釜中，調(diào)整高壓釜內(nèi)的溫度為210～240℃、壓力為35～55Kpa，使天然珊瑚在所述溫度、壓力條件下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，化學(xué)反應(yīng)后得至碳酸鈣與羥基磷灰石混合物；所述化學(xué)反應(yīng)方程式為5CaCO3+3(NH4)2HPO4→Ca5(PO4)3OH+6NH3+4H2O+5CO2；2)通過(guò)控制化學(xué)反應(yīng)的時(shí)間控制人工骨中的碳酸鈣與珊瑚羥基磷灰石的百分含量；控制的化學(xué)反應(yīng)時(shí)間由方程式Y(jié)＝a+b×e-cx確定，其中Y為碳酸鈣含量，x為反應(yīng)時(shí)間，a、b為常數(shù)，其取值范圍a＝0.110～0.116、b＝0.80～0.90。
本發(fā)明具有如下突出的有益效果1、本發(fā)明通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間，可以合理控制反應(yīng)深度，控制產(chǎn)物的碳酸鈣和羥基磷灰石的比例，在保留珊瑚或珊瑚羥基磷灰石良好生物安全性和生物活性的同時(shí)，達(dá)到控制改性珊瑚人工骨在體內(nèi)降解速率的目的。因此，本發(fā)明可以根據(jù)需，通過(guò)控制化學(xué)反應(yīng)的時(shí)間，控制改性人工骨中碳酸鈣的百分含量，從而控制改性珊瑚人工骨的降解速率，使植入的人工骨在體內(nèi)維持1年至2年的時(shí)間，一方面可以防止填充的人骨工在骨骼愈合前降解、防止二次骨折，另一方面可以防止人工骨永久留存在人體內(nèi)。
2、本發(fā)明是發(fā)明人利用自己設(shè)計(jì)與加工的設(shè)備，經(jīng)過(guò)多年的努力，在掌握了珊瑚經(jīng)過(guò)“水熱反應(yīng)”得到珊瑚羥基磷灰石的工藝和方法的前提下，深入研究該反應(yīng)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)，并得到了動(dòng)力學(xué)方程。經(jīng)過(guò)對(duì)不同反應(yīng)深度的改性珊瑚的化學(xué)分析，結(jié)合產(chǎn)物在極限液與緩沖液環(huán)境中的降解動(dòng)力學(xué)分析，得到了體內(nèi)降解速率可控的改性珊瑚人工骨。
具體實(shí)施例方式
具體實(shí)施例1以三維多孔結(jié)構(gòu)的天然珊瑚為基體，經(jīng)過(guò)水熱化學(xué)反應(yīng)而制成，所制成的改性珊瑚人工骨保留原天然珊瑚的微孔結(jié)構(gòu)，改性珊瑚人工骨主要由碳酸鈣和珊瑚羥基磷灰石構(gòu)成，其中碳酸鈣的重量百分含量為30％～70％。
本實(shí)施例中所述天然珊瑚的主要成分為碳、氧、鈣和磷，其中碳的含量為1％～40％，氧的含量為1％～30％，鈣的含量為1％～50％，磷的含量為1％～50％。所述的天然珊瑚其孔隙率為10～90％，孔徑為100～500um。
本實(shí)施例的制備方法包括如下步驟1)將三維多孔結(jié)構(gòu)的天然珊瑚放入高壓釜中，調(diào)整高壓釜內(nèi)的溫度為210～240℃、壓力為35～55Kpa，使天然珊瑚在所述溫度、壓力條件下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，化學(xué)反應(yīng)后得至碳酸鈣與羥基磷灰石混合物；所述化學(xué)反應(yīng)方程式為5CaCO3+3(NH4)2HPO4→Ca5(PO4)3OH+6NH3+4H2O+5CO2；2)通過(guò)控制化學(xué)反應(yīng)的時(shí)間控制人工骨中的碳酸鈣與珊瑚羥基磷灰石的百分含量；控制的化學(xué)反應(yīng)時(shí)間由方程式Y(jié)＝a+b×e-cx確定，其中Y為碳酸鈣含量，x為反應(yīng)時(shí)間，a、b為常數(shù)，其取值范圍a＝0.110～0.116、b＝0.80～0.90。
從本實(shí)施例的制備過(guò)程可知，本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)原理為5CaCO3+3(NH4)2HPO4→Ca5(PO4)3OH+6NH3+4H2O+5CO2反應(yīng)條件為210～240℃，壓力為35～55KPa，該反應(yīng)中的反應(yīng)物與產(chǎn)物經(jīng)過(guò)清洗后得到為碳酸鈣與羥基磷灰石混合物。因此，控制反應(yīng)時(shí)間，控制了反應(yīng)深度，得到的最終產(chǎn)物的二者比例不同，得到的產(chǎn)物在體內(nèi)與體外的降解都會(huì)有不同表現(xiàn)。即化學(xué)動(dòng)力學(xué)方程式，我們利用統(tǒng)計(jì)軟件origin，采用遞減指數(shù)模式(Y＝a+b×-cx)對(duì)其進(jìn)行函數(shù)擬合，可得模擬函數(shù)為Y＝0.112+0.85×e-0.0776x方差為R2＝0.9700其中Y為碳酸鈣含量，X為反應(yīng)時(shí)間，例如，在該反應(yīng)條件下，控制反應(yīng)時(shí)間為10.34小時(shí)，可以得到碳酸鈣∶羥基磷灰石＝1∶1的產(chǎn)物，控制反應(yīng)時(shí)間為3.5小時(shí)，可以得到碳酸鈣∶羥基磷灰石＝2∶1產(chǎn)物。
本實(shí)施例中，改性珊瑚人工骨在體外的模擬液中的降解方程為Y＝0.0295×X-0.2146方差R2＝0.918其中Y為碳酸鈣含量，X為降解時(shí)間。改性珊瑚人工骨的體內(nèi)降解規(guī)律同體外降解近似。
下面通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)天然珊瑚、本發(fā)明的改性珊瑚人工骨和純珊瑚羥基磷灰石的降解特性分別將天然珊瑚、改性珊瑚人工骨(碳酸鈣∶磷酸鈣分別為2∶1、1∶1、1∶2、)和純珊瑚羥基磷灰石的標(biāo)準(zhǔn)粉末各1g，放入體外實(shí)驗(yàn)用極限液20ml中，(ph值＝3±0.2)，37℃水浴搖床中120小時(shí)，幾種樣品分別烘干，測(cè)定損失量，得到結(jié)果進(jìn)行分析，改性珊瑚人工骨的損失量在天然珊瑚與純珊瑚羥基磷灰石之間，并呈現(xiàn)規(guī)律變化。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為0.24 0.230.19 0.19 0.20 0.183 0.174 0.170降解量5 6 9 5 1 9 l 7反應(yīng)時(shí)間(h) 1 3.385.36 7.64 10.3 13.6517.9 244具體實(shí)施例2分別將天然珊瑚、改性珊瑚人工骨(碳酸鈣∶磷酸鈣分別為2∶1、1∶1、1∶2、)純珊瑚羥基磷灰石標(biāo)準(zhǔn)粉末1g，放入體外實(shí)驗(yàn)用模擬體液液20ml中，(ph值＝7.4±0.2)，37℃水浴搖床中30天，幾種樣品分別烘干，測(cè)定損失量，得到結(jié)果進(jìn)行分析，改性珊瑚人工骨的損失量在天然珊瑚與純珊瑚羥基磷灰石之間，并呈現(xiàn)規(guī)律變化。
試驗(yàn)數(shù)據(jù)0.03 O.02 0.02 0.02 0.0l 0.0l 0.01 0.01 0.0l 0.01降解量19 19 13 15 83 98 76 73 71 45反應(yīng)時(shí)間1 3 3.38 5.36 6 7.64 10.3 13.6 17.9 24(h) 4 5具體實(shí)施例3分別將天然珊瑚、改性珊瑚人工骨(碳酸鈣∶磷酸鈣分別為2∶1、1∶1、1∶2、)純珊瑚羥基磷灰石規(guī)則顆粒lg，放入實(shí)驗(yàn)犬肱骨骨缺損模型的缺損區(qū)，12周后取出大體標(biāo)本，測(cè)量缺損區(qū)的X線密度和標(biāo)本區(qū)的珊瑚成分殘留量，得到結(jié)果進(jìn)行分析，改性珊瑚人工骨的X線密度和珊瑚成分殘留量在天然珊瑚與純珊瑚羥基磷灰石之間，并呈現(xiàn)規(guī)律變化。上述材料的降解時(shí)間依次為6周，30周，60周，80周和80周降解5％。
權(quán)利要求
1.可控降解速率改性珊瑚人工骨，其特征是以三維多孔結(jié)構(gòu)的天然珊瑚為基體，經(jīng)過(guò)水熱化學(xué)反應(yīng)而制成，所制成的改性珊瑚人工骨保留原天然珊瑚的孔結(jié)構(gòu)，改性珊瑚人工骨主要由碳酸鈣和珊瑚羥基磷灰石構(gòu)成，其中碳酸鈣的重量百分含量為30％～70％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可控降解速率改性珊瑚人工骨，其特征是所述天然珊瑚的主要成分為碳、氧、鈣和磷，其中碳的含量為1％～40％，氧的含量為1％～30％，鈣的含量為1％～50％，磷的含量為1％～50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可控降解速率改性珊瑚人工骨，其特征是所述的天然珊瑚其孔隙率為10～90％，孔徑為100～500um。
4.一種如權(quán)利要求1所述的可控降解速率改性珊瑚人工骨的制備方法，其特征是1)將三維多孔結(jié)構(gòu)的天然珊瑚放入高壓釜中，調(diào)整高壓釜內(nèi)的溫度為210～240℃、壓力為35～55Kpa，使天然珊瑚在所述溫度、壓力條件下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，化學(xué)反應(yīng)后得至碳酸鈣與羥基磷灰石混合物；所述化學(xué)反應(yīng)方程式為5CaCO3+3(NH4)2HPO4→Ca5(PO4)3OH+6NH3+4H2O+5CO2；2)通過(guò)控制化學(xué)反應(yīng)的時(shí)間控制人工骨中的碳酸鈣與珊瑚羥基磷灰石的百分含量；控制的化學(xué)反應(yīng)時(shí)間由方程式Y(jié)＝a+b×e-cx確定，其中Y為碳酸鈣含量，x為反應(yīng)時(shí)間，a、b為常數(shù)，其取值范圍a＝0.110～0.116、b＝0.80～0.90。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可控降解速率改性珊瑚人工骨，其特征是以三維多孔結(jié)構(gòu)的天然珊瑚為基體，經(jīng)過(guò)水熱化學(xué)反應(yīng)而制成，所制成的改性珊瑚人工骨保留原天然珊瑚的微孔結(jié)構(gòu)，改性珊瑚人工骨主要由碳酸鈣和珊瑚羥基磷灰石構(gòu)成，其中碳酸鈣的重量百分含量為30％～70％。其制備方法為1)調(diào)整高壓釜內(nèi)的溫度和壓力，使天然珊瑚發(fā)生進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，得到碳酸鈣與羥基磷灰石混合物；2)通過(guò)控制化學(xué)反應(yīng)的時(shí)間控制人工骨中的碳酸鈣與珊瑚羥基磷灰石的百分含量。本發(fā)明通過(guò)控制改性人工骨中碳酸鈣的百分含量，從而控制改性珊瑚人工骨的降解速率，使植入的人工骨在體內(nèi)維持1年至2年的時(shí)間，可以防止填充的人骨工在骨骼愈合前降解，防止人工骨永久留存在人體內(nèi)。
文檔編號(hào)A61L27/36GK101020079SQ20071002713
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2007年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月13日
發(fā)明者張余, 尹慶水 申請(qǐng)人:廣州麥邦生物科技有限公司