專利名稱：αLβ2介導(dǎo)細胞粘連抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及小分子化合物，它們是有效的αLβ2介導(dǎo)細胞粘連抑制劑，可用于炎性疾病的治療。
相關(guān)技術(shù)的說明整連蛋白家族的蛋白質(zhì)是雜二聚的受體，它們在所有細胞類型上被表達，介導(dǎo)細胞與細胞的結(jié)合和細胞與細胞外基質(zhì)的粘連。β2(CD18)整連蛋白亞族由3個成員組成，即αLβ2整連蛋白(LFA-1，CD11a/CD18)、αMβ2整連蛋白(Mac-1，CD11b/CD18)和gp 150 β2整連蛋白(αXβ2整連蛋白，CD11c/CD18)，它們主要在白細胞上被表達(Sanchez-Madrid等，J.Exp.Med.(實驗醫(yī)學(xué)雜志)，158，1785-1803(1983))。αLβ2整連蛋白主要見于T和B淋巴細胞，而αMβ2整連蛋白存在于活化嗜中性白細胞、NK細胞和有些骨髓細胞。αLβ2整連蛋白與細胞內(nèi)粘連分子ICAM-1、2和3結(jié)合，這些分子見于多種細胞類型，例如血管內(nèi)皮細胞、樹狀細胞、上皮細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞(Dustin等，J.Immunology(免疫學(xué)雜志)，137，245-254(1986))。最近，已有證據(jù)表明αLβ2整連蛋白與ICAM-4和一種新穎的配體結(jié)合，該配體在端腦中被表達。已經(jīng)顯示α鏈的I結(jié)構(gòu)域是關(guān)于其配體的主要識別部位。
αLβ2整連蛋白與ICAM-1的粘連是T淋巴細胞對抗原的免疫應(yīng)答性、淋巴細胞返回與循環(huán)和細胞向炎癥部位遷移所必要的(Springer，Ann.Rev.Physiol.(生理學(xué)年評)，57，827(1995))。在若干不同的炎性疾病動物模型中都顯示了αLβ2整連蛋白在介導(dǎo)炎性事件中的決定性作用，其中抗αLβ2整連蛋白或ICAM-1抗體顯著抑制治療終點的發(fā)展(Rothlein等，Kidney International(國際腎臟學(xué))，41，617(1992)；Iigo等，J.Immunology(免疫學(xué)雜志)，147，4167(1991)；Bennet等，J.Pharmacol.and Exp.Therapeutics(藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志)，280，988(1997))。
β2整連蛋白亞族還被認為在若干類型炎性疾病過程中扮演關(guān)鍵角色，它們與ICAM發(fā)生相互作用。證明β2整連蛋白在介導(dǎo)炎性反應(yīng)中的重要性的證據(jù)是，抗β2整連蛋白或ICAM-1單克隆抗體顯著抑制體外跨內(nèi)皮移行(Smith，Can.J.Physiol.Pharmacol.(加拿大生理學(xué)與藥理學(xué)雜志)，71，76(1993))。此外，αLβ2整連蛋白的阻斷已經(jīng)顯示抑制嗜中性白細胞注入幾乎每個系統(tǒng)，包括皮膚、腹膜、滑膜、肺臟、腎臟和心臟。作為主要的β2整連蛋白配體之一，預(yù)期ICAM-1的阻斷也將抑制炎性反應(yīng)(Albelda等，The FASEB Journal(美國實驗生物學(xué)會聯(lián)合會會志)，8，504(1994))。
而且，已經(jīng)顯示抗αLβ2整連蛋白抗體抑制移植術(shù)后排斥。WO94/04188公開了抗αLβ2整連蛋白單克隆抗體用于所有移植術(shù)的用途，包括移植物對宿主或宿主對移植物的疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中A是＝C(Z1)-或＝N-；B是-C(R1)(R2)-、-CH＝CH-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-、-N(SO2R5)-、-N(R3)CO-、-N(COR41)CO-、-N(CSR41)CO-或-N(SO2R5)CO-；K是-CH2-、-CH(OH)-、-C(＝O)-或-CF2-；M是單鍵、-(CH2)p-、-C(＝O)-或-NH-；W是下列基團之一 X和Y獨立地是H、鹵素、NO2、CN、C1-6烷硫基、NR3R6、可選被鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、COR42、可以被取代的芳基、或可以被取代的雜芳基；Z和Z1獨立地是H、OH、鹵素、NO2、CF3、NR3R6、NHCOR41、可選被羧基、C1-6烷氧羰基或苯基取代的C1-6烷氧基、或COR42；P和Q獨立地是O或S；R是芳基或雜芳基，并且各自可以被選自下列的基團取代1)鹵素，2)OH，3)CN，4)C1-6烷基，可選地被選自下列的基團取代a)鹵素，b)OR6，c)COR41，d)可以被取代的芳基，或e)NR3R6，5)C1-6烷氧基，可選地被選自下列的基團取代a)鹵素，b)NR3R6，c)可以被取代的芳基，d)可以被取代的雜芳基，和e)非芳族雜環(huán)基，6)NO2，7)NR3R6，8)NHCOR41，9)NHSO2R5，10)COR42，11)C(＝NH)NH2，12)CONHOH，13)可以被鹵素取代的C1-6烷硫基，14)可以被鹵素取代的C1-6烷基亞磺?；?，15)可以被鹵素取代的C1-6烷基磺?；?，16)C1-3亞烷二氧基，可選地被下列基團取代a)C1-6烷基，b)鹵素，c)可以被取代的芳基，或d)可以被取代的雜芳基，
17)-C(＝O)-(天然α-氨基酸殘基)，其中所述天然α-氨基酸殘基可以被C1-6烷基酯化，18)可以被取代的芳基，和19)可以被取代的雜芳基；R1和R2獨立地是H、鹵素、OR3、OCOR5、SO2R5、NR3R6、NR6COR41、NR6CSR41、NR6SO2R5、OCONR3R3、N3、可以被取代的C1-6烷基、CN、COR42、可以被取代的芳基、或可以被取代的雜芳基；或者R1和R2彼此在其末端結(jié)合構(gòu)成氧代、C2-3亞烷二氧基、或被羧基、C1-6烷氧羰基或CONRaRb取代的亞甲基；Ra和Rb彼此在其末端結(jié)合與它們所連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，其中所述3-7元環(huán)可以包括另外的雜原子，例如氧、氮和硫，并且可以被C1-6烷基、氧代、羥基、C1-6烷氧基或NR6R6取代；R3是H、可以被取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜芳基、或非芳族雜環(huán)基；R41是可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜芳基、可以被取代的非芳族雜環(huán)基、C3-6環(huán)烷基、或NR3R6；R42是H、OH、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的芳基、NR3R6、或可以被取代的非芳族雜環(huán)基；R5是可以被取代的C1-6烷基、或可以被取代的芳基；R6是H或可以被取代的C1-6烷基；m是0、1、2或3；n是0、1或2；o是1或2；p是1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的所需化合物可以存在基于其不對稱原子的旋光異構(gòu)體形式，本發(fā)明也包括這些旋光異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明的實施方式中，鍵的立體構(gòu)型不必是固定的。本發(fā)明化合物可以是具有唯一構(gòu)型的化合物或具有若干不同構(gòu)型的混合物。
上式(I)中，“芳基”可以是單-、二-或三-環(huán)的芳基，例如苯基、萘基、蒽基、芴基。
上式(I)中，“雜芳基”可以是含有雜原子的單-、二-或三-環(huán)芳基。雜芳基的實例可以是吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、二氫吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、異吲哚基、嘌呤基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、二苯并呋喃基、和異噻唑基。
上式(I)中，“非芳族雜環(huán)基”可以是含有雜原子的單-、二-或三-環(huán)非芳族基團。非芳族雜環(huán)基的實例可以是吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、高哌啶基、和可以被氧化的硫代嗎啉基。
在化合物(I)的優(yōu)選實施方式中，X、Y、R1、R2、R3、R41、R42和R5定義中的芳基是獨立地選自苯基和萘基的基團，X、Y、R1、R2和R41定義中的雜芳基是獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噻唑基和四唑基的基團，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噻唑基、和四唑基可以被1-4個選自鹵素、羧基、C1-7烷?；?、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、和NR6R6的基團取代。R3、R41和R42定義中的非芳族雜環(huán)基獨立地是式-NRaRb基團，其中Ra和Rb定義同上。所述-NRaRb基團的實例可以是嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、和哌啶基。
在化合物(I)的另一種優(yōu)選實施方式中，R定義中的芳基獨立地選自苯基和萘基。R定義中的雜芳基獨立地選自吡啶基、苯并呋喃基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二氫噁唑基、異噁唑基、苯并噻吩基和四唑基。R定義中的非芳族雜環(huán)基獨立地選自嗎啉基、哌啶基和吡咯烷基。
在本發(fā)明的更優(yōu)選實施方式中，X和Y獨立地選自1)鹵素，2)NO2，
3)可選被鹵素取代的C1-6烷基，4)C1-6烷氧基，5)C1-7烷酰基，6)CN，7)羧基，8)C1-6烷硫基，9)NR3R6，10)可選被下列基團取代的苯基a)可選被鹵素取代的C1-6烷基，b)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，或c)CN，11)可選被C1-6烷基取代的異噁唑基，12)可選被C1-6烷氧羰基或甲?；〈倪量┗?，13)吡啶基；R是苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基或噻唑基，所述苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基和噻唑基可以被選自下列的基團取代1)鹵素，2)OH，3)CN，4)C1-6烷基，可選地被選自下列的基團取代a)鹵素，b)OR6，或c)COR41，5)C1-6烷氧基，可選地被選自下列的基團取代a)鹵素，b)NR3R6，c)吡啶基，或d)哌啶基，6)NO2，7)NR3R6，8)NHCOR41，9)NHSO2R5，10)COR42，11)C(＝NH)NH2，12)CONHOH，13)可以被鹵素取代的C1-6烷硫基，
14)可以被鹵素取代的C1-6烷基亞磺?；?5)可以被鹵素取代的C1-6烷基磺?；?，16)可選被a)C1-6烷基或b)鹵素取代的C1-3亞烷二氧基，17)-C(＝O)-(天然α-氨基酸殘基)，其中所述天然α-氨基酸選自天冬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸和天冬酰胺，并且所述天然α-氨基酸殘基可以被C1-6烷基酯化，18)可選被下列基團取代的苯基a)C1-6烷氧基，b)可選被OR6、N(C1-6烷基)2或COR42取代的C1-6烷基，c)CN，d)COR42，e)可選被COOR5取代的C2-7鏈烯基，f)NR6R6，g)NO2，h)NHCOR41，i)NHSO2R5，j)N(SO2R5)2，k)NHCONHR5，1)N(CONHR5)2，m)NHCSNHR5，或n)可以被C1-6烷基取代的吡咯烷基，19)可選被CHO取代的呋喃基，20)可選被CHO取代的噻吩基，21)可選被CHO和C1-6烷氧羰基取代的吡咯基，22)可選被C1-6烷基取代的二氫噁唑基，23)可選被C1-6烷基取代的異噁唑基，24)苯并噻吩基，25)吡啶基，26)四唑基，和27)可以被C1-6烷基取代的噻唑基；R1和R2獨立地選自H、鹵素、OR3、OCOR5、NR3R6、NR6COR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、或苯基；或者R1和R2彼此在其末端結(jié)合形成氧代；R3是1)氫，2)可選被下列基團取代的C1-6烷基a)OH，b)可選被鹵素或C1-6烷氧基取代的苯基，c)羧基，d)氨甲?；?，e)NR6R6，f)C1-6烷氧羰基，g)嗎啉基，h)吡啶基，i)噻吩基，或j)可選被氧代取代的吡咯烷基，3)C3-6環(huán)烷基，
4)可選被鹵素取代的苯基，5)可選被C1-6烷基取代的吡啶基，或6)嗎啉基；R41是1)可選被選自下列的基團取代的C1-6烷基a)NR6R6，b)羧基，c)-CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地選自氫和C1-6烷基，或者Rc和Rd彼此在其末端結(jié)合與它們所連接的氮一起形成3-7元環(huán)，所述3-7元環(huán)可以包括另外1-3個雜原子，例如氧、氮和硫，并且可以被C1-6烷基、氧代、羥基、C1-6烷氧基或NR6R6取代，d)C1-6烷氧羰基氨基，e)C1-6烷基磺酰氨基，f)C2-7烷酰氨基，和g)吡啶基，2)可選被NR6R6或苯基取代的C1-6烷氧基，3)NR3R6，4)可選被下列基團取代的苯基a)羧基，b)C1-6烷氧羰基，或c)NR6R6，5)C3-6環(huán)烷基，6)可選被C1-6烷基取代的異噁唑基，7)吡啶基，8)噻吩基，9)呋喃基，10)苯氧基，11)NRaRb(例如可以被羥基取代的吡咯烷基、和嗎啉基)；R42是1)H，2)OH，3)可選被NR6R6或苯基取代的C1-6烷基，4)可選被NR6R6取代的C1-6烷氧基，5)NR3R6，6)NRaRb(例如可以被羥基取代的吡咯烷基、和嗎啉基)，或7)可以被C1-6烷基取代的吡啶基；R5是可選被COR42取代的C1-6烷基、或芳基；R6是氫或可選被-N(C1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在本發(fā)明的所需化合物中，更優(yōu)選的化合物是由下式(I-A)所代表的 上式(I-A)中，A是＝C(Z1)-或＝N-，X和Y獨立地是H、鹵素、NO2、CN、C1-6烷硫基、NR3R6、或可選被鹵素取代的C1-6烷基。Z1選自1)H，2)OH，3)鹵素，4)NR3R6，5)NHCOR41，6)可選被下列基團取代的C1-6烷氧基a)羧基，b)C1-6烷氧羰基，或c)苯基，和7)COR42。R1和R2獨立地是H、鹵素、OR3、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、或苯基，或者R1和R2彼此在其末端結(jié)合形成氧代。R71是選自下列的基團1)H，2)OH，3)鹵素，4)CN，5)可選被鹵素、OR6或COR42取代的C1-6烷基，6)可選被鹵素、NR3R6、吡啶基或哌啶基取代的C1-6烷氧基，7)NO2，8)NR3R6，9)NHCOR41，10)NHSO2R5，11)COR42，12)C(＝NH)NH2，13)CONHOH，14)C1-6烷硫基，15)C1-6烷基亞磺?；?6)C1-6烷基磺?；?，17)可以被選自下列的基團取代的苯基a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，18)可以被CHO取代的噻吩基，19)可以被CHO取代的呋喃基，20)四唑基，21)二氫噁唑基，22)可以被CHO取代的吡咯基，23)被C1-6烷基取代的異噁唑基，或24)苯并噻吩基。R72是選自下列的基團1)氫，2)鹵素，3)CN，4)可選被OR6或COR42取代的C1-6烷基，或5)NO2，或者R71和R72彼此在其末端結(jié)合形成可選被鹵素取代的C1-3亞烷二氧基。m是0、1或2，和n是0或1。
在優(yōu)選的化合物(I-A)中，A是＝CH-或＝N-，X和Y獨立地是鹵素、NO2、NR3R6、或可選被鹵素取代的C1-6烷基。R1和R2之一是H，另一個是H、OH、鹵素、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、或苯基，或者R1和R2彼此在其末端結(jié)合形成氧代。R71是選自下列的基團H，鹵素，CN，可選被鹵素取代的C1-6烷基，可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，COR42，C1-6烷硫基，可以被選自下列的基團取代的苯基a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，可以被CHO取代的噻吩基，可以被CHO取代的呋喃基，可以被CHO取代的吡咯基，被C1-6烷基取代的異噁唑基。R72是氫，或者R71和R72彼此在其末端結(jié)合形成被鹵素取代的C1-3亞烷二氧基。m是1，和n是1。
在更優(yōu)選的化合物(I-A)中，X和Y獨立地是鹵素。R1和R2之一是H，另一個是H、OH、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、或COR42。R41是1)可選被選自下列的基團取代的C1-6烷基a)NR6R6，b)羧基，c)氨甲?；?，d)可選被C1-6烷基取代的哌嗪基羰基，e)C2-7烷酰氨基，和f)吡啶基；2)C1-6烷氧基；3)NR3R6；4)C3-6環(huán)烷基；5)吡啶基；6)噻吩基；7)呋喃基或8)吡咯烷基。R42是NR3R6或嗎啉基。R71是1)鹵素，2)CN，或3)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，R72是氫。
在進而更優(yōu)選的式(I-A)化合物中，X和Y獨立地是鹵素，特別是氯原子，R1和R2之一是H，另一個是OH、NHCOR41或COR42。R41是可選被選自下列的基團取代的C1-6烷基羧基、氨甲?；?、和被C1-6烷基取代的哌嗪基羰基；NH2；NH(C1-6烷基)；吡啶基；或吡咯烷基。R42是NH2、NH(C1-6烷基)或嗎啉基。R71是被鹵素取代的C1-6烷氧基，R72是氫。
在本發(fā)明的所需化合物中，另一組更優(yōu)選的化合物是由下式(I-B)所代表的 上式(I-B)中，A是＝CH-或＝N-，B是-S-、-SO-、-SO2-、-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-、或-N(SO2R5)-。X和Y獨立地是H、鹵素、NO2、或C1-6烷基。R71是選自下列的基團1)H，2)鹵素，3)CN，4)可選被鹵素取代的C1-6烷基，5)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的異噁唑基，其中所述苯基可以被選自下列的基團取代a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。
在更優(yōu)選的化合物(I-B)中，B是-N(COR41)-，X和Y獨立地是鹵素。R41是1)可選被選自下列的基團取代的C1-6烷基a)NR6R6，b)氨甲?；蚦)可選被C1-6烷基取代的哌嗪基羰基；2)C1-6烷氧基；或3)NR3R6。R71是1)鹵素，或2)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基。
在本發(fā)明的所需化合物中，另一組更優(yōu)選的化合物是由下式(I-C)所代表的 上式(I-C)中，A是＝CH-或＝N-，B是-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-、或-N(SO2R5)-。X和Y獨立地是H、鹵素、NO2、或C1-6烷基。R71是選自下列的基團1)H，2)鹵素，3)CN，4)可選被鹵素取代的C1-6烷基，5)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的異噁唑基，其中所述苯基可以被選自下列的基團取代a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。
在本發(fā)明的所需化合物中，另一組更優(yōu)選的化合物是由下式(I-D)所代表的 上式(I-D)中，A是＝CH-或＝N-。X是H或鹵素，Y是1)可選被甲?；〈倪量┗?，2)可選被下列基團取代的苯基a)CN，b)可選被鹵素取代的C1-6烷基，c)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，或3)可選被C1-6烷基取代的異噁唑基。R71是選自下列的基團1)H，2)鹵素，3)CN，4)可選被鹵素取代的C1-6烷基，5)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的異噁唑基，其中所述苯基可以被選自下列的基團取代a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以選自下組(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-(3-氨甲?；０被?-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-煙酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-(1-吡咯烷基羰基氨基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨甲酰基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-嗎啉代羰基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-二甲基氨甲?；?1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲基氨甲?；?1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；和(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-嗎啉代氨甲酰基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。
本發(fā)明的所需化合物在臨床上可以使用其游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機酸或有機酸的酸加成鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)，和無機堿、有機堿或氨基酸的鹽(例如三乙胺鹽、賴氨酸鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽等)。藥學(xué)上可接受的鹽還包括其分子內(nèi)鹽、或其溶劑化物或水合物。
本發(fā)明化合物可以配制成藥物組合物，包含治療學(xué)上有效量的如上所定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑例如可以是粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮)、賦形劑(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鉀、山梨糖醇、甘氨酸)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉)、濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)等。
本發(fā)明的所需化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過口服或腸胃外方式給藥，可以用作適合的藥物制劑。當(dāng)口服給藥時，這些藥物制劑可以是固體制劑的劑型，例如片劑、顆粒劑、膠囊劑和粉劑，或液體制劑的劑型，例如溶液、懸液和乳液。當(dāng)腸胃外給藥時，藥物制劑可以是栓劑、使用注射用蒸餾水、生理鹽水溶液、葡萄糖水溶液等的注射劑或靜脈內(nèi)滴劑的劑型，和通過常規(guī)方法吸入給藥。
本發(fā)明的所需化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量因給藥方法、患者的年齡、性別、體重和狀況而異，不過一般來說，每日劑量優(yōu)選為約0.1至100mg/kg/天，特別優(yōu)選為1至100mg/kg/天。
本發(fā)明化合物在抑制αLβ2介導(dǎo)細胞粘連中具有優(yōu)異的活性，能夠用于治療或預(yù)防αLβ2粘連介導(dǎo)的哺乳動物、例如人的疾患。
本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防大量炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、AIDS、心血管疾病、血栓形成或有害的血小板聚集、血栓溶解后再閉塞、同種移植物排斥、再灌注損傷、中風(fēng)、牛皮癬、濕疹、皮膚炎性疾病(例如接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎)、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化(包括移植術(shù)后移植物動脈硬化)、瘤性疾病(包括瘤性或癌性生長轉(zhuǎn)移)、傷口愈合增強、眼疾病(例如視網(wǎng)膜脫落)、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、炎性與免疫炎性疾患(包括眼科炎性疾患和炎性腸疾病(克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)、局限性腸炎、斯耶格倫氏綜合征和其他自體免疫疾病)、胰腺炎、延遲移植物功能、內(nèi)膜增生、手術(shù)(例如經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA))后的心肌再梗塞或再狹窄。
本發(fā)明化合物還可以用于癌癥，例如輻射誘發(fā)的肺炎。
本發(fā)明化合物還可以用于移植術(shù)，包括移植術(shù)后排斥(即慢性排斥和急性排斥)、和宿主對移植物或移植物對宿主的疾病。
本發(fā)明化合物可以優(yōu)選地用于治療或預(yù)防牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、斯耶格倫氏綜合征、移植術(shù)后排斥、和移植物對宿主疾病。
按照本發(fā)明，所需化合物(I)可以通過下列方法制備方法A所需化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以這樣制備(1)環(huán)化式(II)化合物 其中OG是羥基、被保護的羥基、或樹脂-鍵合的羥基，其他符號定義同上，和(2)如果需要的話，通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化所得環(huán)化化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽。
當(dāng)OG是被保護的羥基時，保護基團可以選自常規(guī)的羥基保護基團(即C1-6烷基、芐基)。
當(dāng)OG是樹脂-鍵合的羥基時，樹脂可以選自常用于固相肽合成的樹脂聚合物?？梢越o出Merrifield樹脂作為這類樹脂聚合物的實例。
環(huán)化作用可以在酸或堿的存在下、在適合的溶劑中進行。
酸可以選自有機酸(即對-甲苯磺酸和三氟乙酸)和無機酸(即鹽酸、硫酸和硝酸)。
堿可以選自常規(guī)的堿，例如堿金屬醇化物(例如NaOEt、NaOMe)。
溶劑可以選自任意一種不干擾環(huán)化反應(yīng)者，例如CH2Cl2、THF、CH3CN、DMF、醇(甲醇、乙醇等)或其混合物。反應(yīng)在0℃至溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選為50℃至100℃。
化合物(II)的環(huán)化作用還可以在縮合劑的存在下進行，有或沒有堿均可，有或沒有適合的溶劑均可?？s合劑可以選自SOCl2和能夠用于肽合成的常規(guī)縮合劑，例如BOP-Cl、BOP試劑、DCC、EDC或CDI。
堿可以選自有機堿(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、堿金屬氫化物(例如NaH、LiH)、堿金屬碳酸鹽(例如Na2CO3、K2CO3)、堿金屬碳酸氫鹽(例如NaHCO3、KHCO3)、堿金屬氨基化物(例如NaNH2)、堿金屬醇化物(例如NaOMe、KOMe)、C1-6烷基堿金屬鹽(例如n-BuLi、t-BuLi)、堿金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH)、堿土金屬氫氧化物(例如Ba(OH)2)等。
溶劑可以選自任意一種不干擾環(huán)化反應(yīng)者，例如CH2Cl2、THF、DMF或其混合物。反應(yīng)在0℃至溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選為室溫。
這種方法中，在環(huán)化反應(yīng)之前，化合物(II)中的任意官能團都可以用常規(guī)的保護基團加以保護?？梢栽诃h(huán)化作用之后除去保護基團，常規(guī)方法因所要除去的保護基團而異，例如堿或酸水解、酸處理和催化還原。方法B所需化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以這樣制備(1)使式(III)化合物 其中各符號定義同上，與式(IV)化合物反應(yīng)R-(K)o-L (IV)其中L是離去基團，其他符號定義同上，和(2)如果需要的話，通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化所得化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽。
離去基團L可以選自常規(guī)的離去基團，例如鹵原子(例如氯、溴、碘)、烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)和芳基磺酰氧基(例如對-甲苯磺酰氧基)。
縮合反應(yīng)可以在堿的存在下、在適合的溶劑中進行。
堿可以選自常規(guī)的堿，例如堿金屬氫化物(即NaH、KH)、堿金屬醇化物(即NaOMe、NaOEt)和堿金屬氨基化物(即NaNH2、LDA、KHMDS)。
溶劑可以選自任意一種不干擾縮合反應(yīng)者，例如DME、THF、DMF、HMPA或其混合物。反應(yīng)可以在-78℃至室溫的溫度下進行。
這種方法中，如果必要的話，化合物(III)和化合物(IV)中的任意官能團都可以在縮合反應(yīng)之前用常規(guī)的保護基團加以保護。可以在縮合作用之后除去保護基團，常規(guī)方法因所要除去的保護基團而異，例如堿或酸水解、酸處理和催化還原。
方法C所需化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以這樣制備(1)使式(V)化合物 其中各符號定義同上，與式(VI)化合物反應(yīng) 其中各符號定義同上，和(2)如果需要的話，通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化所得化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽。
離去基團可以選自常規(guī)的離去基團，例如在方法B中提到的那些。
縮合反應(yīng)可以在堿的存在下、在適合的溶劑中進行。
堿可以選自常規(guī)的堿，例如堿金屬氫化物(即aH、KH)、堿金屬醇化物(即NaOMe、NaOEt)和堿金屬氨基化物(即NaNH2、LDA、KHMDS)。
溶劑可以選自任意一種不干擾縮合反應(yīng)者，例如DME、THF、DMF、HMPA或其混合物。反應(yīng)在-78℃至室溫的溫度下進行。
這種方法中，如果必要的話，化合物(V)和化合物(VI)中的任意官能團都可以在縮合反應(yīng)之前用常規(guī)的保護基團加以保護。可以在縮合作用之后除去保護基團，常規(guī)方法因所要除去的保護基團而異，例如堿或酸水解、酸處理和催化還原。
方法D在所需化合物(I)中，其中K是-CH(OH)-、-C(＝O)-或-CF2-的化合物(I)可以按照下列方法制備。 (各符號定義同上。)步驟1在所需的化合物(I)中，使化合物(III)與式(VII)化合物反應(yīng)可以制備化合物(I-E)R-CHO (VII)其中的R定義同上。
反應(yīng)可以通過羥醛反應(yīng)進行。例如，反應(yīng)可以在堿的存在下(例如LDA、KHMDS、n-BuLi、NaH、KH、MeONa)、在適合的溶劑中(THF、DMF、MeOH)、在-78℃至室溫的溫度下進行。
步驟2在所需的化合物(I)中，氧化化合物(I-E)可以制備化合物(I-F)。
氧化反應(yīng)可以通過常規(guī)方法進行。例如，氧化反應(yīng)可以這樣進行在0℃至50℃的溫度下，在適合的溶劑中(例如CH2Cl2、甲苯)，使化合物(I-E)與氧化劑(例如PCC、PDC、“Dess-Martin Periodinane”試劑)反應(yīng)。
步驟3在所需的化合物(I)中，鹵化化合物(I-F)可以制備化合物(I-G)。
鹵化反應(yīng)可以這樣進行在0℃至50℃的溫度下，在適合的溶劑中(例如CCl4)，使步驟2化合物與鹵化劑反應(yīng)(例如三氟化(二乙氨基)硫)。
本發(fā)明化合物(I)可以按照下列流程1至6彼此轉(zhuǎn)化。流程1 (流程1中，T是-O-、-S-、-NBoc-、-CH＝CH-或-CH＝N-，R9是H、CN、COCH3或CHO，其他符號定義同上。)偶聯(lián)化合物(I-b)與化合物(VIII)可以制備化合物(I-a)。
偶聯(lián)反應(yīng)可以通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)方法進行，例如Suzuki偶聯(lián)法。Suzuki偶聯(lián)法的參考文獻是(a)Suzuki等，Synth.Commun.(合成通訊)1981，11，513；(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.(純粹與應(yīng)用化學(xué))1985，57，1749-1758；(c)Suzuki等，Chem.Rev.(化學(xué)評論)1995，95，2457-2483；(d)Shieh等，J.Org.Chem.(有機化學(xué)雜志)1992，57，379-381；(e)Martin等，Acta ChemicaScandinavica(斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報)1993，47，221-230。
例如，偶聯(lián)反應(yīng)可以在適合的溶劑中、在Pd催化劑和堿的存在下進行。
作為Pd催化劑，可以優(yōu)選地使用Pd(PPh3)4。堿可以選自常規(guī)的無機堿，例如K2CO3和Na2CO3。溶劑可以選自任意一種不干擾偶聯(lián)反應(yīng)者，例如甲苯、DME、DMF、H2O或其混合物。偶聯(lián)反應(yīng)例如可以在室溫至100℃的溫度下進行，優(yōu)選為80℃至100℃。
其中T是NBOC的化合物(I-a)可以轉(zhuǎn)化為其中T＝NH的化合物，后者可以進一步轉(zhuǎn)化為NR”(其中的R”是C1-6烷基、C1-6烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、C2-7烷酰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、C2-7烷?；蛇x地例如被氨基或羧基取代)或CONHR(其中的R可以是C1-6烷基、芳基，所述C1-6烷基和芳基可以是被取代的)。BOC基團的除去可以在適合的溶劑中通過常規(guī)方法進行(例如酸(TFA)處理)。從NH到NR”的轉(zhuǎn)化可以這樣進行在堿(例如NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaH)的存在下，在適合的溶劑(例如CH2Cl2、THF、DMF、甲苯)中，化合物(I-a)與適當(dāng)鹵化物進行縮合反應(yīng)，鹵化物例如C1-6烷基鹵、C1-6烷基磺酰鹵、芳基磺酰鹵、雜芳基磺酰鹵、C2-7烷酰鹵。反應(yīng)可以在0℃至100℃的溫度下進行。
流程2 (流程2中，各符號定義同上。)步驟1還原化合物(I-a1)可以制備化合物(I-c)。還原作用可以通過常規(guī)方法進行，例如在適合的溶劑中使化合物(I-a1)與NaBH4反應(yīng)。溶劑可以選自任意一種不干擾還原作用者，例如甲苯、DME、THF、Et2O或其混合物。反應(yīng)可以在-78℃至50℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃至室溫。
步驟2通過化合物(I-c)的胺化作用可以制備化合物(I-d)。胺化作用可以通過常規(guī)方法進行，例如1)在適合的溶劑中用鹵化劑鹵化化合物(I-c)，和2)在適合的溶劑中使所得鹵化化合物與所需的胺反應(yīng)，有或沒有堿均可。在化合物(I-c)與鹵化劑的鹵化作用中，鹵化劑可以選自常規(guī)的鹵化劑，例如亞硫酰氯。溶劑可以選自任意一種不干擾鹵化作用者，例如甲苯、CH2Cl2、THF、Et2O或其混合物。反應(yīng)可以在-78℃至50℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃至室溫。在所得鹵化化合物與胺的反應(yīng)中，堿可以選自常規(guī)的無機堿(即NaHCO3、K2CO3)和有機堿(即吡啶、Et3N、N，N-二甲基苯胺、i-Pr2NEt)。溶劑可以選自任意一種不干擾反應(yīng)者，例如甲苯、DMF、CH2Cl2、DME、THF、Et2O或其混合物。反應(yīng)可以在-78℃至50℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃至室溫。
流程3 (流程3中，各符號定義同上。)步驟1通過化合物(I-a1)的氧化性酯化作用可以制備化合物(I-e)。反應(yīng)可以通過常規(guī)方法進行，例如在適合的溶劑中，在堿金屬氰化物(例如NaCN)、MeOH和酸的存在下，使化合物(I-a1)與氧化劑反應(yīng)，例如MnO2。作為酸，可以優(yōu)選地使用乙酸。溶劑可以選自任意一種不干擾反應(yīng)者，例如MeOH、AcOH、H2O或其混合物。反應(yīng)可以在0℃至50℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃至室溫。
步驟2水解化合物(I-e)可以制備化合物(I-f)。水解作用可以通過平常的方法進行，例如在適合的溶劑中將化合物(I-e)用堿處理。堿可以選自常規(guī)的無機堿，例如LiOH、NaOH和KOH。溶劑可以選自任意一種不干擾水解反應(yīng)者，例如THF、MeOH、EtOH、H2O或其混合物。反應(yīng)可以在-78℃至50℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃至室溫。
步驟3通過化合物(I-f)的酰胺化作用可以制備化合物(I-g)。酰胺化作用可以通過平常的方法進行。例如，化合物(I-g)可以這樣制備1)使化合物(I-f)與鹵化劑反應(yīng)，和2)在適合的溶劑中，在有或沒有堿的存在下，使所得酰氯化合物與所需的胺反應(yīng)?；衔?I-f)與鹵化劑的反應(yīng)可以在回流溫度下進行。鹵化劑可以選自常規(guī)的鹵化劑，例如亞硫酰氯。在酰氯化合物與胺的反應(yīng)中，堿可以選自常規(guī)的無機堿，例如K2CO3、Na2CO3和NaHCO3，和常規(guī)的有機堿，例如吡啶、Et3N、i-Pr2NEt、苯胺、N，N-二甲基苯胺。溶劑可以選自任意一種不干擾偶聯(lián)反應(yīng)者，例如甲苯、CH2Cl2、THF、Et2O、H2O或其混合物。反應(yīng)可以在-78℃至50℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃至室溫。
流程4 (流程4中，R10是C1-6烷基，其他符號定義同上。)步驟1化合物(I-h)可以這樣制備使化合物(I-a1)與常規(guī)的維蒂希試劑Ph3P＝CHCO2R10反應(yīng)。溶劑可以選自任意一種不干擾偶聯(lián)反應(yīng)者，例如甲苯、DMSO、DMF、THF、Et2O或其混合物。維蒂希反應(yīng)可以在0℃至150℃的溫度下進行，優(yōu)選為室溫至120℃。
步驟2還原化合物(I-h)可以制備化合物(I-i)。還原作用可以通過平常的方法進行，例如在適合的溶劑中，在NiCl2的存在下，將化合物(I-h)用還原劑處理，例如NaBH4。溶劑可以選自任意一種不干擾還原反應(yīng)者，例如MeOH、EtOH、AcOH、THF、Et2O、H2O或其混合物。反應(yīng)可以在-78℃至50℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃至室溫。
步驟3水解化合物(I-i)可以制備化合物(I-j)。水解作用可以按照與流程3步驟2所述相似的方法進行。
步驟4通過化合物(I-j)的酰胺化作用可以制備化合物(I-k)。酰胺化作用可以按照與流程3步驟3所述相似的方法進行。
流程5 (流程5中，X1是鹵素，其他符號定義同上。)在化合物(I)中，化合物(I-m)和化合物(I-n)可以通過包含下列步驟的方法制備1)水解化合物(I-1)，2)使所得化合物與常規(guī)的鹵化劑反應(yīng)，例如亞硫酰氯，和3)使所得環(huán)化酰氯化合物與H2O或所需的胺反應(yīng)。這些步驟1至3可以按照與流程3步驟2和3所述相似的方法進行。
從化合物(I-1)制備化合物(I-n)的替代方法包含下列步驟1)水解化合物(I-1)，和2)在縮合劑存在下，環(huán)化所得二酸，然后用所需的胺處理。
水解作用可以如流程3步驟2所述進行。環(huán)化反應(yīng)可以在縮合劑的存在下進行，有或沒有堿均可，有或沒有適合的溶劑均可?？s合劑可以選自任意一種能夠用于常規(guī)酰胺鍵合成者，例如BOP-Cl、BOP試劑、DCC、EDC或CDI，優(yōu)選為EDC。
堿可以選自有機堿(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、堿金屬氫化物(例如NaH、LiH)、堿金屬碳酸鹽(例如Na2CO3、K2CO3)、堿金屬碳酸氫鹽(例如NaHCO3、KHCO3)、堿金屬氨基化物(例如NaNH2)、堿金屬醇化物(例如NaOMe、KOMe)、低級烷基堿金屬鹽(例如n-BuLi、t-BuLi)、堿金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH)、堿土金屬氫氧化物(例如Ba(OH)2)等。
溶劑可以選自任意一種不干擾縮合反應(yīng)者，例如CH2Cl2、THF、DMF或其混合物。反應(yīng)在0℃至室溫的溫度下進行，優(yōu)選為室溫。
流程6 (流程6中，各符號定義同上。)在所需的化合物(I)中，化合物(I-p)、(I-q)或(I-r)可以這樣從化合物(I-o)制備1)除去COR41基團，和2)酰化、磺酰化或烷基化所得化合物(I-s)。
步驟1除去反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，根據(jù)所要除去的基團的類型加以選擇，例如1)在氫氣氛下使用催化劑、例如鈀/活性碳進行催化還原，2)用酸處理，例如鹽酸或TFA，在室溫下進行或者在有機溶劑中加熱，例如CH2Cl2、THF、MeOH、EtOH和MeCN，或者沒有有機溶劑。
步驟2?；饔猛ㄟ^化合物(I-s)的N-酰化作用可以制備化合物(I-p)(B是-N(COR41)-、-N(CONHR5)-或-N(CSNHR5)-)。N-?；磻?yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，使用1)?；瘎?，例如C2-7烷酰鹵、C1-7鏈烷酸酐、鹵代甲酸C1-6烷基酯(例如氯甲酸C1-6烷基酯)、芳基羰基鹵、異氰酸氯磺?；?、異氰酸C1-6烷基酯、異硫氰酸C1-6烷基酯、異氰酸芳基酯或異氰酸酯，或2)縮合劑(例如CDI、硫代CDI)和所需的胺或醇。N-?；饔每梢栽?℃至100℃的溫度下(優(yōu)選為室溫至90℃)、在有或沒有堿的存在下(例如DIEA、DMAP、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3)、在有機溶劑中(例如THF、CH3CN、CH2Cl2、DMF、甲苯、丙酮及其混合物)進行。
磺酰化作用通過化合物(I-s)的N-磺?；饔每梢灾苽浠衔?I-q)(B是-N(SO2R5)-)。N-磺?；磻?yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯、丙酮及其混合物)，在0℃至室溫的溫度下(優(yōu)選為室溫)，在堿的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3)，使用所需的C1-6烷基磺酰鹵或芳基磺酰鹵。
烷基化作用通過化合物(I-s)的還原烷基化作用可以制備化合物(I-r)(B是-N(R1)-，R1是C1-6烷基)。還原性烷基化作用可以通過常規(guī)的方法進行，例如在有機溶劑中(例如MeOH、EtOH、THF、二噁烷、H2O或其混合物)，在室溫下，使用醛(例如甲醛、乙醛)、還原劑(例如氰基硼氫化鈉、NaBH4)和酸(例如HCl)。
根據(jù)其取代基的類型，本發(fā)明的所需化合物(I)還可以按照下列方法之一彼此轉(zhuǎn)化。
方法A羥基的?；?A-1)通過其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是羥基的化合物(I)的酰化作用可以制備其中相應(yīng)的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的C2-7烷酰氧基的化合物(I)。?；饔每梢赃@樣進行在適合的溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在室溫至50℃的溫度下，在堿的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)，使用可以被取代的C2-7烷酰鹵。
(A-2)通過其中B是-CH(OH)-的化合物(I)的?；饔每梢灾苽淦渲蠦是-CH(OCOR5)-的化合物(I)。?；磻?yīng)可以這樣進行在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在0℃至50℃的溫度下，在堿的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)，使用R5COCl。
方法B維蒂希反應(yīng)通過其中B是-C(＝O)-的化合物(I)的維蒂希反應(yīng)可以制備其中B是-C(R1)(R2)-且R1和R2彼此在其末端結(jié)合形成被C1-6烷氧羰基取代的亞甲基的化合物(I)。維蒂希反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，在有機溶劑中(例如甲苯、THF)，在50℃至100℃的溫度下，使用維蒂希試劑，例如(三苯基膦亞基)乙酸C1-6烷基酯。
方法C疊氮化作用從其中B是-CH(OH)-的化合物(I)可以制備其中B是-CH(N3)-的化合物(I)。這種方法包含下列步驟1)轉(zhuǎn)化羥基為消去基團，例如甲磺酰氧基和甲苯磺?；?，和2)使步驟-1化合物與堿金屬疊氮化物反應(yīng)。步驟-1可以這樣進行，在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在0℃至50℃的溫度下，在堿的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)，使其中B是-CH(OH)-的化合物(I)與甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反應(yīng)。步驟-2可以在0℃至100℃的溫度下、在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)反應(yīng)。
方法D疊氮基的還原作用還原其中B是-CH(N3)-的化合物(I)可以制備其中B是-CH(NH2)-的化合物(I)。還原作用可以通過化學(xué)還原作用進行，在有機溶劑(例如MeOH、EtOH、AcOH)、水或其混合物中，在0℃至50℃的溫度下，使用金屬和無機酸(例如Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Zn/AcOH等)。還原反應(yīng)可以在0℃至100℃的溫度下、在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)進行。另外，還原還可在用催化氫化條件下進行(例如H2/Pd-C)。還原反應(yīng)可以在室溫下、在有機溶劑中(例如EtOAc、THF、EtOH)進行。
方法E氨基的?；饔?E-1)通過其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是氨基的化合物(I)的?；饔每梢灾苽淦渲邢鄳?yīng)的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的C2-7烷酰氨基的化合物(I)。?；饔每梢酝ㄟ^如流程6步驟2所述平常的方法進行。
(E-2)通過其中B是-CH(NH2)-和/或R具有NH2作為取代基的化合物(I)的N-?；饔每梢灾苽淦渲蠦是-CH(NHCOR41)-、-CH(NHCONR3R6)-或-CH(NHCSNR3R6)-和/或R具有NHCOR41作為取代基的化合物(I)。
N-?；饔每梢赃@樣進行使用1)酰化劑(例如R41COCl、R3R6NCO、R3R6NCS)，或2)縮合劑(例如CDI、EDC)和所需的酸(例如R41COOH)。反應(yīng)可以通過如流程6步驟2所述平常的方法進行。
方法F氨基的磺?；饔?F-1)通過其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是氨基的化合物(I)的磺?；饔每梢灾苽淦渲邢鄳?yīng)的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的C1-6烷基磺酰氨基的化合物(I)?；酋；饔每梢酝ㄟ^如流程6步驟2所述平常的方法進行。
(F-2)通過其中B是-CH(NH2)-和/或R具有NH2作為取代基的化合物(I)的N-磺?；饔每梢灾苽淦渲蠦是-CH(NHSO2R5)-和/或R具有NHSO2R5作為取代基的化合物(I)。N-磺?；磻?yīng)可以通過如流程6步驟2所述平常的方法進行。
方法G氧代基團的制備氧化其中B是-CH(OH)-的化合物(I)可以制備其中B是-C(＝O)-的化合物(I)。氧化作用可以在氧化劑的存在下(例如PDC、PCC、Swern試劑和MnO2)、在-78℃至50℃的溫度下、在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)進行。
方法H疊氮基的消去作用通過連接在與B相鄰的碳原子上的N3和氫的β-消去作用，可以從其中B是-CH(N3)-的化合物(I)制備其中B是-CH＝CH-的化合物(I)。消去反應(yīng)可以通過平常的方式進行，優(yōu)選地在堿的存在下，在0℃至50℃的溫度下，在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)進行。
方法I硝基的還原作用通過其中R具有NO2作為取代基的化合物(I)的還原作用可以制備其中R具有NH2作為取代基的化合物(I)。還原反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行。這樣的方法例如可以選自1)在有機溶劑中(例如甲醇、H2O或其混合物)，在室溫下，在氫氣氛下，使用催化劑(例如阮內(nèi)鎳和鈀/活性碳)進行催化還原，2)使用金屬和無機酸(例如Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl)進行化學(xué)還原，或3)在0℃至80℃的溫度下，在適合的溶劑中(例如甲醇、乙醇、H2O或其混合物)或者沒有溶劑，用還原劑(例如Na2S2O4)還原。
方法J甲氧基的脫甲基化作用通過其中Z或Z1是甲氧基和/或R具有甲氧基作為取代基的化合物(I)的脫甲基化作用可以制備通過其中Z或Z1是羥基和/或R具有羥基作為取代基的化合物(I)。脫甲基化反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，例如在適合的溶劑(例如AcOH、水)中，在-78℃至50℃的溫度下，用BBr3或HBr處理進行甲氧基的脫甲基化。
方法K被保護羧基的去保護作用通過其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是C1-6烷氧基羧基或具有C1-6烷氧基羧基的化合物(I)的水解作用可以制備其中相應(yīng)的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是羧基或具有羧基的化合物(I)。水解作用可以通過常規(guī)的方法進行，例如在有機溶劑中(例如MeOH、EtOH或THF)或者沒有有機溶劑，在室溫下，使用堿(例如NaOH、LiOH、KOH)或酸(例如氫氯酸)進行水解并用酸(例如TFA)處理。
方法L羥基的烷基化作用(L-1)通過其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是羥基的化合物(I)的烷基化作用可以制備其中相應(yīng)的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的C1-6烷氧基的化合物(I)。烷基化反應(yīng)可以這樣進行在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在室溫至50℃的溫度下，在堿的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO2、Cs2CO3)，使用可以被取代的鹵代C1-6烷烴(例如甲基碘、芐基溴)。
烷基化反應(yīng)還可以利用常規(guī)的烷基化方法進行，例如Mitsunobu反應(yīng)(關(guān)于Mitsunobu反應(yīng)的參考文獻(a)Mitsunobu，Synthesis(合成)，1-28，(1981)；(b)Hughes，Organic Reactions(有機反應(yīng))，42，335(1992)；(c)Mitsuhashi等，J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會志)，94，26(1972))。
(L-2)通過其中B是-CH(OH)-的化合物(I)的烷基化作用可以制備其中B是-CH(OR3)-且R3是可以被取代的C1-6烷基的化合物(I)。烷基化反應(yīng)可以這樣進行在有機溶劑中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在室溫至50℃的溫度下，在堿的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)，使用可以被取代的C1-6烷基鹵。烷基化反應(yīng)還可以通過常規(guī)的烷基化方法進行，例如Mitsunobu反應(yīng)。
方法M羧基向氨甲?；霓D(zhuǎn)化(M-1)縮合其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是羧基的化合物(I)與取代或未取代的胺可以制備其中相應(yīng)的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的氨甲?；幕衔?I)。
縮合反應(yīng)可以通過用于平常肽合成的常規(guī)方法進行?；衔?I)與取代或未取代的胺的縮合反應(yīng)在縮合劑的存在下進行，有或沒有堿的存在均可，有或沒有適合的溶劑均可?？s合劑可以選自任意一種能夠用于常規(guī)酰胺鍵合成者，例如BOP-Cl、BOP試劑、DCC、EDC或CDI。
堿可以選自有機堿(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、堿金屬氫化物(例如NaH、LiH)、堿金屬碳酸鹽(例如Na2CO3、K2CO3)、堿金屬碳酸氫鹽(例如NaHCO3、KHCO3)、堿金屬氨基化物(例如NaNH2)、堿金屬醇化物(例如NaOMe、KOMe)、低級烷基堿金屬鹽(例如n-BuLi、t-BuLi)、堿金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH)、堿土金屬氫氧化物(例如Ba(OH)2)等。
溶劑可以選自任意一種不干擾縮合反應(yīng)者，例如CH2Cl2、THF、DMF或其混合物。反應(yīng)在0℃至室溫的溫度下進行，優(yōu)選為室溫。
進行取代或未取代的胺與化合物(I)的反應(yīng)性衍生物、例如與酰鹵(例如酰氯)、反應(yīng)性酯(例如對-硝基苯酚的酯)、其酸酐、與其他羧酸的混合酸酐(例如與乙酸的混合酸酐)等的縮合反應(yīng)有或沒有堿的存在均可，有或沒有溶劑均可。
堿可以選自有機堿(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、堿金屬氫化物(例如NaH、LiH)、堿金屬碳酸鹽(例如Na2CO3、K2CO3)、堿金屬碳酸氫鹽(例如NaHCO3、KHCO3)、堿金屬氨基化物(例如NaNH2)、堿金屬醇化物(例如NaOMe、KOMe)、低級烷基堿金屬鹽(例如n-BuLi、t-BuLi)、堿金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH)、堿土金屬氫氧化物(例如Ba(OH)2)等。
溶劑可以選自任意一種不干擾縮合反應(yīng)者，例如CH2Cl2、C2H4Cl2、Et2O、THF、DMF、CH3CN、DMSO、苯、甲苯或其混合物。反應(yīng)在-30℃至100℃的溫度下進行。
(M-2)縮合其中Z或Z1是羧基的化合物(I)與NHR3R6可以制備其中Z或Z1是COR42且R42是NR3R6的化合物(I)。
縮合反應(yīng)可以通過如(M-1)所述常規(guī)的方法進行。
(M-3)縮合其中R具有羧基作為取代基的化合物(I)與α-氨基酸可以制備其中R具有-C(＝O)-(α-氨基酸殘基)作為其取代基的化合物(I)。
縮合反應(yīng)可以通過如(M-1)所述常規(guī)的方法進行。
方法N鹵原子向芳基或雜芳基的轉(zhuǎn)化其中X和Y是可以被取代的芳基或可以被取代的雜芳基的化合物(I)可以這樣制備利用常規(guī)的芳基偶聯(lián)方法，例如Suzuki偶聯(lián)法，使其中X和Y是鹵素的化合物(I)與(取代或未取代的芳基)硼酸或(取代或未取代的雜芳基)硼酸反應(yīng)。偶聯(lián)反應(yīng)可以按照與流程1所述類似的方法進行。
方法O硫原子的氧化作用(O-1)其中B是-SO-或-SO2-的化合物(I)可以這樣制備在室溫或冷卻下，在適合的溶劑中(例如CH2Cl2)，將其中B是-S-的化合物(I)用氧化劑氧化，例如過酸(例如mCPBA、H2O2、AcOOH、PhCOOOH)。
(O-2)氧化其中R具有C1-6烷硫基作為其取代基的化合物(I)可以制備其中R具有C1-6烷基亞磺?；駽1-6烷基磺酰基作為其取代基的化合物(I)。氧化作用可以按照與上述方法(O-1)所述類似的方式進行。
方法P吡咯基的?；饔?P-1)通過其中X和/或Y是未取代的吡咯基的化合物(I)的甲酰化作用可以制備其中X和/或Y是甲?；〈倪量┗幕衔?I)。甲?；饔每梢酝ㄟ^常規(guī)的方法進行，例如在0℃至50℃的溫度下，優(yōu)選為室溫，在適合的溶劑中(例如DMF)，使用Vilsmeier試劑(DMF-POCl3)。
(P-2)通過其中R1是未取代的吡咯基的化合物(I)的?；饔每梢灾苽淦渲蠷1是低級烷?；〈倪量┗?所述低級烷?；梢员畸u素取代)的化合物(I)。酰化作用可以這樣進行在0℃至50℃的溫度下，優(yōu)選為室溫，在適合的溶劑中(例如CH2Cl2、CCl4)，在有或沒有Lewis酸的存在下(例如SnCl2、TiCl4、AlCl3)，使化合物(I)與所需的低級烷酰鹵(例如乙酰氯)或所需的低級鏈烷酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐)反應(yīng)。
方法Q鹵素的胺化作用通過其中X和/或Y是鹵素的化合物(I)與胺化合物HNR3R6的胺化作用可以制備其中X和/或Y是NR3R6的化合物(I)。胺化作用可以在適合的溶劑中(例如THF、甲苯、DMF)或者沒有溶劑、在密封的反應(yīng)管內(nèi)、在50℃至150℃的溫度下進行。
方法R氧代基團的鹵化作用鹵化其中B是-C(＝O)-的化合物(I)可以制備其中B是-CF2-的化合物(I)。鹵化作用可以這樣進行在0℃至50℃的溫度下，優(yōu)選為室溫，在適合的溶劑中，例如鹵代甲烷(例如CH2Cl2)，使用鹵化劑(例如三氟化(二乙氨基)硫)。
方法SCN基向四唑基的轉(zhuǎn)化其中R是四唑基取代的芳基或四唑基取代的雜芳基的化合物(I)可以這樣制備使其中R是氰基取代的芳基或氰基取代的雜芳基的化合物(I)與堿金屬疊氮化物(例如NaN3)反應(yīng)。反應(yīng)可以在適合的溶劑中(例如DMF、DMSO、甲苯)、在50℃至150℃的溫度下反應(yīng)。
方法TCN基向脒基的轉(zhuǎn)化其中R是脒基取代的芳基或脒基取代的雜芳基的化合物(I)可以這樣制備1)醇解其中R是氰基取代的芳基或氰基取代的雜芳基的化合物(I)，和2)使所得酯與氨反應(yīng)。醇解作用(步驟1)可以在酸的存在下(例如HCl)、在適合的醇中(例如MeOH、EtOH)、在50℃至150℃的溫度下(優(yōu)選為室溫)進行。所得酯與氨的反應(yīng)(步驟2)可以在適合的溶劑中(例如MeOH、EtOH)、在50℃至150℃的溫度下(優(yōu)選為室溫)進行。
方法U芳基或雜芳基的鹵化作用其中R是鹵代芳基或鹵代雜芳基(例如氟代苯基)的化合物(I)可以這樣制備在0℃至100℃的溫度下，在適合的溶劑中(例如CH3CN)，使其中R是芳基或雜芳基的化合物(I)與鹵化劑(例如三氟甲磺酸氟代吡啶鎓)反應(yīng)。
方法V氨基向吡咯基或二甲基吡咯基的轉(zhuǎn)化(V-1)其中B是-CH(吡咯基)-的化合物可以這樣制備在適合的溶劑中(例如乙酸)，在堿的存在下(例如NaOAc)，使其中B是-CH(NH2)-的化合物(I)與2，5-二甲氧基呋喃反應(yīng)。反應(yīng)可以在0℃至100℃的溫度下進行。
(V-2)其中B是-CH(二甲基吡咯基)-的化合物可以這樣制備在適合的溶劑中(例如EtOH、AcOH)，在酸的存在下(例如AcOH)，使其中B是-CH(NH2)-的化合物(I)與2，5-己二酮反應(yīng)。
式(II)起始化合物可以通過下列流程制備。
流程7 (流程7中，各符號定義同上。)步驟1使化合物(IX)與化合物(IV)反應(yīng)可以制備化合物(X)。反應(yīng)可以按照與方法B所述相似的方式進行。
步驟2去保護化合物(X)可以制備化合物(XI)。去保護作用可以通過用于Boc保護的氨基的去保護作用的平常方式進行。
步驟3化合物(II)可以這樣制備使化合物(XI)與式(XII-a)化合物反應(yīng) 其中L1是離去基團，其他符號定義同上，或者與式(XII-b)化合物反應(yīng) 其中各符號定義同上。
離去基團可以選自常規(guī)的離去基團，例如鹵原子(即氯和溴)。
反應(yīng)可以在有或沒有堿的存在下進行，有或沒有溶劑均可。堿可以選自常規(guī)的無機堿，例如K2CO3、Na2CO3和NaHCO3，和常規(guī)的有機堿，例如吡啶、Et3N、iPr2EtN、苯胺和N，N-二甲基苯胺。溶劑可以選自任意一種不干擾偶聯(lián)反應(yīng)者，例如甲苯、DME、DMF、THF、CH2Cl2或其混合物。偶聯(lián)反應(yīng)例如可以在-78℃至50℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃至室溫。
其中OG是樹脂-結(jié)合的羥基的化合物(II)還可以按照下列流程制備。
流程8 (流程8中，OG2是被保護的羥基， 是樹脂聚合物，其他符號定義同上。)步驟1去保護化合物(XI-a)可以制備化合物(XIII)。去保護作用可以通過用于被保護的羧基的去保護作用的平常方式進行，例如水解。
步驟2反應(yīng)可以通過用于固相合成的常規(guī)方法進行(例如Horiki氏法，Horiki等，Chem.Lett.(化學(xué)快報)1978(2)165-168)。例如，反應(yīng)可以這樣進行在適合的溶劑，例如DMF中，在KF的存在下，加熱所得化合物與Merrifield樹脂。
步驟3Boc基團的除去可以通過與流程7步驟2所述相似的方法進行。
步驟4反應(yīng)可以通過與流程7步驟3所述相似的方法進行。
式(III)起始化合物可以按照下列流程制備。流程9 (流程9中，各符號定義同上。)步驟1使化合物(IX-b)與化合物(XII-a)或化合物(XII-b)反應(yīng)可以制備化合物(XIV)。反應(yīng)可以按照與流程6步驟3所述相似的方式進行。
步驟2環(huán)化化合物(XIV)可以制備化合物(III)。環(huán)化作用可以按照與方法A所述相似的方式進行。
起始化合物(III)還可以按照下列流程制備。
流程10 (流程10中，各符號定義同上。)使化合物(XV)與化合物(VI)反應(yīng)可以制備化合物(III)。反應(yīng)可以按照與方法C所述相似的方式進行。起始化合物(XV)可以通過常規(guī)方法制備(例如J.Med.Chem.(藥物化學(xué)雜志)，1995，38，3566)。
起始化合物(III)還可以按照下列流程制備。流程11 (流程11中，各符號定義同上。)使化合物(XV)與化合物(IV)反應(yīng)可以制備化合物(V)。反應(yīng)可以按照與方法B所述相似的方式進行。
在本說明書和權(quán)利要求書中，C1-6烷基表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等，優(yōu)選為具有1至4個碳原子者。C3-6環(huán)烷基表示具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等。C1-6烷氧基表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，優(yōu)選為具有1至4個碳原子者。C1-6烷氧基還包括具有3至6個碳原子的環(huán)烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基等。C1-6烷氧羰基表示包含具有1至6個碳原子的烷氧基和羰基的直鏈或支鏈烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基等，優(yōu)選為具有1至4個碳原子者。
C1-7烷?；硎揪哂?至7個碳原子的直鏈或支鏈烷?；?，例如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；龋瑑?yōu)選為具有1至5個碳原子者。C2-7鏈烯基表示具有2至7個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、巴豆基等，優(yōu)選為具有2至5個碳原子者?！唉?氨基酸殘基”表示從相應(yīng)α-氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、肌氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、色氨酸、半胱氨酸、組氨酸、酪氨酸、和纈氨酸)的氨基中除去氫原子所得到的氨基酸殘基。
縮寫Ac 乙?；鵄c2O 乙酸酐AcOH 乙酸AcOOH 過乙酸AcOEt 乙酸乙酯(＝EtOAc)BOC 叔丁氧羰基(＝t-Boc)BOP-Cl雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯BOP試劑 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽BSA 牛血清白蛋白CDI 1，1’-羰基二咪唑DAST 三氟化二乙氨基硫DCC 1，3-二環(huán)己基碳二亞胺DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DME 二甲氧基乙烷DMAP 4-二甲氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DIEA 二異丙基乙胺DMSO 二甲基亞砜EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et乙基EtOH 乙醇HBSS Hank氏平衡鹽溶液HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HMPA 六甲基磷酰三胺HOBT 1-羥基苯并三唑HSA 人血清白蛋白KHMDS 六甲基二硅氮化鉀(＝雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀)LDA 二異丙氨基化鋰mCPBA 間-氯過苯甲酸(＝MCPBA)Me甲基MeOH 甲醇n-Bu 正丁基PBS 磷酸鹽緩沖溶液PCC 吡啶鎓重鉻酸鹽PDC 吡啶鎓氯代鉻酸鹽Ph苯基i-Pr 異丙基t-Bu 叔丁基THF 四氫呋喃Tf三氟甲磺?；鵗FA 三氟乙酸TBDMS 叔丁基-二甲基甲硅烷基Tris 三(羥甲基)氨基甲烷下列實施例說明但不限制本發(fā)明化合物。
實施例實施例15-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(1)在-78℃下，向N-(叔丁氧羰基)脯氨酸甲酯(1.30g)的THF(20ml)溶液中加入KHMDS(1.25g)的THF(20ml)溶液。45分鐘后，在-78℃下加入4-溴芐基溴(1.59g)的THF(20ml)溶液。歷經(jīng)3小時使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌另外3小時。將混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮?？焖僦V純化(硅膠；EtOAc/己烷1∶2)得到N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴芐基)脯氨酸甲酯(0.474g)。MS(m/z)398(MH+)(2)向如上所得化合物(0.474g)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。1小時后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到2-(4-溴芐基)脯氨酸甲酯。MS(m/z)298(MH+)(3)向如上所得化合物的THF(10ml)與DIEA(2.0ml)溶液中加入異氰酸3，5-二氯苯基酯(0.50g)。在室溫下攪拌4小時后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron(HarrisonResearch))得到0.33g N-[(3，5-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-(4-溴芐基)脯氨酸甲酯。MS(m/z)485(MH+)；mp 170.9℃(4)將如上所得化合物(0.153g)溶于熱EtOH(10ml)，冷卻至0℃。在0℃下，向該溶液中加入NaOEt(0.010g)。攪拌45分鐘后，濃縮混合物。色譜純化(硅膠；15％EtOAc/己烷，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.129g)。MS(m/z)453(MH+)；mp 69.4℃實施例2(5S，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(1)向(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-羥基脯氨酸芐基酯(Williams等，J.Org.Chem.(有機化學(xué)雜志)1994，59，3612-3625)(20.75g)的乙腈(200ml)溶液中加入咪唑(4.43g)和叔丁基二甲基甲氯硅烷(14.47g)。攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)物。將殘余物再次溶于EtOAc，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將所得化合物(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)脯氨酸芐基酯(5.60g)按照與實施例1(1)所述相似的方式處理，得到(2S，4R)-N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴芐基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)脯氨酸芐基酯(4.26g)。
(2)向如上所得化合物(1.00g)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TBDMSOTf(0.58ml)。15分鐘后，將混合物用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到0.85g 2-(4-溴芐基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)脯氨酸芐基酯，為非對映異構(gòu)體混合物。MS(m/z)504(MH+)(3)按照與實施例1(3)和(4)所述相似的方法處理如上所得化合物(0.38g)，得到(5S，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。經(jīng)由快速色譜實現(xiàn)非對映異構(gòu)體(5S，7R；0.23g)與(5R，7R；0.045g)的分離，用CH2Cl2洗脫。
(4)向如上所得化合物(5S，7R；1.75g)的THF(20ml)溶液中加入HF-吡啶(65-70％，2.00ml)。攪拌過夜后，加入另外的HF-吡啶(65-70％，1.00ml)。20小時后，濃縮混合物。將殘余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到1.43g標(biāo)題化合物。MS(m/z)469(MH+)；mp 136.1℃實施例3.(5S，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-疊氮基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
(1)在0℃下，向(5S，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.81g)的CH2Cl2(5ml)與DIEA(0.50ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.19ml)。在0℃下1小時后，將混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到(5S，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲磺酰氧基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。MS(m/z)494(MH+)(2)在75℃下，向如上所得化合物的DMF(4ml)溶液中加入疊氮化鈉(0.54g)。加熱2小時后，將混合物用Et2O和水稀釋。收集有機溶液，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；2％甲醇/CH2Cl2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.82g)。MS(m/z)494(MH+)；mp 58.9℃實施例4.(5S，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氧基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5S，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.21g)的THF(5ml)溶液中加入DEAD(0.09ml)、三苯膦(0.15g)和乙酸(0.035ml)。在室溫下攪拌過夜后，濃縮混合物。色譜純化(硅膠；25％EtOAc/己烷，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.151g)。MS(m/z)511(MH+)；mp 149.8℃實施例5.(5S，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5S，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氧基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.10g)的THF(5ml)、MeOH(0.10ml)與水(0.10ml)溶液中加入2N LiOH(0.11ml)。4小時后，將混合物用乙酸(0.10ml)猝滅，濃縮。色譜純化(硅膠；4％甲醇/CH2Cl2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.0435g)。MS(m/z)469(MH+)；mp 88.3℃實施例6. 6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮從2-哌啶酸開始，通過與實施例1所述相似的方法制備標(biāo)題化合物，但是環(huán)化作用發(fā)生在用異氰酸3，5-二氯苯基酯和DIEA處理期間。MS(m/z)467(MH+)；mp 128.8℃實施例7.6-[4-(3-吡啶基)芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.360g)與3-吡啶硼酸(0.225g)的DME(20ml)溶液中加入CsF(0.615g)，將混合物用氮脫氣。10分鐘后，加入Pd(PPh3)4，將混合物在回流下加熱6小時。濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物再次溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；己烷/丙酮3/2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.172g)。MS(m/z)466(MH+)；mp 276.5℃用所需的硼酸代替3-吡啶硼酸，按照與實施例7相似的方式制備下列化合物(實施例8-11)。
表1 實施例12.6-[4-[2-(羥甲基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮在0℃下，向6-[4-(2-甲?；?苯基)芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.178mg)的THF(5ml)溶液中加入NaBH4(13.7mg)。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(167mg)。MS(m/z)477(M+-OH)實施例13 6-[4-[2-(N，N-二甲氨基甲基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-[4-[2-(羥甲基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.121g)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入SOCl2(0.15ml)。將混合物攪拌1小時，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于甲苯，蒸發(fā)，在真空下干燥。將殘余物溶于DMF(4ml)，將該溶液加入到冰冷的二甲胺(1ml，2M THF溶液)的DMF溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，用EtOAc稀釋。加入NaHCO3水溶液，分離有機層。將萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；CHCl3/MeOH 50/1至20/1，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(70mg)。轉(zhuǎn)化為HCl鹽。MS(m/z)522(MH+)實施例14 6-[4-(2-甲氧羰基苯基)芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-[4-(2-甲酰基苯基)芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.206g)的MeOH(20ml)溶液中加入NaCN(0.204g)、AcOH(0.086ml)和MnO2(活化，1.84g)，將混合物在室溫下攪拌過夜。通過C鹽過濾除去無機物，蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于EtOAc，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/2)得到標(biāo)題化合物(0.161g)。轉(zhuǎn)化為HCl鹽。MS(m/z)545(M++Na)，523(MH+)實施例15 6-[4-(2-羧基苯基)芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮將含有NaOH(0.087g)的6-[4-(2-甲氧羰基苯基)芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.141g)的MeOH/H2O(5/1ml)溶液在50℃下加熱2小時。將反應(yīng)混合物在冰中冷卻，用0.5N HCl酸化。用EtOAc萃取，萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；CHCl3/MeOH 100/1至50/1，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(114mg)。MS(m/z)53 1(M++Na)實施例16 6-[4-[2-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮將6-[4-(2-羧基苯基)芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.089g)與SOCl2(1.0ml)的混合物在100℃下加熱1小時。蒸發(fā)溶液。將殘余物溶于甲苯，在真空下蒸發(fā)和干燥。將殘余物溶于THF(4ml)，將該溶液加入到冰冷的二甲胺(1ml，2M THF溶液)的THF(1ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，用EtOAc和水稀釋。分離有機層，用0.5N HCl(10ml)、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/2至1/1，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(85mg)。MS(m/z)536(MH+)實施例17 6-[4-[2-(2-甲氧羰基乙烯基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮將6-[4-(2-甲?；交?芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.205g)與(三苯基膦亞基)乙酸甲酯(0.223g)在甲苯(5ml)中的混合物回流8小時。蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/4至1/3，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.229g)。MS(m/z)571(M++Na)實施例18 6-[4-[2-(2-甲氧羰基乙基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-[4-[2-(2-甲氧羰基乙烯基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.196g)溶液中加入NiCl2.6H2O(0.17g)。向混合物中分批加入NaBH4(0.14g)，將混合物攪拌1小時。將混合物用EtOAc和水稀釋，通過C鹽過濾。分離有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.125g)。MS(m/z)573(M++Na)實施例19 6-[4-[2-(2-羧基乙基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-[4-[2-(2-甲氧羰基乙基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.11g)的MeOH(7ml)溶液中加入NaOH水溶液(2ml，0.5N)，將混合物攪拌18小時。將反應(yīng)混合物酸化，用水稀釋，用EtOAc萃取。萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.109g)。MS(m/z)559(M++Na)實施例20 6-[4-[2-[2-(N，N-二甲基氨甲?；?乙基]苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮按照與實施例16相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)564(MH+)實施例21 5-(4-氰基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(1)向冰冷的(S)-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(1.31g)與異氰酸3，5-二氯苯基酯(1.97g)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入三乙胺(1.7ml)。將混合物攪拌3小時。用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/3)得到(S)-N-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲酰基]脯氨酸甲酯(2.27g)。mp 110-112℃；MS(m/z)339(M++Na)(2)將含有對-甲苯磺酸(0.5g)的如上所得化合物(14.3g)的甲苯(100ml)溶液回流2小時。將溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；CHCl3/MeOH 10/1)和EtOH重結(jié)晶得到8.87g(S)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。mp 169℃；MS(m/z)307(M++Na)(3)在-78℃下，向二異丙胺(0.381g)的THF(5ml)溶液中加入n-BuLi(2.2ml)的己烷溶液(1.6N)。15分鐘后，向混合物中加入如上所得化合物(0.894g)的THF(8ml)溶液。向混合物中加入HMPA(8ml)和另外的THF(8ml)。35分鐘后，加入4-(溴甲基)芐腈(0.697g)的THF(8ml)溶液，將混合物在該溫度下攪拌30分鐘。使混合物緩慢升溫至室溫，攪拌30分鐘，最后用0.5N HCl(10ml)猝滅。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.833g)。MS(m/z)422(M++Na)實施例22 5-(4-甲氧羰基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例21相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)455(M++Na)實施例23 5-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(1)向5-(4-甲氧羰基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.601g)的MeOH/H2O(20ml/4ml)溶液中加入NaOH(0.406g)，將混合物在45℃下加熱18小時。將反應(yīng)混合物冷卻，酸化，用水稀釋，用EtOAc萃取。萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘余物從EtOAc/己烷(1∶1)中重結(jié)晶，得到N-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-(4-羧基芐基)脯氨酸(0.529g)。mp 144.6℃；MS(m/z)459(M++Na)(2)將如上所得化合物(0.074g)與SOCl2(1.0ml)的混合物在100℃下加熱1小時。蒸發(fā)溶液。將殘余物溶于甲苯，在真空下蒸發(fā)和干燥。將殘余物溶于THF(4ml)，將該溶液加入到冰冷的二甲胺(1ml，2M THF溶液)的THF(1ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，用EtOAc和水稀釋。分離有機層，用0.5N HCl(10ml)、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(47mg)。MS(m/z)468(M++Na)實施例24 5-(4-羧基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮將N-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-(4-羧基芐基)脯氨酸(0.080g)與SOCl2(2.0ml)的混合物在100℃下加熱1小時。蒸發(fā)溶液。將殘余物溶于甲苯，在真空下蒸發(fā)和干燥。將殘余物溶于THF/H2O混合物(4/0.4ml)，將該溶液攪拌18小時，用EtOAc和水稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/1)得到標(biāo)題化合物(48mg)。MS(m/z)441(M++Na)實施例25 5-[4-[N-(2-羥基乙基)氨甲?；鵠芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮用2-氨基乙醇代替二甲胺，按照與實施例23相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)484(M++Na)實施例26 4-(叔丁氧羰基)-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(1)向1-芐氧羰基-4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯(2.49g)(Tet.Lett.(四面體快報)30(39)，5193-5196)的EtOH溶液中加入Pd/C(0.25g)。將溶液用氮脫氣，向混合物中通入氫氣。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌3小時。將混合物通過C鹽過濾，濃縮，得到1.15g 4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯。
(2)向如上所得化合物的THF(10ml)溶液中加入異氰酸3，5-二氯苯基酯(1.00g)。攪拌過夜后，濃縮溶液。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron)得到1-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲酰基]-4-叔丁氧羰基-2-哌嗪羧酸乙酯(1.36g)。MS(m/z)446(MH+)(3)按照與實施例1(4)相似的方式處理如上所得化合物，得到4-(叔丁氧羰基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.72g)。MS(m/z)422(M++Na)；mp 60.2℃(4)在-78℃下，向如上所得化合物(0.67g)的THF(5ml)溶液中加入LDA(1.3eq.)。在-78℃下30分鐘后，向混合物中加入4-溴芐基溴(0.57g)的THF(2ml)溶液。使反應(yīng)混合物歷經(jīng)1小時升溫至室溫。攪拌4小時后，濃縮混合物。將殘余物再次溶于EtOAc，用1N HCl、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.89g)。MS(m/z)590(M++Na)；mp79.5℃實施例27 6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向4-(叔丁氧羰基)-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.82g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TFA(0.5ml)。在1小時和2.5小時后加入另外的TFA(0.5ml)。5小時后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.63g)。MS(m/z)468(MH+)；mp 92.5℃實施例28 4-乙?；?6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.062g)的THF(2.5ml)與DIEA(0.030ml)溶液中加入乙酰氯(0.015ml)。30分鐘后，反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，溶液用NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；CH2Cl2/MeOH99/1，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.046g)。MS(m/z)510(MH+)；mp 89.6℃實施例29 4-甲基-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.072g)的甲酸(0.40ml)與水(0.10mml)溶液中加入37％甲醛(0.050ml)?；亓?小時后，反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，溶液用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(74.3mg)。MS(m/z)482(MH+)；mp 221℃實施例30 4-(叔丁氧羰基甲基)-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.11g)的THF(5ml)溶液中加入DIEA(0.1ml)和溴乙酸叔丁酯(0.06ml)。在16小時后加入另外的溴乙酸叔丁酯(0.040ml)。40小時后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用EtOAc稀釋，用水、NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/5，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.124g)。MS(m/z)582(MH+)；mp74.7℃實施例31 4-[(二甲氨基)乙?；鵠-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.085g)的THF(5ml)溶液中加入DIEA(0.1ml)、HOBt(0.57g)、EDC(0.054g)和N，N-二甲基甘氨酸(0.037g)。攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)物，殘余物用EtOAc稀釋，用水、NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；2％MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.093g)。MS(m/z)553(MH+)；mp 73.5℃實施例32 4-[2-(二乙氨基)乙基]-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮按照與實施例30相似的方式制備標(biāo)題化合物。HCl鹽MS(m/z)567(MH+)；mp 223℃實施例33 4-甲磺?；?6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.063g)的CH2Cl2(6ml)溶液中加入DIEA(0.05ml)和甲磺酰氯(0.015ml)。1小時后，濃縮混合物，經(jīng)過色譜純化(硅膠；4％MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.069g)。MS(m/z)546(MH+)；mp 229℃實施例34 4-羧甲基-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向4-(叔丁氧羰基甲基)-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.080g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TFA(0.10ml)。在3和22小時后加入另外的TFA(0.5ml)。攪拌48小時后，濃縮混合物，經(jīng)過色譜純化(硅膠；8％MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.083g)。MS(m/z)526(MH+)；mp236.5℃實施例35 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4，7-三酮(1)向1-芐氧羰基-4-氧代脯氨酸(10.61g，J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會志)，79，185(1957))的甲醇(150ml)溶液中通入HCl氣。30分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/3)得到10.26g 1-芐氧羰基-4，4-二甲氧基脯氨酸甲酯。
(2)按照與實施例1(1)所述相似的方式處理如上所得化合物，得到1-芐氧羰基-2-(4-溴芐基)-4，4-二甲氧基脯氨酸甲酯。
(3)向如上所得化合物(4.76g)的乙酸(100ml)溶液中通入HBr氣達15分鐘。攪拌過夜后，向混合物中加入Et2O。收集所得固體，加入到乙酸乙酯與NaHCO3水溶液的混合物中。有機溶液用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到2-(4-溴芐基)-4-氧代脯氨酸甲酯。
(4)按照與實施例1(3)相似的方式使如上所得化合物與異氰酸3，5-二氯苯基酯反應(yīng)，得到N-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-(4-溴芐基)-4-氧代脯氨酸甲酯。MS(m/z)499(MH+)；mp 194.2℃(5)將含有對-甲苯磺酸(10mg)的如上所得化合物(0.115g)的甲苯(4ml)溶液回流5小時，然后濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/4)得到97.6mg標(biāo)題化合物。mp 85.4℃；MS(m/z)467(MH+)實施例36 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧羰基亞甲基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例17相似的方式從5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4，7-三酮制備標(biāo)題化合物(E/Z異構(gòu)體混合物(1.2/1.0))。MS(m/z)523(MH+)；mp 74.9℃實施例37 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羧甲基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-2，4-二酮在0℃下，向5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧羰基亞甲基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.564g)的THF(4ml)與甲醇(1ml)溶液中加入2N LiOH(1.20ml)。2小時后，濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物懸浮在1N HCl中，過濾。將濾液(0.10g)的亞硫酰氯(5ml)溶液回流30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用EtOAc和水稀釋。收集有機溶液，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；4％MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)得到0.063g標(biāo)題化合物。MS(m/z)509(MH+)；mp101.5℃實施例38 (8R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-8-苯基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例1相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)530(MH+)；mp 72.4℃使用所需的異氰酸酯，按照與實施例1相似的方式制備下列化合物(實施例39-44)，其條件是用LDA代替KHMDS。
表2
實施例45 6-[4-[2-[[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基]苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(1)向6-[4-[2-(羥甲基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.318g)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.2ml)，將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，將殘余物再次溶于CH2Cl2(5ml)，再次蒸發(fā)。在真空下干燥殘余物，得到6-[4-[2-(氯甲基)苯基]芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮。
(2)向N，N-二甲基乙醇胺(0.58mg)的DMF(5ml)溶液中加入NaH(60％分散液，0.090mg)，將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入如上所得化合物的DMF(2ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在冰水中冷卻，用EtOAc/水猝滅。分離有機層，用水和鹽水洗滌。干燥，過濾，汽提，殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠；CHCl3/MeOH 50/1至30/1)得到84mg標(biāo)題化合物。將其溶于MeOH，用1N HCl/Et2O(2ml)處理。將混合物在真空下蒸發(fā)和干燥，得到88mg標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。MS(m/z)566(MH+)實施例46 (5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-疊氮基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(1)在0℃下，向(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-羥基脯氨酸芐基酯(8.96g)的CH2Cl2(100ml)與DIEA(8ml)溶液中加入甲磺酰氯(3.00ml)。1小時后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。2.5小時后，將混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。向殘余物的DMF(100ml)溶液中加入疊氮化鈉(7.80g)，放置在預(yù)加熱的油浴(75℃)中。攪拌過夜后，反應(yīng)物用水稀釋，用Et2O萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/10)得到7.70g(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-疊氮基脯氨酸芐基酯。
(2)按照與實施例26(4)所述相似的方式處理如上所得化合物(5.69g)，得到(2R，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴芐基)-4-疊氮基脯氨酸芐基酯(非對映異構(gòu)體混合物)(4.51g)。
(3)按照與實施例2(2)所述相似的方法處理如上所得化合物(1.66g)，快速色譜純化后得到(2R，4S)-2-(4-溴芐基)-4-疊氮基脯氨酸芐基酯(1.0g)和(2S，4S)-2-(4-溴芐基)-4-疊氮基脯氨酸芐基酯(0.125g)。
(4)按照與實施例1(3)和(4)所述相似的方法處理如上所得化合物(2R，4S；0.36g)，得到(5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-疊氮基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.28g)。MS(m/z)495(MH+)實施例47 (5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-疊氮基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.83g)的乙酸(20ml)溶液中加入鋅粉(0.90g)。在室溫下1小時后，濃縮混合物。將殘余物懸浮在飽和NaHCO3和EtOAc中。過濾混合物，收集有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠；CH2Cl2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.42g)。MS(m/z)468(MH+)；mp 64.4℃實施例48 (5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.103g)的THF(4ml)溶液中加入乙酸酐(0.031ml)。5小時后，濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過色譜純化(硅膠；CH2Cl2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.125g)。MS(m/z)510(MH+)；mp140.7℃實施例49 (5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲磺酰胺-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例33相似的方式制備標(biāo)題化合物MS(m/z)546(MH+)；mp 125.8℃實施例50 (5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-二甲氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例29相似的方式制備標(biāo)題化合物MS(m/z)496(MH+)；mp 54℃實施例51 5-(4-氰基芐基)-3-[3-氯-5-(1-吡咯基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
(1)向5-氯-1，3-苯二胺(2.00g)的乙酸(20ml)溶液中加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(1.8ml)。回流4小時后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物懸浮在飽和NaHCO3和EtOAc中。過濾反應(yīng)混合物，收集有機層，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/4)得到0.54g 3-氯-5-(1-吡咯基)苯胺。MS(m/z)193(MH+)(2)向如上所得化合物(0.35g)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入三氯乙酰氯(0.17g)的CH2Cl2(2ml)溶液。在室溫下45分鐘后，加入2-(4-氰基芐基)脯氨酸甲酯(0.38g)(按照與實施例1(1)和(2)相似的方式制備)的CH2Cl2(10ml)和三乙胺(2ml)溶液。攪拌過夜后，濃縮混合物。將殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron)得到0.51gN-[[3-氯-5-(1-吡咯基)苯基]氨甲酰基]-2-(4-溴芐基)脯氨酸甲酯。MS(m/z)463(MH+)(3)按照與實施例1(4)相似的方式從如上所得化合物制備標(biāo)題化合物MS(m/z)431(MH+)；mp 266.5℃實施例52 5-(4-氰基芐基)-3-[3-氯-5-(2-甲?；?1-吡咯基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮在45分鐘后向POCl3(0.1ml)與DMF(0.3ml)溶液中加入5-(4-氰基芐基)-3-[3-氯-5-(1-吡咯基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.22g)的DMF(0.5ml)溶液。在室溫下1小時后，將反應(yīng)混合物用水(2ml)稀釋，攪拌。30分鐘后，混合物用CH2Cl2和飽和NaHCO3稀釋。收集有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷1/3，Chromatotron)得到0.091g標(biāo)題化合物。MS(m/z)459(MH+)；mp 109.7℃實施例53 2-(叔丁氧羰基)-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(1)按照直接類似于Chen等(Bioorganic and Med.Chem.Lett.(生物有機與藥物化學(xué)快報)9(1999)，1587)的方法，從5-溴戊酸乙酯合成1，2-二(叔丁氧羰基)六氫噠嗪-3-羧酸乙酯。MS(m/z)381(M+Na)+(2)向新制LDA(13.2mmol)的無水THF(30ml)溶液中加入如上所得化合物(4.0g)的無水THF(20ml)溶液。將黃色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后經(jīng)由套管加入對-溴芐基溴(3.9g)的無水THF(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后歷經(jīng)2小時升溫至-20℃。升溫至室溫后，將反應(yīng)混合物與EtOAc/H2O搖動。分離有機層，水層用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。液相色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷12/88)得到1，2-二(叔丁氧羰基)-3-(4-溴芐基)六氫噠嗪-3-羧酸乙酯(2.3g)。MS(m/z)327(M-2Boc)+。
(3)將如上所得化合物溶于TFA(50％CH2Cl2溶液，30ml)，在室溫下攪拌3小時?；旌衔镉肗aHCO3洗至泡騰停止。有機層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到3-(4-溴芐基)六氫噠嗪-3-羧酸乙酯(650mg)。MS(m/z)327(M+)。
(4)在0℃下，向如上所得化合物(650mg)與三乙胺(0.32ml)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(454mg)。在0℃下5小時后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，再攪拌20小時。將混合物與EtOAc/H2O搖動，分離有機層，水層用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。液相色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷35/65)得到1-(叔丁氧羰基)-3-(4-溴芐基)六氫噠嗪-3-羧酸乙酯(580mg)。
(5)向如上所得化合物(580mg)的無水甲苯溶液中加入異氰酸3，5-二氯苯基酯(306mg)，將反應(yīng)混合物加熱至95℃。用MS監(jiān)測反應(yīng)進程(峰值出現(xiàn)在470)。在24小時和48小時加入另外兩部分異氰酸3，5-二氯苯基酯(306mg)。總計50小時后，將反應(yīng)混合物與EtOAc/H2O搖動，分離有機層，水層用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。液相色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷30/70)和從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(303mg)。MS(m/z)592(M+Na)+實施例54 6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮將2-(叔丁氧羰基)-6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(260mg)溶于TFA/CH2Cl2(50％，5ml)，在室溫下攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，再次溶于CH2Cl2(5ml)，加入DIEA(0.22ml)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，與CH2Cl2/H2O搖動。分離有機層，水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(180mg)。MS(m/z)470(M+)實施例55 3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴芐基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(固相合成) (上述流程中， 表示樹脂聚合物。)(1)將N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴芐基)脯氨酸乙酯(3.00g)、LiOH(10mmol)、THF(25ml)、MeOH(10ml)與H2O(5ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物在74℃下加熱過夜。在真空中濃縮混合物，加入水?；旌衔镉肊t2O洗滌，加入1N H2SO4使水層呈酸性。水層用EtOAc萃取。將EtOAc層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴芐基)脯氨酸(3.02g)。MS(m/z)284(MH+-t-Boc)；mp143.9℃(2)向如上所得化合物(2.45g)的DMF(100ml)溶液中加入Merrifield樹脂(4.70g)和KF(1.1g)。將所得混合物在80℃ N2下攪拌過夜。將樹脂過濾，用MeOH、H2O和CH2Cl2充分洗滌，然后在真空中干燥過夜，得到樹脂-鍵合的N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴芐基)脯氨酸(6.66g)；FTIR(cm-1)1740，1697，1397，1131，1011(3)然后使用50％TFA的CH2Cl2溶液去保護如上所得化合物，然后充分洗滌，得到樹脂-鍵合的2-(4-溴芐基)脯氨酸(6.09g)；FTIR(cm-1)1722(4)向如上所得化合物(200mg)加入異氰酸2，6-二氯-4-吡啶基酯(5當(dāng)量)的DMF溶液。在密封的容器內(nèi)，將該混合物在室溫下?lián)u動過夜。過濾混合物，將樹脂用DMF、水和MeOH洗滌，風(fēng)干，得到樹脂-鍵合的N-[(2，6-二氯-4-吡啶基)氨甲?；鵠-2-(4-溴芐基)脯氨酸。
(5)向如上所得化合物中加入DIEA(350μl)的DMF(5ml)溶液，然后將所得混合物在50℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。過濾樹脂，用MeOH洗滌，蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過反相HPLC純化(0％-70％CH3CN的水溶液梯度)得到3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴芐基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(58.0mg)。MS(m/z)456(MH+)；mp 76.3℃實施例56 8-(叔丁氧羰基)-5-(4-氰基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3，8-三氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 (1)按照Carreira等(J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會志)，1997，119，8379)的方法，從N-甲基-N-甲苯磺?；０?合成氮雜-脯氨酸衍生物4。
(2)在N2下，向氮雜-脯氨酸4(1.7g)的無水CH2Cl2(30ml)溶液中加入異氰酸3，5-二氯吡啶-4-基酯(1g)。將溶液在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，經(jīng)過色譜純化(SiO2，EtOAc/己烷25/75)得到脲5(2.2g)。MS(m/z)573(MH+)(3)向脲5(1.95g)的無水甲苯/DME(50ml/12ml)懸浮液中加入三乙胺(0.18ml)。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱18小時，然后在真空中濃縮，經(jīng)過色譜純化(SiO2，EtOAc/DCM 1/9)，得到二環(huán)衍生物6(0.95g)。MS(m/z)387(M)(4)在-78℃ N2下，向二環(huán)化合物6(0.5g)的無水THF/DMPU(8ml/1ml)溶液中加入新制LDA(1.55mmol)，得到橙色溶液。在-78℃下攪拌20分鐘后，經(jīng)由套管加入4-氰基-α-溴甲苯(382mg)的THF(5ml)溶液，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2.5小時，然后在室溫下攪拌0.5小時。加入水(30ml)和EtOAc(50ml)，搖動混合物。分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過HPLC純化(SiO2，MeCN/H2O 50/50)，得到標(biāo)題化合物(156mg)。MS(m/z)502(M+)；mp 179℃實施例57 5-(4-氰基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3，8-三氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 在-10℃下，向?qū)嵤├?6化合物(102mg)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。升溫至室溫后，將反應(yīng)混合物攪拌總計1小時，同時用TLC監(jiān)測進程。一旦耗盡原料，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心地加入DIEA(4.5ml)。2小時后，加入水(20ml)和EtOAc(30ml)，搖動混合物。然后分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過液相色譜純化(SiO2，EtOAc)，從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(62mg)。MS(m/z)402(M)；mp 187℃實施例58 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；和實施例59 (5S，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 步驟-1向L-4-反式-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽(5.25g)的THF(50ml)與DIEA(10ml)溶液中加入異氰酸2，6-二氯吡啶-4-基酯(7.00g)。攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將殘余物懸浮在CH2Cl2中，過濾白色固體，得到脲II(7.12g)。
步驟-2向上述脲衍生物II(7.12g)的CH3CN(150ml)懸液中加入咪唑(2.92g)和tBDMSCl(6.52g)。7小時后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到所需產(chǎn)物III(10.23g)。
步驟-3向上述粗脲衍生物(10.23g)的CH3CN(100ml)溶液中加入DIEA(5.0ml)，加熱回流?；亓?天后，濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過快速色譜純化(2∶98 MeOH/CH2Cl2)得到所需化合物IV(7.16g)。
步驟-4按照與實施例56步驟4所述相似的方法芐基化步驟3化合物(3.55g)，得到5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。通過快速色譜實現(xiàn)非對映體5R，7R(2.76g)與5S，7R(0.3g)的分離，用CH2Cl2洗脫。
步驟-5按照與實施例2(步驟4)所述相似的方法分別處理步驟4非對映體，得到下列化合物(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；1.86g，MS(m/z)476(MH+)，mp 52.4℃(5S，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；0.18g，MS(m/z)476(MH+)，mp 162.3℃實施例60 (5R，7R)-5-(4-氰基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例58相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)417(MH+)，mp 97.6℃實施例61 (5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮在步驟4中使用4-溴芐基溴，按照與實施例58相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)469(MH+)，mp 60.4℃實施例62 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-疊氮基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例3相似的方式，從(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制備標(biāo)題化合物，但是在步驟2中不用加熱。MS(m/z)501(MH+)，mp 139.9℃實施例63 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例47相似的方式，從(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-疊氮基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)475(MH+)，mp 150.6℃實施例64 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例48相似的方式，從(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)517(MH+)，mp 126.9℃實施例65 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(乙基脲)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.085g)的THF(5ml)溶液中加入異氰酸乙酯(25ml)。在室溫下攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過色譜純化(硅膠；98∶2 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.095g)。MS(m/z)546(MH+)，mp 227.5℃實施例66 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(3-羧基丙酰氨基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.155g)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入琥珀酸酐(0.072g)和DMAP(催化量)。4小時后，濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過色譜純化(硅膠；95∶5 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.182g)。MS(m/z)575(MH+)，mp 101.9℃實施例67 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(異煙酰氨基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.075g)的THF(5ml)溶液中加入異煙酸(0.041g)、EDC(0.050g)、HOBt(0.057g)和DIEA(0.10ml)。在室溫下攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，經(jīng)過色譜純化(硅膠；95∶5 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.103g)。MS(m/z)580(MH+)，mp 148℃實施例68 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(二甲氨基乙酰氨基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照類似于實施例67的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)580(MH+)，mp 252℃實施例69 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向?qū)嵤├?6化合物(0.12g)的THF(5ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(50μl)、EDC(0.90g)、HOBt(0.090g)和DIEA(0.10mml)。攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，經(jīng)過色譜純化(硅膠；95∶5 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.10g)。MS(m/z)657(MH+)，mp 70℃實施例70 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氧代-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.21g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入PDC(0.40g)。在24小時和96小時后加入另外的PDC(0.43g和1.19g)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用水、0.5N HCl和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，經(jīng)過色譜純化(硅膠；CH2Cl2，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.134g)。MS(m/z)474(MH+)，mp 166℃實施例71 (5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮使用(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸芐基酯作為原料，按照與實施例2相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)470(MH+)，mp113.6℃實施例72 (5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-疊氮基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例3相似的方式，從(5R，7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)495(MH+)，mp 83.4℃實施例73 (5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例47相似的方式，從(5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-疊氮基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)469(MH+)，mp 87.4℃在還原過程期間，分離到兩種消去產(chǎn)物，總收率為11％，為實施例74和實施例75的10∶1混合物。
實施例74 (5S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-2，4-二酮 實施例75 (5R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-烯-2，4-二酮 實施例76 (5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例48相似的方式，從(5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)511(MH+)，mp 156.9℃實施例77 (5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-苯甲酰胺-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向(5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.065g)的THF(5ml)溶液中加入DIEA(0.50ml)和苯甲酰氯(0.20ml)。3.5小時后，濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過色譜純化(硅膠；98∶2 CH2Cl2∶甲醇，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.073g)。MS(m/z)594(MNa+)，mp 149.6℃按照類似于實施例77的方式制備下列化合物。
表3 實施例80 (5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-(4-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例67相似的方式，從(5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)670(M-H)-，mp 112℃實施例81 (5R，7R)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-(4-羧基苯甲酰氨基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向?qū)嵤├?0(0.161g)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入TFA(1ml)。在室溫下3小時后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，經(jīng)過色譜純化(硅膠；80∶20 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.133g)。MS(m/z)614(M-H)-實施例82 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-8-氧代-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 步驟-1在-78℃下，向焦谷氨酸乙酯(4.09g)的THF溶液中加入KHMDS(12.75g)。30分鐘后，加入4-溴芐基溴(6.79g)的THF(25ml)溶液。使反應(yīng)混合物歷經(jīng)1小時升溫至室溫。在室溫下1小時后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用0.1N HCl和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，經(jīng)過色譜純化(硅膠；95∶5 CH2Cl2∶MeOH)得到芐基化衍生物(5.00g)。
步驟-2按照與實施例1(步驟3)所述相似的方法制備脲化合物。
步驟-3將如上所得化合物(0.10g)的THF(10ml)溶液用2N LiOH(0.1ml)處理。2小時后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用0.5NHCl和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到酸(0.1g)。
步驟-4向如上所得粗酸的THF(10ml)溶液中加入EDC(0.17g)、HOBt(0.11g)和DIEA(0.1ml)。攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用0.5N HCl和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，經(jīng)過色譜純化(硅膠；95∶5 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.048g)。MS(m/z)491(MNa+)，mp 229.6℃實施例83 (7S)-5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-苯基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 步驟-1向酸I(1.0g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入DIEA(0.90ml)、HOBt(0.53g)、EDC(0.83g)和MeOH(0.10ml)。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用1N HCl、NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到所需的酯II(0.97g)。
步驟-2按照與實施例26(步驟4)所述相似的方法處理上述化合物，得到化合物III的非對映體混合物。
步驟-3按照與實施例1(步驟2)相似的方式處理如上所得化合物。
步驟-4按照與實施例1(步驟3)相似的方式處理如上所得化合物。
步驟-5按照與實施例21(步驟2)相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)551(MNa+)，mp 123.5℃實施例84 5-(4-溴芐基)-3-(2-氯-6-二甲氨基-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮在密封的反應(yīng)管內(nèi)，將實施例39(0.26g)與(Me)2NH(2M THF溶液，5ml)的混合物在80℃下加熱2小時。濃縮溶液，殘余物從EtOH中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.16g)。MS(m/z)464(MH+)，mp 194.3℃實施例85 5-(4-溴芐基)-3-(2-氯-6-甲氨基-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮遵循上述方法(實施例84)，但是用甲胺代替二甲胺，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)450(MH+)按照與實施例7相似的方式，使用必要的硼酸制備下列化合物。色譜純化(SiO2，EtOAc/己烷1/1)得到單取代的二環(huán)1與二取代的二環(huán)2的混合物，進一步經(jīng)過HPLC純化(MeCN/H2O 50/50)得到各化合物 表4 實施例98 5-(4-氰基芐基)-3-[2，6-雙(2-吡咯基)-4-吡啶基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 實施例99 5-(4-氰基芐基)-3-[2-氯-6-(2-吡咯基)-4-吡啶基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 用TFA除去BOC基團，分別從實施例95和實施例96制備標(biāo)題化合物。
實施例100 6-(4-溴芐基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮 按照類似于實施例53和54的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)470(MH+)，mp 190℃(分解)按照下列流程制備實施例101-105。 實施例101 6-(4-溴芐基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-乙?；?1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮在N2下，向?qū)嵤├?00化合物(80mg)的無水THF(2ml)溶液中加入DIEA(0.073ml)，然后加入AcCl(0.024ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。加入水(10ml)和EtOAc(10ml)，搖動混合物。然后分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(71mg)。MS(m/z)513(MH+)，mp 91℃
實施例102 6-(4-溴芐基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-甲氧羰基-1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮向?qū)嵤├?00化合物(60mg)的無水THF(2ml)溶液中加入DIEA(0.044ml)、氯甲酸甲酯(0.02ml)和DMAP(催化量)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱3天，其間在24小時和48小時后再加入氯甲酸甲酯(0.1ml)。加入水(10ml)和EtOAc(10ml)，搖動混合物。分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(37mg)。MS(m/z)529(MH+)，mp 81℃實施例103 6-(4-溴芐基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-[2-(甲氧羰基)乙基]-1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮將實施例100化合物(80mg)溶于3-溴丙酸甲酯與DIEA(0.089ml)，在73℃下加熱3天。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(38mg)。MS(m/z)557(MH+)，mp157℃按照相似方式制備下列化合物。
實施例104 6-(4-溴芐基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-甲氧羰基甲基-1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮MS(m/z)543(MH+)實施例105 6-(4-溴芐基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(乙氧羰基)丁基]-1，2，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮MS(m/z)599(MH+)實施例106 5-(4-氰基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 步驟1 在0℃下，歷經(jīng)45分鐘向1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮1(500mg，J.Med.Chem.(藥物化學(xué)雜志)，1995，38，3566)、PPh3(1.2g)與3，5-二氯苯甲醇(690mg)的THF(10ml)溶液中滴加DEAD(0.7ml)。使混合物升溫至室溫，加入H2O/EtOAc(各50ml)，搖動混合物。然后分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化(SiO2；EtOAc/己烷)和從EtOH/H2O中重結(jié)晶，得到所需的N-芐基衍生物2(550mg)。MS(m/z)299(M+)步驟2按照與實施例56相似的方式進行烷基化作用，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)414(M+)；mp 124℃按照類似于實施例106的方式制備下列化合物。
實施例107 5-(4-氰基芐基)-3-[2-(3-氯苯基)乙基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 實施例108 5-(4-氰基芐基)-3-(4-吡啶基甲基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 實施例109 5-(4-溴芐基)-3-(3，4-二氯苯甲酰基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
步驟1 向1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(5.24g)的DMF(50ml)溶液中加入三乙胺(6.2ml)和tBDMSCl(6.2g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入水(30ml)和DCM/己烷(1/9，100ml)，搖動混合物。分離水相，用DCM/己烷(1/9)萃取。合并有機層，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到被保護的酰亞胺(9.9g)，無需進一步純化即可使用。按照與實施例106相似的方式進行烷基化作用，得到所需的芐基化物。
步驟2 向步驟-1化合物(100mg)與Et3N(0.054ml)的THF(2ml)溶液中加入3，4-二氯苯甲酰氯(74mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，在真空中濃縮，經(jīng)過色譜純化(硅膠；EtOAc/己烷，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(54mg)。MS(m/z)483(MH+)，mp 158℃實施例110 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-7，7-二氟-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 在塑料瓶內(nèi)，將實施例35化合物(167mg)溶于無水CH2Cl2(5ml)，加入DAST(47μl)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時，然后回流2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入10％NaHCO3(2ml)?；旌衔镉肊tOAc萃取，合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜(SiO2，己烷至2∶1己烷/EtOAc梯度洗脫)和HPLC(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)純化，得到標(biāo)題化合物(38mg)。MS(m/z)488(MH+)，mp 160.3℃實施例111 5-(4-氰基-α-羥基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 在-78℃下，向3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(5.63g)的無水THF(20ml)溶液中加入由n-BuLi(13.6ml)和二異丙胺(3.33ml)制備的LDA。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后在0℃下攪拌1小時。向該混合物中一次性加入4-氰基苯甲醛(3.64g)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫保持3小時，然后倒在1N HCl(50ml)上。混合物用EtOAc萃取，合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜(SiO2，己烷至1∶1己烷/EtOAc梯度洗脫)和HPLC(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)純化，得到標(biāo)題化合物(5.5g)。MS(m/z)416(MH+)，mp 184.4℃實施例112 5-(4-氰基苯甲酰基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 向?qū)嵤├?11化合物(3.90g)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入PCC(2.43g)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時。通過SiO2塞過濾混合物(用1∶1 CH2Cl2∶EtOAc洗滌)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過色譜(SiO2，己烷至1∶1己烷/EtOAc梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(1.97g)。MS(m/z)414(MH+)，mp 72.1℃實施例113 5-(4-氰基-α，α-二氟芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 在塑料管內(nèi)，將實施例112化合物(154mg)溶于CCl4(4ml)，用DAST(98.3μl)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌22小時。將反應(yīng)混合物用10％NaHCO3(5ml)猝滅，然后用EtOAc萃取，合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物的色譜純化(SiO2，己烷至2∶1己烷/EtOAc梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(141mg)。MS(m/z)434(MH+)，mp 66℃按照下列流程(流程12)制備實施例114-116。
流程12 實施例114 5-[4-(4-硝基苯基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程12，步驟1)按照與實施例7化合物相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)496(MH+)，mp 72-73℃實施例115 5-[4-(4-氨基苯基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程12，步驟2)將實施例114化合物(140mg)溶于EtOAc(15ml)和EtOH(5ml)。使溶液脫氣(泵/N2凈化)除去O2。加入Pd-C(5mg，5％degussa型)，向溶液中通入H2達5分鐘。將反應(yīng)混合物在H2下攪拌4.5小時。通過C鹽過濾混合物(用EtOAc洗滌)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過HPLC純化(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)466(MH+)，mp 278℃(分解)實施例116 5-[4-(4-乙酰氨基苯基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程12，步驟3)將實施例115化合物(38mg)溶于CH2Cl2(1ml)和吡啶(1ml)。向該溶液中加入Ac2O(200μl)，將反應(yīng)混合物回流15分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過色譜純化(SiO2，己烷至1∶1己烷/EtOAc梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(41mg)。MS(m/z)508(MH+)，mp 123.9℃按照與實施例116相似的方式制備下列化合物。
表5
按照類似的方式制備相應(yīng)的3-氨基苯基衍生物。表6
實施例125 5-[4-[3-(苯基硫代氨甲?；?苯基]芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
向?qū)嵤├?20化合物(100mg)的CH2Cl2(3ml)與Et3N(60μl)溶液中加入PhNCS(31μl)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用CH2Cl2稀釋，然后依次用1N HCl、鹽水和NaHCO3萃取。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜(SiO2，己烷至4∶1己烷/EtOAc梯度洗脫)和反相HPLC(18C，Waters 210×40mm，0.1N HOAc至CH3CN梯度)純化，得到標(biāo)題化合物(35mg)。MS(m/z)601(MH+)，mp 128.6℃實施例126 5-[4-[3-(苯基氨甲?；?苯基]芐基]-3-[2-氯-6-(2-吡咯基)-4-吡啶基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 向?qū)嵤├?20化合物(100mg)的CH2Cl2(3ml)與Et3N(60μl)溶液中加入PhNCO(29μl)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用CH2Cl2稀釋，然后依次用1N HCl、鹽水和NaHCO3萃取。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜純化(SiO2，己烷至4∶1己烷/EtOAc梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(95mg)。MS(m/z)585(MH+)，mp 150.2℃實施例127 5-[4-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]芐基]-3-(2-氯-6-(2-吡咯基)-4-吡啶基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 向?qū)嵤├?20化合物(100mg)的CH2Cl2(3ml)與DIEA(75μl)溶液中加入Br(CH2)3COCl(30μl)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時。將混合物用CH2Cl2稀釋，然后依次用1N HCl、鹽水和NaHCO3萃取。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜純化(SiO2，己烷至4∶1己烷/EtOAc梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(40mg)。MS(m/z)534(MH+)，mp 86.5℃實施例128 5-[4-(5-四唑基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 向?qū)嵤├?1(137mg)的DMF(3ml)溶液中加入NaN3(64.5mg)。密封反應(yīng)混合物，在140℃下加熱72小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過HPLC純化(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)得到標(biāo)題化合物(27mg)。MS(m/z)457(MH+)，mp 194.8℃實施例129 5-(4-脒基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 在0℃下，向?qū)嵤├?1(219mg)的CH3OH(10ml)溶液中通入無水HCl達15分鐘。將反應(yīng)混合物密封在壓力管內(nèi)，在室溫下攪拌48小時。蒸發(fā)溶劑，然后反復(fù)溶解和再次蒸發(fā)CH3OH，得到中間體亞氨基醚。然后將亞氨基醚用NH3/EtOH(2M，20ml)處理，再次密封，攪拌48小時。蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)過HPLC純化(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)得到標(biāo)題化合物(117mg)。MS(m/z)431(MH+)，mp 187.6℃實施例130 5-(4-氰基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例21相似的方式制備該化合物。MS(m/z)401(M+)，mp96℃按照下列流程(流程13)制備實施例131-133。流程13
實施例131 5-(4-氰基芐基)-3-(3，5-二氯-4-芐氧羰基氨基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮步驟-1向冰冷的2，6-二氯-4-硝基苯胺1(3g)的DMF(20ml)溶液中加入NaH(0.64g，60％油分散液)，將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。緩慢加入CbzCl(2.72g)，使混合物升溫至室溫，攪拌過夜。使溶液在EtOAc/H2O之間分配。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化，得到所需化合物(2.7g)。MS(m/z)475(MH+)步驟-2將上述被CBZ保護的苯胺(2.7g)溶于THF/H2O(15/10ml)。將混合物冷卻至0℃，然后加入Na2S2O4(2.0g)。將反應(yīng)溶液在0℃下攪拌3小時。溶液用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化，得到所需化合物(2.1g)。MS(m/z)445(M+)步驟-3向步驟-2化合物(2g)的二噁烷(20ml)溶液中加入三光氣(1.34g)。將反應(yīng)溶液在回流下加熱過夜。在真空下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下面的步驟。
步驟-4向冰冷的脯氨酸衍生物(化合物5，0.58g)的THF(10ml)溶液中加入步驟-3化合物(1.23g)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。使其升溫至室溫，攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在EtOAc/H2O之間分配。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(1∶1EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.34g)。MS(m/z)715(MH+)步驟-5按照與實施例1步驟-4相似的方式環(huán)化步驟-4脲化合物(260mg)，得到標(biāo)題化合物(140mg)。ESMS(m/z)549(MH+)實施例132 5-(4-氰基芐基)-3-(3，5-二氯-4-氨基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程13，步驟6)將實施例131化合物(100mg)溶于HBr(2ml，30％AcOH溶液)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。溶液用EtOAc/H2O萃取。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物(52mg)。MS(m/z)415(MH+)；mp 103℃實施例133 5-(4-氰基芐基)-3-(3，5-二氯-4-乙酰氨基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程13步驟7)向?qū)嵤├?32化合物(20mg)與DIEA(2滴)的THF(1ml)溶液中加入乙酰氯(10μl)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。使溶液在EtOAc/H2O之間分配。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)過制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物(15mg)。MS(m/z)457(MH+)按照下列流程(流程14)制備實施例134-137。
流程14
實施例134 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮步驟-1如實施例131所述將2，6-二氯-4-硝基茴香醚(2g)還原為對應(yīng)的苯胺(1.5g)。MS(m/z)192(MH+)步驟-2將上述苯胺(2.12g)與三光氣(3.28g)的二噁烷(20ml)溶液回流24小時。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下面的步驟。
步驟-3向冰冷的脯氨酸衍生物(3g)的THF(20ml)溶液中加入上述異氰酸酯(2.46g)。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫，攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在EtOAc/H2O之間分配。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(1∶1 EtOAc/己烷)，得到所需化合物(3.2g)。MS(m/z)515(MH+)步驟-4環(huán)化上述脲(1.48g)與NaOEt(0.215g)，得到標(biāo)題化合物(1.1g)。MS(m/z)483(MH+)實施例135 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程14，步驟5)將實施例134化合物(0.8g)溶于含水HBr(10ml)，使溶液回流過夜。水溶液用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(1∶1 EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.65g)。MS(m/z)469(MH+)實施例136 5-(4-溴芐基)-3-[3，5-二氯-4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程14，步驟6)向?qū)嵤├?35化合物(55mg)與K2CO3(18mg)在2ml無水DMF中的混合物中加入4-溴丁酸乙酯(28mg)，將所得混合物在80℃下加熱5小時。使溶液在EtOAc/H2O之間分配。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物(61mg)。MS(m/z)583(MH+)實施例137 5-(4-溴芐基)-3-[3，5-二氯-4-(3-羧基丙氧基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程14，步驟7、8)向?qū)嵤├?36化合物(30mg)的無水DMF(1ml)溶液中加入LiOH(15mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。使溶液在EtOAc/H2O之間分配。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮至干，得到二酸。MS(m/z)573(MH+)將干燥的二酸溶于SOCl2(1ml)，將溶液加熱至回流1小時。蒸發(fā)SOCl2。使殘余物在EtOAc/1N HCl之間分配。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備TLC純化(1∶1 EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)555(MH+)實施例138 5-(4-溴芐基)-3-[3，5-二氯-4-(芐氧基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照類似于實施例136的方式，從實施例135合成該化合物。MS(m/z)559(MH+)；mp 62℃實施例139 5-(4-氰基芐基)-3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例134相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)430(MH+)；mp 95.1℃實施例140 5-(4-溴芐基)-3-[3，5-二氯-4-(5-乙氧羰基戊氧基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例136相似的方式制備該化合物。MS(m/z)612(MH+)實施例141 5-(4-溴芐基)-3-[3，5-二氯-4-(5-羧基戊氧基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例137相似的方式制備該化合物。MS(m/z)584(MH+)實施例142 5-(4-甲氧羰基芐基)-3-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 將實施例139化合物(20mg)與HBr(5ml)水溶液的混合物在回流下加熱40分鐘。加入EtOAc，分離有機層。水層用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備TLC純化(EtOAc)。將所得物質(zhì)溶于MeOH(2ml)，加入幾滴SOCl2。將反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時。使殘余物在EtOAc與水之間分配。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)由制備TLC純化。MS(m/z)449(MH+)；mp 105.3℃實施例143 5-[4-((L)-N2-天冬酰氨基羰基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮叔丁酯 向二酸-脲(實施例23步驟-1化合物，145.1mg)的THF(10ml)與DMF(1ml)溶液中加入EDC(193mg)、HOBT(130mg)和N，N-二異丙基乙胺(300μl)。在室溫Ar下攪拌8小時后，加入L-天冬氨酸叔丁酯(116mg)。繼續(xù)攪拌過夜。使溶液在EtOAc/HCl(0.5N)之間分配。分離EtOAc層，依次用水、NaHCO3(飽和)和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化(SiO2，己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(177.8mg)。MS(m/z)589(MH+)；mp 144.2℃按照類似方式制備下列化合物。經(jīng)由叔丁酯的TFA去保護作用得到游離酸。表7
實施例155 6-(4-甲氧羰基芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮
從2-哌啶酸開始，通過與實施例21相似的方法制備該化合物。MS(m/z)447(MH+)；mp 51℃通過與實施例23相似的方法，從實施例155開始制備下列化合物。
表8
實施例159 6-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氫-2-噁唑基)芐基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮 步驟-1向?qū)嵤├?56(0.644g)加入亞硫酰氯(2ml)，將該混合物在100℃下加熱2分鐘，在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，在高真空下干燥殘余物，得到酰氯。直接用于下面的步驟(0.655g)。MS(m/z)451(MH+)步驟-2將上述酰氯(0.425g)與2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.27ml)在CH2Cl2(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，在高真空下干燥殘余物。加入亞硫酰氯(5ml)，使溶液升溫至50℃達30分鐘。蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)由HPLC純化(CH3CN/0.1N HOAc)，得到所需化合物(30mg)。MS(m/z)486(MH+)；mp 87.2℃通過與實施例26和27相似的方法合成下列化合物(實施例160-162)。
表9
實施例163 6-(4-氰基芐基)-4-(3-羧基丙?；?-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮
按照與實施例64相似的方式，從實施例162制備該化合物。MS(m/z)516(MH+)；mp 100.9℃(分解)按照與實施例69相似的方式將實施例163化合物轉(zhuǎn)化為下列化合物。
表10 實施例166 6-(4-氰基芐基)-4-二甲氨基乙?；?8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮 按照與實施例31相似的方式制備該化合物。MS(m/z)501(MH+)；HCl鹽，mp 260.8℃(分解)實施例167 6-(4-溴芐基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮雜-4-硫雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-7，9-二酮 按照與實施例26相似的方式，從噻嗪-2-羧酸開始制備該化合物。
經(jīng)由mCPBA氧化作用從實施例167得到下列化合物。
表11
通過下列方法B，按照與實施例21相似的方式制備下表化合物(表12，13和14)。
表12 表13 表14
實施例189 5-(4-甲亞磺酰基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；和實施例190 5-(4-甲磺酰基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向?qū)嵤├?79(0.15g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入MCPBA(95mg)，將該溶液在室溫下攪拌15小時。加入EtOAc，合并溶液，連續(xù)用飽和NaHCO3水和鹽水洗滌。將溶液干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)由HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
表15
按照與實施例56步驟4相似的方式制備下列化合物。
表16 實施例196 5-(4-羥基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 在攪拌下，向冰冷的實施例194化合物(1.10g)的CH2Cl2(30ml)溶液中滴加BBr3的CH2Cl2溶液(1M，8ml)。將漿液在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌另外30分鐘。將反應(yīng)混合物用水猝滅，用EtOAc稀釋。溶液依次用水、飽和NH4Cl、鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(0.96g)。mp 164.9℃；MS(m/z)393(MH+)實施例197 5-(3-氰基-4-羥基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例196相似的方式，從實施例195化合物制備該化合物。MS(m/z)417(MH+)；mp 113.5℃實施例198 5-[4-[2-(4-吡啶基)乙氧基]芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 在N2下，向?qū)嵤├?96化合物(0.15g)、Ph3P(0.22g)與4-羥乙基吡啶(0.070ml)在無水CH2Cl2(3ml)中的混合物中加入DEAD(0.15ml)。30分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)由HPLC純化，得到所需化合物(97mg)。MS(m/z)498(MH+)使用必要的羥基化合物，按照與實施例198相似的方式制備下列化合物。
表17 實施例204 5-(4-異丙氧基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 向?qū)嵤├?96(0.17g)與Cs2CO3(0.28g)的DMF(3ml)懸液中加入2-碘丙烷(0.5ml)，將混合物攪拌4小時。混合物用檸檬酸稀釋，溶液用EtOAc萃取。EtOAc層用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)由HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.13g)。MS(m/z)435(MH+)實施例205 5-(4-異丁氧基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照類似于實施例204的方式制備該化合物。MS(m/z)447(MH+)實施例206 5-(4-乙氧基-3-氟芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 向?qū)嵤├?02化合物(0.24g)的CH3CN(15ml)溶液中加入3，5-二氯-1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸鹽(0.38g)，將混合物回流30小時。濃縮混合物，經(jīng)過HPLC純化，得到所需化合物(0.094g)。MS(m/z)438(MH+)按照與實施例7相似的方式(Suzuki偶聯(lián)法)制備下列化合物。表18
實施例222 5-(3-羥甲基芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例12相似的方式制備該化合物。MS(m/z)481(MH+)；mp 77.1℃實施例223 5-[3-(1-羥基)乙基芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 在-40℃下，向?qū)嵤├?11化合物(0.4g)的THF(10ml)溶液中加入MeMgBr(1.4M THF溶液，0.7ml)，將溶液攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物升溫至0℃，用1N HCl終止反應(yīng)，用EtOAc萃取。EtOAc層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜(硅膠；己烷至50％EtOAc/己烷；Chromatotron)和HPLC(CH3CN/0.1M HOAc)純化，得到所需化合物(0.3g)。MS(m/z)517(MNa+)；mp 66.5℃實施例224 (E)-5-[3-(2-甲氧羰基)乙烯基芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例17相似的方式制備該化合物。MS(m/z)535(MH+)；mp 71.3℃按照下列流程(流程15)制備實施例225和226。
流程15 實施例225 5-(4-溴芐基)-3-[3，5-二氯-4-(叔丁氧羰基)苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程15，化合物5)步驟1將2，6-二氯-4-硝基甲苯(10g)、70％HNO3(18ml)與水(20ml)的混合物密封在彈式反應(yīng)器內(nèi)，在195℃沙浴中加熱24小時，同時攪拌。加入另外的HNO3(2ml)，將混合物在195℃下再加熱19小時。將混合物用EtOAc萃取，緩慢用飽和NaHCO3溶液處理。分離水層，酸化，用EtOAc反萃取。干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在高真空下干燥，得到所需的酸(9.9g)。MS(m/z)236(MH+)。向上述酸(6.21g)的Et2O(20ml)溶液中加入H2SO4(2ml)。在-20℃下凝結(jié)異丁烯(5ml)，加入到上述溶液中。將混合物置于彈式反應(yīng)器內(nèi)攪拌過夜。打開彈式反應(yīng)器，將混合物溶于Et2O(100ml)。用1N NaOH(100ml)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到所需的酯(6.21g)。
步驟2 如實施例131步驟-2所述將上述硝基酯(5.43g)還原為對應(yīng)的苯胺(3.87g)。ESMS(m/z)262(MH+)。將上述胺(2.25g)與三光氣(2.6g)的20ml二噁烷溶液回流24小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物無需進一步純化即可用于下面的步驟。
步驟3 向冰冷的脯氨酸衍生物(2.23g)的50ml THF溶液中加入上述異氰酸酯(2.47g)。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫，攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在EtOAc/H2O之間分配。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過色譜純化(硅膠；1∶1 EtOAc/己烷)，得到所需化合物(2.46g)。ESMS(m/z)600(MH+)步驟4將上述脲(0.5g)在室溫下用NaOEt(0.06g)的EtOH溶液水解，得到所需的酸(0.5g)。ESMS(m/z)572(MH+)。向該酸(0.092g)的CH2Cl2(10ml)漿液中加入SOCl2，將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠；3/2己烷/EtOAc，Chromatotron)，得到標(biāo)題化合物(0.09g)。MS(m/z)554(MH+)；mp 109-110℃實施例226 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯-4-羧基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程15，化合物6)將實施例225用TFA/CH2Cl2去保護，得到標(biāo)題的酸。MS(m/z)492(MH+)；mp 152℃實施例227 5-(4-溴芐基)-3-[3，5-二氯-4-(羧甲基氨甲?；?苯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 步驟-1將實施例226化合物、SOCl2與幾滴水的混合物在回流下加熱3天。將混合物在高真空下蒸發(fā)、干燥，得到所需酰氯，直接用于下面的步驟。
步驟-2向甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.35g)的THF(3ml)溶液中加入DIEA(0.13ml)。向該溶液中加入上述酰氯(0.061g)的THF(2ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)THF，殘余物用EtOAc稀釋。溶液依次用1N HCl、鹽水和水洗滌。干燥(MgSO4)，過濾，濃縮成油，經(jīng)由色譜純化(硅膠；3/2己烷/EtOAc；Chromatotron)得到所需酰胺(0.061g)。MS(m/z)611(MH+)步驟-3將上述酯溶于TFA(1ml)與CH2Cl2(1ml)的混合物，將該溶液在室溫下攪拌4小時。濃縮，殘余物經(jīng)由色譜純化(硅膠；CHCl3-CHCl3/MeOH 10％)得到標(biāo)題化合物(0.045g)。MS(m/z)555(MH+)；mp 157-158℃使用必要的氨基酸衍生物，按照相似方式制備下列實施例。
實施例228 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯-4-L-丙酰氨基羰基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 實施例229 5-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯-4-L-天冬酰氨基羰基苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 除了在步驟-1中使用LDA代替KHMDS以外，按照與實施例1相似的方式制備下列化合物。表19
實施例239 5-(3-硝基芐基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照類似方式制備該化合物。MS(m/z)421(MH+)；mp 182.8℃實施例240 5-(4-氰基芐基)-3-(2-氨基-3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 從2，4-二氯-6-硝基苯胺開始，按照與實施例131和132相似的方式制備該化合物。MS(m/z)415(MH+)；mp 122.2℃使用必要的酸，按照與實施例67相似的方式制備下列化合物。
表20
實施例250 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-甲氧羰基氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向?qū)嵤├?3化合物(0.075g)的THF(4ml)溶液中加入DIEA(0.10ml)和氯甲酸甲酯(0.020ml)。3小時后，濃縮反應(yīng)物，經(jīng)過色譜純化(硅膠；98∶2 CH2Cl2/甲醇，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.0715g)。MS(m/z)533(MH+)；mp 119.8℃實施例251 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(1-吡咯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 向?qū)嵤├?3化合物(0.25g)的乙酸(5ml)溶液中加入乙酸鈉(0.26g)和2，5-二甲氧基呋喃(0.14ml)。回流20分鐘后，冷卻反應(yīng)物，用EtOAc稀釋，用固體NaHCO3中和。收集有機溶液，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，經(jīng)過色譜純化(硅膠；95∶5 CH2Cl2/甲醇，Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.145g)。MS(m/z)525(MH+)；mp129.5℃實施例252 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基乙酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照平常的方式用TFA處理，從實施例244制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)532(MH+)；mp 114℃實施例253 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[(甲磺酰氨基乙酰基)氨基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例33相似的方式從實施例252制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)632(MH+)；mp 104.9℃實施例254 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-甲磺酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例33相似的方式從實施例63化合物制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)575(MH+)；mp 207.2℃實施例255 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[(3-氨甲酰基-3-氨基丙?；?氨基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照平常的方式用TFA處理，從實施例249制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)589(MH+)；mp 107.8℃實施例256 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[(3-氨甲?；?3-乙酰氨基丙?；?氨基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮按照與實施例48相似的方式從實施例255制備標(biāo)題化合物。MS(m/z)653(MH+)；mp 152.8℃實施例257 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-二甲基氨甲酰基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 步驟1 將結(jié)構(gòu)1的非對映異構(gòu)體混合物(5.5g)溶于THF(150ml)，加入HF-吡啶(10ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入飽和NaHCO3，直至不再泡騰。然后分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，用HCl(5％)、飽和NaHCO3洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過液相色譜純化(SiO2，EtOAc/己烷＝25/75)，得到2，為單一的非對映異構(gòu)體(2.9g)。MS(m/z)496(MH+)步驟2將化合物2(2.9g)、TsCl(2.23g)、吡啶(1.4ml)與DCM(10ml)的混合物在室溫下攪拌。3天后，加入EtOAc，混合物用HCl(5％)洗滌。然后分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，用NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過液相色譜純化(SiO2，EtOAc/己烷＝1/9)，得到3(3.5g)。MS(m/z)650(MH+)步驟3 將化合物3(2.47g)溶于無水DMSO(8ml)，加入粉狀NaCN(340mg)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱30小時，在9和22小時后再次加入NaCN(2×100mg)。加入EtOAc和鹽水，搖動反應(yīng)混合物。然后分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過液相色譜純化(SiO2，EtOAc/己烷＝1/9)，得到4(0.9g)。MS(m/z)504(MH+)步驟4將化合物4(0.9g)溶于無水MeOH(6ml)，加入HCl(1M Et2O溶液，12ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。18小時后，加入EtOAc和飽和NaHCO3，直至不再泡騰。然后分離水相，用EtOAc萃取。合并有機物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過液相色譜純化(SiO2，EtOAc/己烷＝3/7)，得到5(730mg)。MS(m/z)438(MH+)步驟5 將胺5(720mg)溶于DCM(10ml)，直接加入異氰酸3，5-二氯-4-吡啶基酯(343mg)。將混合物在室溫下攪拌5小時，然后濃縮，經(jīng)過液相色譜純化(SiO2，EtOAc/己烷＝2/8)，得到6(900mg)。MS(m/z)626(M+)步驟6 將脲6(880mg)溶于DCM(16ml)，加入Et3N(0.59ml)。然后將反應(yīng)混合物在43℃下加熱18小時，在真空中濃縮，經(jīng)過液相色譜純化(SiO2，EtOAc/己烷＝2/8)，得到7(508mg)。MS(m/z)518(M+)步驟7 將化合物7(280mg)溶于THF/MeOH，加入LiOH(50mg)的H2O(1ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。加入HCl(5％)至pH＝2，濃縮反應(yīng)混合物。水層用EtOAc和DCM萃取，合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到所需產(chǎn)物8(305mg)。MS(m/z)522(M+)步驟8 向上述二酸8(53mg)的無水DCM(2ml)與二異丙基乙胺(0.044ml)溶液中加入BOP試劑(99mg)，將溶液在室溫下攪拌2.5小時。然后加入二甲胺(2M THF溶液，0.066ml)。4小時后，加入另外的BOP試劑(0.1mmol)和二甲胺(0.05mmol)。總計20小時后，加入EtOAc和HCl(5％)，搖動反應(yīng)混合物。分離水相，用EtOAc萃取。合并有機相，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過液相色譜純化(SiO2，EtOAc/DCM＝1/9)，得到標(biāo)題化合物(47mg)。MS(m/z)531(M+)按照類似于實施例257的方式制備下列化合物。表21 實施例265 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨甲?；?1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
按照與實施例257相似的方式制備標(biāo)題化合物，但是在步驟8中用氯化銨代替二甲胺。MS(m/z)503(M+)實施例266 (5R，7R)-5-芐基-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例58所述化合物相似的方式制備該化合物。MS(m/z)391(MH+)實施例267 5-芐基-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例21所述化合物相似的方式制備該化合物。MS(m/z)375(MH+)；mp 173.8℃實施例268 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 按照與實施例58所述化合物相似的方式制備該化合物。MS(m/z)475(MH+)；mp 50.4℃實施例269 6-溴芐基-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，4，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-3，7，9-三酮 步驟1和2 按照WO 98/39303所述方法，由4-溴苯丙氨酸乙酯制備化合物1。MS(m/z)431(MH+)步驟3將化合物1與水合肼在MeOH中的混合物在回流下加熱24小時。蒸發(fā)MeOH，化合物經(jīng)由色譜純化，得到二胺。MS(m/z)301(MH+)步驟4和5 向上述二胺(1.1g)加入THF(15ml)，將該溶液在冰中冷卻。滴加溴乙酰氯(0.35ml)，溶液緩慢升溫至室溫。將混合物攪拌5小時，濃縮至一半體積。加入Et2O，將混合物在室溫下攪拌，直至沉淀完全。將固體過濾，溶于EtOAc。將該溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘余物(1.09g)直接用于下面的步驟。
將上述化合物(0.480mg)、DIEA(0.59ml)與DMAP(7mg)在二噁烷(20ml)中的混合物在70℃下加熱24小時?；旌衔镉肊tOAc/水稀釋，分離EtOAc層。水溶液用EtOAc萃取，合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由HPLC純化(AcOH 0.1M/CH3CN 75/25至0/100)得到所需化合物(0.52mg)。MS(m/z)341(MH+)步驟6 向上述化合物(50mg)的無水DCM(2ml)溶液中加入2，6-二氯吡啶基-4-異氰酸酯(36mg)，將溶液在室溫下攪拌5小時。在真空中濃縮溶液，殘余物經(jīng)過色譜純化(硅膠；Chromatotron)得到標(biāo)題化合物(0.47mg)。mp 226℃；MS(m/z)484(MH+)按照與上述實施例之一相似的方式制備下列化合物。
表22
實施例286 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-戊酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向?qū)嵤├?3化合物(0.1g)與DIEA(0.84g)的THF(5ml)溶液中加入戊酰氯(0.031g)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮混合物，殘余物經(jīng)由HPLC純化(CH3CN/0.1M AcOH)，得到0.075g標(biāo)題化合物。MS(m/z)559(MH+)和581(MNa+)；mp 66.8℃實施例287 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-脲基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮在-15℃下，向N-氯磺酰基異氰酸酯(30μl)的乙醚(5ml)溶液中滴加實施例63化合物(0.114g)的乙醚(5ml)溶液。1小時后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物與0.5N HCl攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用DMSO稀釋，經(jīng)過HPLC純化(CH3CN/0.1M AcOH)。收集所需部分，濃縮，中和，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.077g)。MS(m/z)518(MH+)；mp 141.7℃實施例288 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(2，5-二甲基吡咯基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮將實施例63化合物(0.1g)、2，5-己二酮(0.028g)、AcOH(5ml)在EtOH(5ml)中的混合物回流4小時。濃縮混合物，殘余物經(jīng)由HPLC純化(CH3CN/0.1M AcOH)，得到0.065g標(biāo)題化合物。MS(m/z)553(MH+)；mp112.4℃實施例289 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[2-(三氟乙酰基)吡咯基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮向?qū)嵤├?51化合物(0.078g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三氟乙酸酐(0.084g)，將混合物在N2下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)由HPLC純化(CH3CN/0.1 M AcOH)，得到0.060g標(biāo)題化合物。MS(m/z)621(MH+)；mp 166.6℃按照與上述實施例之一相似的方式制備下列化合物(5R，7S非對映體)。表23
實施例300 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮在Pd-C(5％，20mg)的存在下，向?qū)嵤├?88化合物(0.274g)的EtOAc(20ml)溶液中通入氫(氣)達10分鐘，將混合物攪拌2小時。通過C鹽過濾混合物，C鹽用另外的EtOAc洗滌。合并EtOAc，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)由色譜純化(己烷-EtOAc)，得到0.161g標(biāo)題化合物。MS(m/z)474(MH+)；mp 43.3℃實施例301 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-(N-乙?；?N-甲基氨基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮在-80℃下，向?qū)嵤├?4化合物(0.18g)的THF溶液中加入LDA(0.34M THF溶液，0.045g)，將混合物在該溫度下攪拌20分鐘。加入MeI(0.65g)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘?；旌衔锷郎刂潦覝兀瑪嚢枇硗?0分鐘。用NH4Cl水溶液處理，蒸發(fā)混合物。殘余物經(jīng)由HPLC純化(CH3CN/0.1M AcOH)，得到0.012g標(biāo)題化合物。MS(m/z)531(MH+)和553(MNa+)；mp 74.7℃實施例302 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-[[4-(二甲氨基)丁?；鵠氨基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮與實施例67相似地制備該化合物。MS(m/z)587(MH+)；mp 57.9℃按照與上述實施例之一相似的方式制備下列化合物。
表24
按照與實施例189和190相似的方式制備下列化合物。表25
實施例312 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨甲?；?1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮 將實施例257步驟-7化合物(二酸化合物8，0.153g)用亞硫酰氯(2ml)處理，加熱回流。1小時后，濃縮反應(yīng)混合物，與甲苯一起蒸發(fā)。將殘余物溶于THF(3ml)，將該混合物加入到用冰浴冷卻的NH4OH(0.5ml)的THF(5ml)溶液中。15分鐘后，將該混合物加入到3N HCl(10ml)中。混合物用EtOAc萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。HPLC純化得到標(biāo)題化合物(0.108g)。MS(m/z)502(MH+)；mp 122.7℃如實施例310所述在步驟-8中用SOCl2代替BOP試劑，按照與實施例257相似的方式制備下列化合物。
表26 參考例取代的芐基溴中間體的制備原型例5-溴甲基-2，2-二氟苯并間二氧雜環(huán)戊烯的合成向2，2-二氟苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸(0.52g)的THF(10ml)溶液中加入BH3-THF(1M，10ml)，將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將反應(yīng)混合物用2N HCl處理，用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到醇(0.42g)，直接用于下面的步驟。
將上述化合物溶于無水CH2Cl2(10ml)，在攪拌下加入Ph3P(1.86g)。約15分鐘后，在攪拌下滴加CBr4(4.06g)的CH2Cl2溶液。20小時后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)由色譜純化(硅膠；己烷-20％EtOAc/己烷)，得到所需溴化物(0.48g)。
從必要的酸開始，所有芐基溴化物按照類似方式制備。
細胞粘連方案細胞粘連——從人ICAM-1的5個細胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)建重組蛋白ICAM-1·Fc，與人IgG恒定區(qū)融合。將ICAM-1·Fc用A蛋白親合色譜法純化，按等分試樣貯存在-20℃下。固定化ICAM-1·Fc是這樣制備的，將蛋白質(zhì)稀釋在PBS pH 7.5中，按100μ/孔轉(zhuǎn)移至Falcon ProbindIII平板上，在4℃下培養(yǎng)過夜。涂以BSA的小孔充當(dāng)非特異性背景粘連的量度。在37℃下，將洗滌后的平板用0.25％卵清蛋白的PBS溶液封閉1小時。將經(jīng)過HBSS洗滌的Jurkat細胞懸浮在TBSg粘連緩沖液(24mM Tris pH 7.4，0.14M NaCl，2.7mM KCl，2mM葡萄糖，0.1％HSA)中，最終濃度為2.5×106/ml將體積為100μl的細胞加入到經(jīng)過封閉和洗滌的涂有ICAM-1·Fc的平板上，其上含有100μl平板緩沖液(TBSg，10mM MgCl2，2％DMSO)。在37℃下粘連1小時。使用EL404平板洗液(BioTek Instruments；Highland Park，VT)除去非粘附性細胞。使用酶底物對-硝基苯酚-N-乙?；?b-D-氨基葡糖苷、即pNAG測量內(nèi)源性N-乙?；?氨基己糖苷酶活性，以量化粘附細胞的數(shù)量。利用用于量化細胞附著的垂直路徑分光光度計(VMAX Kinetic Microplate Reader，Molecular Devices，Menlo Park，CA)讀取405nm下的光密度，以測量所釋放的對-硝基苯酚的量。關(guān)于競爭研究，將化合物的100％DMSO儲備溶液用平板緩沖液稀釋至所需試驗濃度的2倍，然后轉(zhuǎn)移至涂有ICAM-1·Fc的平板上進行連續(xù)稀釋。
本發(fā)明化合物在Jurkat/ICAM-1粘連測定法中的IC50為很低的nM級至μM級。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中A是＝C(Z1)-或＝N-；B是 1)-C(R1)(R2)-，2)-CH＝CH-，3)-S-，4)-SO-，5)-SO2-，6)-O-，7)-N(R3)-，8)-N(COR41)-，9)-N(CSR41)-，10)-N(SO2R5)-，11)-N(R3)CO-，12)-N(COR41)CO-，13)-N(CSR41)CO-，或14)-N(SO2R5)CO-；K是-CH2-、-CH(OH)-、-C(＝O)-或-CF2-；M是單鍵、-(CH2)p-、-C(＝O)-或-NH-；W是下列基團之一 X和Y獨立地是1)H，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)C1-6烷硫基，6)NR3R6，7)可選被鹵素取代的C1-6烷基，8)C1-6烷氧基，9)COR42，10)可以被取代的芳基，或11)可以被取代的雜芳基；Z和Z1獨立地是1)H，2)OH，3)鹵素，4)NO2，5)CF3，6)NR3R6，7)NHCOR41，8)C1-6烷氧基，可選地被下列基團取代a)羧基，b)C1-6烷氧羰基，或c)苯基，或9)COR42；P和Q獨立地是O或S；R是芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基可以被選自下列的基團取代1)鹵素，2)OH，3)CN，4)C1-6烷基，可選地被選自下列的基團取代a)鹵素，b)OR6，c)COR41，d)可以被取代的芳基，或e)NR3R6，5)C1-6烷氧基，可選地被選自下列的基團取代a)鹵素，b)NR3R6，c)可以被取代的芳基，d)可以被取代的雜芳基，和e)非芳族雜環(huán)基，6)NO2，7)NR3R6，8)NHCOR41，9)NHSO2R5，10)COR42，11)C(＝NH)NH2，12)CONHOH，13)可以被鹵素取代的C1-6烷硫基，14)可以被鹵素取代的C1-6烷基亞磺?；?，15)可以被鹵素取代的C1-6烷基磺?；?6)C1-3亞烷二氧基，可選地被下列基團取代a)C1-6烷基，b)鹵素，c)可以被取代的芳基，或d)可以被取代的雜芳基，17)-C(＝O)-(天然α-氨基酸殘基)，其中所述天然α-氨基酸殘基可以被C1-6烷基酯化，18)可以被取代的芳基，和19)可以被取代的雜芳基；R1和R2獨立地是1)H，2)鹵素，3)OR3，4)OCOR5，5)SO2R5，6)NR3R6，7)NR6COR41，8)NR6CSR41，9)NR6SO2R5，10)OCONR3R3，11)N3，12)可以被取代的C1-6烷基，13)CN，14)COR42，15)可以被取代的芳基，或16)可以被取代的雜芳基；或者R1和R2彼此在其末端結(jié)合形成1)氧代，2)被羧基、C2-7烷氧羰基或CONRaRb取代的亞甲基，或3)C2-3亞烷二氧基；Ra和Rb彼此在其末端結(jié)合與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-7元環(huán)，其中所述3-7元環(huán)可以包括另外的雜原子，例如氧、氮和硫，并且可以被C1-6烷基、氧代、羥基、C1-6烷氧基或NR6R6取代；R3是1)H，2)可以被取代的C1-6烷基，3)C3-6環(huán)烷基，4)可以被取代的芳基，5)可以被取代的雜芳基，或6)非芳族雜環(huán)基；R41是1)可以被取代的C1-6烷基，2)可以被取代的C1-6烷氧基，3)可以被取代的芳基，4)可以被取代的雜芳基，5)可以被取代的非芳族雜環(huán)基，6)C3-6環(huán)烷基，或7)NR3R6；R42是1)H，2)OH，3)可以被取代的C1-6烷基，4)可以被取代的C1-6烷氧基，5)可以被取代的芳基，6)NR3R6，或7)可以被取代的非芳族雜環(huán)基；R5是1)可以被取代的C1-6烷基，或2)可以被取代的芳基；R6是1)H，或2)可以被取代的C1-6烷基；m是0、1、2或3；n是0、1或2；o是1或2；p是1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y獨立地選自1)鹵素，2)NO2，3)可選被鹵素取代的C1-6烷基，4)C1-6烷氧基，5)C1-7烷?；?，6)CN，7)羧基，8)C1-6烷硫基，9)NR3R6，10)可選被下列基團取代的苯基a)可選被鹵素取代的C1-6烷基，b)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，或c)CN，11)可選被C1-6烷基取代的異噁唑基，12)可選被C1-6烷氧羰基或甲酰基取代的吡咯基，13)吡啶基；R是苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基或噻唑基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基和噻唑基可以被選自下列的基團取代1)鹵素，2)OH，3)CN，4)C1-6烷基，可選地被選自下列的基團取代a)鹵素，b)OR6，或c)COR41，5)C1-6烷氧基，可選地被選自下列的基團取代a)鹵素，b)NR3R6，c)吡啶基，或d)哌啶基，6)NO2，7)NR3R6，8)NHCOR41，9)NHSO2R5，10)COR42，11)C(＝NH)NH2，12)CONHOH，13)可以被鹵素取代的C1-6烷硫基，14)可以被鹵素取代的C1-6烷基亞磺酰基，15)可以被鹵素取代的C1-6烷基磺?；?，16)可以被a)C1-6烷基或b)鹵素取代的C1-3亞烷二氧基，17)-C(＝O)-(天然α-氨基酸殘基)，其中所述天然α-氨基酸選自天冬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸和天冬酰胺，并且所述天然α-氨基酸殘基可以被C1-6烷基酯化，18)可選被下列基團取代的苯基a)C1-6烷氧基，b)可選被OR6、N(C1-6烷基)2或COR42取代的C1-6烷基，c)CN，d)COR42，e)可選被COOR5取代的C2-7鏈烯基，f)NR6R6，g)NO2，h)NHCOR41，i)NHSO2R5，j)N(SO2R5)2，k)NHCONHR5，l)N(CONHR5)2，m)NHCSNHR5，或n)可以被C1-6烷基取代的吡咯烷基，19)可選被CHO取代的呋喃基，20)可選被CHO取代的噻吩基，21)可選被CHO和C1-6烷氧羰基取代的吡咯基，22)可選被C1-6烷基取代的二氫噁唑基，23)可選被C1-6烷基取代的異噁唑基，24)苯并噻吩基，25)吡啶基，26)四唑基，和27)可以被C1-6烷基取代的噻唑基；R1和R2獨立地選自1)H，2)鹵素，3)OR3，4)OCOR5，5)NR3R6，6)NR6COR41，7)NHCSR41，8)NHSO2R5，9)N3，10)COR42，或11)苯基；或者R1和R2彼此在其末端結(jié)合構(gòu)成氧代；R3是1)氫，2)可選被下列基團取代的C1-6烷基a)OH，b)可選被鹵素或C1-6烷氧基取代的苯基，c)羧基，d)氨甲?；琫)NR6R6，f)C1-6烷氧羰基，g)嗎啉基，h)吡啶基，i)噻吩基，或j)可選被氧代取代的吡咯烷基，3)C3-6環(huán)烷基，4)可選被鹵素取代的苯基，5)可選被C1-6烷基取代的吡啶基，或6)嗎啉基；R41是1)可選被選自下列的基團取代的C1-6烷基a)NR6R6，b)羧基，c)-CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地選自氫和C1-6烷基，或者Rc和Rd彼此在其末端結(jié)合與它們所連接的氮一起構(gòu)成3-7元環(huán)，所述3-7元環(huán)可以包括另外1-3個雜原子，例如氧、氮和硫，并且可以被C1-6烷基、氧代、羥基、C1-6烷氧基或NR6R6取代，d)C1-6烷氧羰基氨基，e)C1-6烷基磺酰氨基，f)C2-7烷酰氨基，和g)吡啶基，2)可選被NR6R6或苯基取代的C1-6烷氧基，3)NR3R6，4)可選被下列基團取代的苯基a)羧基，b)C1-6烷氧羰基，或c)NR6R6，5)C3-6環(huán)烷基，6)可選被C1-6烷基取代的異噁唑基，7)吡啶基，8)噻吩基，9)呋喃基，10)苯氧基，11)NRaRb；R42是1)H，2)OH，3)可選被NR6R6或苯基取代的C1-6烷基，4)可選被NR6R6取代的C1-6烷氧基，5)NR3R6，6)NRaRb，或7)可以被C1-6烷基取代的吡啶基；R5是1)可選被COR42取代的C1-6烷基，或2)芳基；R6是1)氫，或2)可選被-N(C1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中該化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 其中A是＝C(Z1)-或＝N-；X和Y獨立地是1)H，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)C1-6烷硫基，6)NR3R6，或7)可選被鹵素取代的C1-6烷基；Z1選自1)H，2)OH，3)鹵素，4)NR3R6，5)NHCOR41，6)可選被下列基團取代的C1-6烷氧基a)羧基，b)C1-6烷氧羰基，或c)苯基，和7)COR42；R1和R2獨立地是H、鹵素、OR3、NR3R6、NHCOR41、NHSO2R5、N3、COR42、或苯基，或者R1和R2彼此在其末端結(jié)合構(gòu)成氧代；R71是選自下列的基團1)H，2)OH，3)鹵素，4)CN，5)可選被鹵素、OR6或COR42取代的C1-6烷基，6)可選被鹵素、NR3R6、吡啶基或哌啶基取代的C1-6烷氧基，7)NO2，8)NR3R6，9)NHCOR41，10)NHSO2R5，11)COR42，12)C(＝NH)NH2，13)CONHOH，14)C1-6烷硫基，15)C1-6烷基亞磺?；?6)C1-6烷基磺?；?7)可以被選自下列的基團取代的苯基a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，18)可以被CHO取代的噻吩基，19)可以被CHO取代的呋喃基，20)四唑基，21)二氫噁唑基，22)可以被CHO取代的吡咯基，23)被C1-6烷基取代的異噁唑基，或24)苯并噻吩基；R72是選自下列的基團1)氫，2)鹵素，3)CN，4)可選被OR6或COR42取代的C1-6烷基，或5)NO2，或者R71和R72彼此在其末端結(jié)合形成可選被鹵素取代的C1-3亞烷二氧基；m是0、1或2，n是0或1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A是＝CH-或＝N-；X和Y獨立地是1)鹵素，2)NO2，3)NR3R6，或4)可選被鹵素取代的C1-6烷基；R1和R2之一是H，另一個是H、OH、鹵素、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、或苯基；或者R1和R2彼此在其末端結(jié)合形成氧代；R71是選自下列的基團1)H，2)鹵素，3)CN，4)可選被鹵素取代的C1-6烷基，5)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)可以被選自下列的基團取代的苯基a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，9)可以被CHO取代的噻吩基，10)可以被CHO取代的呋喃基，11)可以被CHO取代的吡咯基，12)被C1-6烷基取代的異噁唑基；R72是氫；或者R71和R72彼此在其末端結(jié)合形成被鹵素取代的C1-3亞烷二氧基；m是1，和n是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中X和Y獨立地是鹵素；R1和R2之一是H，另一個是H、OH、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、或COR42；R41是1)可選被選自下列的基團取代的C1-6烷基a)NR6R6，b)羧基，c)氨甲?；?，d)可選被C1-6烷基取代的哌嗪基羰基，e)C2-7烷酰氨基，和f)吡啶基；2)C1-6烷氧基；3)NR3R6；4)C3-6環(huán)烷基；5)吡啶基；6)噻吩基；7)呋喃基，或8)吡咯烷基；R42是NR3R6或嗎啉基；R71是1)氫，2)CN，或3)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基；和R72是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中X和Y獨立地是鹵素；R1和R2之一是H，另一個是OH、NHCOR41或COR42；R41是a)可選被選自下列的基團取代的C1-6烷基羧基、氨甲?；⒑捅籆1-6烷基取代的哌嗪基羰基，b)NH2，c)NH(C1-6烷基)，d)吡啶基，或e)吡咯烷基；R42是NH2、NH(C1-6烷基)或嗎啉基；R71是被鹵素取代的C1-6烷氧基；和R72是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中該化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 其中A是＝CH-或＝N-；B是-S-、-SO-、-SO2-、-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-或-N(SO2R5)-；X和Y獨立地是H、鹵素、NO2、或C1-6烷基；R71是選自下列的基團1)H，2)鹵素，3)CN，4)可選被鹵素取代的C1-6烷基，5)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的異噁唑基，其中所述苯基可以被選自下列的基團取代a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中B是-N(COR41)-；X和Y獨立地是鹵素；R41是1)可選被選自下列的基團取代的C1-6烷基a)NR6R6，b)氨甲?；蚦)可選被C1-6烷基取代的哌嗪基羰基；2)C1-6烷氧基，或3)NR3R6；R71是1)鹵素，或2)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中該化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 其中A是＝CH-或＝N-；B是-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-或-N(SO2R5)-；X和Y獨立地是H、鹵素、NO2、或C1-6烷基；R71是選自下列的基團1)H，2)鹵素，3)CN，4)可選被鹵素取代的C1-6烷基，5)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的異噁唑基，其中所述苯基可以被選自下列的基團取代a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中該化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 其中A是＝CH-或＝N-；X是H或鹵素；Y是1)可選被甲酰基取代的吡咯基，2)可選被下列基團取代的苯基a)CN，b)可選被鹵素取代的C1-6烷基，c)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，或3)可選被C1-6烷基取代的異噁唑基；R71是選自下列的基團1)H，2)鹵素，3)CN，4)可選被鹵素取代的C1-6烷基，5)可選被鹵素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的異噁唑基，其中所述苯基可以被選自下列的基團取代a)被COOR5取代的C2-7鏈烯基，b)COR42，c)可選被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自下組(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-(3-氨甲?；０被?-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基]-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-煙酰氨基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-(1-吡咯烷基羰基氨基)-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨甲?；?1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-嗎啉代羰基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-二甲基氨甲酰基-1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲基氨甲?；?1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；和(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-嗎啉代氨甲?；?1，3-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。
12.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中各符號定義同權(quán)利要求1，該方法包含環(huán)化式(II)化合物 其中OG是羥基、被保護的羥基、或樹脂-鍵合的羥基，其他符號定義同上，以及如果必要的話，轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
13.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中各符號定義同權(quán)利要求1，該方法包含使式(III)化合物 其中各符號定義同上，與式(IV)化合物反應(yīng)R-(K)o-L (IV)其中L是離去基團，其他符號定義同權(quán)利要求1，以及如果必要的話，可選地轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
14.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中各符號定義同權(quán)利要求1，該方法包含使式(V)化合物 其中各符號定義同權(quán)利要求1，與式(VI)化合物反應(yīng) 其中L是離去基團，其他符號定義同權(quán)利要求1，以及如果必要的話，轉(zhuǎn)化所得化合物為藥學(xué)上可接受的鹽。
15.藥物組合物，包含治療學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所述化合物以及治療學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
16.αLβ2粘連介導(dǎo)的哺乳動物疾患的治療或預(yù)防方法，包含將治療學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所述化合物給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，所述疾患選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、AIDS、心血管疾病、血栓形成或有害的血小板聚集、血栓溶解后再閉塞、同種移植物排斥、再灌注損傷、中風(fēng)、牛皮癬、濕疹、皮膚炎性疾病(例如接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎)、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化(包括移植術(shù)后移植物動脈硬化)、瘤性疾病(包括瘤性或癌性生長轉(zhuǎn)移)、傷口愈合增強、眼疾病(例如視網(wǎng)膜脫落)、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、炎性與免疫炎性疾患(包括眼科炎性疾患和炎性腸疾病(克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)、局限性腸炎、斯耶格倫氏綜合征和其他自體免疫疾病)、胰腺炎、延遲移植物功能、內(nèi)膜增生、手術(shù)(例如經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA))后的心肌再梗塞或再狹窄、移植術(shù)后排斥(慢性排斥和急性排斥)、宿主對移植物或移植物對宿主的疾病、和癌癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病選自牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、斯耶格倫氏綜合征、移植術(shù)后排斥(慢性排斥和急性排斥)、和移植物對宿主疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號A61P37/02GK1382143SQ00814581
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月20日
發(fā)明者I·瑟卡, P·福斯, B·R·逖戈頓, M·莫寧斯塔, N·史密斯, R·C·戈里菲斯 申請人:田邊制藥株式會社