專利名稱：具有藥物控釋功能生物活性的植入體、其控釋方法和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磁場領(lǐng)域、生物藥物制劑及靶向藥物控釋系統(tǒng)領(lǐng)域。具體涉及到藥物智能傳遞系統(tǒng)中脈沖釋藥系統(tǒng)，用振蕩磁場或靜磁場中疊加的另一個脈沖磁場。實施對藥物釋放信號的空間及時間控制。
背景技術(shù)：
對于大多數(shù)藥物傳遞系統(tǒng)而言，多數(shù)聚合物的釋藥為擴散釋放，因此藥物釋放受多種因素影響而較難控制。藥物智能傳遞系統(tǒng)中脈沖釋藥系統(tǒng)為解決這類問題提供了科研方向，即通過環(huán)境影響如溫度、光、超聲波、微波和磁場等物理與pH、葡萄糖等化學(xué)刺激信號使材料的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變化，實施對藥物釋放信號的空間及時間控制。
如美國專利U S Patent 5,019,372 1991年所述，利用乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)將牛血清與釤鈷(SmCo)永磁體包埋，在體外施加振蕩磁場，能將牛血清釋放速率提高5-10倍。但這類磁性植入式緩釋制劑中永磁體的代謝存在一定的問題。另外一種是美國加州大學(xué)伯克力分校正在開發(fā)的基于滲透壓泵驅(qū)動的藥物釋放系統(tǒng)。這兩類藥物釋放系統(tǒng)雖然工作原理各不相同，但是卻有一個共同的不足，就是在所裝填的藥物釋放完畢之后，必須通過手術(shù)將所植入的藥物釋放系統(tǒng)取出。這樣就增加了使用成本，又給臨床使用增加困難，特別是給病人帶來更多的不便和痛苦。
隨著近年來納米粒子研究的發(fā)展，磁性材料也進入了納米粒子的研究應(yīng)用階段。如中國專利CN 1290721 A、CN 1302831 A、CN 1345885 A和CN 1515629A所公開的技術(shù)，可見超微磁性粒子制備技術(shù)已日趨成熟。特別是由納米Fe3O4制備的超順磁性微粒，具有強的磁響應(yīng)性，在無外加磁場時磁性可以很快消失，納米Fe3O4能夠最終排出體外，是理想的醫(yī)用磁性微粒。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種載有或含有納米級磁體載藥復(fù)合物的具有藥物控釋功能生物活性的植入體、一種通過植入體控釋藥物的方法，及具有藥物控釋功能生物活性的植入體的制備方法。
為實現(xiàn)上述目的之一，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是所述植入體載有或含有納米級磁體載藥復(fù)合物。所述含有納米級磁性載藥復(fù)合物與植入體復(fù)合的方式為注入、填入、嵌入、吸附或沉積。所述納米級磁體載藥復(fù)合物中的納米級磁體為具有磁性的物質(zhì)，是Fe3O4、Fe2O3、Co2O3、NiO中的至少一種，按重量百分比占有1％-99％；其納米級磁性微粒與藥物及包裹材料之間的結(jié)合可以通過吸附、混合、嵌入、填入、包覆、包埋、相嵌、粘附的方式；或/和通過配位、鍵合的生物性結(jié)合方式而形成的復(fù)合物；此復(fù)合物可以是通過各種方法制備而成的微球、微囊、微泡、或混合而成的固體、半固體。
上述納米級磁體微粒的粒徑小于100nm；較佳的粒徑范圍是1nm-30nm；最好的粒徑范圍是1nm-16nm。
所述含有納米級磁性載藥復(fù)合物中的藥物，是指生物活性制劑，包括三大類1)靶向制劑包括抗體及其片斷，如疫苗、細胞因子、抗體、受體、配體；2)各類藥物，如消炎痛、滅滴靈、鏈霉素、阿克拉霉素、紅霉素，以及阿霉素、表阿霉素、甲氨喋吟、順鉑、阿糖胞苷各種抗腫瘤藥物和各類基因物質(zhì)，如hVEGF、hBMP及其與病毒或非病毒載體的復(fù)合物；3)其他活性功能制劑，如干細胞、工程細胞、轉(zhuǎn)基因細胞。
為實現(xiàn)上述目的之二采用的技術(shù)方案是將載有或含有納米級磁體載藥復(fù)合物的植入體置于振蕩磁場中，在振蕩磁場作用下，植入體中的納米級磁性微粒通過自體的運動和/或帶動周圍藥物運動，促進植入體載有或含有的具有生物活性的藥物向周圍釋放、擴散或/和定向聚集。
上述振蕩磁場可以是由各種永磁體與機械設(shè)備組合而產(chǎn)生、或由交流電或直流電通過電子線路設(shè)計而產(chǎn)生振蕩磁場及在一個靜磁場中疊加的另一個脈沖磁場。所述振蕩磁場是指由各種方法形成的振蕩磁場強度范圍在100-10,000gauss，頻率范圍從1Hz-1000Hz；較好的振蕩磁場強度及頻率范圍分別是300-2000gauss；10Hz-200Hz；振蕩磁場作用時間范圍為1秒-24小時；較好的振蕩磁場作用時間范圍為10分鐘-6小時為實現(xiàn)本發(fā)明目的之三而采用的技術(shù)方案是所述的具有藥物控釋功能生物活性的植入體的制備方法包括的步驟如下(1).植入體的制備植入體采用可生物降解的天然的和人工的聚合物；天然類可生物降解的聚合物包括葡聚糖、聚乙烯亞胺、殼聚糖及其衍生物；硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、殼聚糖、甲殼素、海藻酸鈉、淀粉、纖維素、白蛋白、膠原蛋白、明膠、酪蛋白、蠶絲蛋白以及它們中的一種或兩種以上的混合體及卵磷脂、腦磷脂、膽固醇；或人工合成聚合物是聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙醇酸中一種或其兩種以上的混合物、共聚物和同聚物；或為人或動物植入體為人或動物的非活體組織、骨骼制備的植入體；或生物可降解或不降解的骨粉、骨水泥及其混合物制成的植入體；所述植入體的形狀為中空的帶孔隙或不帶孔隙的圓形、柱形、條形、方形或各種不規(guī)則立體結(jié)構(gòu)，也可以為中空的帶孔隙或不帶孔隙的螺釘、螺拴樣植入體。
(2)、植入體納米級磁體載藥復(fù)合物的制備納米級磁體為采用Fe3O4、Fe2O3、Co2O3、NiO中的至少一種，與藥物及包裹材料之間按重量百分比為1％-99％；其納米級磁性微粒與藥物及包裹材料之間的結(jié)合可以通過吸附、混合、嵌入、填入、包覆、包埋、相嵌、粘附的方式；或/和通過配位、鍵合的生物性結(jié)合方式而形成的復(fù)合物；此復(fù)合物可以是通過各種方法制備而成的微球、微囊、微泡、或混合而成的固體、半固體。
(3)、植入體與納米級磁體載藥復(fù)合物的結(jié)合當植入體具有空隙或中空結(jié)構(gòu)時，中空處為含有納米級磁性載藥復(fù)合物與植入體復(fù)合的場所，此復(fù)合物與植入體復(fù)合的方法為注入、填入、嵌入、吸附或沉積的方法；或/和載植入體的表面附著納米級磁體載藥復(fù)合物。
本發(fā)明利用振蕩磁場提供磁場及動能，使納米磁性復(fù)合微粒中磁性微粒磁化并隨振蕩磁場的振動而運動，其促進磁性復(fù)合微粒中藥物釋放的可能機制有1.磁性微粒的機械振動使其與周圍的介質(zhì)之間產(chǎn)生間隙形成通道，從而使微粒中的藥物能夠順濃度梯度從間隙向外擴散，當磁性微粒振動停止時，周圍的介質(zhì)的彈性回縮使間隙通道關(guān)閉或減小，又使藥物擴散回復(fù)到原來的狀況。2.振蕩磁場使磁性微粒帶動整個磁性復(fù)合微粒振動，起到局部機械攪拌的作用從而加快藥物的擴散。3.磁性微粒的機械振動使局部溫度生高，也可能促進磁性復(fù)合微粒中藥物的擴散。
很顯然，當所述含有納米級磁體載藥復(fù)合物的有生物活性的植入體，在振蕩磁場作用下，植入體中的磁性微粒通過自體的運動和/或帶動周圍物質(zhì)運動，促進植入體內(nèi)載藥復(fù)合物內(nèi)部、表面和/或周圍藥物的釋放或擴散，從而使此植入體具有局部初步靶向、藥物控釋的功能。一方面因生物活性材料的不斷降解、破碎，使包藏的磁性復(fù)合藥物逐步得以釋放，特別是在振蕩磁場作用下，可以實現(xiàn)藥物釋放的空間及時間控制。另一方面該系統(tǒng)在藥物釋放完以后其骨架材料也將逐步在體內(nèi)酶的作用下降解成單體小分子，被機體所吸收。不需再經(jīng)手術(shù)取出，從而可以減輕用藥者的痛苦和麻煩，這些正是本發(fā)明重要的優(yōu)點。


本發(fā)明的上述內(nèi)容及其效果可以通過附圖進一步說明。
圖1載有或含有磁性載藥復(fù)合物的植入體樣品示意圖；圖2振蕩磁場發(fā)生裝置實施例的樣品示意圖；圖3磁性Fe3O4殼聚糖納米粒透射電鏡照片(×100 000)；圖4磁性Fe3O4殼聚糖納米粒透射電鏡照片(×80 000)；圖5磁性鏈霉素PELA微球(磁場下呈串珠狀)光鏡圖(×400倍)；圖6鏈霉素PELA微球粒徑分布圖；圖7磁性鏈霉素PELA微球粒徑分布圖；圖8鏈霉素藥物溶出累計濃度與時間關(guān)系圖；圖9鏈霉素每日藥物溶出濃度與時間關(guān)系圖；圖8，9中系列1磁性鏈霉素PELA微球，每天用磁場；系列2磁性鏈霉素PELA微球，21天后用磁場；系列3鏈霉素PELA微球。
圖10超順磁性明膠微球質(zhì)粒溶出濃度與時間關(guān)系圖；圖11質(zhì)粒溶出濃度與磁場強度關(guān)系圖；圖12質(zhì)粒溶出濃度與磁場作用時間關(guān)系圖；圖13質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后第四天熒光顯微鏡圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的實現(xiàn)和技術(shù)效果可以通過以下實施例進一步說明。
首先，制作一種能產(chǎn)生振蕩磁場的機械或機電裝置，使其產(chǎn)生一定磁場強度和頻率的振蕩磁場。其次，制備具有超順磁性的載藥復(fù)合物，再將磁性復(fù)合物包裹于支架材料中或置于中空的支架內(nèi)制備成植入體。將此載藥后的植入體置于一定藥物溶出介質(zhì)(液體、組織等)中，局部施加振蕩磁場，促使磁性復(fù)合微粒加快藥物的釋放，即可在體外模擬觀察植入體藥物釋放現(xiàn)象。
具體的實施放案如下將78-1型磁力加熱攪拌器(上海精科實驗有限公司)進行改進，主要是將旋轉(zhuǎn)條上的磁鐵按需要改變?yōu)楦鞣N不同磁場強度的磁體，旋轉(zhuǎn)條轉(zhuǎn)動時即可形成不同磁場強度的振蕩磁場。(見圖2)實例一振蕩磁場對含超順磁性鏈霉素PELA微球血凝塊體外藥物釋放的促進作用1.超順磁性殼聚糖納米球的制備以化學(xué)共沉淀法制備超順納米磁性殼聚糖納米粒將硫酸亞鐵銨與硫酸鐵銨混合物57.40g[Fe2+/Fe3+(mol)＝1.2]，溶于含2％SC(w/v)的乙酸溶液中(pH，5.5)配制成A液，移入帶攪拌的500mL三頸燒瓶中；配制6mol/L NaOH成B液；在氮氣保護下，快速攪拌中加熱A液至55℃。快速滴入B液，維持反應(yīng)10min；降低攪拌速度，加熱A液至85℃，維持反應(yīng)90min；加適量戊二醛，維持反應(yīng)30min。蒸溜水洗滌除去SO42-、Cl-等離子后，得黑色膠狀沉淀，真空干燥，得干粉產(chǎn)物。室溫保存。其外形用透射電子顯微鏡觀測。(見圖3、4)2超順磁性鏈霉素PELA微球的制備用雙乳化(W/O/W)溶劑蒸發(fā)法制備超順磁性鏈霉素PELA微球?qū)⑦m量PELA溶入二氯甲烷+乙酸乙酯混合液中成油相；將5％硫酸鏈霉素2.5mL與5mL超順磁性殼聚糖納米球混懸液(約350mg)旋渦混合成內(nèi)水相；將適量pluronicF-68加入30mL 2％PVA水溶液中(w/v)成外水相。將內(nèi)水相加入油相超聲乳化10min(功率100W)得W/O初乳；再將初乳注入外水相中，置均質(zhì)機下均質(zhì)5-10s(10000轉(zhuǎn)/分)，得復(fù)乳。攪拌揮發(fā)12小時祛除有機溶劑，蒸溜水洗滌，離心(3000轉(zhuǎn)/分)倒出上清液，(所有洗滌液均收集用于測定其中鏈霉素含量)即得超順磁性鏈霉素PELA微球濕粉。凍干得干粉，-4℃保存。
其磁性由磁天平檢測用磁天平測定納米殼聚糖Fe3O4及磁性鏈霉素PELA微球增重現(xiàn)象(環(huán)境溫度28℃)磁場強度為10mT；50mT；150mT的磁場時，納米殼聚糖Fe3O4溶液(磁流體比重0.0539g/mL)增重分別為0.0193g；0.02632g；0.0581g。磁性鏈霉素PELA微球增重分別為0.0112g；0.01094g；0.2787g。磁場強度從600mT逐次下調(diào)至0mT時，兩種材料在十秒鐘內(nèi)增重下降至零。這表明兩種材料有較強磁感應(yīng)強度，且具有超順磁性質(zhì)[5]。光鏡下可見磁性鏈霉素PELA微球沿磁力線呈串珠樣排列(圖5)。
其粒徑由激光衍射粒度分析儀測定。平均粒徑分別為鏈霉素PELA微球Φ＝1.745μm，超順磁性鏈霉素PELA微球粒徑Φ＝1.585μm。(見圖6、7)作為對照用的鏈霉素PELA微球亦參照此法制備，僅內(nèi)水相中不加納米超順磁性殼聚糖。
3.微球體外溶出度實驗按《中國藥典》溶出度測定第一法(轉(zhuǎn)籃法)，用ZRS-6型智能溶出試驗儀行體外溶出度實驗。以三種方式觀測藥物溶出情況A組，超順磁性鏈霉素PELA微球+振蕩磁場；B組，超順磁性鏈霉素PELA微球+第21天加用振蕩磁場；C組，鏈霉素PELA微球。每組觀測兩份樣品，每份樣品0.050g，與新抽的兔血2mL混合形成血凝塊后，分別裝入轉(zhuǎn)籃中，各置于1000mL溶出液中。
振蕩磁場干預(yù)方法振蕩磁場磁感應(yīng)磁場強度為500mT(毫特斯拉)，轉(zhuǎn)速為50-80轉(zhuǎn)/分。振蕩磁場干擾時間點為A組，按每次取樣前2小時，每次振蕩磁場作用時間為1小時。B組，第21天，用振蕩磁場干擾，每次干擾方式同A組。C組，不用振蕩磁場干擾，作空白對照。
溶出液采用Ringer’s人工模擬體液，配方NaCl 8.5g；KCl 0.2g；CaCl0.2g；NaHCO3 0.2g；加水至1000mL。設(shè)置溫度(37土1)℃，轉(zhuǎn)籃速度100轉(zhuǎn)/分。第一次于溶出試驗開始后12h；以后每隔24h采樣，至26天結(jié)束。取樣時用0.4μm濾膜過濾并補加模擬體液，以維持溶出液體積不變。每個時間點取樣三次，樣品藥物濃度用ELISA法測定[鏈霉素(Streptomycin)試劑盒(北京望爾生物技術(shù)有限公司)]。據(jù)標準吸光度曲線計算不同時間微囊釋放鏈霉素的量，計算累計釋放量，繪制體外釋放曲線。(圖8，圖9)微球體外溶出度實驗顯示振蕩磁場能夠增加超順磁殼聚糖PELA微球中鏈霉素釋放速率，振蕩磁場每日能夠使藥物釋放速率提高2-4倍。
實例二振蕩磁場對含超順磁性殼聚糖hVEGF質(zhì)粒明膠微球支架的體外藥物釋放1.超順磁性殼聚糖納米球的制備以化學(xué)共沉淀法制備超順納米磁性殼聚糖納米粒同實例一。(略)2.人VEGF165-紅色熒光融合蛋白真核表達質(zhì)粒(pDsVEGF165Red1-N1)由中日友好醫(yī)院鄒海波博士贈。
3.超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1明膠微球的制備用交聯(lián)固化法制備超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球1.分別將超順磁性殼聚糖(殼聚糖含量約800mg)5ml(醋酸緩沖液配制pH5.5)，加熱至55℃，將20％(w/v)濃縮質(zhì)粒(pDsVEGF165Red1-N1)8ml加熱至55℃，旋渦混和20s，復(fù)合1小時，成A液。
2.將5g明膠加入12ml去離子水中，加熱至50℃成溶液，得B液。
3.將A液與B液混合后倒入三頸燒瓶中，300轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌20分鐘成復(fù)合液。
4.將液體石蠟油加熱至50℃，用均質(zhì)機10000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，加入上述復(fù)合溶液，顯微鏡觀察到成微球后。加入冰水，將體系溫度降至4℃。
5.將上一步所得的微球和石蠟油移至三頸燒瓶中，持續(xù)攪拌(100轉(zhuǎn)/分鐘)，用冰水維持體系溫度至4℃。
6.依次加入適量37％甲醛及異丙醇，維持攪拌1小時。
7.用乙醚、去離子水洗滌5-8次，離心收集微球，凍干，-4℃保存。
8.非磁性的殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球的制備與上述方法相同，僅第一步用殼聚糖替代超順磁性殼聚糖。
磁性由磁天平檢測；磁場強度為50mT(環(huán)境溫度37℃)時，超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球增重為0.02935g。
粒徑由激光衍射粒度分析儀測定。超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球平均粒徑Φ＝1.468μm。
4.超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架體外溶出度實驗將等重量的上述明膠微球填入中空帶側(cè)孔的生物活性支架中。
1.在衡溫水浴振蕩器中觀察微球體外溶出情況。
以三種方式觀測藥物溶出情況A組，超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架+振蕩磁場；B組，超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架；C組，殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架。每組觀測兩份樣品，每份樣品0.200g，放入25ml三角燒瓶中，加20ml磷酸緩沖液(PBS液)后，三角燒瓶置于衡溫水浴振蕩器中，水浴溫度37℃，振蕩頻率100次/分鐘。
2.振蕩磁場干預(yù)方法振蕩磁場磁感應(yīng)磁場強度為50mT(毫特斯拉)，轉(zhuǎn)速為50-80轉(zhuǎn)/分。振蕩磁場干擾時間點為A組，按每次取樣前1小時，每次振蕩磁場作用時間為1小時。B組，第8天，用振蕩磁場干擾，每次干擾方式同A組。C組，不用振蕩磁場干擾，作空白對照。
每次采樣1ml，離心后取上清0.5ml，剩余樣品用PBS液補足至1ml后，還回三角燒瓶中，以維持溶出液體積不變。每個時間點取樣三次，樣品藥物濃度用SmartSpecTM3000核酸蛋白測定儀(260nm)測定溶出液中質(zhì)粒的含量，計算每日及累計質(zhì)粒釋放量，繪制體外釋放曲線。(圖10)結(jié)果顯示振蕩磁場能促進超順磁性的殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架體外溶出，一周能提高原有的質(zhì)粒溶出達2-5倍。溶出的質(zhì)粒用于細胞轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)染率仍達10％±。(圖13)實例三不同振蕩磁場強度對含超順磁性殼聚糖hVEGF質(zhì)粒明膠微球支架的體外藥物釋放的影響超順磁性殼聚糖納米球的制備、超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1明膠微球的制備及超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架制備與實例二相同。體外溶出度實驗安排，振蕩磁場干預(yù)方法調(diào)整如下1.備4組相同的超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架，編號為1，2，3，4。每組三枚，分別放入25ml三角燒瓶中，加20ml磷酸緩沖液(PBS液)，備用。
2.按編號每組施加不同的逐漸增大的振蕩磁場，磁場強度分別為1組50mT；2組200mT；3組800mT；4組1600mT3.振蕩磁場作用時間均為1小時，振蕩磁場頻率均為50-80轉(zhuǎn)/分。取溶出液用SmartSpecTM3000核酸蛋白測定儀(260nm)測定溶出液中質(zhì)粒的含量。三次取樣，得平均值。結(jié)果見圖11。
實例四相同振蕩磁場強度不同作用時間對含超順磁性殼聚糖hVEGF質(zhì)粒明膠微球支架的體外藥物釋放的影響超順磁性殼聚糖納米球的制備、超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1明膠微球的制備及超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架制備與實例二相同。體外溶出度實驗安排，振蕩磁場干預(yù)方法調(diào)整如下
1.備4組相同的超順磁性殼聚糖pDsVEGF165Red1-N1質(zhì)粒明膠微球支架，編號為1，2，3，4。每組三枚，分別放入25ml三角燒瓶中，加20ml磷酸緩沖液(PBS液)，備用。
2.按編號振蕩磁場每組施加時間不同，振蕩磁場作用時間分別為1組1小時；2組6小時；3組12小時；4組24小時。
3.振蕩磁場的強度均為100mT，振蕩磁場頻率均為50-80轉(zhuǎn)/分。取溶出液用SmartSpecTM3000核酸蛋白測定儀(260nm)測定溶出液中質(zhì)粒的含量。三次取樣，得平均值。結(jié)果見圖12。
權(quán)利要求
1.一種具有藥物控釋功能生物活性的植入體，其特征是所述植入體載有或含有納米級磁體載藥復(fù)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有藥物控釋功能生物活性的植入體，其特征在于含有納米級磁性載藥復(fù)合物與植入體復(fù)合的方式為注入、填入、嵌入、吸附或沉積。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有藥物控釋功能生物活性的植入體，其特征在于納米級磁體載藥復(fù)合物中的納米級磁體為具有磁性的物質(zhì)，是Fe3O4、Fe2O3、Co2O3、NiO中的至少一種，按重量百分比占有1％-99％；其納米級磁性微粒與藥物及包裹材料之間的結(jié)合可以通過吸附、混合、嵌入、填入、包覆、包埋、相嵌、粘附的方式；或/和通過配位、鍵合的生物性結(jié)合方式而形成的復(fù)合物；此復(fù)合物可以是通過各種方法制備而成的微球、微囊、微泡、或混合而成的固體、半固體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有藥物控釋功能生物活性的植入體，其特征是納米級磁體微粒的粒徑小于100nm；較佳的粒徑范圍是1nm-30nm；最好的粒徑范圍是1nm-16nm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有藥物控釋功能生物活性的植入體，其特征在于所述含有納米級磁性載藥復(fù)合物中的藥物，是指生物活性制劑，包括三大類1)靶向制劑包括抗體及其片斷，如疫苗、細胞因子、抗體、受體、配體；2)各類藥物，如消炎痛、滅滴靈、鏈霉素、阿克拉霉素、紅霉素，以及阿霉素、表阿霉素、甲氨喋吟、順鉑、阿糖胞苷各種抗腫瘤藥物和各類基因物質(zhì)，如hVEGF、hBMP及其與病毒或非病毒載體的復(fù)合物；3)其他活性功能制劑，如干細胞、工程細胞、轉(zhuǎn)基因細胞。
6.一種通過植入體控釋藥物的方法，其特征是，將載有或含有納米級磁體載藥復(fù)合物的植入體置于振蕩磁場中，在振蕩磁場作用下，植入體中的納米級磁性微粒通過自體的運動和/或帶動周圍藥物運動，促進植入體載有或含有的具有生物活性的藥物向周圍釋放、擴散或/和定向聚集。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通過植入體控釋藥物的方法，其特征是，振蕩磁場可以是由各種永磁體與機械設(shè)備組合而產(chǎn)生、或由交流電或直流電通過電子線路設(shè)計而產(chǎn)生振蕩磁場及在一個靜磁場中疊加的另一個脈沖磁場。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通過植入體控釋藥物的方法，其特征是，振蕩磁場是指由各種方法形成的振蕩磁場強度范圍在100-10,000gauss，頻率范圍從1Hz-1000Hz；較好的振蕩磁場強度及頻率范圍分別是300-2000gauss；10Hz-200Hz；振蕩磁場作用時間范圍為1秒-24小時；較好的振蕩磁場作用時間范圍為10分鐘-6小時。
9.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求1或6所述的具有藥物控釋功能生物活性的植入體的方法，其特征是方法的步驟包括(1).植入體的制備植入體采用生物可降解的天然的或人工的聚合物；天然類可生物降解的聚合物包括葡聚糖、聚乙烯亞胺、殼聚糖及其衍生物；硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、殼聚糖、甲殼素、海藻酸鈉、淀粉、纖維素、白蛋白、膠原蛋白、明膠、酪蛋白、蠶絲蛋白以及它們中的一種或兩種以上的混合體及卵磷脂、腦磷脂、膽固醇；或人工合成聚合物是聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙醇酸中一種或其兩種以上的混合物、共聚物和同聚物；或為人或動物植入體為人或動物的非活體組織、骨骼制備的植入體；或生物可降解或不降解的骨粉、骨水泥及其混合物制成的植入體；所述植入體的形狀為中空的帶孔隙或不帶孔隙的圓形、柱形、條形、方形或各種不規(guī)則立體結(jié)構(gòu)，也可以為中空的帶孔隙或不帶孔隙的螺釘、螺拴樣植入體；(2)、植入體納米級磁體載藥復(fù)合物的制備納米級磁體為采用Fe3O4、Fe2O3、Co2O3、NiO中的至少一種，與藥物及包裹材料之間按重量百分比為1％-99％；其納米級磁性微粒與藥物及包裹材料之間的結(jié)合可以通過吸附、混合、嵌入、填入、包覆、包埋、相嵌、粘附的方式；或/和通過配位、鍵合的生物性結(jié)合方式而形成的復(fù)合物；此復(fù)合物可以是通過各種方法制備而成的微球、微囊、微泡、或混合而成的固體、半固體；(3)、植入體與納米級磁體載藥復(fù)合物的結(jié)合當植入體具有空隙或中空結(jié)構(gòu)時，中空處為含有納米級磁性載藥復(fù)合物與植入體復(fù)合的場所，此復(fù)合物與植入體復(fù)合的方法為注入、填入、嵌入、吸附或沉積的方法；或/和載植入體的表面附著納米級磁體載藥復(fù)合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種載有或含有納米級磁體載藥復(fù)合物的具有藥物控釋功能生物活性的植入體、通過該植入體控釋藥物的方法，及該具有藥物控釋功能生物活性的植入體的制備方法。所述載有或含有納米級磁體載藥復(fù)合物的植入體，在振蕩磁場作用下，植入體中的磁性微粒通過自體的運動和/或帶動周圍物質(zhì)運動，促進植入體內(nèi)載藥復(fù)合物內(nèi)部、表面和(或)周圍藥物的釋放或擴散，從而達到促進或部分控制植入體內(nèi)藥物釋放的目的。振蕩磁場可利用納米級磁體載藥微粒的磁性或超順磁性能，使其具有局部初步靶向、部分控釋藥物釋放的性能。本發(fā)明藥物控釋過程中具有無創(chuàng)、操作簡便、安全、可重復(fù)使用等優(yōu)點。
文檔編號A61K47/30GK1732900SQ200510057249
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者羅聰, 安洪, 蔣電明, 楊曉蘭, 張健, 鄒海波, 朱照靜 申請人:羅聰, 安洪, 蔣電明