專利名稱：：一種丹參酮ⅱa磺酸鈉小容量注射劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗心絞痛藥物的制備方法，具體地說，涉及一種以丹參酮IIA磺酸鈉為主要成份的小容量注射劑，經(jīng)過水沉、冷藏、超濾技術(shù)處理后，再經(jīng)避光配制，充氮灌裝，最后滅菌、燈檢、包裝，制成小容量注射劑，屬于化學(xué)藥品制劑領(lǐng)域。該產(chǎn)品可靜脈滴注，能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血心肌梗死面積。主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗死及室性期前收縮的治療。
背景技術(shù)：
：丹參是治療心血管病的重要中草藥，別名紅根、紫丹參、血參根等，具有良好的抗冠心病作用，其有效成分是丹參酮和丹參素。丹參酮IIA磺酸鈉是從丹參中提取丹參酮IIA，經(jīng)磺化而得，其水溶性得到增強(qiáng)，療效更好。丹參酮IIA磺酸鈉能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，增強(qiáng)心肌收縮力。目前，丹參酮IIA磺酸鈉的制劑僅有注射劑，但因其制備方法不同，產(chǎn)品質(zhì)量有較大差別。主要存在產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差，澄明度不合格率高，藥液刺激性強(qiáng)，PH值下降，含量下降，顏色加深等問題。其主要原因在于丹參酮IIA磺酸鈉在制備過程中部分雜質(zhì)如蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、草酸鹽等未完全去除，再加上丹參酮IIA磺酸鈉本身的不穩(wěn)定性造成。新的制備方法通過特殊處理，較好地解決了產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的制備方法。本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟將丹參酮IIA磺酸鈉、依地酸二鈉分別經(jīng)水沉、冷藏、超濾技術(shù)處理后，得超濾液，然后將兩種超濾液在避光條件下配制，充氮灌裝，經(jīng)滅菌燈檢后包裝，制成丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。本發(fā)明所述的制備方法具體過程如下A)取配制量10％～30％60℃～80℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙?，放置至室溫，遮光密閉，0℃～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。B)取配制量10％～30％60℃～80℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值3.8～5.0，放置至室溫，0℃～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值3.8～5.0，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。更為優(yōu)選的制備方法包括如下步驟A)取配制量20％70℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙猓胖弥潦覝?，遮光密閉，4℃～8℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。B)取配制量15％70℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值4.0～4.5，放置至室溫，4℃～8℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值4.0～4.5，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。上述制備方法中，為使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，所用注射用水的溫度為70℃，冷藏溫度為4～8℃，冷藏時(shí)間為24小時(shí)，PH值嚴(yán)格控制在4.0～5.0。上述制備方法中，采用截流分子量為1萬的超濾膜超濾，是所配制藥液中無效成分的控制步驟，所用超濾膜為市售產(chǎn)品。其生產(chǎn)商應(yīng)為行業(yè)認(rèn)可的生產(chǎn)單位。上述制備方法中，避光條件及藥液充氮灌裝是藥液配制過程的關(guān)鍵步驟。本發(fā)明所述之抗心絞痛藥丹參酮IIA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用時(shí)肌內(nèi)注射，1次40～80mg，一日1次；靜脈注射，1次40～80mg，以25％葡萄糖注射液20ml稀釋；靜脈滴注，1次40～80mg，以5％葡萄糖注射液250～500ml稀釋，一日1次。本發(fā)明所述之抗心絞痛藥丹參酮IIA磺酸鈉注射液，能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血心肌梗死面積。主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗死及室性期前收縮的治療。本發(fā)明采用水沉、冷藏、超濾技術(shù)處理，并采取避光、充氮等保護(hù)措施，確保了無效成分被完全去除，避免了丹參酮IIA磺酸鈉的降解，減少了制劑中的有關(guān)物質(zhì)，使制成的制劑穩(wěn)定性增加，刺激性減小，改善了澄明度，療效更加穩(wěn)定。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1A)取配制量25％80℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙猓胖弥潦覝?，遮光密閉，8℃冷藏12小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。B)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值3.8，放置至室溫，6℃冷藏12小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值3.8，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。實(shí)施例2A)取配制量15％60℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙猓胖弥潦覝兀诠饷荛]，4℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。B)取配制量20％60℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值5.0，放置至室溫，4℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值5.0，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。實(shí)施例3A)取配制量10％70℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙?，放置至室溫，遮光密閉，6℃冷藏36小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。B)取配制量30％70℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值4.5，放置至室溫，10℃冷藏36小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值4.5，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。實(shí)施例4A)取配制量30％75℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙?，放置至室溫，遮光密閉，8℃冷藏48小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。B)取配制量25％75℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值5.3，放置至室溫，8℃冷藏48小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值5.3，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。實(shí)施例5A)取配制量10％65℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙猓胖弥潦覝?，遮光密閉，6℃冷藏12小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。B)取配制量10％65℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值4.2，放置至室溫，6℃冷藏12小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值4.2，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的性狀、PH值及注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定項(xiàng)目的檢測。性狀本品為紅色的澄明液體，符合規(guī)定。PH值取本品，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIH)，PH值為3.5～5.5，符合規(guī)定。其他符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的定性測定。(1)取本品0.1ml，置水浴上蒸干后，加硫酸1～2滴，即顯深藍(lán)色，并漸變深綠色。(2)取本品1ml，置水浴上蒸干后，熾灼使灰化，加1mol/l鹽酸溶液5ml。濾過，濾液加氯化鋇試液5ml，即生成白色沉淀。(3)取含量測定項(xiàng)下的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)測定，在波長226nm與271nm處有最大吸收，符合規(guī)定。(4)本品顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)(中國藥典2000年版二部附錄III)，符合規(guī)定。以上的實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液中含有確定的組分。實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的含量測定。含量測定精密量取本品適量，用水稀釋制成每1ml中含丹參酮IIA磺酸鈉5ug的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在波長271nm處測定吸收度，按C19H17NaO6S的吸收系數(shù)(E)為767計(jì)算，即得。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含丹參酮IIA磺酸鈉(C19H17NaO6S)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％，通過三批的含量測定，結(jié)果見下表<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="502">批號(hào)標(biāo)示量(％)20040501100.320040502101.22004050399.8</table></tables>實(shí)驗(yàn)例4本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的安全性檢查。無菌按中國藥典2000年版二部附錄XIE檢查，符合規(guī)定。熱原按中國藥典2000年版二部附錄XID檢查，符合規(guī)定。長期毒性測定連續(xù)給藥三個(gè)月觀察血尿檢查、病理檢查均未見異常。通過以上實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的安全性符合注射劑要求，無任何毒性作用，應(yīng)用人體安全。比較例1本比較例說明本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的澄明度優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。澄明度判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)未發(fā)現(xiàn)有異物或僅帶微量白點(diǎn)者，作合格論。(2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白點(diǎn)、白塊或色點(diǎn)總數(shù)未超過5個(gè)者，作合格論。(3)不合格率未超過5％，該批產(chǎn)品作合格論。有關(guān)概念白塊系指用規(guī)定的檢查方法，能看到有明顯的平面或棱角的白色物質(zhì)。白點(diǎn)不能辨清平面或棱角的按白點(diǎn)計(jì)。微量白點(diǎn)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)僅見到3個(gè)或3個(gè)以下白點(diǎn)者。異物包括玻璃屑、纖維、色點(diǎn)、色塊及其它外來異物。檢查方法分別取采用本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液和采用常規(guī)工藝制備的產(chǎn)品各200支，按《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》和以上標(biāo)準(zhǔn)檢查，結(jié)果見下表。<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="730">組別微量白點(diǎn)白點(diǎn)白塊異物不合格數(shù)不合格率合格率結(jié)論發(fā)明組6瓶2瓶超5個(gè)002瓶1％99％合格常規(guī)組52瓶5瓶超5個(gè)5瓶超5個(gè)010瓶5％95％合格</table></tables>通過以上實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的澄明度明顯優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。比較例2本比較例說明本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液在臨床應(yīng)用時(shí)刺激性較小。<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="811">組別發(fā)明組常規(guī)組用法用量肌內(nèi)注射，1次40～80mg，一日1次；靜脈注射，1次40～80mg，以25％葡萄糖注射液20ml稀釋；靜脈滴注，1次40～80mg，以5％葡萄糖注射液250～500ml稀釋，一日1次。肌內(nèi)注射，1次40～80mg，一日1次；靜脈注射，1次40～80mg，以25％葡萄糖注射液20ml稀釋；靜脈滴注，1次40～80mg，以5％葡萄糖注射液250～500ml稀釋，一日1次。臨床應(yīng)用治療55例心絞痛治療48例心絞痛刺激性觀察無疼痛現(xiàn)象20例注射部位有疼痛現(xiàn)象，5例出現(xiàn)皮疹反應(yīng)</table></tables>比較例3本比較例說明采用本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液與采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液通過六個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)性比較，結(jié)果見下表。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含量本品含丹參酮IIA磺酸鈉(C19H17NaO6S)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％PH值應(yīng)為3.5～5.5澄明度合格率應(yīng)不低于95％顏色應(yīng)為紅色的澄明液體通過以上實(shí)驗(yàn)可以看出，發(fā)明組在經(jīng)過加速實(shí)驗(yàn)六個(gè)月后，其含量、PH值、澄明度、顏色并未發(fā)生明顯變化，而常規(guī)組的含量、PH值均有明顯降低，澄明度、顏色均不符合規(guī)定，表明本發(fā)明所制備的抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液明顯優(yōu)于采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。權(quán)利要求1.一種抗心絞痛藥物丹參酮IIA磺酸鈉注射液的制備方法，所述的制備方法具體過程如下A)取新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉溶解，密閉，冷藏，超濾，得超濾液I；B)取新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值，冷藏，超濾，得超濾液II；C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟A)取配制量10％～30％60℃～80℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙?，放置至室溫，遮光密閉，0℃～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I；B)取配制量10％～30％60℃～80℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值3.8～5.0，放置至室溫，0℃～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II；C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值3.8～5.0，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟A)取配制量20％70℃的新鮮注射用水，避光加入處方中的丹參酮IIA磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枞芙猓胖弥潦覝?，遮光密閉，4℃～8℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液I；B)取配制量15％70℃的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，調(diào)節(jié)PH值4.0～4.5，放置至室溫，4℃～8℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II；C)將上述超濾液I、II混合均勻，定容，調(diào)PH值4.0～4.5，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得丹參酮IIA磺酸鈉注射液成品。4.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于配制產(chǎn)品所用注射用水的溫度為60℃～80℃。5.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于冷藏溫度為0℃～10℃，冷藏時(shí)間為12～48小時(shí)。6.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于超濾所使用的超濾膜為截留分子量為1萬的超濾膜。7.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于配制、灌裝過程中的條件為避光，充氮。8.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于所用PH值調(diào)節(jié)劑為10％氫氧化鈉溶液或10％鹽酸溶液，PH值控制在4.0～4.5。全文摘要本發(fā)明公開了一種抗心絞痛藥物丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的制備方法。本方法將丹參酮ⅡA磺酸鈉經(jīng)水沉、冷藏、超濾技術(shù)處理后，得到丹參酮ⅡA磺酸鈉超濾液，在避光條件下配制，充氮灌裝，經(jīng)過滅菌、燈檢、包裝后，制成丹參酮ⅡA磺酸鈉小容量注射劑成品。本工藝過程中丹參酮ⅡA磺酸鈉經(jīng)過所述方法處理，確保了無效成分被完全去除，避免了丹參酮ⅡA磺酸鈉的降解，使制劑穩(wěn)定性增強(qiáng)，刺激性減小，澄明度提高。臨床試驗(yàn)證明，可靜脈滴注，能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成。主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗死及室性期前收縮的治療。文檔編號(hào)A61P9/10GK1830433SQ200510051478公開日2006年9月13日申請(qǐng)日期2005年3月8日優(yōu)先權(quán)日2005年3月8日發(fā)明者郭智華申請(qǐng)人:巴里莫爾制藥(通化)有限公司