專利名稱：一種主治肝膽系統(tǒng)疾病的藥用組合物及其制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥研制領(lǐng)域，涉及一種主治肝膽系統(tǒng)疾病的藥用組合物及其制劑，具體涉及一種由中藥材金錢草、龍膽和茵陳提取物組合而成的藥用組合物及其制備方法和其制劑，還涉及了該藥用組合物及其制劑在預(yù)防和治療膽石癥、膽囊炎、肝炎等肝膽系統(tǒng)疾病方面的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
膽石癥、膽囊炎系膽道系統(tǒng)急、慢性炎癥與膽結(jié)石病變之總稱，膽石癥與膽囊炎常同時(shí)并存，互為因果，互相影響。膽結(jié)石也稱膽石病，系指因膽汁郁積、膽道感染及膽固醇代謝失調(diào)等多種因素作用而在膽道系統(tǒng)內(nèi)形成結(jié)石的病變。膽石癥的臨床表現(xiàn)取決于膽石發(fā)生的部位，有原發(fā)于膽囊、膽總管和肝內(nèi)膽管，也有同時(shí)發(fā)生在膽囊與膽管，或同時(shí)發(fā)生在膽總管和肝膽管。不同部位的膽石，其成分也不完全相同，例如因代謝失調(diào)而形成的結(jié)石多為膽固醇結(jié)石，其好發(fā)部位多在膽囊內(nèi)；因膽道感染、寄生蟲致膽道發(fā)生炎癥而形成的結(jié)石多為膽色素結(jié)石，其好發(fā)部位多在肝膽管內(nèi)。少數(shù)膽石癥患者手術(shù)治療后仍有癥狀如腹痛、腹瀉、便秘、食欲不振、體重減輕、暖氣、黃疸等，有人稱之為“膽道術(shù)后綜合征”，其病因主要是由于殘留結(jié)石、復(fù)發(fā)結(jié)石、逆流性膽管炎、腸粘連或膽管狹窄等原因所致，此類病人約占膽道手術(shù)病人的20％～30％。急性膽囊炎是一種非特異性病癥，多發(fā)生于有結(jié)石的膽囊，也可繼發(fā)于膽管結(jié)石和膽道蛔蟲等疾病。慢性膽囊炎多為急性膽囊炎的后遺癥，也有人認(rèn)為急性膽囊炎是慢性膽囊炎的急性發(fā)作，膽石是慢性膽囊炎最常見的病因，膽囊炎并發(fā)膽囊結(jié)石者占65～75％。膽石癥是引起膽道炎癥的主要原因之一，而膽道炎癥時(shí)，炎性滲出物、膽汁化學(xué)成分的改變等因素，均可促使膽石的形成或增大，兩者相互影響，互為因果。另外，膽石癥還容易引起其他并發(fā)癥，如阻塞性黃疸、急性胰腺炎等。膽石癥在我國自然人群的發(fā)病率為1％～10％，故本病是我國常見多發(fā)病之一，本病極少發(fā)生于小兒，其發(fā)病年齡以20～45歲最為多見，男女皆可發(fā)病，女性多于男性，男女比例大約在1∶3～1∶4。
西醫(yī)在治療上主要運(yùn)用抗生素類藥物，并合用鎮(zhèn)痛藥(阿托品)及利膽藥(硫酸鎂、去膽酸片)，并認(rèn)為膽囊切除術(shù)是急性膽囊炎最有效的根治方法。但目前有報(bào)告認(rèn)為切除膽囊后，膽汁直接進(jìn)入腸道，引起腸粘膜病理變化，從而導(dǎo)致腸癌的發(fā)病率增多。術(shù)后有可能發(fā)生腸粘連，膽道狹窄和消化機(jī)能障礙，這種潛在危險(xiǎn)使得許多患者對手術(shù)治療憂心忡忡。還有相當(dāng)一部分患者，由于體質(zhì)、年齡等原因無法進(jìn)行手術(shù)治療。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，膽石癥、膽囊炎屬“脅痛、黃疸、肝脹、膽脹、腹痛”等范疇，臨床治療上以疏肝利膽，和降通腑為主要原則，調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境，改善患者代謝狀況。中藥治療膽石癥、膽囊炎，在改善其癥狀和治療并發(fā)癥方面有明顯優(yōu)勢，而且無明顯的毒副作用，不易產(chǎn)生耐藥性，使患者避免了手術(shù)治療帶來的危險(xiǎn)和痛苦。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種由中藥材金錢草、龍膽和茵陳的提取物組合而成的藥用組合物，該組合物具有保肝利膽、排石退黃、抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用，可以用于制備預(yù)防和治療膽石癥、膽囊炎、肝炎等肝膽系統(tǒng)疾病的藥物或保健食品/保健食品添加劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了該藥用組合物的制備方法及其藥學(xué)上可以接受的各種制劑。
金錢草首載于《百草鏡》，名“神仙對坐草”，為報(bào)春花科植物過路黃(Lysimachiachristinae Hance)的全草。金錢草是中醫(yī)用于治療結(jié)石類疾病的傳統(tǒng)中藥，味甘、苦，性涼，具有清熱利濕、化砂石、理氣通淋的作用，主治肝膽、泌尿系結(jié)石，熱淋、濕熱黃疸等疾病?！端拇ㄖ兴幹尽?1982年版)云“清熱利尿，清肺止咳，消水腫。治腎結(jié)石，膽結(jié)石，膀胱結(jié)石，跌打損傷及瘧疾?！北景l(fā)明中使用的是過路黃的全草，并將其粉碎以便于提取。
龍膽首載于《本經(jīng)》，列為上品，為龍膽科植物條葉龍膽、三花龍膽、龍膽和滇龍膽的根和根莖。味苦性寒，歸肝、膽經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉肝定驚之功效，其主要成分為龍膽苦苷、當(dāng)藥苦苷和當(dāng)藥苷等在內(nèi)的龍膽總苷，具有利膽、抗炎、抗過敏等多種作用。本發(fā)明中將龍膽粉碎，便于提取。
茵陳(Artemisia capillaris Thunb)，為菊科植物，首載于《本經(jīng)》，列為上品。茵陳作為利膽之佳品，為臨床所常用，性微寒，味苦、辛，有清熱利濕，利膽的功效，主要用于黃疸尿少，濕瘡瘙癢等，是臨床上常用的保肝利膽中藥?！吨灾袇⑽麂洝吩啤耙痍?，善清肝膽之熱，兼理肝膽之邪，熱消郁開，膽汁入小腸之路毫無阻隔也?！薄睹t(yī)別錄》謂其利小便，除頭熱，亦清肝膽之功效也。本發(fā)明中所用的是植物茵陳的地上部分，在使用時(shí)可以將其粉碎以便于提取。
金錢草提取物是指從金錢草原藥材中提取獲得以金錢草黃酮類物質(zhì)為主的提取物，并且其中總黃酮含量在10～90％。金錢草總黃酮在內(nèi)的藥用活性成分能夠明顯促進(jìn)膽汁分泌，膽管內(nèi)膽汁增多，內(nèi)壓增高，奧狄氏括約肌松弛并排出膽汁。由于利膽作用，使膽管泥沙狀結(jié)石易于排出，膽管堵塞和疼痛減輕，黃疸消退。
龍膽提取物是指從龍膽原藥材中提取的以龍膽總苷為主要藥用組份的提取物，其中含有龍膽苦苷、當(dāng)藥苦苷、當(dāng)藥苷等在內(nèi)，總苷含量在10～90％。龍膽總苷具有明顯的利膽、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏作用。
茵陳提取物是指從茵陳原藥材中提取獲得的以香豆素類物質(zhì)為主的提取物，主要包括6，7-二甲氧基香豆素、6-羥基-7-甲氧基香豆素以及茵陳色原酮等，其中香豆素類物質(zhì)含量在10～90％。茵陳香豆素類物質(zhì)在內(nèi)的茵陳提取物能夠明顯增加膽酸、膽固醇等脂類成分的分泌量，使膽汁流量增加，擴(kuò)張膽管，收縮膽囊，加速膽汁排泄。
藥用組合物是指從金錢草、龍膽和茵陳三味原藥材中提取的以金錢草總黃酮、龍膽總苷和茵陳香豆素類物質(zhì)為主要藥用組份的組合物；也可以是上述所含有效成分的鹽、衍生物、衍生物的鹽以及合成或半合成的具有藥用活性的物質(zhì)的組合物，該組合物具有保肝利膽、排石退黃、抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用，可以用于膽石癥，急、慢性膽囊炎，膽管炎，膽道術(shù)后綜合癥，阻塞性黃疸，急、慢性肝炎、黃疸性肝炎等肝膽系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的具有保肝利膽、排石退黃、抗炎鎮(zhèn)痛等功能的藥用組合物是中藥材金錢草、龍膽和茵陳提取物的組合物，其中金錢草提取物主要包括金錢草總黃酮，其含量在10～90％，龍膽提取物主要為龍膽總苷，含量在10～90％，茵陳提取物主要包括茵陳香豆素，其含量在10～90％；該藥用組合物也可以是金錢草總黃酮、龍膽總苷、茵陳香豆素的有效成分的藥學(xué)上可以接受的各種鹽、衍生物、衍生物的鹽以及人工合成或半合成產(chǎn)品的組合物。
本發(fā)明提供的藥用組合物可以是通過對中藥材金錢草、龍膽和茵陳進(jìn)行清洗、粉碎、溶媒提取、萃取和/或上大孔吸附樹脂柱分離、精制、干燥、合并等工藝制備而成的金錢草提取物、龍膽提取物和茵陳提取物組合而成，也可以是金錢草黃酮類物質(zhì)、龍膽總苷、茵陳香豆素類物質(zhì)所含的有效成分的藥學(xué)上可以接受的各種鹽、衍生物、鹽的衍生物以及其合成、半合成活性成分的組合物。本發(fā)明的中所用藥材的用量范圍是金錢草30～100份，龍膽20～80份，茵陳20～80份；優(yōu)選用量范圍為金錢草40～80份，龍膽30～60份，茵陳30～60份。
本發(fā)明的藥用組合物可以是通過對中藥材金錢草、龍膽和茵陳按照下所述的制備工藝制備、合并組合而成(1)金錢草提取物的制備方法①金錢草全草清洗、烘干后粉碎，加入3～6倍量石油醚回流脫脂2～3次，每次回流時(shí)間1～2小時(shí)，脫脂后將藥材揮干石油醚；②脫脂后的藥材中加入4～10倍量65～90％乙醇回流提取2～3次，每次提取時(shí)間1～3小時(shí)，過濾，合并提取液，減壓濃縮至膏狀；③濃縮膏加水溶解，加入4～8倍量萃取劑萃取2～3次，靜置，分離萃取液層，濃縮回收萃取劑，干燥提取物，研磨成粉即得。
(2)龍膽提取物的制備方法①將龍膽藥材清洗，粉碎，加入4～10倍量60～90％乙醇回流提取2～3次，每次提取時(shí)間1～3小時(shí)，過濾，合并提取液，減壓濃縮至膏狀；②濃縮膏加水溶解，加入4～6倍量萃取劑萃取2～3次，靜置，分離萃取液層，濃縮回收萃取劑，干燥提取物，研磨成粉即得。
(3)茵陳提取物的制備方法①將茵陳原藥材清洗、烘干后粉碎，加入4～10倍量水煎煮提取2～3次，每次煎煮時(shí)間1～2小時(shí)，合并水提液，濃縮至相對密度1.05～1.25；②將濃縮物上大孔吸附樹脂柱，用水洗脫至無色，然后以50％～90％的乙醇洗脫，合并洗脫液，濃縮，回收乙醇；
③將濃縮后的提取物放在真空下干燥，研磨成粉即得。
將(1)、(2)和(3)提取所得的藥用組分合并即得藥用組合物。
本發(fā)明優(yōu)選使用的是以主要含有金錢草總黃酮、龍膽總苷和茵陳香豆素的提取物，其中活性成分的含量在10％～90％。
本發(fā)明的藥用組合物可以和生理學(xué)上可以接受的藥用賦形劑如填充劑、崩解劑、黏合劑等制備成適宜的藥物制劑。藥物劑型主要為口服制劑，包括片劑如普通片、緩釋片、控釋片、口腔崩解片等以及硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液等，也可以制作成胃腸外給藥用劑型，如注射劑、注射用凍干粉針劑或注射用粉針劑等。本發(fā)明的制劑每一單位所含藥用成分為1mg～1000mg，可以按需給藥。醫(yī)生可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、接受治療的患者的體重、給藥頻率、給藥途徑以及療程和患者的個(gè)體差異性調(diào)整劑量，靈活改變。
本發(fā)明所用的藥物制劑可以按照已知的方法、與一種或多種可藥用的載體或稀釋劑等一起配制。該制劑可以是口服、非腸道、直腸、鼻內(nèi)給藥的形式，也可以制成氣霧劑、吸入劑等給藥的形式。
口服給藥的固體藥物制劑可以是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、散劑、丸劑等。可以按照它們的常規(guī)制備方法制備而成，在制備的過程中使用可以藥用的輔料。例如，在片劑或膠囊劑的制備過程中可以使用填充劑(例如淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸鈣、碳酸鈣、微精纖維素等)、黏合劑(如甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、明膠、玉米淀粉等)、崩解劑(如干燥淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、聚乙二醇、滑石粉等)。片劑還可以按照目前已知的方法包衣。顆粒劑還需要選用相應(yīng)的矯味劑(如蔗糖、枸櫞糖漿等)。軟膠囊劑的制備中所用的稀釋劑包括但不限于植物油、礦物油、丙二醇、吐溫、聚乙二醇(PEG)(200～8000)中的一種或幾種。助懸劑包括但不限于纖維素類如羥甲基纖維素鈉、羥乙纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；膠樹類如阿拉伯膠等；其他如卡波姆、聚乙烯醇類等中的一種或幾種。乳化劑包括但不限于硬脂酸鈉、油酸鈉、司盤類(20～80)、吐溫類(20～80)、單硬脂酸甘油酯、羥化卵磷脂、二乙酰單甘油酯、二乙二醇硬脂酸酯、三羥基甲烷、乙二醇單硬脂酸酯、蜂蠟中的一種或幾種。所用防腐劑包括但不限于山梨酸甲酯、苯甲酸、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯、尼泊爾金甲酯、尼泊爾金乙酯、苯甲醇中的一種或幾種。滴丸劑的制備中，基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)1000、聚乙二醇(PEG)1500、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、泊洛沙姆等；冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油等。
口服液體制劑可以是合劑(口服液)、糖漿劑、乳劑、混懸劑、酏劑或懸浮液，還可以是在其使用前用水或者其他合適的載體沖調(diào)服用的干燥產(chǎn)品。這些液體制劑可以按照本身已知的方法制備，在制備的過程中可以使用藥用添加劑，如懸浮劑(如纖維素衍生物、葡萄糖/蔗糖糖漿、山梨醇糖漿等)、乳化劑(如阿拉伯膠、大豆磷脂、卵磷脂、明膠、吐溫類等)、助懸劑(如甘油、單糖漿、單硬脂酸鋁植物油、膠體硫酸鎂鋁等)、防腐劑(如苯甲酸、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、山梨酸等)。根據(jù)需要還可以加入矯味物質(zhì)、芬香成分、甜味劑等。
非腸道給藥制劑可以制備成注射液、優(yōu)選靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)注射液?？梢允且园碴承问剑部梢约尤敕栏瘎┲苽涑奢斠盒问?。該制劑可以是水性或油性載體中的溶液、懸浮液或者是乳液形式，還可以加入適宜的懸浮劑、穩(wěn)定劑、分散劑或者是調(diào)節(jié)滲透壓的試劑等。另外，活性成分可以制成固體無菌粉末，在使用之前用適宜的載體配制溶解。
本發(fā)明還可以制備成直腸給藥制劑栓劑等。栓劑的基質(zhì)可以選擇WitepsolH、S和E，以及聚乙二醇、甘油明膠、吐溫61、泊洛沙姆等。也可以制備成適宜的氣霧劑、噴霧劑、滴劑等制劑。
本發(fā)明的組合物還可以用于制備保健食品添加劑和/或保健食品，可以制備成保健食品的各種劑型，例如片劑、膠囊劑、口服液、保健飲料、保健茶等；也可以作為食品添加劑，應(yīng)用于食物(如面包、面條等)、保健茶、保健飲料等。
和現(xiàn)有技術(shù)相比，總體來說本發(fā)明具有以下特點(diǎn)第一，從藥物配伍方面來說，本發(fā)明是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，對大量復(fù)方、臨床經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行篩選、優(yōu)化組合，最終確定由三味中藥進(jìn)行配伍，方中選用金錢草清熱解毒、理氣排石，龍膽清熱利濕，茵陳利膽，所用藥物既保留了傳統(tǒng)中醫(yī)藥對膽結(jié)石、膽囊炎、肝炎等肝膽系統(tǒng)疾病的治療特色，又避免了大復(fù)方入藥昧數(shù)繁多的不足之處，充分體現(xiàn)了現(xiàn)代中藥科學(xué)合理的配伍和作用相輔相成的特點(diǎn)；第二，本發(fā)明采用現(xiàn)代中藥的提取工藝將三味中藥材分別提取精制，除去了藥材中無用的雜質(zhì)，使得藥用成分富集，含量較高，可以通過現(xiàn)代分析方法對藥物的主要成分進(jìn)行可靠的定性定量研究，控制其含量，從而更好的控制藥物質(zhì)量，避免了目前中藥復(fù)方制劑科技含量較低，有效成分含量低或不明確，質(zhì)量難以控制等不足；第三，本發(fā)明所用的三味中藥材是從傳統(tǒng)中藥材中篩選、優(yōu)選出來的功效顯著的藥材的優(yōu)化組合，三味中藥材互補(bǔ)互促、協(xié)同增效，充分發(fā)揮了其保肝利膽、排石退黃、抗炎鎮(zhèn)痛等功效，既避免了單味藥材入藥療效單一的不足，同時(shí)還保留了三味中藥材自身所具有的治療功效，能夠有效的預(yù)防和治療膽石癥、膽囊炎及其并發(fā)癥等膽道系統(tǒng)疾病，達(dá)到了標(biāo)本兼治的目的。
本發(fā)明的組合物在保肝利膽、排石退黃、抗炎鎮(zhèn)痛等方面有顯著療效，主要可以作為治療和預(yù)防包括膽石癥，急、慢性膽囊炎，膽管炎，膽道術(shù)后綜合癥，阻塞性黃疸，急、慢性肝炎，黃疸性肝炎等肝膽系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療的藥物中的應(yīng)用；也可以用于制備具有預(yù)防和保健功能的保健食品中的應(yīng)用，還可以根據(jù)需要和要求作為食品添加劑制作成膽石癥、膽囊炎、肝炎患者的專用食品或代用食品。


圖1是實(shí)施例1的提取工藝流程圖；圖2是實(shí)施例2的提取工藝流程圖；圖3是實(shí)施例3的提取工藝流程圖；圖4，5是治療膽結(jié)石的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果；圖6是對大鼠膽汁分泌的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；圖7是對D-氨基半乳糖胺所致肝損傷大鼠SGPT的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；圖8是對D-氨基半乳糖胺所致肝損傷大鼠SGOT的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；圖9是對小鼠耳廓腫脹作用的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果；圖10是對對醋酸所致小鼠毛細(xì)血管通透性增高的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果；圖11是對小鼠的鎮(zhèn)痛作用的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果；圖12是對角叉菜膠致大鼠發(fā)熱作用的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不僅限于此。
具體實(shí)施例實(shí)施例1 金錢草提取物的制備工藝取40kg金錢草全草清洗、烘干后粉碎，加入5倍量石油醚回流脫脂3次，每次回流時(shí)間1.5小時(shí)，脫脂后將藥材揮干石油醚；在脫脂后的藥材中加入8倍量70％乙醇回流提取3次，每次提取時(shí)間為2小時(shí)，過濾，將三次乙醇提取液合并，濃縮至膏狀，回收乙醇；在濃縮物加水溶解，加入6倍量乙酸乙酯進(jìn)行萃取，反復(fù)萃取3次，然后將萃取液濃縮回收乙酸乙酯，將濃縮后的提取物在60℃下真空干燥，研磨成粉即得。其制備工藝流程詳見說明書附圖1。
實(shí)施例2 龍膽提取物的制備工藝取30kg龍膽清洗、烘干后粉碎，加入10倍量75％乙醇回流提取3次，每次提取時(shí)間為2小時(shí)，過濾，將三次乙醇提取液合并，濃縮至膏狀，回收乙醇；在濃縮物加水溶解，加入6倍量乙酸乙酯進(jìn)行萃取，反復(fù)萃取3次，然后將萃取液濃縮回收乙酸乙酯，將濃縮后的提取物在60℃下真空干燥，研磨成粉即得。其制備工藝流程詳見說明書附圖2。
實(shí)施例3 茵陳香豆素的提取工藝將20kg茵陳原藥材清洗、烘干后粉碎，分別加入10、8、6倍量水煎煮3次，提取時(shí)間分別為2小時(shí)、1.5小時(shí)和1小時(shí)，合并三次水提液，減壓濃縮至相對密度1.10，將濃縮液上大孔吸附樹脂柱(D101型)，用水洗脫至無色，然后分別以50％、80％、90％濃度的乙醇洗脫，合并洗脫液，濃縮，回收乙醇， 將濃縮后的提取物放在60℃下真空干燥，研磨成粉即得。
其制備工藝流程詳見說明書附圖3。
實(shí)施例4 口服片劑藥用組合物 0.05～0.40克/片硬脂酸鎂 0.1～0.3毫克/片羧甲基淀粉鈉 4～12毫克/片微晶纖維素 50～100毫克/片將藥用組合物與羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合，過篩，使其混勻，加入適量的水或適宜濃度的乙醇制粒，干燥后，整粒，加入適量的硬脂酸鎂，然后用適當(dāng)直徑的沖壓裝置將顆粒壓片。
實(shí)施例5 硬膠囊劑藥用組合物 0.05～0.40克/粒羧甲基淀粉鈉4～12毫克/粒硬脂酸鎂0.1～0.3毫克/粒淀粉50～100毫克/粒將藥用組合物過篩，與羧甲基淀粉鈉、淀粉混合，過篩，加入適量的水或適宜濃度的乙醇制粒，干燥后，整粒，加入適量的硬脂酸鎂，用合適的裝置將該混合物裝入硬明膠膠囊中。通過改變凈重，以及按照需要改變膠囊的大小可以制備不同的膠囊。
實(shí)施例6 顆粒劑藥用組合物 2～20克/袋糊精2～10克蔗糖2～15克矯味劑 適量甜味劑 適量將藥用組合物和蔗糖、糊精、矯味劑、甜味劑混合均勻，加入適量的水或適宜濃度的乙醇制粒，干燥后，整粒，分裝。
實(shí)施例7 軟膠囊劑藥用組合物 0.05～0.40克/粒稀釋劑 300～450毫克/粒助懸劑 5～7.5毫克/粒乳化劑 5～7.5毫克/粒水 60～90毫克/粒每粒囊殼的組份和含量如下明膠100～150毫克甘油30～50毫克水 100～150毫克防腐劑 適量將明膠置于膠罐中，加入可溶解明膠量的純化水，膠罐溫度適宜，溶化后，加入甘油、防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后保溫靜置；按比例將藥用組合物與稀釋劑、乳化劑、助懸劑混合均勻，將內(nèi)容物和制備好的明膠置旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)，壓制成軟膠囊，定型、干燥即可?？梢园凑詹煌枰?，改變內(nèi)容物制備成不同規(guī)格的軟膠囊。
實(shí)施例8 滴丸藥用組合物 2～20毫克/粒基質(zhì) 40～80毫克冷凝液 甲基硅油(適量)在藥用組合物中加水制成均勻糊狀，再加入熔融的基質(zhì)液，加熱熔融成澄清液體，倒入已預(yù)熱的滴丸器中，控制滴制溫度和滴速，滴入冷凝液中，成丸后吸干冷凝液，收集滴丸，置干燥器內(nèi)即得。
實(shí)施例9 糖漿劑藥用組合物 20～100毫克羥丙基甲基纖維素 適量緩沖劑 適量防腐劑 適量甜味劑 適量著色劑 適量純化水至 10～100毫升將羥丙基甲基纖維素分散在熱水中，冷卻，然后與藥用組合物和制劑中其他成分的含水懸浮液混合。將所得溶液調(diào)制需要體積并混合均勻，滅菌后分裝。
實(shí)施例10 注射劑藥用組合物 5～100毫克/單位注射用0.9％氯化鈉溶液至5～10毫升將藥用組合物溶解于注射用氯化鈉溶液中，將溶液調(diào)至所需要的體積，調(diào)節(jié)pH值，灌裝后在高溫下加熱滅菌。
實(shí)施例11 舌下片藥用組合物 0.05～0.40克/片可壓蔗糖 40～80毫克/片硬脂酸鎂 0.1～0.3毫克/片將藥用組合物經(jīng)合適的篩過篩后與其他成分混合均勻，并用適當(dāng)?shù)臎_壓裝置壓片?？梢酝ㄟ^改變活性成分與載體的比例或者通過改變壓縮重量而制備成不同強(qiáng)度的片劑。
實(shí)施例12 直腸給藥的栓劑藥用組合物 0.05～0.40克/片Witepsol H15 0.5～2克制備藥用組合物在熔融Witepsol H15中的懸浮液，并且適當(dāng)?shù)难b置將其裝入1克栓劑模中。
下面用藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果闡明其藥效作用一、對膽石癥的治療作用實(shí)驗(yàn)方法選用健康豚鼠60只，雌雄各半，體重300～400g，隨機(jī)分成4組正常對照組，模型對照組，給藥I組，給藥II組，每組15只。除正常對照組外，其余各組豚鼠均皮下注射鹽酸潔霉素60mg/(kg×d)，連續(xù)7d。在注射當(dāng)日同時(shí)灌胃給藥。喂養(yǎng)6周后，禁食24h(不禁水)，處死，迅速剖開胸腹，用血管鉗阻斷膽囊管，取下膽囊，肉眼觀察膽囊外形、成石情況，并用注射器吸出全部膽汁，收集各組動物膽石，進(jìn)行檢測。
檢測指標(biāo)成石情況肉眼觀察各組豚鼠的膽囊及肝外膽管內(nèi)有結(jié)石顆?；蛏爻恋砦?，即可判定成石，記錄成石數(shù)量，計(jì)算成石率。
膽汁分析測量膽汁中游離的膽紅素(DBil)，膽汁酸(TBA)，鈣(Ca)，總膽固醇(TC)含量。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果豚鼠一般情況模型對照組造模后形體消瘦，營養(yǎng)狀況較差，實(shí)驗(yàn)過程中死亡2只，給藥組豚鼠狀態(tài)明顯好于模型組。各組成石情況空白對照組無一只成石，模型對照組成石率為84.6％(11/13)，提示采用皮下注射鹽酸潔霉素可以誘發(fā)豚鼠膽囊結(jié)石。本品兩個(gè)劑量組的成石率分別為46.7％(7/15)和33.3％(5/15)，兩組與模型對照組成石率相比均有顯著性差異(P＜0.05)。膽汁測定結(jié)果模型對照組的總膽汁酸明顯低于正常組，而總膽固醇、膽紅素和鈣離子的含量均高于正常組。給藥組各項(xiàng)指標(biāo)與模型組比較有明顯的差異。本品高劑量組的各項(xiàng)指標(biāo)水平已接近正常組。
上述結(jié)果表明本品通過改善膽汁生化成分，促進(jìn)膽固醇溶解，降低膽紅素和鈣離子含量，從而減少了結(jié)石形成的機(jī)率。提示本品能防止膽石癥的發(fā)生，預(yù)防和治療膽結(jié)石。(實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見說明書附圖4，5)注*P＜0.05，**P＜0.01與模型對照組比較；ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01與正常組對照組比較。
二、對大鼠膽汁分泌的影響實(shí)驗(yàn)方法取雄性Wistar大鼠40只，按體重隨機(jī)分為4組(生理鹽水組、給藥I組、給藥II組、去氫膽酸組)，實(shí)驗(yàn)時(shí)以戊巴比妥鈉60mg/kg腹腔注射麻醉后，仰位固定于大鼠鼠板上，沿腹正中線切開約2cm，打開腹腔，翻轉(zhuǎn)十二指腸，在膽管下穿兩根絲線，結(jié)扎乳頭部，向肝臟方向作一“V”形切口，插入塑料管，結(jié)扎固定塑料管，以小燒杯收集膽汁，手術(shù)后用止血鉗夾閉腹壁，鹽水紗布覆蓋。穩(wěn)定25min后，先收集30min的膽汁，然后給藥組大鼠通過十二指腸給予藥液，陰性對照組給以等容量的生理鹽水，給藥后每隔30min收集一次，共三次，記錄膽汁流量，計(jì)算給藥后膽汁流量增加百分率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以x±sd表示。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果與生理鹽水組相比，本品可顯著增加膽汁流量，提示本品有很好的利膽作用。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見圖6，注與生理鹽水組比較**P＜0.01。
三、對D-氨基半乳糖胺所致肝損傷大鼠SGPT及SGOT的影響實(shí)驗(yàn)方法取體重在250～300g的Wistar近交系大鼠80只，雌雄兼用，隨機(jī)分為4組(陰性對照組、給藥I組、給藥II組、護(hù)肝片組)，給藥組一天一次連續(xù)給藥3天，陰性對照組給以等容積生理鹽水，實(shí)驗(yàn)前禁食，第四天腹腔注射GalN600mg/kg，于注射GalN后的48小時(shí)、120小時(shí)、672小時(shí)，分別隨機(jī)抽取各組1/3動物，心臟取血，分離血清在自動生化分析儀上測定SGPT和SGOT。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以x±sd表不。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本品可顯著降低D-氨基半乳糖胺所致肝損傷大鼠模型的SGPT、SGOT水平，提示本品有較明顯的保肝、降酶的作用。
對肝損傷大鼠SGPT活性(u/100ml)的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見圖7，注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
對肝損傷大鼠SGOT活性(u/100ml)的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見圖8，注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
四、抗炎作用1、對小鼠耳廓腫脹的影響實(shí)驗(yàn)方法取昆明種小鼠40只，隨機(jī)分為4組，包括空白對照組(等量生理鹽水)、給藥I組(0.1g/kg)、給藥II組(0.2g/kg)、阿司匹林組(0.2g/kg)。各組均灌胃給藥，灌胃容量20mg/kg。給藥1h后，各組小鼠分別于左側(cè)耳殼正反面均勻涂二甲苯50ul/只，1h后處死動物，沿耳廓基線剪下兩耳，于同一部位用打孔器沖下耳片稱重，以兩片耳重量之差為腫脹度，計(jì)算腫脹抑制率，進(jìn)行組間比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本品能夠明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹，腫脹抑制率分別為22.2％和43.8％。提示本品具有顯著的抗炎效果。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見說明書附圖9。
2、對醋酸(HAc)所致小鼠毛細(xì)血管通透性增高的影響實(shí)驗(yàn)方法取昆明種小鼠40只，隨機(jī)分為4組，包括空白對照組(等量生理鹽水)，給藥I組(0.1g/kg)，給藥II組(0.2g/kg)，阿司匹林組(0.2g/kg)。各組均灌胃給藥，灌胃容量20mg/kg。給藥1h后，各組小鼠均iv0.5％伊文思藍(lán)生理鹽水溶液，0.1ml/10g體重，隨即ip0.6％的HAc0.2ml/只，20min后脫頸椎處死，剪開腹部皮膚肌肉，用6mlNS洗滌腹腔，吸出洗滌液，加NS至10ml，3000r/min×15min離心，取上清液于590nm處測定吸收度值(OD)，進(jìn)行組間比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本品能顯著抑制醋酸引起的小鼠毛細(xì)血管通透性增高，與空白對照組比較有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。提示本品對于急性炎癥期血管通透性增高有一定的抑制作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見說明書附圖10。
五、鎮(zhèn)痛作用(熱板法)實(shí)驗(yàn)方法取昆明種小鼠，雌性，18～22g。每次一只放在熱板上(55±0.5℃)，記錄各小鼠的痛閾值(自放在熱板上至出現(xiàn)舔后足所需的時(shí)間)，凡舔后足時(shí)間＜5s或＞30s或跳躍者棄去。選取篩選合格的小鼠40只，隨機(jī)分為4組，包括空白對照組(等量生理鹽水)，給藥I組(0.1g/kg)，給藥II組(0.2g/kg)，阿司匹林組(0.2g/kg)。重復(fù)測各鼠的痛閾值，取兩次痛閾平均值為該小鼠給藥前痛閾值。各組小鼠均灌胃(20ml/kg)，于給藥后15、30、60、90分鐘分別測小鼠痛閾值，如60s無反應(yīng)，取出以60s計(jì)，觀察鎮(zhèn)痛效果，并進(jìn)行給藥前后比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本品兩個(gè)劑量組分別與給藥前比較，均能延長小鼠的痛閾，提示本品具有良好的鎮(zhèn)痛效果。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見說明書附圖11，注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與空白組比較。
六、解熱作用(對角叉菜膠致大鼠發(fā)熱的影響)實(shí)驗(yàn)方法取Wistar大鼠40只，雌雄各半，測正常肛溫2次，取平均值為正常體溫，將大鼠隨機(jī)分為4組，包括空白對照組(等量生理鹽水)，給藥I組(0.05g/kg)，給藥II組(0.1g/kg)，阿司匹林組(0.1g/kg)。各組大鼠灌胃給藥(10ml/kg)同時(shí)于大鼠后腳兩足趾皮下各注射1％角叉菜膠懸液0.1ml。于致熱后每隔1h測肛溫一次，共測6次，觀察體溫變化情況。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本品可顯著降低角叉菜膠致大鼠發(fā)熱，顯示具有較好的解熱作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見說明書附圖12，注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與空白組比較。
權(quán)利要求
1.一種主治肝膽系統(tǒng)疾病的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物是通過對中藥材金錢草、龍膽和茵陳進(jìn)行清洗、粉碎、溶媒提取、萃取和/或上大孔吸附樹脂柱分離、精制、干燥、合并等工藝制備而成的藥用提取物組合而成的，其中所用藥材的用量比例范圍是金錢草30～100份龍膽 20～80份茵陳 20～80份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的藥用組合物是按照以下的制備方法制備而成的(1)金錢草提取物的制備方法金錢草全草清洗、烘干后粉碎，加入3～6倍量石油醚回流脫脂后，加入4～10倍量65～90％乙醇回流提取2～3次，每次提取時(shí)間1～3小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮至膏狀；加水溶解后，加入4～8倍量萃取劑萃取2～3次，靜置，分離萃取液層，濃縮回收萃取劑，干燥，研磨成粉即得提取物。(2)龍膽提取物的制備方法將龍膽藥材清洗，粉碎，加入4～10倍量60～90％乙醇回流提取2～3次，每次提取時(shí)間1～3小時(shí)，過濾，合并提取液，減壓濃縮至膏狀；濃縮膏加水溶解，加入4～6倍量萃取劑萃取2～3次，靜置，分離萃取液層，濃縮回收萃取劑，干燥提取物，研磨成粉即得。(3)茵陳提取物的制備方法將茵陳原藥材清洗、烘干后粉碎，加入4～10倍量水煎煮提取2～3次，每次煎煮時(shí)間1～2小時(shí)，合并水提液，濃縮至相對密度1.05～1.25；將濃縮物上大孔吸附樹脂柱，洗脫精制，濃縮洗脫液，提取物干燥，研磨成粉即得。將(1)、(2)和(3)提取所得的藥用組分合并即得藥用組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于所述的金錢草提取物中金錢草總黃酮的含量在10％～90％，龍膽提取物中龍膽總苷的含量在10％～90％，茵陳提取物中茵陳香豆素的含量在10％～90％。
4.一種含有權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物還可以是金錢草總黃酮、龍膽總苷、茵陳香豆素中所含的有效成分的各種鹽、衍生物、衍生物的鹽以及人工合成或半合成產(chǎn)品的組合物。
5.一種含有權(quán)利要求1所述的藥用組合物的制劑，其特征在于所述的制劑可以是口服制劑，包括片劑如普通片、控釋片、緩釋片、口腔崩解片等以及硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、口服液等，也可以是胃腸外給藥用劑型如注射劑、粉針劑、凍干粉針劑等，還可以是吸入劑、氣霧劑或栓劑形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用組合物的制劑，其特征在于所述的制劑優(yōu)選各種片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、丸劑、口服液等在內(nèi)的口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的藥用組合物的制劑，其特征在于，所述的藥物制劑中還含有藥學(xué)上可以接受的藥用輔料，所述的藥用組合物在藥物制劑中的單位含量在0.1mg～1000mg。
8.一種含有權(quán)利要求1所述的藥用組合物及其制劑的用途，其特征在于在該藥用組合物具有保肝利膽、排石退黃、抗炎鎮(zhèn)痛等功能，可以用于制備預(yù)防和治療肝膽系統(tǒng)疾病的藥物或保健食品/食品添加劑中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥用組合物及其制劑用途，其特征在于用于制備預(yù)防和治療膽石癥，急、慢性膽囊炎，膽管炎，膽道術(shù)后綜合癥，阻塞性黃疸，急、慢性肝炎等肝膽系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種主治膽石癥、膽囊炎等癥的藥用組合物，它是由金錢草、龍膽和茵陳三味藥材的提取物組成，方中金錢草清熱解毒、理氣排石，龍膽清熱利濕，茵陳利膽退黃，三藥配伍具有保肝利膽、排石退黃、抗炎鎮(zhèn)痛等多種功效，可期待用于制備治療膽石癥、膽囊炎等膽道系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。同時(shí)本發(fā)明還提供了該藥用組合物的制備方法和其藥學(xué)上可以接受的藥物制劑。
文檔編號A61P1/16GK1951422SQ20051009490
公開日2007年4月25日 申請日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月20日
發(fā)明者史美耿, 阮錦滿, 姚小燕, 石海云, 彭青 申請人:南京宇道科技開發(fā)有限公司