專(zhuān)利名稱(chēng)：一種活心口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種活心口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
活心丸收載于《中國(guó)人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第十八冊(cè)，是以靈芝、麝香、熊膽、紅花、牛黃、珍珠、人參、蟾酥、附子、冰片為原料制成的中藥制劑，具有益氣活血，溫經(jīng)通脈的功效，主治胸痹、心痛，用于冠心病、心絞痛。研究表明“活心丸”具有明顯緩解心絞痛，抗心肌缺血的功效。
活心丸是水泛丸，由于制備方法和劑型的原因，有效成分溶出差，生物利用度低，不能保證用藥的穩(wěn)定可控，對(duì)于急性心絞痛和冠心病急性期其崩解時(shí)間慢，因而起效慢，起不到急救的作用。由于蟾酥有刺激性，患者口服后，對(duì)口腔和胃腸道有刺激作用；冰片的主要有效成分龍腦、麝香中的主要有效成分麝香酮都具有很強(qiáng)的揮發(fā)性，長(zhǎng)久貯藏會(huì)使藥效降低，而熊膽具有很重的苦腥味，且對(duì)胃腸道刺激性大。
口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，無(wú)需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動(dòng)力，藥物即可入胃起效的片劑。它一種新的藥物制劑，它可以經(jīng)舌下粘膜吸收，直接進(jìn)入血液，有效地避免了首過(guò)效應(yīng)，因此服用劑量小，安全性好，而且口腔崩解片崩解快，作用迅速，因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。
該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，服用時(shí)可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過(guò)程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。制備口腔崩解片要考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵方面的問(wèn)題1、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)就在于迅速崩解，釋放藥物快，達(dá)到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確?？诒榔诳谇粌?nèi)能夠迅速崩解，特別對(duì)于中藥來(lái)說(shuō)，由于成分復(fù)雜，且有的含有粘性較大的浸膏，這種選擇就顯得尤其重要；2、由于崩解片只需極少量的水便會(huì)完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過(guò)程中相對(duì)較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長(zhǎng)貨架期和保質(zhì)期，對(duì)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)具有重要意義。在制備口腔崩解片時(shí)，不同的主藥與藥用輔料混合都有一種最佳的比例，在這種最佳比例下制備的口腔崩解片崩解速度快，藥理作用好，因此，在制備口腔崩解片時(shí)一定要根據(jù)主藥(中藥有效部位)的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)，確定合適的藥用輔料和藥用輔料的比例，使口腔崩解片符合該劑型的特點(diǎn)，又不加大患者服用量，所以，我們?cè)谘芯炕钚目谇槐澜馄苿┕に嚂r(shí)，確定一種最佳的比例，即主藥和藥用輔料的比例，以及藥用輔料中崩解劑等的最佳比例。
在專(zhuān)利檢索中未發(fā)現(xiàn)有關(guān)活心口腔崩解片的任何報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)制劑中各藥物的化學(xué)性質(zhì)，對(duì)靈芝、紅花、附子、人參、麝香、蟾酥進(jìn)行了提取，然后將麝香、蟾酥提取物、冰片、熊膽用β-環(huán)糊精進(jìn)行了包合，減小了冰片、麝香酮的的揮發(fā)性，使這些揮發(fā)性有效成分的穩(wěn)定性增加，同時(shí)使蟾酥的刺激性減小、毒性降低，包合物掩蓋了熊膽的苦腥味，減輕了熊膽的胃腸道刺激性。我們?cè)诖罅康膶?shí)驗(yàn)過(guò)程中，根據(jù)活心口腔崩解片所含藥物的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)，我們進(jìn)一步做了大量的實(shí)驗(yàn)，確定本發(fā)明主藥與藥用輔料的最佳比例，本發(fā)明主藥(有效成分)與藥用輔料最佳比例為主藥(有效成分)為40％-44％，藥用輔料為56％-60％，其中填充劑為38％-43％，崩解劑為14％-16％，矯味劑為1％-2％，潤(rùn)滑劑為1％-3％，其中本發(fā)明中主藥(有效成分)重量份組成是由靈芝、紅花提取物，附子提取物，人參提取物，牛黃，珍珠粉碎得到的藥物粉末6-15份和麝香、蟾酥提取物，熊膽，冰片的β-環(huán)糊精包合物27-40份組成，在該比例下制備的活心口腔崩解片完全符合口腔崩解片的要求，崩解速度快，主藥的有效成分溶出速度快，具有很好的藥理作用，尤其適合治療急性冠心病、心絞痛發(fā)作的急救等。
本發(fā)明的目的是提供一種服用方便、起效快、生物利用度高、療效明顯、制劑穩(wěn)定的活心口腔崩解片。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供活心口腔崩解片的制備方法。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一、工藝制法(1)原料藥重量配比為靈芝100-300份，麝香3-8份，熊膽3-8份，紅花50-200份，牛黃3-8份，珍珠3-8份，人參100-300份，蟾酥50-200份，附子50-200份，冰片3-8份；(2)將靈芝、紅花加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，煎煮液濾過(guò)，合并，濃縮并真空干燥，得靈芝、紅花提取物，附子用pH2-3的80-90％乙醇回流提取2次，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，得附子提取物；人參用40-60％乙醇回流提取3次，合并回流液，濾過(guò)，濾液濃縮并干燥，得人參提取物；合并靈芝、紅花提取物，附子提取物、人參提取物和牛黃、珍珠，粉碎，得藥物粉末。
(3)取麝香、蟾酥用8-12倍量70-80％乙醇浸出，浸出液濾過(guò)，減壓回收乙醇并濃縮；熊膽、冰片用少量乙醇溶解；將熊膽、冰片的乙醇液加入到上述麝香、蟾酥提取液中；緩慢加入到8-15倍量β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，50℃攪拌2-4小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，低溫干燥，得到包合物；(4)將上述藥物粉末、包合物與藥用輔料按比例混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種的混合物。
填充劑為為微晶纖維素。
潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉中的一種。
二、主藥和藥用輔料比例的初步確定根據(jù)本制劑中藥粉和包合物的性質(zhì)以及初步預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，我們確定藥用輔料所占比例0-40％時(shí)，成型效果差，制備不出片劑，藥用輔料量大于60％時(shí)，所需用的輔料量多，且由于輔料溶解性的原因會(huì)影響口感，因此，我們初步確定藥用輔料比例為40％-60％進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以得到最佳比例，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，我們通過(guò)不同比例的藥用輔料，以及藥用輔料中崩解劑等不同比例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，主要通過(guò)對(duì)口腔崩解片的崩解劑性能進(jìn)行考察實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)方案的確定方案1主藥占60％，藥用輔料占40％，其中填充劑為24％，崩解劑為14％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為1％。
方案2主藥占60％，藥用輔料占40％，其中填充劑為22％，崩解劑為16％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為1％。
方案3主藥占50％，藥用輔料占50％，其中填充劑為33％，崩解劑為14％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為2％。
方案4主藥占40％，藥用輔料占60％，其中填充劑為41％，崩解劑為16％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為2％。
實(shí)驗(yàn)方法一(1)溶解度實(shí)驗(yàn)在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液，準(zhǔn)確稱(chēng)重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎(chǔ)上計(jì)算水溶解性，結(jié)果見(jiàn)表1。
(2)粘度實(shí)驗(yàn)在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液，利用粘度計(jì)得到濾液在37℃的粘度，結(jié)果見(jiàn)表1。
(3)吸濕度的測(cè)量精密稱(chēng)取上述口腔崩解片，干燥完全，稱(chēng)重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱(chēng)取重量，計(jì)算吸濕度(％)，見(jiàn)表1。
(4)體積增加百分?jǐn)?shù)吸濕前后測(cè)量崩解劑的體積，計(jì)算口腔崩解片的體積增加的百分?jǐn)?shù)(％)，見(jiàn)表1。
表1崩解劑性能考察比較

實(shí)驗(yàn)方法二(1)測(cè)定片劑的硬度利用片劑硬度測(cè)定儀測(cè)定片劑的硬度，結(jié)果見(jiàn)表2。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀(guān)察片劑損壞率，結(jié)果見(jiàn)表2。
(3)崩解實(shí)驗(yàn)按照中華人民共和國(guó)藥典中規(guī)定的片劑崩解測(cè)試法，利用崩解測(cè)試儀進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2。
(4)口腔中崩解測(cè)試，對(duì)三位健康成人測(cè)試了實(shí)驗(yàn)組的崩解時(shí)間、沙礫感、口味，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2崩解性能考察

我們將實(shí)驗(yàn)方案1、方案2藥用輔料中崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑比例進(jìn)行一系列變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果變化不大。
實(shí)驗(yàn)分析通過(guò)實(shí)驗(yàn)一我們分析到，方案1、方案2吸濕度、體積增加百分比較大，通過(guò)實(shí)驗(yàn)二我們分析到方案1、方案2損壞率較大，這與實(shí)驗(yàn)一吸濕度較大的結(jié)果一致，并且方案1、方案2的崩解時(shí)間太慢，口味也不符合口腔崩解片的要求。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論通過(guò)上述崩解性能的實(shí)驗(yàn)，我們確定本發(fā)明的藥用輔料的比例為50％-60％。
三、主藥和藥用輔料最佳比例確定根據(jù)試驗(yàn)二的初步結(jié)果，我們對(duì)不同比例的活心口腔崩解片進(jìn)行崩解度實(shí)驗(yàn)、溶出度實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步確定主藥和藥用輔料最佳比例。
根據(jù)實(shí)驗(yàn)二的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方案的確定。
方案1主藥占40％，藥用輔料占60％，其中填充劑為46％，崩解劑為12％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為1％。
方案2主藥占40％，藥用輔料占60％，其中填充劑為43％，崩解劑為14％，矯味劑2％，潤(rùn)滑劑為1％。
方案3主藥占42％，藥用輔料占58％，其中填充劑為38％，崩解劑為16％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為3％。
方案4主藥占42％，藥用輔料占58％，其中填充劑為38％，崩解劑為18％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為1％。
方案5主藥占44％，藥用輔料占56％，其中填充劑為35％，崩解劑為18％，矯味劑2％，潤(rùn)滑劑為1％。
方案6主藥占44％，藥用輔料占56％，其中填充劑為40％，崩解劑為14％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為1％。
方案7主藥占46％，藥用輔料占54％，其中填充劑為39％，崩解劑為12％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為2％。
方案8主藥占46％，藥用輔料占54％，其中填充劑為36％，崩解劑為14％，矯味劑2％，潤(rùn)滑劑為2％。
方案9主藥占48％，藥用輔料占52％，其中填充劑為34％，崩解劑為12％，矯味劑3％，潤(rùn)滑劑為3％。
方案10主藥占48％，藥用輔料占52％，其中填充劑為28％，崩解劑為16％，矯味劑4％，潤(rùn)滑劑為4％。
方案11主藥占50％，藥用輔料占50％，其中填充劑為35％，崩解劑為12％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為2％。
方案12主藥占50％，藥用輔料占50％，其中填充劑為28％，崩解劑為18％，矯味劑1％，潤(rùn)滑劑為3％。
1.崩解度取上述活心口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，計(jì)算全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩的所需時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表3；2.溶出度實(shí)驗(yàn)2.1.儀器與試藥SR-6型全自動(dòng)溶出儀(美國(guó)Hanson公司)；蒸餾水(自制)；根據(jù)各實(shí)驗(yàn)方案制備的口腔崩解片(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；2.2冰片的溶出度實(shí)驗(yàn)方法按溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄XC)中第三法測(cè)定。以0.1mol/LHCL溶液300ml為溶出介質(zhì)，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，放入本發(fā)明活心丸1丸或活心口腔崩解片1片，在密閉條件下分別于設(shè)定時(shí)間經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過(guò)取樣，取樣量為1.0ml，同時(shí)補(bǔ)加等量1.0ml等溫介質(zhì)。精密吸取樣品溶液0.7ml，精密加入萘的乙酸乙酯溶液(0.02mg/ml)0.3ml，渦旋混勻5min，離心10min，吸取上清液1μl進(jìn)行測(cè)定，記錄并記算有效成分不再溶出的時(shí)間即全部溶出的時(shí)間，冰片的含量測(cè)定方法參照《中國(guó)藥典》2000年版一部冰片項(xiàng)下龍腦含量測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表3。
2.3人參總皂苷的測(cè)定方法取制劑樣品適量研細(xì)，取粉末(丸劑225mg，片劑2.0g)，精密稱(chēng)定，加無(wú)水乙醇100ml，超聲處理30min，濾過(guò)，濾液蒸至約5ml時(shí)加入硅藻土拌勻，蒸干，置索氏提取器中用氯仿加熱回流脫脂2h，再喲內(nèi)個(gè)甲醇回流提取5h，回收甲醇至干，殘?jiān)眠m量水溶解加至已處理好的氧化鋁-D101大孔樹(shù)脂柱中，用水沖洗后在用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)蛹状既芙舛哭D(zhuǎn)移至10ml量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，作供試品溶液。按供試品溶液制備方法制備陰性對(duì)照溶液，精密吸取供試品溶液50μL置于具塞試管中，低溫?fù)]去溶劑，加入5％香草醛-冰醋酸溶液0.2ml，高氯酸0.8ml，于水浴60℃保溫15min，取出，置冰浴中冷卻2-3min，再加入冰醋酸5ml，搖勻，以陰性對(duì)照溶液加隨行試劑為空白在560nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算其含量。
2.4人參總皂苷溶出度測(cè)定方法按溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄XC)中第三法測(cè)定。以蒸餾水300ml為溶出介質(zhì)，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，放入本發(fā)明活心丸1丸或活心口腔崩解片1片，分別于設(shè)定時(shí)間經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過(guò)取樣，取樣量為2.0ml，同時(shí)補(bǔ)加等量2.0ml等溫介質(zhì)。精密吸取樣品溶液2.0ml，用10ml氯仿萃取3次，棄去氯仿液，將水溶液加入過(guò)處理的氧化鋁-D101大孔樹(shù)脂柱中，用水沖洗后在用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，照人參總皂苷的測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，記錄并計(jì)算有效成分不再溶出的時(shí)間即全部溶出的時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3崩解度、全部溶出時(shí)間比較

結(jié)論通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)，確定本發(fā)明主藥與藥用輔料的最佳比例為主藥40％-44％，藥用輔料為56％-60％，其中崩解劑為填充劑為38％-43％，崩解劑為14％-16％，，矯味劑為1％-2％，潤(rùn)滑劑為1％-3％。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)主藥中原藥粉和包合物的比例對(duì)以上結(jié)果影響比較小。
四、與活心丸溶出度的比較試藥活心丸(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠(chǎng))；本發(fā)明口腔崩解片(按本發(fā)明方法制備，由廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；實(shí)驗(yàn)方法按上述溶出度測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，以樣品中冰片的龍腦實(shí)際含量為100％，計(jì)算冰片的累計(jì)溶出百分率。以樣品中人參總皂苷實(shí)際含量為100％，計(jì)算人參總皂苷的累計(jì)溶出百分率。結(jié)果分別見(jiàn)表4、表5。
表4活心制劑冰片的溶出度實(shí)驗(yàn)

表5活心制劑人參總皂苷的溶出度實(shí)驗(yàn)

結(jié)論以冰片和人參總皂苷為指標(biāo)，采用本發(fā)明方法制備的活心口腔崩解片溶出速率明顯更快，其中冰片1min溶出即可達(dá)到76.5％，人參總皂苷0.5min溶出即可達(dá)75.8％，而活心丸溶出明顯較慢。因此，本發(fā)明活心口腔崩解片與活心丸比較具有溶出更快，顯效更加迅速的特點(diǎn)。
五、制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)將活心丸和本發(fā)明活心口腔崩解片進(jìn)行了長(zhǎng)期穩(wěn)定性比較試驗(yàn)，分別測(cè)定0月、6月、12月、18月、24月制劑中冰片和麝香酮的含量，冰片的測(cè)定方法參照文獻(xiàn)[氣相色譜法測(cè)定麝香保心丸中冰片的含量.《中國(guó)藥師》；6，1999317]方法測(cè)定，麝香酮的測(cè)定方法參照《中國(guó)藥典》2000版一部麝香項(xiàng)下的含量測(cè)定方法，以0月含量為100％計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表6和表7。
表6長(zhǎng)期穩(wěn)定性冰片含量(％)

表7長(zhǎng)期穩(wěn)定性麝香酮含量(％)

由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，采用本發(fā)明制備的活心口腔崩解片，由于將揮發(fā)性部分進(jìn)行了包合，其穩(wěn)定性顯著提高，長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)24個(gè)月冰片和麝香酮含量基本無(wú)變化，而活心丸中冰片和麝香酮含量都稍有降低，充分說(shuō)明本發(fā)明工藝更加科學(xué)合理。
六、藥理實(shí)施例試藥與動(dòng)物活心丸(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠(chǎng))；本發(fā)明的口腔崩解片(按本發(fā)明方法制備，由廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；新西蘭兔體重2.2-2.8kg；Beagle狗，體重7.5-10kg，小白鼠，體重18-22g。
1.對(duì)家兔急性心肌缺血的影響新西蘭兔30只，雌雄不拘，體重2.2kg-2.8kg，分為6組，采用戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg)靜脈麻醉，常規(guī)氣管插管，記錄呼吸頻率，皮下電極引導(dǎo)心電，經(jīng)多導(dǎo)儀(RM6000)記錄心率和心電圖，并經(jīng)由SMOP-PC多功能接口，記錄R-R間期并進(jìn)行頻譜分析，分別記錄家兔正常時(shí)，急性心肌缺血時(shí)(注射垂體后葉素ADH 1U/kg，30min后制成急性心肌缺血模型)，缺血后加活心丸時(shí)(注射ADH5min鐘后給藥)，缺血后加本發(fā)明口腔崩解片時(shí)(注射ADH5min鐘后給藥)的HRV的頻譜變化，其中急性心肌缺血于1min，5min記錄頻譜變化，缺血后的給藥組于給藥即刻，給藥后5min記錄頻譜變化?；钚耐杞o藥劑量為0.5丸/兔，活心口崩片給藥劑量為0.5片/兔。結(jié)果見(jiàn)表8。
表8不同情況下的HRV的變化

與急性心肌缺血組比較△△P＜0.01；與服用活心丸組比較*P＜0.05以上試驗(yàn)結(jié)果表明急性心肌缺血后給予活心制劑，總變異性明顯增大，LF增大，HF變小，LF/HF也增大，表明活心制劑能調(diào)整自主神經(jīng)功能，尤其是調(diào)整交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)興奮適當(dāng)比例，有利于心功能恢復(fù)，改善心肌缺血狀態(tài)，其中本發(fā)明口腔崩解片效果明顯好于活心丸。
2.對(duì)狗實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的保護(hù)作用取Beagle狗共9條，體重7.5-10kg，分為對(duì)照組、活心丸組、本發(fā)明口腔崩解片組，給藥組手術(shù)前分別口服活心丸1粒/d和本發(fā)明口腔崩解片1片/d，共3d，用戊巴比妥鈉25mg/kg靜脈麻醉，氣管插管，接人工呼吸機(jī)加以正壓呼吸，從左側(cè)第五肋開(kāi)胸，剪開(kāi)心包，暴露心臟，將心包切開(kāi)緣縫于胸壁，在左冠狀動(dòng)脈前降支分二期結(jié)扎，并緩慢iv利多卡因8mg/kg以防結(jié)扎前可能引起的心室顫動(dòng)，隨后縫合心包及胸壁。心梗后24h，狗經(jīng)戊巴比妥鈉麻醉后處死，迅速取出心臟，切除大血管和脂肪組織，核對(duì)前降支結(jié)扎點(diǎn)的位置，稱(chēng)全心重，然后切除右心室和左右心房，留下室中隔及左心房，稱(chēng)得左心室重，從心尖和開(kāi)始與前降支垂直方向?qū)⒆笮氖仪谐?-3mm厚的肌片，浸于硝基四唑藍(lán)溶液(NBT)中染色30min，剪下缺血區(qū)心肌組織稱(chēng)重，計(jì)算心肌梗塞范圍，即心梗范圍＝缺血區(qū)重/左心室重×100％，結(jié)果見(jiàn)表9。
表9對(duì)狗心室梗塞范圍的影響

與對(duì)照組比較**P＜0.01；與活心丸組比較△P＜0.05以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明活心制劑能明顯使狗心梗范圍縮小，其中本發(fā)明口腔崩解片的效果更加顯著。
3.對(duì)胃粘膜的刺激性試驗(yàn)選健康小白鼠40只，禁食24h，自由飲水，按體重性別均衡隨機(jī)分為4組；灌胃給藥，給藥劑量按生藥量折算大劑量組為相當(dāng)于丸劑100mg/kg，小劑量組相當(dāng)于丸劑50mg/kg；給藥5h后，脫頸處死，打開(kāi)腹腔，游離全胃，置5％甲醛中固定，沿胃大彎將胃剪開(kāi)，于立體顯微鏡下觀(guān)察胃粘膜出血損傷的長(zhǎng)度；以每只小鼠胃部所有損傷長(zhǎng)度之和作為評(píng)價(jià)潰瘍程度的指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表10。
表10對(duì)胃粘膜的刺激性試驗(yàn)

與對(duì)照組比較**P＜0.01；與活心丸組比較△P＜0.05結(jié)果表明，與活心丸比較，本發(fā)明口腔崩解片對(duì)胃粘膜的刺激性顯著減小。
以上藥理實(shí)驗(yàn)證明，用活心口腔崩解片對(duì)冠心病、心絞痛具有更好的治療效果，且刺激性更小。
七、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥重量配比為靈芝200g，麝香5g，熊膽5g，紅花100g，牛黃5g，珍珠5g，人參200g，蟾酥100g，附子100g，冰片5g；(2)將靈芝、紅花加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，煎煮液濾過(guò)，合并，濃縮并真空干燥，得靈芝、紅花提取物，附子用pH2-3的85％乙醇回流提取2次，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，得附子提取物；人參用50％乙醇回流提取3次，合并回流液，濾過(guò)，濾液濃縮并干燥，得人參提取物；合并靈芝、紅花提取物，附子提取物、人參提取物和牛黃、珍珠，粉碎，得藥物粉末；(3)取麝香、蟾酥用10倍量75％乙醇浸出，浸出液濾過(guò)，減壓回收乙醇并濃縮；熊膽、冰片用少量乙醇溶解；將熊膽、冰片的乙醇液加入到上述麝香、蟾酥提取液中；緩慢加入到10倍量β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，低溫干燥，得到包合物；(4)本發(fā)明的制劑處方為藥物粉末90g，包合物300g，微晶纖維素380g，交聯(lián)羧甲淀粉鈉140g，阿斯巴甜10g，硬脂酸鎂10g；(5)將上述藥物提取物細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制顆粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片10000片。
實(shí)施例2(1)原料藥重量配比為靈芝200g，麝香5g，熊膽5g，紅花100g，牛黃5g，珍珠5g，人參200g，蟾酥100g，附子100g，冰片5g；(2)將靈芝、紅花加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，煎煮液濾過(guò)，合并，濃縮并真空干燥，得靈芝、紅花提取物，附子用pH2-3的80％乙醇回流提取2次，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，得附子提取物；人參用40％乙醇回流提取3次，合并回流液，濾過(guò)，濾液濃縮并干燥，得人參提取物；合并靈芝、紅花提取物，附子提取物、人參提取物和珍珠，粉碎，得藥物粉末；(3)取麝香、蟾酥用8倍量70％乙醇浸出，浸出液濾過(guò)，減壓回收乙醇并濃縮；熊膽、冰片用少量乙醇溶解；將熊膽、冰片的乙醇液加入到上述麝香、蟾酥提取液中；緩慢加入到8倍量β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，50℃攪拌2小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，低溫干燥，得到包合物；(4)本發(fā)明的制劑處方為藥物粉末80g，包合物250g，微晶纖維素350g，交聯(lián)羧甲淀粉鈉80g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40g，阿斯巴甜15g，硬脂酸鎂9g；(5)將上述藥物提取物細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制顆粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片10000片。
實(shí)施例3
(1)原料藥重量配比為靈芝100g，麝香3g，熊膽3g，紅花50g，牛黃3g，珍珠3g，人參100g，蟾酥50g，附子50g，冰片3g；(2)將靈芝、紅花加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，煎煮液濾過(guò)，合并，濃縮并真空干燥，得靈芝、紅花提取物，附子用pH2-3的90％乙醇回流提取2次，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，得附子提取物；人參用60％乙醇回流提取3次，合并回流液，濾過(guò)，濾液濃縮并干燥，得人參提取物；合并靈芝、紅花提取物，附子提取物、人參提取物和珍珠，粉碎，得藥物粉末；(3)取麝香、蟾酥用12倍量80％乙醇浸出，浸出液濾過(guò)，減壓回收乙醇并濃縮；熊膽、冰片用少量乙醇溶解；將熊膽、冰片的乙醇液加入到上述麝香、蟾酥提取液中；緩慢加入到15倍量β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，50℃攪拌4小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，低溫干燥，得到包合物；(4)本發(fā)明的制劑處方為藥物粉末60g，包合物270g，微晶纖維素330g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉120g，，阿斯巴甜12g，微粉硅膠8g；(5)將上述藥物提取物細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制顆粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片10000片。
實(shí)施例4(1)原料藥重量配比為靈芝300g，麝香8g，熊膽8g，紅花200g，牛黃8g，珍珠8g，人參300g，蟾酥200g，附子200g，冰片8g；(2)將靈芝、紅花加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，煎煮液濾過(guò)，合并，濃縮并真空干燥，得靈芝、紅花提取物，附子用pH2-3的80％乙醇回流提取2次，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，得附子提取物；人參用40％乙醇回流提取3次，合并回流液，濾過(guò)，濾液濃縮并干燥，得人參提取物；合并靈芝、紅花提取物，附子提取物、人參提取物和珍珠，粉碎，得藥物粉末；
(3)取麝香、蟾酥用8倍量75％乙醇浸出，浸出液濾過(guò)，減壓回收乙醇并濃縮；熊膽、冰片用少量乙醇溶解；將熊膽、冰片的乙醇液加入到上述麝香、蟾酥提取液中；緩慢加入到10倍量β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，低溫干燥，得到包合物；(4)本發(fā)明的制劑處方為藥物粉末150g，包合物400g，微晶纖維素495g，交聯(lián)羧甲淀粉鈉120g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉80g，甜菊素25g，硬脂酸鎂30g；(5)將上述藥物提取物細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制顆粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片10000片。
實(shí)施例5(1)原料藥重量配比為靈芝200g，麝香5g，熊膽5g，紅花100g，牛黃5g，珍珠5g，人參200g，蟾酥100g，附子100g，冰片5g；(2)將靈芝、紅花加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，煎煮液濾過(guò)，合并，濃縮并真空干燥，得靈芝、紅花提取物，附子用pH2-3的85％乙醇回流提取2次，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，得附子提取物；人參用50％乙醇回流提取3次，合并回流液，濾過(guò)，濾液濃縮并干燥，得人參提取物；合并靈芝、紅花提取物，附子提取物、人參提取物和珍珠，粉碎，得藥物粉末；(3)取麝香、蟾酥用10倍量75％乙醇浸出，浸出液濾過(guò)，減壓回收乙醇并濃縮；熊膽、冰片用少量乙醇溶解；將熊膽、冰片的乙醇液加入到上述麝香、蟾酥提取液中；緩慢加入到12倍量β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，50℃攪拌2小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，低溫干燥，得到包合物；(4)本發(fā)明的制劑處方為藥物粉末100g，包合物350g，微晶纖維素463g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮100g，低取代羥丙基纖維素65g，三氯蔗糖11g，微粉硅膠11g；(5)將上述藥物提取物細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制顆粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片10000片。
實(shí)施例6(1)原料藥重量配比為靈芝200g，麝香5g，熊膽5g，紅花100g，牛黃5g，珍珠5g，人參200g，蟾酥100g，附子100g，冰片5g；(2)將靈芝、紅花加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，煎煮液濾過(guò)，合并，濃縮并真空干燥，得靈芝、紅花提取物，附子用pH2-3的85％乙醇回流提取2次，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，得附子提取物；人參用50％乙醇回流提取3次，合并回流液，濾過(guò)，濾液濃縮并干燥，得人參提取物；合并靈芝、紅花提取物，附子提取物、人參提取物和珍珠，粉碎，得藥物粉末；(3)取麝香、蟾酥用10倍量75％乙醇浸出，浸出液濾過(guò)，減壓回收乙醇并濃縮；熊膽、冰片用少量乙醇溶解；將熊膽、冰片的乙醇液加入到上述麝香、蟾酥提取液中；緩慢加入到12倍量β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，50℃攪拌2小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，低溫干燥，得到包合物；(4)本發(fā)明的制劑處方為藥物粉末90g，包合物340g，微晶纖維素470g，低取代羥丙基纖維素165g，阿斯巴甜20g，十二烷基硫酸鈉15g；(5)將上述藥物提取物細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制顆粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片10000片。
權(quán)利要求
1.一種活心口腔崩解片，其特征在于它是由靈芝、紅花提取物，附子提取物，人參提取物，牛黃，珍珠粉碎得到的藥物粉末6-15份和麝香、蟾酥提取物，熊膽，冰片的β-環(huán)糊精包合物27-40份組成的有效成分占40％-44％，藥用輔料為56％-60％制備而成的；其中藥用輔料中填充劑為38％-43％，崩解劑為14％-16％，矯味劑為1％-2％，潤(rùn)滑劑為1％-3％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種活心口腔崩解片，填充劑為微晶纖維素，崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種的混合物。
3.一種活心口腔崩解片的制備方法，其特征為(1)原料藥重量配比為靈芝100-300份，麝香3-8份，熊膽3-8份，紅花50-200份，牛黃3-8份，珍珠3-8份，人參100-300份，蟾酥50-200份，附子50-200份，冰片3-8份；(2)將靈芝、紅花加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，煎煮液濾過(guò)，合并，濃縮并真空干燥，得靈芝、紅花提取物，附子用pH2-3的80-90％乙醇回流提取2次，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮，得附子提取物；人參用40-60％乙醇回流提取3次，合并回流液，濾過(guò)，濾液濃縮并干燥，得人參提取物；合并靈芝、紅花提取物，附子提取物、人參提取物和牛黃、珍珠，粉碎，得藥物粉末。(3)取麝香、蟾酥用8-12倍量70-80％乙醇浸出，浸出液濾過(guò)，減壓回收乙醇并濃縮；熊膽、冰片用少量乙醇溶解；將熊膽、冰片的乙醇液加入到上述麝香、蟾酥提取液中；緩慢加入到8-15倍量β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，50℃攪拌2-4小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，低溫干燥，得到包合物；(4)將上述藥物粉末、包合物與藥用輔料按比例混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種活心口腔崩解片及其制備方法，其特征在于從它是將麝香、蟾酥進(jìn)行提取，麝香、蟾酥提取物和熊膽、冰片用β－環(huán)糊精進(jìn)行包合，包合物與靈芝、紅花提取物，附子提取物，人參提取物，牛黃，珍珠粉碎得到的藥物粉末混合，加入最佳比例的藥用輔料制備成的口腔崩解片。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的活心口腔崩解片具有更好的藥理作用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1899397SQ20051008702
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍