專利名稱：2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是申請日為2001年2月21日的中國專利申請200510071308.6的分案申請，原申請的發(fā)明名稱為“2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制備方法和用途”。
本發(fā)明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其作為藥物的用途。
EP0162036B1公開了(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，它屬于國際上已知的levetiracetam的非專利名稱。
作為一種左旋化合物，levetiracetam已經(jīng)被公開作為治療和預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺氧和局部缺血型攻擊行為的保護試劑。該化合物還能有效地治療癲癇，還從EP165919B1已知，已經(jīng)證明，該化合物的右旋對映體(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺對癲癇的治療完全沒有活性(A.J.GOWER等人，Eur.J.Pharmacol.，222，(1992)，193-203)。
還從GB1309692中得知外消旋的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其類似物。US3,459,738公開了2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的衍生物。EP0,645,139B1公開了levetiracetam的抗焦慮活性。PCT申請?zhí)朠CT/EP00/11808公開了levetiracetam以及l(fā)evetiracetam與至少一種能誘發(fā)由GABAA受體介導的神經(jīng)抑制的化合物的組合用于治療和/或預防雙極性疾病、偏頭痛、慢性或神經(jīng)性疼痛的用途。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦的某些類似物、特別是在吡咯烷酮環(huán)上帶有其它取代基的類似物顯示了明顯改善的治療性能。
因此，本發(fā)明的一個方面提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X是-CA1NR5R6或-CA1OR7或-CA1-R8或CN；A1和A2獨立地為氧、硫或-NR9；R1是氫、烷基、芳基或-CH2-R1a，其中R1a是芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氨基、硝基或氰基；R2、R3和R4相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、OH、硫羥基、氨基、硝基、硝基氧基、氰基、疊氮基、羧基、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷基、鏈烯基、鏈炔基、酯、芳基、雜環(huán)基或氧基衍生物、硫基衍生物、氨基衍生物、?；苌铩⒒酋；苌锘騺喕酋；苌?；R2a、R3a和R4a相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基；R5、R6、R7和R9相同或不同，各自獨立地為氫、OH、烷基、芳基、雜環(huán)基或氧基衍生物；并且R8是氫、OH、硫羥、鹵素、烷基、芳基、雜環(huán)基或硫基衍生物；條件是至少R2、R3、R4、R2a、R3a和R4a中的一個不是氫；并且當化合物是所有可能的異構體的混合物時，X是-CONR5R6，A2是O，當R1是氫、甲基、乙基或丙基時，則吡咯烷環(huán)上的取代基不是一、二或三個甲基或一個乙基；并且當R1、R2、R4、R2a、R3a和R4a各自是氫，A2是O，而X是CONR5R6時，則R3不是羧基、酯、酰氨基、取代的氧代吡咯烷、羥基、氧基衍生物、氨基、氨基衍生物、甲基、萘基、任選地被氧基衍生物取代的或者在對位上被鹵素原子取代的苯基。
在下述的定義中，除非另有指明，R11和R12相同或不同，各自獨立地為酰氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、?；Ⅴ?、醚、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或氧基衍生物、硫基衍生物、?；苌铩被苌?、磺?；苌锘騺喕酋；苌?，每個任選地被一個合適的基團取代，合適的基團包括但是不限于一個或多個選自低級烷基或下述的作為烷基取代基的其它基團。
這里所用的術語“氧基衍生物”被定義為包括-O-R11基團，其中R11除了不是“氧基衍生物”外，如前面所定義。非限定性的例子有烷氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、?；趸⒀趸?、氧基酰氨基、烷基磺酰氧基、烷基亞磺酰基氧基、芳基磺酰氧基、芳基亞磺?；趸⒎佳趸?、芳基烷氧基或雜環(huán)基氧基，例如戊氧基、烯丙基氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯甲氧基、2-萘基氧基、2-吡啶基氧基、亞甲基二氧基、碳酸酯基。
這里所用的術語“硫基衍生物”被定義為包括-S-R11基團，其中R11除了不是“硫基衍生物”外，如前面所定義。非限定性的例子有烷硫基、鏈烯基硫基、鏈炔基硫基和芳硫基。
這里所用的術語“氨基衍生物”被定義為包括-NHR11或NR11R12基團，其中R11和R12如前面所定義。非限定性的例子有一或二-烷基-、-鏈烯基-、-鏈炔基-和-芳基氨基或混合取代的氨基。
這里所用的術語“?；苌铩贝韽聂人嵫苌玫降幕鶊F，因而被定義為包括式R11-CO-的基團，其中R11如前面所定義，并且可以是氫。非限定性的例子有甲?；⒁阴；⒈；惗□；?、戊?；?、月桂?；?、庚二?；?、環(huán)己烷羰基、丁烯?；?、富馬?；⒈；?、苯甲?；?、萘甲酰基、呋喃甲?；燉；?-羧基丁?；⒉蒗；⒁一蒗；?、半胱氨?；⒉莅滨；?br>
這里所用的術語“磺?；苌铩北欢x為包括式-SO2-R11的基團，其中R11除了不是“磺酰基衍生物”外，如前面所定義。非限定性的例子有烷基磺?；?、鏈烯基磺?；㈡溔不酋；头蓟酋；?。
這里所用的術語“亞磺酰基衍生物”被定義為包括式-SO-R11的基團，其中R11除了不是“亞磺?；苌铩蓖猓缜懊嫠x。非限定性的例子有烷基亞磺酰基、鏈烯基亞磺?；㈡溔不鶃喕酋；头蓟鶃喕酋；?。
這里所用的術語“烷基”被定義為包括含有直鏈、支鏈或環(huán)狀基團或其組合并且含有1-20個碳原子，優(yōu)選非環(huán)烷基含有1-6個碳原子，環(huán)烷基含有3-6個碳原子(除非另有指明，在這兩種優(yōu)選的情況下，烷基是“低級烷基”)的飽和的一價烴基。烷基可以任選地被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、硫羥基、氨基、硝基、氰基、硫代氰酸酯基(thiocyanato)、?；ⅤＱ趸?、磺?；苌?、亞磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、疊氮基、環(huán)烷基、磺酸、磺酰胺、硫基衍生物、氧基衍生物、氧基酰氨基、雜環(huán)基、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基和C6-10芳基的取代基取代。
優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基和2，2，2-三甲基乙基，每個任選地被至少一個選自鹵素、羥基、硫羥基、氨基、硝基和氰基的取代基取代，例如為三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
這里所用的術語“鏈烯基”被定義為包括含有至少一個雙鍵的帶支鏈的和不帶支鏈的不飽和烴基，例如為乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、2，2-二甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等，并且可以任選地被至少一個選自鹵素、羥基、硫羥基、氨基、硝基、氰基、芳基和雜環(huán)基的取代基取代，例如為一或二鹵代乙烯基，其中鹵素是F、Cl或Br。
這里所用的術語“鏈炔基”被定義為包括含有至少一個碳碳三鍵的帶支鏈的和不帶支鏈的一價烴基，例如為乙炔基、2-丙炔基等，并且可以任選地被至少一個選自鹵素、羥基、硫羥基、氨基、硝基、氰基、芳基和雜環(huán)基的取代基取代，例如為鹵代乙炔基。
作為橋基存在時，烷基、鏈烯基和鏈炔基分別代表直鏈或支鏈的C1-12，優(yōu)選C1-4亞烷基或C2-12、優(yōu)選C2-4亞鏈烯基或亞鏈炔基。
除非另有指明，通常用前綴例如“正”、“仲”、“異”等對其中帶支鏈的衍生物進行修飾的那些基團以“正”的形式存在。
這里所用的術語“芳基”被定義為包括從由1-3個環(huán)組成的含有6-30個碳原子的芳香烴基中除去一個氫原子而得到的有機基團，例如苯基和萘基，每個任選地被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、硫羥基、氨基、硝基、氰基、酰基、酰氧基、磺?；喕酋；?、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、疊氮基、磺酸、磺酰胺、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；⑼榱蚧?、氧基酯、氧基酰氨基、芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基的取代基取代。芳基優(yōu)選為含有6-10個碳原子的單環(huán)。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基，每個任選地被1-5個獨立地選自鹵素、硝基、氨基、疊氮基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和苯基的取代基取代。
這里所用的術語“鹵素”包括Cl、Br、F、I。
這里所用的術語“羥基”代表式-OH的基團。
這里所用的術語“硫羥基”代表式-SH的基團。
這里所用的術語“氰基”代表式-CN的基團。
這里所用的術語“硝基”代表式-NO2的基團。
這里所用的術語“硝基氧基”代表式-ONO2的基團。
這里所用的術語“氨基”代表式-NH2的基團。
這里所用的術語“疊氮基”代表式-N3的基團。
這里所用的術語“羧基”代表式-COOH的基團。
這里所用的術語“磺酸”代表式-SO3H的基團。
這里所用的術語“磺酰胺”代表式-SO2NH2的基團。
這里所用的術語“酯”被定義為包括式-COO-R11的基團，其中R11除了不是氧基衍生物、硫基衍生物或氨基衍生物外，如前面所定義。
術語“醚”被定義為包括選自被一個或多個氧原子間斷的C1-50的直鏈或支鏈烷基或C2-50的直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基或其組合的基團。
術語“酰氨基”被定義為包括式-CONH2或-CONHR11或-CONR11R12的基團，其中R11和R12如前面所定義。
這里所用的術語“雜環(huán)基”被定義為包括含有至少一個間斷碳環(huán)結構的O、S和/或N原子并且碳環(huán)結構的一個碳原子可以被一個羰基替換的芳香或非芳香的前面所定義的環(huán)狀烷基、鏈烯基或鏈炔基。芳香雜環(huán)的非限定性的例子有吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮雜萘基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、異吲哚基、咔唑基、噻唑基、1，2，4-噻二唑基、噻吩[2，3-b]呋喃基、呋喃并吡喃基、苯并呋喃基、苯并氧雜_基、異噁唑基、噁唑基、噻蒽基、苯并噻唑基或苯并噁唑基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩噻嗪基、呋咱基、異苯并二氫呋喃基、二氫吲哚基、呫噸基、次黃嘌呤基、喋啶基、5-氮雜胞嘧啶核苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和任選地被烷基或前面所述的烷基的取代基取代的吡唑并嘧啶基。非芳香雜環(huán)的非限定性的例子有四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、嗎啉代基、嗎啉基、1-氧雜螺[4.5]癸-2-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、糖基(即葡萄糖、戊糖、己糖、核糖、果糖，也可以是取代的)，或可以任選地被任何合適的基團取代的上述基團，合適的基團包括但是不限于一個或多個選自低級烷基或上述烷基的取代基的其它基團。術語“雜環(huán)基”還包括雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)和螺環(huán)基團，其中任何上述的雜環(huán)與一個或兩個獨立地選自芳環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、環(huán)己烯環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊烯環(huán)或另一個單環(huán)雜環(huán)的環(huán)稠合，或者其中的單雜環(huán)基通過一個亞烷基橋連，例如為奎寧環(huán)基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基。
應當明白，在上述的定義中，當一個取代基例如R2、R3、R4、R2a、R3a、R4a、R5、R6、R7、R8通過一個雜原子或一個羰基與分子的其余部分相連時，可以任選地在雜原子或羰基與分子的其余部分的連接點之間插入一個直鏈或支鏈的C1-12、優(yōu)選C1-4亞烷基或C2-12、優(yōu)選C2-4的亞烯基或亞炔基。
優(yōu)選的X的例子是-COOR7或-CONR5R6，其中R5、R6和R7優(yōu)選為氫、C1-4烷基、苯基或烷基苯基。
優(yōu)選X是羧基或-CONR5R6，其中R5和R6優(yōu)選為氫、C1-4烷基、苯基或烷基苯基，特別優(yōu)選X是-CONH2。
優(yōu)選A1和A2各自是氧。
優(yōu)選R1是氫、烷基，特別是C1-12烷基，特別優(yōu)選為低級烷基；或者是芳基，特別是苯基。
優(yōu)選的R1基團的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每個任選地通過一個亞甲基橋連接或者被至少一個鹵素原子取代，例如為三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
R1特別優(yōu)選為乙基。
優(yōu)選R2和R2a獨立地為氫、鹵素或烷基，特別是低級烷基。
優(yōu)選的R2和R2a基團的例子獨立地為氫、鹵素或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每個任選地被至少一個鹵素原子取代，例如為三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
特別優(yōu)選至少R2和R2a中的一個是氫，最優(yōu)選它們都是氫。
優(yōu)選R3a、R4和R4a獨立地為氫、烷基，特別是甲基或乙基；或者是芳基，特別是苯基；或是芳基烷基，特別是芐基。
優(yōu)選的R3a、R4和R4a基團的例子獨立地為氫、鹵素或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每個任選地被至少一個鹵素原子取代，例如為三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
特別優(yōu)選至少R4和R4a中的一個是氫，最優(yōu)選它們都是氫。
R3a特別優(yōu)選為氫或烷基，特別是低級烷基，最優(yōu)選為氫。
優(yōu)選R3是氫；C1-12烷基，特別是C1-6烷基，每個任選地被一個或多個選自羥基、鹵素、氰基、硫代氰酸酯基或烷氧基的取代基取代，并且直接或者通過一個硫原子、亞磺?；⒒酋；?、羰基或氧基羰基和一個選擇性存在的C1-4亞烷基橋、特別是亞甲基與環(huán)連接；C2-6鏈烯基或鏈炔基，特別是C2-3鏈烯基或鏈炔基，每個任選地被一個或多個鹵素取代；疊氮基；氰基；酰氨基；羧基；三唑基、四唑基、吡咯烷基、吡啶基、1-氧化吡啶基、硫代嗎啉基、苯并二氧環(huán)戊基、呋喃基、噁唑基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或哌嗪基，每個任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基和苯基的取代基取代，并且直接或者通過一個羰基或一個C1-4亞烷基橋、特別是亞甲基與環(huán)連接；萘基；或苯基、苯基烷基或苯基鏈烯基，每個任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、疊氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通過一個氧原子、磺?；?、磺酰基氧基、羰基或羰基氧基和一個選擇性存在的C1-4亞烷基橋、特別是亞甲基與環(huán)連接。
還優(yōu)選R3是任選地被一個或多個選自鹵素、硫代氰酸酯基、疊氮基、烷氧基、烷硫基、苯磺酰基的取代基取代的C1-6烷基；硝基氧基；任選地被一個或多個鹵素或乙?；〈腃2-3鏈烯基或鏈炔基；四唑基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或噻吩基；或苯基或苯基烷基，每個任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、疊氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通過一個磺?；趸鸵粋€選擇性存在的C1-4亞烷基橋、特別是亞甲基與環(huán)連接。
其它優(yōu)選的R3的例子為H、鹵素或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每個任選地被至少一個鹵素原子取代，例如為三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
R3特別優(yōu)選為任選地被一個或多個選自鹵素、硫代氰酸酯基或疊氮基取代的C1-4烷基；任選地被一個或多個鹵素取代的C2-5鏈烯基或鏈炔基；噻吩基；或者是任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或疊氮基取代的苯基。
優(yōu)選的R3的其它例子有C1-6烷基和C2-6鹵代鏈烯基。
優(yōu)選R5和R6獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，特別優(yōu)選為氫或甲基。
特別優(yōu)選至少R5和R6中的一個是氫，最優(yōu)選它們都是氫。
優(yōu)選R7是H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、芐基，或者每個被至少一個鹵素原子取代，例如為三氟甲基、氯代苯基。
優(yōu)選R7是氫、甲基或乙基，特別優(yōu)選為氫。
R8是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基、苯基、芐基，或者每個被至少一個鹵素原子取代，例如為三氟甲基、氯代芐基。
優(yōu)選R8是氫或甲基。
特別優(yōu)選一種或多種這些優(yōu)選化合物的組合。
一組特別優(yōu)選的式I化合物(化合物1A)包括下列定義的式I化合物，其中A2是氧；X是-CONR5R6或-COOR7或-CO-R8或CN；R1是氫或烷基、芳基、鹵素、OH、氨基、硝基、氰基；R2、R3、R4相同或不同，各自獨立地為氫或鹵素、羥基、氨基、硝基、CN、?；?、?；趸?、磺?；苌铩喕酋；苌?、氨基衍生物、羧基、酯、醚、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷氧基羰基、硫基衍生物、烷基、烷氧基、氧基酯、氧基酰氨基、芳基、氧基衍生物、雜環(huán)基、乙烯基，而R3還可以代表C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基或疊氮基，每個任選地被一個或多個鹵素、氰基、硫代氰酸酯基、環(huán)丙基、酰基和/或苯基取代；苯磺酰氧基，其中任何苯基可以被一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、硝基、氨基和/或苯基取代；最優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；R2a、R3a和R4a為氫；R5、R6、R7相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、烷基、芳基、雜環(huán)基或氧基衍生物；而R8是氫、羥基、硫羥基、鹵素、烷基、芳基、雜環(huán)基、烷硫基或硫基衍生物。
在這些化合物1A中，優(yōu)選R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，最優(yōu)選R1為甲基、乙基或正丙基。
R2和R3優(yōu)選獨立地為H或鹵素或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，最優(yōu)選各自為氫。
R3優(yōu)選為C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、環(huán)丙基、疊氮基，每個任選地被一個或多個鹵素、氰基、硫代氰酸酯基、疊氮基、烷硫基、環(huán)丙基、酰基和/或苯基取代；苯基；苯磺?；?；苯磺酰氧基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，其中任何苯基可以被一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、硝基、氨基和/或苯基取代；最優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；X優(yōu)選為-COOH或-COOMe或-COOEt或-CONH2，最優(yōu)選為-CONH2。
另外一組特別優(yōu)選的式I化合物(化合物1B)包括下列定義的式I化合物，其中X是-CA1NH2、-CA1NHCH3或-CA1N(CH3)2；R1是烷基或苯基；R3是烷基、烯基、炔基、氰基、異硫代氰酸酯基、醚、羧基、酰氨基、芳基、雜環(huán)基；或者R3是CH2R10，其中R10是氫、環(huán)烷基、氧基酯、氧基烷基磺酰基、氧基芳基磺?；?、氨基烷基磺?；被蓟酋；⑾趸趸?、氰基、異硫代氰酸酯基、疊氮基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、雜環(huán)基、芳氧基、烷氧基或三氟乙基；
R3a是氫、烷基或芳基(特別優(yōu)選的條件是當R3a是氫時，R3不是甲基)；或者R3R3a一起形成一個環(huán)烷基；并且R2、R2a、R4和R4a各自為氫。
在式I的化合物中R1優(yōu)選為烷基，特別是C1-12烷基，更特別優(yōu)選為C1-6烷基，最優(yōu)選為乙基；R2、R2a、R3a和R4a優(yōu)選為氫；R3優(yōu)選選自氫；C1-12烷基，特別是C1-6烷基，每個任選地被一個或多個選自羥基、鹵素、氰基、硫代氰酸酯基或烷氧基的取代基取代，并且直接或者通過一個硫原子、亞磺?；?、磺?；?、羰基或氧基羰基和一個選擇性存在的C1-4亞烷基橋、特別是亞甲基與環(huán)連接；C2-6鏈烯基或鏈炔基，特別是C2-3鏈烯基或鏈炔基，每個任選地被一個或多個鹵素取代；疊氮基；氰基；酰氨基；羧基；三唑基、四唑基、吡咯烷基、吡啶基、1-氧化吡啶基、硫代嗎啉基、苯并二氧環(huán)戊基、呋喃基、噁唑基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或哌嗪基，每個任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基和苯基的取代基取代，并且直接或者通過一個羰基或一個C1-4亞烷基橋、特別是亞甲基與環(huán)連接；萘基；或苯基、苯基烷基或苯基烯基，每個任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、疊氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通過一個氧原子、磺?；⒒酋；趸?、羰基或羰基氧基和一個選擇性存在的C1-4亞烷基橋、特別是亞甲基與環(huán)連接。
R3a優(yōu)選為氫或C1-4烷基；優(yōu)選R4和R4a獨立地為氫、C1-4烷基、苯基或芐基。
另一組式I化合物(化合物1C)包括外消旋體形式的式I化合物，其中當X是-CONR5R6，而R1是氫、甲基、乙基或丙基時，則吡咯烷環(huán)上的取代基不是一、二或三個甲基或一個乙基。
另一組式I化合物(化合物1D)包括外消旋體形式的式I化合物，其中當X是-CONR5R6，而R1是氫或未取代的C1-6烷基、C2-6-鏈烯基或-鏈炔基或環(huán)烷基時，則環(huán)上的取代基不是未取代的C1-6烷基、C2-6-鏈烯基或-鏈炔基。
另一組特別優(yōu)選的式I化合物(化合物1E)包括外消旋體形式的或對映體富集形式的、優(yōu)選純的對映體形式的式I化合物，其中X是-CA1NH2；R1是氫；R3是疊氮基甲基、碘代甲基、任選地被1-5個鹵素原子取代的乙基、任選地被1-5個鹵素原子取代的丙基、任選地被1或2個甲基和/或1-3個鹵素原子取代的乙烯基、任選地被C1-4烷基、苯基或鹵素取代的乙炔基；R3a是氫或鹵素，優(yōu)選F；而R2、R2a、R4和R4a各自為氫。
另外一組特別優(yōu)選的式I化合物(化合物1F)包括外消旋體形式的或對映體富集形式的、優(yōu)選純的對映體形式的式I化合物，其中X是-CA1NH2；R1是氫；R3是任選地被疊氮基、氧基硝基、1-6個鹵素原子取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基；R3a是氫或鹵素，優(yōu)選F；而R2、R2a、R4和R4a各自為氫。
在上述所有的范圍內，當與R1相連的碳原子是不對稱的時，它優(yōu)選為“S”構型。
本發(fā)明的“藥學上可接受的鹽”包括式I的化合物能夠形成的具有治療活性的無毒的堿及其酸加成鹽。
游離形式為堿的式I化合物的酸加成鹽可以通過用一種合適的酸例如無機酸，如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或一種有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘甲酸(pamoic)等處理游離堿而得到。
通過用合適的有機堿和無機堿處理，可以把含有酸性質子的式I化合物轉變?yōu)榫哂兄委熁钚缘臒o毒的它們的堿加成鹽形式，例如金屬鹽或銨鹽。合適的堿加成鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機堿形成的鹽，例如N-甲基-D-葡糖胺鹽、醇胺(hydrabamine)鹽；以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。
反過來，通過用一種合適的堿或酸處理，可以把所說的鹽形式轉變?yōu)橛坞x堿形式。
式I的化合物及其鹽可以以溶劑化物的形式存在，這種溶劑化物也包括在本發(fā)明的保護范圍之內，這種溶劑化物包括例如水合物、醇合物等。
許多式I的化合物和一些它們的中間體的結構中含有至少一個產(chǎn)生立體異構的中心。這種產(chǎn)生立體異構的中心可以是R或S構型，所說的R和S名稱的使用遵循Pure Appl.Chem.，45(1976)11-30中描述的規(guī)則。
本發(fā)明還涉及式I化合物的所有立體異構體，例如對映體和非對映異構體或其混合物(包括所有可能的立體異構體的混合物)。
其它某些含有烯基的式I化合物可以以Z(順式)或E(反式)異構體形式存在。在每種情況下，本發(fā)明既包括混合物，也包括單個的異構體。
吡咯烷酮環(huán)上的多個取代基還可以相互之間相對于吡咯烷酮環(huán)平面呈順式或反式關系。
式I的某些化合物也可以以互變異構體形式存在。這種互變異構體雖然不能清楚地顯示在上式中，都是應當被包括在本發(fā)明的保護范圍之內。
就本發(fā)明來說，如果不是專門指定特定的異構體，則引用一個或一些化合物的目的要包括該化合物的所有可能的異構體形式及其混合物。
本發(fā)明的保護范圍還包括式I化合物的前藥形式及其各種小的保護范圍和亞組。
這里所用的術語“前藥”包括在活體內能迅速轉變、例如通過在血液中水解而轉變?yōu)楸景l(fā)明的母化合物的化合物形式。前藥是帶有能通過生物轉變而除去的基團并且在除去基團后具有藥理活性的化合物。這樣的基團包括在活體內易于從攜帶它的化合物中消去的基團，消去后，化合物保留或變得具有藥理活性?？赏ㄟ^代謝而消去的基團構成了本領域專業(yè)人員所熟知的一類基團。它們包括都是不限于這樣的基團，例如烷?；?即乙?；?、丙?；?、丁?；?、未取代的和取代的碳環(huán)芳?；?例如苯甲?；?、取代的苯甲酰基和1-和2-萘甲?；?、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、與二羧酸(例如丁二?；?、磷酸、硫酸、磺酸、磺?；?、亞磺?；纬傻膯熙サ?。帶有可通過代謝而消去的基團的化合物的優(yōu)點在于由于可通過代謝而消去的基團的存在賦予了母化合物更高的溶解度和/或吸收率，因而它們可以具有改善的生物可利用度，參見T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery System”，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series；“Bioreversible Carriers in Drug Design”，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987。
它們發(fā)明的式I化合物可以按照與合成有機化學領域中的技術人員知曉的常規(guī)方法相似的方式制備。
下列的方法描述以圖示方式提供了某些合成路線。其它變通和/或相似方法對于本領域技術人員來說將是顯而易見的。這里所用的與取代基的意義相關的符號“＝”意思是“是”，而“≠”的意思是“不是”。
A.氨基酯的環(huán)化當式I中，A2＝O時，把一種式AA-II的氨基酯環(huán)化，其中Q1與跟它相連的氧一起是一個離去基團，特別優(yōu)選Q1是一個烷基，特別是一個含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
Q1＝甲基或乙基。該反應本身是已知的，一般在室溫至150℃下、在有或沒有催化劑例如乙酸、羥基苯并三唑或2-羥基吡啶的存在下進行。
Q2≠甲基或乙基。在酸性或堿性條件下把式AA-II的酯水解，然后在常規(guī)的多肽合成條件下，使用偶合劑例如二環(huán)己基碳酰二亞胺進行環(huán)化(Bodanszky，M.，Bodanszky，A.，in“The Practice of PeptideSynthesis”，Springer Verlag，1984)。
A.1通過對衣康酸衍生物的加成合成AA-II其中R2a＝R3a＝H，R3＝COOQ2，Q2代表直鏈或支鏈烷基的任選地具有旋光活性的式AA-II的化合物可以通過使一種式AA-III的化合物與一種式AA-IV的衣康酸衍生物按照下列反應式反應而得到 該反應可以按照下述方法進行Street，L.J.，Baker，R.，Book，T.，Kneen，C.O.，ManLeod，A.M.，Merchant，K.J.，Showell，G.A.，Saunders，J.，Herbert，R.H.，F(xiàn)reedman，S.B.，Harley，E.A.，J.Med.Chem.(1990)，33，2690-2697。
A.2通過還原性氨基化合成AA-II式AA-II的化合物可以通過使用一種式AA-III的化合物，按照下列反應式對一種式AA-V的化合物進行還原性氨基化來制備 該反應可以在Abdel-Magid，A.F.，Harris，B.D.，Maryanoff，C.A.，Synlett(1994)，81-83中描述的條件下進行。另外，當X代表CONR5R6時，可以通過酰氨基把胺AA-III連接到一種固體載體(例如Rink樹脂)上。
式AA-V的化合物可以按照下列方法之一制備 A.2.1.使用其中X1代表鹵素原子的式AA-VII的一種鹵代乙酸烷基酯，使用Whitessell，J.K.，Whitessell，M.A.，Synthesis，(1983)，517-536中描述的中間體烯胺或者使用Corey，E.J.，Enders，D.，Tetrahedron Lett.(1976)，11-14中描述的腙，把式AA-VI的醛烷基化，然后進行臭氧分解。
A.2.2.通過在甲醇中用硫酸處理式AA-VIII的硝基酯的共軛堿，然后水解中間體二甲基縮醛，可以把式AA-VIII的硝基酯轉變?yōu)榛衔顰A-V(內夫反應，如Urpi，F(xiàn).，Vilarrasa，J.，Tetrahedron Lett.(1990)，31，7499-7500)。式AA-VIII的硝基酯可以按照Horni，A.，Hubacek，I.，Hesse，M.，Helv.Chim.Acta(1994)，77，579中所述的方法制備。
A.2.3.通過用一種烯丙基鹵AA-IX(X1＝鹵素原子)在一種強堿(例如二異丙基氨基鋰)存在下，把一種酯AA-X烷基化，然后按照AmrutaReddy P.，Hsiang B.C.H.，Latifi T.N.，Hill M.W.，Woodward K.E.，Rothman S.M.，F(xiàn)errendelli J.A.，Covey D.F.，J.Med.Chem.(1996)，39，1898-1906中描述的方法，對不飽和的酯進行還原性臭氧分解。
A.3.通過γ-鹵代酯的烷基化合成AA-II。
通過用一種胺AA-III把其中X2代表鹵素原子的一種γ-鹵代酯AA-XI烷基化，可以制備其中X＝CONR5R6、COOR7或CN的式AA-II的化合物。
可以使用專利申請GB2225322A中描述的條件進行該反應。在B部分有關于酯AA-XI的合成的描述。
A.4.通過5-羥基內酯衍生物的還原性氨基化合成AA-II。
其中X＝CONR5R6、COOR7或CN，Q1＝H，并且R2a＝H的式AA-II化合物可以通過使用一種式AA-III的胺，按照下列反應式對式AA-XII的5-羥基內酯進行還原性氨基化而制得 式AA-XII的5-羥基內酯可以按照B.1.中描述的方法合成。
B.一種胺與一種γ-鹵代酸衍生物的縮合當式I中A2＝O，X＝CONR7R8、COOR7或CN，而R2a＝H時，使式AA-XIII的化合物與一種式AA-III的胺按照下列反應式進行反應 其中X3代表鹵素原子，優(yōu)選碘或氯原子，X4代表鹵素原子，優(yōu)選氯原子。該反應可以按照專利申請GB2225322A中所述的方法進行。
式AA-XIII的化合物可以通過在一種鹵化試劑例如TMSI、SOCl2/ZnCl2的存在下，按照下列反應式使一種式AA-XIV的內酯開環(huán)(然后需要的話，把得到的鹵代酸(X4＝OH)鹵化)而制得
內酯AA-XIV的開環(huán)可以按照Mazzini，C.，Lebreton，J.，Alphand，V.，F(xiàn)urstoss，R.，Tetrahedron Lett.(1998)，38，1195-1196和Olah，G.A.，Narang，S.C.，Gupta，B.G.B.，Malhotra，R.，J.Org.Chem.(1979)，44，1247-1250中描述的方法進行。所得的鹵代酸(X4＝OH)的鹵化(X4＝鹵素)或酯化(X4＝OQ1)可以在本領域技術人員已知的任何條件下進行。
式AA-XIV的內酯可以按照下列方法之一制備B.1.氫化或有機金屬的共軛加成。
其中R2a＝R4a＝H的化合物AA-XIV可以通過氫化式AA-XV的α，β-不飽和內酯，或者通過在銅(I)鹽的催化下，把其中M代表Li、Na、Mg或Zn的式R3M的有機金屬衍生物共軛加成到化合物AA-XV上而制得 該反應可以按照Alexakis，A.，Berlan，J.，Besace，Y.，Tetrahedron Lett.(1986)，27，1047-1050；Lipshutz，B.H.，Ellsworth，E.L.，Siahaan，T.，J.Amer.Chem.Soc.(1989)，111，1351-1358中所述的方法或者在本領域技術人員已知的任何條件下進行。
B.2.丁二酸衍生物的還原當式AA-XIV中，R2＝R2a＝H時，在一種硼氫化物試劑優(yōu)選硼氫化鋰或硼氫化鈣存在下，在一種醇溶劑中，按照下列反應式把羧酸AA-XVI還原
其中Q3是甲基或乙基，G1代表O或S，而Q4代表H或含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，條件是當G1＝S時，Q4＝烷基，而當G1＝O時，Q4＝H。
C.內酰胺衍生物的烷基化當式I中，A2＝O并且X＝COOR7時，使式AA-XVII的化合物與式AA-XVIII的化合物按照下列反應式反應 其中X5代表鹵素原子，而M代表一種堿金屬。該反應可以按照專利申請GB2225322A中描述的方法進行。
式AA-XVII的化合物可以按照Horni，A.，Hubacek，I.，Hesse，M.，Helv.Chim.Acta(1994)，77，579中描述的方法制備。
D.酯衍生物的轉變當式I中，A2＝O，并且X＝CONR5R6，基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的任何一個都不被羧基、酯或磺酸取代時，通過使用一種胺和偶合劑例如氯代甲酸烷基酯或二環(huán)己基碳化二亞胺進行直接氨解或者在常規(guī)的多肽合成條件下，把相應的式I的酯轉變?yōu)榘?br>
其中R7代表氫或含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
E.α，β-不飽和內酰胺的還原當式I中A2＝O并且R2a＝R3a＝R4a＝H時，通過還原不飽和內酰胺AA-XIX，可以得到式I的化合物 還原步驟可以在本領域技術人員已知的經(jīng)典條件下進行，例如使用H2在Pd/C存在下，或者任選地，在一種旋光活性的催化劑存在下進行。當在低壓下，R2、R3或R4易于被氫化時，例如使用Pd/C作為催化劑時，可以在CoCl2存在下，使用硼氫化鈉把烯烴混合物的雙鍵任選地還原。
化合物AA-XIX可以按照下列方法之一制備E.1.烷基化使用其中Q5代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的式AA-XX化合物把式AA-III的化合物烷基化，然后環(huán)化。烷基化步驟可以在一種惰性溶劑例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在0-50℃下，在有或沒有叔胺的存在下進行。環(huán)化反應可以自發(fā)地進行或者可以按照A部分中描述的方法進行。
E.2.還原性氨基化使一種式AA-XXI的化合物與一種式AA-III的化合物在還原性氨基化條件下反應。該反應的第一步可以在一種惰性溶劑例如甲苯中，在0-50℃下，在一種還原劑例如NaBH3CN和一種酸例如乙酸的存在下進行。化合物AA-XXI的合成描述在Bourguignon，J.J.等人的J.Med.Chem.(1988)，31，893-897中。
F.側鏈官能團的轉變F.1酯還原為醇其中A2＝O、X＝CONR5R6或COOR7，R7是叔烷基，而基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表G2-COOQ6，G2是一條鍵或亞烷基，并且Q6是含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的式I化合物是合成其中基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表G2-CH2OH的相應化合物的關鍵中間體。這些轉變可以在本領域技術人員已知的任何條件下進行。
F.2醇的活化和氧化其中A2＝O，而基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表G2-CH2OH，G2是一條鍵或亞烷基的式I化合物是合成其中基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表G2-CH2X6或-G2-CHO，其中X6代表Cl、Br或I原子或式-O-SO2-Q7或-O-Q8，Q7是烷基或芳基，并且Q8是烷基的相應化合物的關鍵中間體。這些轉變可以在本領域技術人員已知的任何條件下進行。
F.3活化后的醇的親核取代F.2中定義的其中A2＝O，而基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表G2-CH2X6，G為一條鍵或亞烷基基團，并且X6是Cl、Br或I原子或式-O-SO2-Q7的式I化合物是合成其中基團R2、R2、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表G2-CH2X7，其中X7代表疊氮基、鹵素、硝基、氨基、氨基衍生物、硫基衍生物和雜環(huán)基的相應化合物的關鍵中間體。這些轉變可以在本領域技術人員已知的任何條件下進行。
F.4.醛的烯化其中A2＝O，X＝CONR5R6、COOR7或CN，而基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-CHO，G2是一條鍵或亞烷基的式I化合物是合成其中基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-Q9，其中Q9代表未取代的、被一或兩個鹵素原子或烷基取代的乙烯基的相應化合物的關鍵中間體。這些轉變可以在本領域技術人員已知的任何條件下進行。
F.5酸衍生物轉變?yōu)殡s環(huán)其中A2＝O，而基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-CN或-G2-COQ10，G2是一條鍵或一個亞烷基，Q10是一個烷氧基、芳氧基或氨基、鹵素原子或氨基衍生物，并且-COQ10不同于X的式I化合物是以腈(Goerlitzer，K.，Kogt，R.，Arch.Pharm.(1990)，323，847)或噻二唑(Lamattina，J.L.，Mularski，C.J.，J.Org.Chem.(1984)，49，4800)為原料合成其中基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-Q11，其中Q11代表(i)通過鈀催化的酰氯-G2-COCl與芳基/雜環(huán)有機金屬例如三甲基吡啶基錫烷之間的偶合反應形成的-CO-芳基/雜環(huán)或(ii)雜環(huán)，例如噻唑(參見Friedman，B.S.，Spark，M.，Adams，R.，J.Amer.Chem.Soc.(1933)，55，2262或Iroka，N.，Hamada，Y.，Shiori，T.，Tetrahedron(1992)，48，7251)、噁唑(參見Street，L.J.，Baker，R.，Castro，J.L.，Clamber，R.s.，Guiblin，A.R.，Hobbs，S.C.，Metassa，V.G.，Reeve，A.J.，A.J.Beer，M.S.，Middlemis，D.N.，Noble，A.J.，Stanton，J.A.，Scholey，K.，Hargreaves，R.J.，J.Med.Chem.(1993)，36，1529)、噁二唑(Ainsworth，C.，J.Amer.Chem.Soc.(1955)，77，1148)、四唑的相應化合物的關鍵中間體。
F.6酮衍生物的合成其中A2＝O，而基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-CH＝CQ12Q13或-G2-CQ13＝CHQ12，G2是一條鍵或一個亞烷基，Q12和Q13是氫或烷基，并且其它R1、X、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的都不帶有易于受氧化條件影響的式I化合物是合成其中基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個分別代表-G2-CO-CHQ12Q13或-G2-CHQ13-CO-Q12的相應化合物的關鍵中間體。這些轉變可以在本領域技術人員已知的任何條件下進行，例如在O2和PdCl2存在下，在一種惰性溶劑例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中，在0-50℃下進行(Bird，Transition MetalsIntermediate in Organic Synthesis，Academic Press，NY，(1967)，88-111)。
F.7酮的衍生其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7，并且基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-CO-Q14，其中G2是一條鍵或一個亞烷基，并且Q14是烷基的式I化合物是合成下列化合物的關鍵合成中間體(i)通過用氫化物試劑還原得到的醇-G2-CHOH-Q14(March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，Third Edition，John Wiley & Sons，(1985)，809)，(ii)用Lal，G.S.，Pez，G.P.，Pesaresi，R.J.，Prozonic，F(xiàn).M.，Chem.Commun.(1999)，215-216.中描述的條件得到的氟化的側鏈-G2-CF2-Q14。
F.8鏈炔衍生物的合成其中A2＝O，并且基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-C＝C(X8)2，G2是一條鍵或一個亞烷基，并且X8是鹵原子，條件是其它X、R1、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中沒有一個帶有對強堿敏感的功能基團的式I化合物，是合成其中R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中之一代表-G2-C≡C-Q15，其中Q15是氫、鹵素、烷基或芳基的相應化合物的關鍵合成中間體這些轉化可以如下進行·通過堿誘導的β消除(例如按照Michel，P.，Rassat，A.，Tetrahedron Lett.(1999)，40，8579-8581)中描述的在低溫下使用1當量的叔丁醇鉀)引入鹵代乙炔衍生物中(Q15＝鹵素)，接著通過有機金屬進行金屬催化的鹵素取代(例如按照Micouin，L.，Knochel，P.，Synlett(1997)，327中描述的在CuCN，LiCl存在下使用MeZnCl)，·直接轉化為金屬乙炔化物(例如用2當量的正丁基鋰)并用烷基鹵化物或羰基衍生物進行烷基化(如Corey，E.J.，F(xiàn)uchs，P.L.，Tetrahedron Lett.(1972)，36，3769-3772所描述的)。
F.9烷烴的合成其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7，而基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-C＝CQ16Q17，其中G2是一條鍵或一個亞烷基，Q16和Q17是烷基或氟的式I化合物是合成其中基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-CH-CH-Q16Q17的相應化合物的關鍵中間體。還原步驟可以在本領域技術人員已知的經(jīng)典條件下進行，例如使用氫氣在Pd/C存在下進行(March，J.，“Advanced Organic Chemistry，Third Edition”，John Wiley & Sons，(1985)，1101-1102)。
F.10(鹵代)疊氮基芳基衍生物的合成其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7或CN，而基團R2、R3或R4中的一個是G2-Q18，Q18代表硝基芳基或三氮雜烯基芳基(triazenoaryl)，G2是一條鍵或一個亞烷基的式I化合物是合成其中基團R2、R3或R4中的一個是G2-Q19，Q19是任選地被一個或幾個鹵素原子優(yōu)選Br或F原子取代的疊氮基芳基的相應化合物的關鍵中間體。轉變通過本領域技術人員已知的任何手段把硝基或三氮烯基還原為苯胺，任選地引入一個或幾個鹵素原子(按照Xing-teng，D.，Guo-bin，L.，Synth.Commun.(1989)，19，1261中的方法)，并且通過熟知的方法把胺轉變?yōu)榀B氮化物而進行。
F.11從胺合成雜環(huán)其中A1＝O，X＝CONR5R6或COOR7或CN，而基團R2、R3或R4中的一個是G2-Q20，其中G2是一條鍵或一個亞烷基，而Q20是COOH、CONH2或CN的式I化合物是合成其中基團R2、R3或R4中的一個是G2-NH2或G2-CH2-NH2的相應化合物的關鍵中間體，該相應的化合物生成其中基團R2、R3或R4中的一個是G2-Het或G2-CH2-Het，Het是通過一個氮原子連接的任選地被一個或幾個鹵素原子取代的雜環(huán)的相應化合物。
·當其中X＝CONR5R6、CN或COOR7，R7不是H，并且其中R2、R3或R4是G2-COOH時，通過Curtius重排(例如按照Kim，D.，Weinreb，S.M.，J.Org.Chem.(1978)，43，125的方法，用磷氮酸二苯基酯(diphenyl phosphorazidate)和三乙胺作用，然后在原位用芐醇淬滅)，通過氫解或本領域技術人員已知的任何條件使胺官能團脫保護，得到R2、R3或R4是＝G2-NH2，然后通過環(huán)合成得到一種雜環(huán)例如一種吡咯(按照Jefford，C.W.，Tang，Q.，Zaslona，A.，J.Amer.Chem.Soc.(1991)，113，3513-3518中的方法)，任選地在環(huán)上引入一個或幾個鹵素原子(按照Gilow，H.M.，Burton，D.E.，J.Org.Chem.(1981)，46，2221-2225的方法)而進行轉變。
·當其中X＝CONR5R6、CN或COOR7，而R2、R3或R4中的一個是G2-CONH2，X不是CONR5R6或G2-CN，X不是CN時，通過在本領域技術人員已知的任何條件下把酰胺或腈任選地還原為氨基甲基，然后進行環(huán)合成，得到一種雜環(huán)例如三唑(按照Miles，R.W.，Samano，V.，Robins，M.J.，J.Amer.Chem.Soc.(1995)，117，5951-5957中的方法)來進行轉變。
F.12三唑的合成其中A2＝O，而基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-CH2N3，G2是一條鍵或一個亞烷基的式I化合物是合成其中基團R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一個代表-G2-CH2-三唑的相應化合物的關鍵中間體。這些轉變可以通過在1-(三苯基亞正膦基)酮衍生物存在下進行長時間加熱(按照Hammerschmidt，F(xiàn).，Polsterer，J.P.，Zbiral，E.，Synthesis(1995)，415)而進行。
F.13拆分當式I的化合物存在一個或幾個能產(chǎn)生立體異構體的中心并且使用了非立體選擇性的合成方法時，拆分立體異構體的混合物最好可以通過一步或幾步進行，一般涉及優(yōu)選使用逆向的或優(yōu)選直接方式的非手性相或手性相色譜分離方法，依次把非對映異構體的混合物分離為構成它們的外消旋體，然后通過至少一步最終的拆分步驟中，最優(yōu)選使用逆向的或優(yōu)選直接方式的手性相色譜分離方法，把每種外消旋體拆分為對映體。另外，當使用了部分立體選擇性的合成方法時，最終的步驟可以是優(yōu)選使用逆向的或優(yōu)選直接方式的非手性相或手性相色譜分離方法進行非對映異構體的分離。
上述的某些中間體化合物，特別是其中取代基具有上述定義的式AA-II化合物是新的，它也構成了本發(fā)明的組成部分。其中離去基團是藥學上可接受的這些新的中間體具有與式I中的化合物同樣的用途。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物及其藥學上可接受的鹽可用于多種藥物治療中。
例如，本發(fā)明的化合物可用于治療癲癇、癲癇發(fā)生、癲癇發(fā)作和抽搐中。
這些化合物也可以用于治療其它神經(jīng)疾病包括雙極性疾病、躁狂、抑郁癥、焦慮癥、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、和其它神經(jīng)痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、大腦局部缺血、心律失常、肌強直、可卡因濫用、中風、肌陣攣、原發(fā)性震顫和其它運動疾病、新生兒大腦出血、肌萎縮性側索硬化癥、痙攣、帕金森氏癥和其它退行性疾病。
另外，本發(fā)明的化合物還可用于治療支氣管哮喘、哮喘狀態(tài)和過敏性支氣管炎、哮喘綜合癥、支氣管過敏反應和支氣管痙攣綜合癥以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結膜炎。
因此，本發(fā)明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療例如上述的神經(jīng)疾病和其它疾病的藥物中的用途。
具體地，本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療癲癇、雙極性疾病、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、支氣管疾病、哮喘或過敏癥的藥物中的用途。
活性化合物的活性和性能、口服可利用度和在體外或體內的穩(wěn)定性可能會在所公開的化合物的旋光異構體中有顯著的不同。
在一種優(yōu)選的實施方式中，以對映體富集形式即基本上以一種異構體形式服用活性化合物。
例如，對于其中R1是乙基，X是-CONH2，A2是O的式I化合物，當R3是丙基，并且所有其余的取代基是氫時，優(yōu)選S(丁酰胺)，R(環(huán))對映體，當R3是2，2-二氟乙烯基，并且所有其余的取代基是氫時，優(yōu)選S(丁酰胺)，S(環(huán))對映體。
本發(fā)明還涉及一種治療需要治療的哺乳動物的癲癇、偏頭痛、雙極性疾病、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛、支氣管疾病、哮喘或過敏癥的方法，包括給病人服用治療劑量的至少一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的方法包括給患有上述疾病的哺乳動物(優(yōu)選人)服用一定數(shù)量的能足以減輕或預防疾病的本發(fā)明的化合物。
方便地以任何合適的單位劑量形式服用化合物，單位劑量形式包括但是不限于每個單位劑量形式包含5-1000mg、優(yōu)選25-500mg活性組份的劑量形式。
這里所用的術語“治療”包括治愈性治療和預防性治療。
“治愈性的”是指能有效地治療疾病的目前癥狀的發(fā)作。
“預防性的”是指預防疾病的發(fā)生或再度發(fā)生。
這里所用的術語“癲癇”是指以周期性的和不可預測的發(fā)作的發(fā)生為特征的一種腦功能疾病。發(fā)作可以是“非癲癇性的”(當通過處理例如用電擊或化學痙攣劑處理正常大腦時引起的)或者是“癲癇性的”(當沒有明顯的刺激喚發(fā)時)。
這里所用的術語“發(fā)作”是指由大腦神經(jīng)元群發(fā)生紊亂性、同步性和節(jié)律性發(fā)熱而引起的瞬間的行為改變。
這里所用的術語“偏頭痛”是指以強度、頻率和持續(xù)時間在很寬的范圍內變化的頭痛的反復發(fā)生為特征的一種疾病。頭痛的發(fā)生通常是側索的，并且通常與厭食、惡心、嘔吐、畏響和/或畏光相聯(lián)系。在某些情況下，它們以神經(jīng)和情緒紊亂為先導或者與神經(jīng)和情緒紊亂相關。偏頭痛可以持續(xù)4小時到大約72小時。國際頭痛協(xié)會(IHS，1988)把帶有先兆的偏頭痛(經(jīng)典的偏頭痛)和不帶有先兆的偏頭痛(通常的偏頭痛)歸類為主要的偏頭痛類型。帶有先兆的偏頭痛由頭痛期和先期的特征性的視覺、感覺、語言或運動癥狀組成。當不存在這樣的癥狀時，頭痛被稱為不帶有先兆的偏頭痛。
這里所用的術語“雙極性疾病”是指按照精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊，第4版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IV TM)，American Psychiatry Association，Washington，DC，1994)被歸類為情緒疾病的那些疾病。雙極性疾病一般以自發(fā)性地發(fā)生的重復性(即至少兩次)發(fā)作為特征，發(fā)作中病人過度興奮，活動和情緒被明顯地打亂了，這種打亂在某些情況下由情緒升高以及能量和活動增大(躁狂或輕度躁狂)組成，而在其它情況下由情緒低落以及能量和活動減少(抑郁癥)組成。DSM-IV中把雙極性疾病分為四種主要的類別(雙極性I型疾病、雙極性II型疾病、循環(huán)性情感氣質疾病和其它雙極性疾病)。
這里所用的術語“躁狂發(fā)作”是指一種帶有反常的持續(xù)性的情緒高漲、擴張或易怒并且顯示帶壓的語言和騷動的精神運動的獨特的時期。
這里所用的術語“輕度躁狂”是指嚴重程度較低的不太極端的躁狂發(fā)作。
這里所用的術語“主要的抑郁癥發(fā)作”是指在至少2星期的時期中情緒抑郁或者在幾乎所有的活動中都缺乏興趣或高興，同時帶有注意力不能集中和精神運動遲緩的跡象。
這里所用的術語“混合型發(fā)作”是指在一定的時期內(持續(xù)至少1星期)躁狂發(fā)作和主要的抑郁癥發(fā)作的標準幾乎在每天里都得到滿足。
這里所用的術語“慢性疼痛”是指逐漸被認識到是一種不同于急性疼痛的疾病過程的那種疾病。常規(guī)把持續(xù)時間超過正常的治愈時間的那種疼痛稱為疼痛，當人們認識到在可預見的將來疼痛將成為其生命的一個永久部分時，疼痛也被稱為慢性的。有可能絕大多數(shù)慢性疼痛綜合癥涉及一種神經(jīng)組份，它通常比急性軀體疼痛更難以治療。
這里所用的術語“神經(jīng)性疼痛”是指由神經(jīng)的病理變化引發(fā)的疼痛，當沒有可識別的刺激存在時，神經(jīng)性疼痛發(fā)出了存在有害的刺激物的信號，產(chǎn)生一種假的疼痛感。換句話說，似乎疼痛體系已經(jīng)打開而不能關閉。
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽作為抗痙攣劑的活性可以在聽源性發(fā)作模型中進行測定。該試驗的目的是通過在易受聲音影響的小鼠——一種具有反射性發(fā)作的基因動物模型中誘發(fā)的聽源性發(fā)作來評估化合物的抗痙攣能力。在這種主要的一般化的癲癇模型中，發(fā)作是在沒有電或化學刺激的情況下引發(fā)的，其臨床現(xiàn)象學的發(fā)作類型至少部分地與人的發(fā)作類型相似(Loscher W.& Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，p.145-181；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-S34)。使用式I的化合物得到的結果顯示它們具有很強的藥理作用。
另一個顯示潛在的抗痙攣活性的試驗是與levetiracetam結合位點(LBS)的結合，如后面所述。
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在慢性神經(jīng)性疼痛中的活性可以在動物模型中進行測定。例如，慢性神經(jīng)性疼痛可以以藥物誘導的大鼠的糖尿病作為模型。在該模型中，動物對感受傷害的刺激表現(xiàn)了漸進性的痛覺過敏，這種癥狀一般能在患有有疼痛感的周圍神經(jīng)疾病中觀察到(Courteix C，Eschalier，A.and Lavarenne J.，Pain，53，(1993)，81-88)。這表明該模型具有很高的藥理學預測性(Courteix C，Bardin M.，Chantelauze C.，Lavarenne J.andEschalier，A.，Pain，57，(1994)，153-160)。
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在雙極性疾病中的活性可以在動物模型中進行測定。例如，雙極性疾病，特別是躁狂癥可以以藥物誘導的大鼠的過敏性作為模型，并且在Y型迷宮中對其行為進行評估。在這種情況下，能有效地用于人的治療劑，例如丙戊酸鋰和丙戊酸鈉使過敏性降低，因而使模型的預測有效(Cao B.J.，and PengN.A.，Eur.J.Pharmacol.237(1993)177-181；Vale A.L.andRatcliffe F.Psychopharmacology，91(1987)352-355)。
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的潛在的抗哮喘性能可以將在過敏性哮喘的動物模型中進行試驗，其中用抗原對已經(jīng)用卵清蛋白敏化了的豚鼠進行激發(fā)，研究肺功能和呼吸道炎癥細胞含量的變化(Yamada等人，(1992)Development of an animal model of lateasthmatic response in guinea pigs and effects anti-asthmaticdrugs，Prostaglandins，43507-521)。
當然，在上述任何疾病中的活性可以通過以相關領域的技術人員已知的方式，針對特定的癥狀和/或臨床試驗的總體設計，進行合適的臨床試驗而測定。
為了治療疾病，可以使用有效的每日劑量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，并且以藥物組合物的形式服用。
因此，本發(fā)明的另一個方面涉及一種包含有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，把一種或多種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種制藥用的稀釋劑或載體按照藥劑師已知的常用的藥物混合技術密切混合。
根據(jù)所要的給藥途徑即口服、直腸給藥或非腸胃給藥的不同，合適的稀釋劑和載體可以采取很多種形式。
包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物例如可以通過口服或非腸胃方式即靜脈內給藥、肌肉內給藥或皮下注射、鞘內給藥方式給藥。適用于口服的藥物組合物可以是固體或液體，并且可以是例如片劑、丸劑、糖錠、明膠膠囊、溶液、糖漿等。
為了達到這個目的，可以把活性組份與一種惰性的稀釋劑或無毒的藥學上可接受的載體例如淀粉或乳糖混合。任選地，這些藥物組合物也可以包含一種粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；一種崩解劑，例如藻酸；一種潤滑劑，例如硬脂酸鎂；一種滑動劑，例如膠體二氧化硅；一種甜味劑，例如蔗糖或砂糖；或一種染色劑或一種調味劑例如胡椒或水楊酸甲酯。
本發(fā)明還考慮能以控制方式釋放活性物質的組合物?？捎糜诜悄c胃給藥的藥物組合物可以是常規(guī)的劑型例如一般裝在安瓿瓶、一次性注射器、玻璃瓶或塑料瓶或輸液容器中的水性的或油性的溶液或懸浮液。
除了活性組份外，這些溶液或懸浮液還可以任選地包含一種無菌的稀釋劑例如注射用水生理鹽水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶劑、抗菌劑例如芐醇、抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉、螯合劑例如乙二胺四乙酸、緩沖劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和用于調節(jié)滲透壓的試劑例如氯化鈉或葡萄糖。
這些藥物制劑是使用藥劑師常用的方法制備的。
藥物組合物中活性組份的數(shù)量可以落在很寬的濃度范圍內，并且取決于多種因素，例如病人的性別、年齡、體重和醫(yī)療狀況以及給藥方式。因此，口服用組合物中式I化合物的數(shù)量至少為0.5％重量，最高可以占組合物總重量的80％。
根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)式I的化合物或其藥學上可接受的鹽可以單獨服用或者與其它藥學上的活性組份一起服用?？梢蕴岬降哪芘c本發(fā)明的化合物混合使用的這樣的其它化合物的非限定性的例子有抗病毒劑、鎮(zhèn)痙劑(例如巴氯酚)、鎮(zhèn)吐藥、抗躁狂情緒穩(wěn)定劑、止痛劑(例如阿斯批林、布洛芬、對乙酰氨基酚)、煙酸止痛劑、局部麻醉劑、鴉片類止痛劑、鋰鹽、抗抑郁劑(例如米安色林、氟西汀、曲唑酮)、三環(huán)抗抑郁劑(例如米帕明、地昔帕明)、抗痙攣劑(例如丙戊酸、卡馬西平、苯妥英)、抗精神藥(例如利螺環(huán)酮、氟哌啶醇)、抗癲癇藥、苯并二氮雜_(例如地西泮、氯硝西泮)、吩噻嗪(例如氯丙嗪)、鈣通道阻斷劑、苯丙胺、可樂定、利多卡因、美西律、辣椒辣素、咖啡因、quetiapine、血清素拮抗劑、β-阻斷劑、抗心率失常劑、triptans、麥角衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，特別感興趣的是至少一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種能誘發(fā)GABAA受體介導的神經(jīng)抑制的化合物的組合。式I的化合物對能誘發(fā)GABAA受體介導的神經(jīng)抑制的化合物具有潛在的影響，這使得在許多情況下能夠有效地治療疾病而且副作用小。
能誘發(fā)GABAA受體介導的神經(jīng)抑制的化合物的例子包括下列化合物苯并二氮雜_、巴比妥酸、類固醇和抗痙攣劑例如丙戊酸、viagabatrine、tiagabine或其藥學上可接受的鹽。
苯并二氮雜_包括1，4-苯并二氮雜_例如地西泮和氯硝西泮以及1，5-苯并二氮雜_例如氯巴占。優(yōu)選的化合物是氯硝西泮。
巴比妥酸包括苯巴比妥和戊巴比妥。優(yōu)選的化合物是苯巴比妥。
類固醇包括促腎上腺皮質激素例如二十四碳糖乙酸酯(tetracosactide acetate)等。
抗痙攣劑包括乙內酰脲(苯妥英、乙苯妥英等)、噁唑烷(三甲雙酮等)、琥珀酰亞胺類(乙琥胺等)、苯乙酰脲類(苯乙酰脲、乙?；诫宓?、磺酰胺(硫噻嗪、乙酰唑胺等)、氨基丁酸(例如γ-氨基-β-羥基丁酸等)、丙戊酸鈉及其衍生物、卡馬西平等。
優(yōu)選的化合物包括丙戊酸、丙戊酰胺、丙戊酸pivoxil、丙戊酸鈉、丙戊酸半鈉、divalproex、氯硝西泮、苯巴比妥、vigabatrine、tiagabine。
對于優(yōu)選的口服組合物，式I化合物的每日劑量在5-1000mg的范圍內。
在非腸胃給藥的組合物中，式I的化合物的數(shù)量至少占組合物總重量的0.5％重量，最多可以占33％重量。對于優(yōu)選的非腸胃用組合物，式I化合物的劑量單位在5mg-1000mg。
式I化合物的每日劑量可以落在很寬的劑量單位范圍內，一般在5-1000mg的范圍內。應當明白，根據(jù)個人的需要，在醫(yī)生的細心料理下，特定的劑量可以適應特定的情況。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性組份(化合物I和誘發(fā)GABAA受體介導的神經(jīng)抑制的化合物)的數(shù)量將隨服用組合物的哺乳動物、被治療的疾病、存在的其它活性組份等而變化。一般地，對于給定的組合物和劑型，誘發(fā)GABAA受體介導的神經(jīng)抑制的化合物的數(shù)量和式I化合物的數(shù)量可以容易地使用常規(guī)方法來進行確定。
提供下列實施例僅僅是為了詳細說明，其目的不是，也不應當被解釋為對本發(fā)明的限制。本領域技術人員將會懂得，可以對下列實施例作常規(guī)的改變和修飾而不超出本發(fā)明的精神或保護范圍。
NMR光譜記錄在安裝有Aspect 3000計算機和5mm1H/13C雙探頭的BRUKER AC 250傅立葉變換NMR光譜儀或者安裝有SG Indigo2計算機和5mm倒轉幾何1H/13C/16N三探頭的BRUKER DRX 400傅立葉變換NMR光譜儀上。在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中，在313K的探針溫度和20mg/ml的濃度下研究化合物。把儀器鎖定在DMSO-d6(或CDCl3)的氘信號上?；瘜W位移用距離作為內標的TMS的磁場下游的ppm表示。
以LC/MS模式進行的質譜測量按照如下方式進行HPLC條件使用裝有INERTSIL ODS 3，DP 5μm，250×4.6mm柱子的WATERSAlliance HPLC系統(tǒng)進行分析。在7分鐘里，進行100％溶劑A(乙腈-水-TFA(10/90/0.1，v/v/v))至100％溶劑B(乙腈-水-TFA(90/10/0.1，v/v/v))的梯度洗脫，100％B時的保留時間為4分鐘。把流速設定為2.5ml/分鐘，剛好在API源之前使用1/10的分流，在30℃下進行色譜。
MS條件以大約250μg/ml的濃度，把樣品溶于乙腈/水(70/30，v/v)中。使用FINNIGAN(San，Jose，CA，USA)LCQ離子阱質譜儀進行API質譜(+或-)。APCI源的操作溫度為450℃，毛細管加熱器的操作溫度為160℃。ESI源的操作電壓為3.5kV，毛細管加熱器的操作溫度為210℃。
DIP/EI模式的質譜測定按照下列方式進行通過在5分鐘內把探針從50℃加熱到250℃來氣化樣品。使用FINNIGAN(San，Jose，CA，USA)TSQ 700串聯(lián)四極質譜儀記錄EI(電子撞擊)譜。源溫度設定在150℃。
在Perkin-Elmer MC241或341旋光儀上記錄比旋光度。在25℃下，在1％的甲醇溶液中記錄旋光角。對于某些分子，由于存在溶解度問題，溶劑為二氯甲烷或DMSO。
使用Metrohm微庫侖卡爾費歇爾滴定管測定含水量。
制備性的色譜分離在顆粒尺寸為15-40μm，標準號為1.15111.9025的硅膠60 Merck上進行，使用自制(in-house)的改性的Jobin Yvon-型軸向壓縮柱(內徑80mm)，流速為70-150ml/分鐘。硅膠和溶劑混合物的數(shù)量在各自的方法中進行描述。
制備性的手性色譜分離在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100*500mm柱子上，使用自制(in-house build)的儀器和低級醇與C5-C8的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷烴的混合物，在±350ml/分鐘下進行。溶劑混合物描述在各自的方法中。
熔點在Buchi 535 Totoli-型熔點測定儀上進行測定，沒有進行校正，或者通過在Perkin Elmer DSC 7上通過起始溫度來確定。
粉末X-衍射圖譜是在室溫和大氣壓下，在裝有PW3710 mpd控制單元的計算機控制的Philips PW 1710上，使用單色器、Cu Kα射線(發(fā)射管的工作條件為40kV，35mA)和閃爍計數(shù)器獲得的。在2θ＝4°-50°的角度范圍內，以連續(xù)掃描的方式，使用2θ/s＝0.02的掃描速度收集數(shù)據(jù)。
在實施例中使用了下列縮寫AcOEt 乙酸乙酯AcOH乙酸Buli正丁基鋰n-Bu3P 三正丁基膦ClCOOEt或ClCO2Et 氯代甲酸乙酯
DCE1，2-二氯乙烷DIC二異丙基碳化二亞胺DMSO 二甲基亞砜DSC差示掃描量熱法DMFN，N-二甲基甲酰胺Et3N 三乙胺Et2O 乙醚EtOH 乙醇FMOC 芴基甲氧基羰基LDA二異丙基酰胺鋰MeCOCl 乙酰氯MeCN 乙腈MeOH 甲醇MTBE 甲基叔丁基醚NMPN-甲基吡咯烷二酮PhMe 甲苯PrepLC 制備性的液相色譜i-Pr2O二異丙基醚i-PrOH 異丙醇TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TMOF 原甲酸三甲基酯TMSCl 三甲基氯硅烷TMSI 三甲基碘硅烷在說明書中，除非另有指明，化合物是以游離形式(非鹽)得到的。
實施例1.通過醛酯的還原氨基化合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺1.1.3-取代的-4-氧代丁酸酯的合成
1.1.1.途徑A通過烯胺的烷基化5，5-二甲基-3-甲酰基-己酸甲酯361的合成具有代表性 在氬氣氣氛下，在裝有Dean-Stark裝置的三頸燒瓶中，在130℃下，把二異丁基胺(4.62ml，從Acros得到)、4，4-二甲基戊醛362(2.5g，0.021mol)的甲苯(20ml)溶液加熱2小時，萃取水。把黃色的溶液冷卻到室溫，一次性地加入溴代乙酸甲酯(3.7g，0.024mol)。在室溫下攪拌粉紅色的溶液過夜，在90℃下攪拌1小時，在該溫度下加入水(10ml)，1小時后，把溶液冷卻到室溫。用1N的HCl、飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，通過硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到一種油狀物，在減壓下(1mmHg)蒸餾油狀物，得到5，5-二甲基-3-甲酰基己酸甲酯361的液體(1.1，0.05mol，Teb(1mmHg)69-71℃)。然后把醛酯用于還原性氨基化步驟中。另外，可以在溶劑甲苯/乙腈＝1/1(v/v)的存在下，使用溴代乙酸乙酯進行烷基化。也可以在減壓下把最終的產(chǎn)物醛蒸餾出來。
1.1.2.其它合成途徑也可以通過其它方法得到醛酯，這些方法包括(i)使用一種溴代乙酸酯衍生物把一種腙烷基化。例如，通過使N-(4-苯基)-亞丙基-N，N-二甲基腙與溴代乙酸叔丁基酯和LDA反應，然后對經(jīng)過烷基化的腙進行臭氧解來得到。
(ii)把硝基甲烷加入α，β-不飽和酯中。3-(3-溴苯基)-4-氧代丁酸乙酯是通過在1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，把硝基甲烷加入3-(3-溴苯基)丙烯酸乙酯中，在Nef條件下氧化硝基衍生物，以及使用HCl對甲基縮醛進行控制性水解而得到的。
(iii)4-戊烯酸衍生物的臭氧解。2-芐基-4-氧代丁酸乙酯是通過用二異丙基氨基鋰對3-苯基丁酸乙酯和烯丙基溴進行烷基化，然后進行臭氧解以及使用PPh3把臭氧化物還原而得到的。
1.2.3-取代的-4-氧代丁酸酯的還原性氨基化和環(huán)化為吡咯烷-2-酮1.2.1.還原性氨基化4-{[((1S)-1-氨基羰基)丙基]氨基}丁酸甲酯363的合成具有代表性 (30％)總產(chǎn)率在氬氣氣氛下，在裝有回流冷凝器的三頸燒瓶中，在60℃下，把醛361(1.7g，0.09mol)、(S)-2-氨基丁酰胺(1.58g，0.15mol)和分子篩(3A，從Aldrich得到)的甲醇懸浮液加熱0.5小時。把懸浮液冷卻到0℃，分批加入硼氫化鈉(0.55g)。在室溫下反應1小時后，用乙醚稀釋混合物，用水洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到一種黃色的油狀物。4-{[((1S)-1-氨基羰基)丙基]氨基}丁酸甲酯363不需要進一步純化直接用于下一步中。
另外，可以在同樣的條件下，使用其它還原劑如NaBH3CN或NaBH(OAc)3(相對于醛酯，使用1.4mol當量)進行還原性氨基化。
1.2.2.丁酸(甲或乙)酯的環(huán)化(2S)-2-(4-新戊基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺149和148的合成具有代表性
在氬氣氣氛下，在裝有回流冷凝器的三頸燒瓶中，在羥基苯并三唑(2.05g，從Aldrich得到)存在下，把油狀的363溶于甲苯和1，2-二氯乙烷(各25ml)的1∶1的混合物中，在90℃下把溶液加熱2小時，冷卻到室溫。依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水洗滌有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到一種棕色的固體(1.8g)，讓該固體通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))，得到(2S)-2-(4-新戊基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺(0.89g，0.0036mol)的非對映異構體的1/1混合物。通過在手性固定相色譜(乙醇/己烷＝1/1(v/v))上對兩種異構體進行分離，在甲苯中進行重結晶后，得到兩種立體異構體(分別為0.35g和0.37g)。它們的物理化學性質描述在表中。另外，可以使用除羥基苯并三唑之外的其它試劑例如乙酸(作為溶劑)或2-羥基吡啶(1當量)對氨基酯進行環(huán)化。當使用乙酸作為環(huán)化的溶劑時，在真空下把反應混合物蒸發(fā)至干，用二氯甲烷稀釋，按照上述方法進行分離。
1.2.3.其它環(huán)化方法另外，可以分兩步進行環(huán)化(i)對酯進行酸或堿水解，和(ii)在多肽合成中所述的常規(guī)條件下使活化的酯環(huán)化。
1.3.吡咯烷酮的固相合成1.3.1.把FMOC保護的氨基酸連接到Rink酰胺樹脂上
把4g Rink酰胺樹脂(0.51meq/g，100-200目)加入玻璃容器中，在20％v/v的哌啶/DMF(40ml)中攪拌30分鐘。潷出樹脂，重復所有的脫保護步驟。過濾樹脂，洗滌(6×DMF)，干燥。然后把樹脂懸浮于DMF(40ml)中，用N-Fmoc-2-氨基丁酸(3.02g，9.28mmol)處理，然后加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.4g，11.13mmol)的DMF(20ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物，然后過濾，洗滌(DMF)，重復偶聯(lián)過程。濾去樹脂，洗滌(6×DMF，6×CH2Cl2)，干燥，用于下一步中。
1.3.2.加入5-羥基-4-丙基呋喃-2-酮進行還原性氨基化和環(huán)化 把100mg N-Fmoc-2-氨基丁酰胺樹脂(0.051mmol)裝在燒結的聚丙烯注射器中。使用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc基團。向氨基樹脂中加入5-羥基-4-丙基呋喃-2-酮(36.72mg，0.25mmol)的DCE(2ml)溶液，然后用乙酸(15μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(54mg，0.25mmol)處理樹脂。在室溫下攪拌反應混合物18小時，然后過濾，按照下列的溶劑次序進行洗滌水/DMF(1∶1)，DMF，二氯甲烷，甲醇，然后干燥。在旋渦攪拌下，把樹脂懸浮于三氟乙酸/二氯甲烷的混合物(1/1)中維持4小時，然后過濾，洗滌(二氯甲烷，兩次)。濃縮濾液，把殘留物溶于二氯甲烷(2ml)中，再次濃縮。通過LC-MS(微量質譜Gilson，LCZ-Platform，RP-18柱，梯度洗脫，乙腈/水/TFA 1％)純化所得的化合物。
1.3.3.加入醛酯進行還原性氨基化和環(huán)化
把150mg N-Fmoc-2-氨基丁酰胺樹脂(0.087mmol)裝在燒結的聚丙烯注射器中。使用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc基團。向氨基樹脂中加入醛(0.5mmol)的TMOF(2ml)溶液，然后在室溫下攪拌反應混合物18小時，然后過濾，洗滌(二氯甲烷)。用二氯甲烷溶脹樹脂，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(22mg，0.104mmol)處理。在室溫下再攪拌反應混合物18小時，然后按照下列的溶劑次序進行洗滌H2O×6，MeOH×6，CH2Cl2×6，然后干燥。在軌道(orbital)攪拌下，把樹脂懸浮于三氟乙酸/水的混合物(95/5)中維持1小時，然后過濾，洗滌(二氯甲烷，兩次)。濃縮濾液，把殘留物溶于二氯甲烷(2ml)中，再次濃縮。通過LC-MS(微量質譜Gilson，LCZ-Platform，RP-18柱，梯度洗脫，乙腈/水/TFA 1％)純化所得的化合物。
實施例2.通過4-取代的γ-內酯的開環(huán)合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺2.1.內酯的合成2.1.1.途徑A通過2，3-呋喃酮的烷基化4-正丁基-丁內酯365的合成具有代表性
在三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和-30℃下，把正丁基鋰(1.6M己烷溶液，75ml，0.12mol)加入CuI(11.42g，0.06mol)在干燥的THF(80ml)中的懸浮液中。0.5小時后，把溶液冷卻到-78℃，滴加TMSCl(4.75g，0.04mol)，然后加入2，3-呋喃酮364(從Aldrich得到，3.36g，0.04mol)在干燥的THF中的溶液。把懸浮液溫熱到室溫，用飽和的氯化銨水解。用乙酸乙酯萃取(三次)水層，用水洗滌，通過硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。通過蒸餾(1mmHg，73-80℃)純化粗內酯，得到2.7g 4-正丁基丁內酯365。
另外，通過用一種有機鎂代替有機鋰可以制備酮酸鹽試劑，通過使一種鹵代烷和鎂屑在常規(guī)的反應條件下反應可以制備有機鎂。可以用乙醚代替THF(一般性的知識參見Lipshutz，B.H.；Sengupta，S.，Org.Reactions 1991，41，135)。
2.1.2.其它途徑另外，內酯也可以通過下列方法得到(i)還原丁二酸酯。4-(環(huán)丙基)甲基丁內酯是通過用環(huán)丙基溴代甲烷和二異丙基酰胺鋰把丁二酸一甲酯烷基化，然后用硼氫化鈉和氯化鈣還原2-(環(huán)丙基)甲基丁二酸1-甲酯而得到的。
(ii)還原丁二酸1-烷基酯4-烷硫酯。4-烯丙基丁內酯是從4-戊烯酸乙硫酯(在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，從4-戊烯酸和乙硫醇合成得到)得到的。通過用溴代乙酸乙酯和二異丙基酰胺鋰把4-戊烯酸乙硫酯烷基化，得到2-烯丙基-丁二酸-1-甲酯4-乙硫酯，然后依次與硼氫化鋰和硫酸反應，轉變?yōu)?-烯丙基丁內酯。
2.2.吡咯烷酮的合成2.2.1.通過丁酰胺的酰化/烷基化(2S)-2-(4-烯丙基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的兩種立體異構體228和224的合成具有代表性
步驟1內酯的開環(huán)在三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把TMSI(51ml，Aidrich)加入在0℃冷卻的粗的4-烯丙基丁內酯366(參見方法§2.1.3.，22.9g，0.181mol)的溶液中。在室溫下攪拌溶液2小時，用1N HCl(300ml)水解。用二氯甲烷萃取水層，用鹽水洗滌合并后的有機相，通過硫酸鎂干燥，在真空下濃縮，得到粗的3-(碘代)甲基-5-己烯酸367(44.5g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)1.80-2.05(m，2H)，2.20(t，2H)，2.40-2.60(t，2H)，5.10-5.20(m，2H)，5.15-5.80(m，1H)。
步驟2碘代酸的氯化在氬氣氣氛和室溫下，在裝有回流冷凝器的三頸燒瓶中，攪拌亞硫酰氯(25.5ml)和粗的碘代酸367(44.5g，0.175mol)的苯(90ml)溶液24小時。在真空下蒸去溶劑，得到粗的3-(碘代)甲基-5-己烯酰氯368(47g)，該產(chǎn)物不需要進一步純化直接用于下一步中。
1H NMR(250MHz，CDCl3)1.90-2.05(m，2H)，2.15(t，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.25(dd，1H)，3.35(dd，1H)，5.10-5.20(m，2H)，5.15-5.80(m，1H)。
步驟3使用S-2-氨基丁酰胺進行?；?烷基化在三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和機械攪拌下，把粗的酰氯368(47g，0.172mol)的二氯甲烷(300ml)溶液滴加到在0℃冷卻的分子篩(29g)、KOH粉末(22.3g)、無水硫酸鈉(28.8g)、溴化四(正丁基)銨(2.8g，0.0086mol)和S-2-氨基丁酰胺([α]25D＝+19.35°，26.3g，0.26mol)的二氯甲烷(470ml)懸浮液中。在-5℃下攪拌溶液5小時，加入KOH粉末(6.2g)，繼續(xù)在-5℃下攪拌3小時。在hyflocel上過濾反應混合物，在真空下蒸去溶劑。依次通過硅膠色譜(乙酸乙酯/異丙醇＝97/3(v/v))和制備性的手性固定相色譜(己烷/乙醇)純化粗的反應混合物，得到(2S)-2-(4-烯丙基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的兩種異構體(分別為6.0g(228)和5.48g(224)；16％和15％)。在手性色譜之后，還分離到少量的兩種雜質，即在重結晶之后，得到(2S)-2-[4-(2-碘代丙基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺的兩種立體異構體225(0.22g)和226(0.27g)的白色固體。
2.2.2.通過丁酰胺的烷基化/?；?2S)-2-(5-壬基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的兩種立體異構體的合成具有代表性步驟1內酯的開環(huán)在室溫下，向γ-壬內酯(0.32ml，2mmol)的亞硫酰氯(164μl，2.25mmol)溶液中加入氯化鋅(12mg，0.088mmol)，攪拌混合物24小時。加入過量的甲醇，攪拌反應混合物10分鐘，然后在減壓下濃縮，得到4-氯壬酸甲酯，可直接使用。
步驟2烷基化向4-氯壬酸甲酯(2mmol)的DMF(2ml)溶液中依次加入2-氨基丁酰胺(1g，10mmol)、300mg碘化鈉(2mmol)和276mg碳酸鉀(2mmol)。在60℃下攪拌混合物過夜，把固體過濾出來，用二氯甲烷(2×2ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到酯的衍生物，可直接用于環(huán)化。
步驟3環(huán)化參見§1.2.2.和§1.2.3.的條件2.3.酮吡咯烷-2-酮的合成(2S)-2-[2-氧代-4-(2-氧代丙基)-1-吡咯烷基]丁酰胺230的合成具有代表性 在三頸燒瓶中，把氧氣鼓入PdCl2(0.68g，0.0039mol)、CuCl2(1.68g，0.0098mol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，40ml)溶液中，滴加(2S)-2-[2-氧代-4-(2-氧代丙基)-1-吡咯烷基]丁酰胺224(4.13g，0.020mol)的NMP(40ml)溶液(滴加時間1.2小時)。在鼓泡下攪拌溶液0.75小時，通過硅藻土過濾，在真空下(1mmHg)蒸發(fā)。通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲基叔丁基醚/異丙醇＝9/0.9/0.1(v/v))純化粗酮，在乙酸乙酯中重結晶后，得到(2S)-2-[2-氧代-4-(2-氧代丙基)-1-吡咯烷基]丁酰胺230的白色固體。
2.4.酮230的衍生2.4.1.醇的合成(2S)-2-[(4S)-4-(2-羥基丙基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺233的合成具有代表性
步驟1還原在三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把硼氫化鈉分批加入在-5℃冷卻的230(9g，0.012mol)的乙醇(140ml)溶液中，在該溫度下攪拌溶液4小時，用飽和的氯化銨溶液淬滅，蒸發(fā)至干。把固體溶于甲醇/二氯甲烷中，過濾，在真空下濃縮。通過硅膠色譜(甲醇/二氯甲烷＝90/10(v/v))純化殘留物，得到油狀的醇369(2.2g，79％)的差向異構體的混合物(2.2g，79％)。粗的混合物直接在下一步中乙?；?。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)0.70(t，3H)，1.05(d，3H)，1.30-1.45(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.80-2.05(m，1H)，2.20-2.40(m，2H，與溶劑信號部分重疊)，3.00-3.20(m，1H)，3.30-3.35(m，2H，與溶劑信號部分重疊)，3.50-3.65(m，1H)，4.30(m，1H)，4.45(m，1H)，7.10(s(寬峰)，1H)，7.20(s(寬峰)，1H)。
步驟2乙?；谌i燒瓶中，在氬氣氣氛和室溫下，把乙酰氯(0.91g，0.011mol)加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.11g，0.001mol)、吡啶(0.86ml)和醇的二氯甲烷(90ml)溶液中。攪拌溶液5小時，用飽和的氯化銨溶液淬滅，用二氯甲烷萃取水層三次，通過硫酸鎂干燥，在真空下濃縮，得到粗的乙酸酯，通過手性相柱色譜(己烷/乙醇)純化粗產(chǎn)物，得到兩種差向異構的乙酸酯370和371(分別為1.143和1.17g)。手性色譜之前，370和371的1/1混合物的1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)0.90(t，3H)，1.21-1.28(m，4H)，1.51-1.82(m，4H)，1.89-1.98(m，1H 1.80-2.05(m，1H)，)，2.04(s，3H)，2.16(dd，1H)，2.38(m，1H)，2.62(dd，1H)，3.11(dd，1H)；3.49(dd，1H)，4.39-4.49(m，1H)，4.89-4.99(m，1H)，5.43(s(寬峰)，1H)，6.24(s(寬峰)，1H)。
步驟3脫乙?；谌i燒瓶中，在氬氣氣氛和0℃下，把乙酸酯371的一種單一的對映體(1.11g，0.0042mol)和碳酸鉀的乙醇懸浮液攪拌20小時，蒸發(fā)至干，通過硅膠色譜(甲醇/二氯甲烷＝85/15(v/v))純化粗醇，在乙腈中重結晶后，得到(2S)-2-[(4S)-4-(2-羥基丙基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺233(0.67g，72％)的白色固體。
2.4.2.230的氟化230的氟化產(chǎn)物已經(jīng)被用于合成2-[(4S)-4-(2，2-二氟丙基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺265 步驟1氟化在一個聚四氟乙烯燒瓶中，在氬氣氣氛下，把(MeOCH2CH2)2NSF3(1.86g，0.009mol)分批加入230(0.389g，0.0017mol)的二氯甲烷溶液中，在80℃下加熱4小時。在該溫度下攪拌4小時，用碳酸鈉淬滅，用二氯甲烷萃取，用1N HCl洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，得到叔酰胺372(1.2g)。LC/MS365(MH+)。粗的混合物直接用于下一步中。
步驟2水解和氨解在三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和60℃下，把粗的372(0.28g)的6NHCl溶液加熱22小時，冷卻到室溫，把水溶液蒸發(fā)至干。在乙腈中研制固體，過濾，在真空下干燥，得到酸(1.2g)的白色固體。
在§6.3.1.(步驟2)中描述的標準條件下把粗的混合物酰胺化，得到(2S)和(2R)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟丙基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺(分別為87％和13％)的混合物。
2.5.(2S)-2-(2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺158和159的合成
2.5.1.步驟1還原性氨基化在三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和18℃下，把4-正丙基-羥基呋喃酮373(35.5g，0.25mol，按照Bourguignon JJ等人，J.Med.Chem.，1988，31，893-897的方法合成)加入S-2-氨解丁酰胺(28.1g，0.275mol)的甲苯(355ml)溶液中。在該溫度下攪拌溶液0.5小時，出現(xiàn)沉淀。攪拌反應混合物2小時，向懸浮液中滴加4N氫氧化鈉(37.5ml)，然后滴加硼氫化鈉(6.2g，0.16mol)的水(62ml)溶液。1小時后，小心地用乙酸(30ml)淬滅反應混合物，在50℃下加熱3小時，冷卻到室溫過夜。加入50％w/w的氫氧化鈉(20ml)，用甲苯萃取水性兩次。合并有機相，用鹽水洗滌，在真空下濃縮，得到粗的不飽和的吡咯烷酮374(43.4g)的橙色油狀物，該產(chǎn)物不需要進一步純化直接用于下一步中。也可以把它重結晶為白色固體(DSC，起始熔點＝72.9℃)。
2.5.2.步驟2氫解在三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把甲酸銨(8g，0.126mol)的水溶液分批加入在50℃下加熱的粗的374(22g，0.105mol)和10％Pd/C(1.1g)的水(220ml)懸浮液中。在50℃下攪拌懸浮液3小時，冷卻到室溫，攪拌過夜。18小時后，在50℃下加熱懸浮液，分批加入甲酸銨(8g，0.126mol)的水溶液。1.5小時后，加入第三批甲酸銨(8g，0.126mol)的水溶液。在50℃下攪拌懸浮液0.5小時，加入10％Pd/C(1.1g)，在該溫度下攪拌懸浮液5小時，在室溫下不需要攪拌放置過夜。通過硅藻土過濾反應混合物，用水(30ml)洗滌，用乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合并后的有機層，在真空下濃縮，得到粗的吡咯烷酮的白色結晶(18.1g)。通過制備性的手性相HPLC(乙醇/庚烷＝1/1)分離兩種非對映異構體，在二異丙基醚中重結晶后，得到兩種吡咯烷酮158(9.5g)和159(7.2g)的白色固體。
觀察到兩種固體形式的159，即A形和B形。A形的典型特征為在8.8、9.8、14.9、15.0、17.0、17.1、21.2、21.4、24.8(2θ°)處有衍射峰。B形的典型特征為在6.50、11.25、19.22、23.44、28.47、29.94(2θ°)處有衍射峰。
2.5.3.5-羥基-4-丙基呋喃-2-酮的合成 把5-羥基-4-丙基-5H-呋喃-2-酮373(15g，0.1mol)、乙酸乙酯(260ml)和5％的Pd/C加入帕爾裝置(Parr apparatus)中。將混合物脫氣，充入壓力為35psi的氫氣，然后在25℃下劇烈攪拌混合物2小時。在硅藻土上過濾后，在50℃和減壓下除去溶劑，得到5-羥基-4-丙基呋喃-2-酮的粗產(chǎn)物(產(chǎn)率100％)。LC/MS145(MH+)。
實施例3通過用2-溴代丁酸乙酯把2-氧代吡咯烷烷基化來合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺。
3.1.4-取代的2-氧代吡咯烷的合成3.1.1.a.1. 3-(3-氯苯基)-2-丙烯酸乙酯375的制備
在一個裝有機械攪拌器和滴液漏斗的2L的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把106.2g(755mmol，1當量)的3-氯苯甲醛溶于1L THF中，冷卻到0℃。然后在充分攪拌下加入341.9g(980mmol，1.3當量)的(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯，溫度升高到10℃，在0℃下攪拌混合物1小時，然后在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物至干，把殘留物懸浮于乙醚中，濾去三苯基氧化膦，把濾液濃縮至干。通過制備性的LC(1kg二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝75∶35)純化殘留物，得到191.8g純的375，產(chǎn)率92％。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)1.30(t，3H)，4.25(q，2H)，6.70(d，1H)，7.40(m，2H)，7.50-7.70(m，2H)，7.85(s(寬峰)，1H)3.1.1.a.2.其它方法 另外，還可以通過鈀催化的丙烯酸衍生物的碳金屬化(carbometalation)來合成肉桂酸酯。例如，(2E)-3-(5-嘧啶基)-2-丙烯酸乙酯376是通過使丙烯酸乙酯與5-溴代嘧啶在乙酸鈀存在下反應而制得的。
3.1.1.b. 3-(3-氯苯基)-4-硝基丁酸乙酯377的制備 在一個裝有回流冷凝器、磁力攪拌器和滴液漏斗的500ml三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把100g(447mmol，1當量)的3-(3-氯苯基)-2-丙烯酸乙酯375溶于127ml(2.37mol，5當量)硝基甲烷中。然后在充分攪拌和保持溫度低于25℃(冰/水浴)下，滴加70.9(447mmol，1當量)的二氮雜雙環(huán)十一碳烯。在室溫下攪拌深紅色的混合物過夜，用乙醚稀釋混合物，以1N HCl洗滌，再用乙醚萃取水相兩次。合并后的有機相通過硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干，得到128.5g粗的377，產(chǎn)率為99％，直接用于下一步。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)1.10(t，3H)，2.70(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.95(q，2H)，4.95(m，2H)，7.20-7.45(m，4H)3.1.1.c.4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸乙酯378的制備 在一個2L的高壓釜中，在惰性氣氛下，把196g(733mmol)3-(3-氯苯基)-4-硝基丁酸乙酯377溶于200ml乙醇中。加入200g預先干燥的(用乙醇干燥三次)Raney Ni在700ml乙醇中的懸浮液，在帕爾氫化器中在20psi的最大氫氣壓力下氫化反應混合物(強烈的放熱反應，需要冰/水冷卻！)。把混合物脫氣，通過硅藻土/蘇長巖過濾墊過濾，在真空下濃縮濾液，得到136.7g粗的378，產(chǎn)率為78％，該產(chǎn)物直接用于下一步中。
3.1.1.d. 4-(3-氯苯基)-2-吡咯烷酮379的制備
在一個裝有回流冷凝器和磁力攪拌器的500ml燒瓶中，把135.7g(561mmol)4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸乙酯378溶于200ml甲苯中，回流混合物30分鐘。把溶液濃縮至干，讓殘留物通過制備性的LC(1kg二氧化硅，二氯甲烷/乙醇＝98∶2-＞95∶5)純化，得到54.4g純的379(49.2％)。GC/MS197/197M+。
3.1.1.f. 2-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸乙酯380的制備 在一個裝有回流冷凝器、磁力攪拌器和滴液漏斗的2L三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把54.4g(278mmol，1當量)的4-(3-氯苯基)-2-吡咯烷酮379溶于1.4L乙腈中。加入64ml(100.7g，556mmol，2當量)2-溴代丁酸甲酯，把溫度升高到50℃。分批加入22.24g(556mmol，2當量)氫化鈉，把溫度升高到65℃。在50℃下再攪拌混合物1小時。把混合物濃縮至干，將殘留物懸浮于乙酸乙酯中，用水洗滌，用乙酸乙酯萃取水相。合并后的有機相通過硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干。讓殘留物通過制備性的LC(1kg二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝70/30)純化，得到56.7g純的380，產(chǎn)率為69％。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.80-1.00(m，3H)，1.60-1.90(2H，m)，2.35-2.55(m，1H與溶劑信號部分重疊)，2.60-2.90(m，1H與溶劑信號部分重疊)，3.70(s，3H)，3.50-3.80(m，3H)，4.50(m，1H)，7.20-7.50(m，4H)。
3.1.1.g. 2-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺381的制備
在一個裝有回流冷凝器和磁力攪拌器1L三頸燒瓶中，把56.7g(192mmol)的2-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸乙酯380溶于600ml甲醇中。向溶液中鼓入氨氣，讓飽和的溶液在室溫下保持5天，偶爾用氨氣重新飽和。反應完全后，把溶液濃縮至干。讓殘留物通過制備性的LC(1kg二氧化硅，二氯甲烷/乙醇＝97/3)純化，得到50g純的381，產(chǎn)率為97.8％。通過制備性的手性LC(ChiralpakAD，苯/乙醇＝50/50)把82.2g非對映異構體的混合物分離，使用制備性的手性LC(Chiralpak AD，苯/乙醇＝50/50)拆分每一對對映體。使得到的四種化合物在甲苯中結晶，分別得到16.79g、13.9g、15.84g和14.84g的202、203、204和205，總產(chǎn)率為72％。
實施例4.通過使用2-氨基丁酰胺把4-溴-3-取代的-丁-2-烯酸酯烷基化/環(huán)化來合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺。
4.1.4-溴-3-取代的-丁-2-烯酸酯的合成、烷基化和還原4.1.1.3-取代的丁烯酸乙酯的溴化4-溴-3-(2-噻吩基)-丁-2-烯酸乙酯382的合成具有代表性 在一個2L的三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和攪拌下，把脫氣后的2-噻吩-3-基丁-2-烯酸乙酯383(32.88g，0.211mol)、N-溴代丁二酰亞胺(37.56g，0.211mol)和2，2’-氮雜雙(異丁腈)(3.46g，0.021mol)的四氯化碳(600ml)溶液回流6小時，冷卻到室溫，攪拌20小時。過濾懸浮液，在真空下濃縮，得到粗的溴化物，通過硅膠色譜(己烷/二氯甲烷＝65/35(v/v))純化，得到4-溴-3-(2-噻吩基)-丁-2-烯酸乙酯382(36.72g，78％)。
1H NMR(250MHz，(CDCl3)3.80(s，3H)，4.95(s，2H)，6.25(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H)。
4.1.2.使用2-氨基丁酰胺進行烷基化2-[2-氧代-4-(2-噻吩基)-1-吡咯烷基]丁酰胺71的合成具有代表性 4.1.2.1.步驟1烷基化-環(huán)化在一個1L的三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和室溫下，把4-溴-2-噻吩-3-基丁-2-烯酸甲酯382(36.72g，0.134mol)、(S)-2-氨基丁酰胺{[α]25D＝19.09°，31.6g，0.270mol)的THF(350ml)溶液攪拌20小時。過濾懸浮液，在真空下濃縮，得到粗的不飽和的吡咯烷酮384和385(43.47g)，不需要進一步純化直接用于下一步中?？梢园汛值倪量┩橥蛛x出來，它通常是雙鍵異構體(3，4位和4，5位的烯烴，第一種是主要的產(chǎn)物)的混合物。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.80(t，3H)，1.30-1.90(m，2H)，4.40(d，1H)，4.45(m，1H)，4.70(d，1H)，6.30(s，2H)，7.0(s(寬峰)，1H)，7.15(dd，1H)，7.40(s(寬峰)，1H)，7.50(d，1H)，7.85(d，1H)。
4.1.2.2.步驟2還原在一個0.5L的三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把硼氫化鈉(1.75g，0.044mol)分批加入在0℃冷卻的粗的不飽和吡咯烷酮384/385(14g，0.044mol)、CoCl2(0.062g，0.0005mol)的乙醇(100ml)-二甘醇二甲醚(65ml)溶液中。0.75小時后，把反應混合物加熱回流48小時，在此期間，每隔10小時依次分三批加入硼氫化鈉(1.75g，0.045mol)和CoCl2(0.062g，0.0005mol)，直到原料消失為止。把反應混合物冷卻的室溫，用飽和的氯化銨水解，用乙酸乙酯萃取，通過硫酸鎂干燥，在真空下濃縮，得到粗的吡咯烷酮，產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))純化，得到4.15g 2-[2-氧代-4-(2-噻吩基)-1-吡咯烷基]丁酰胺(38％)。通過手性相柱色譜(己烷/乙醇)純化立體異構體的混合物，得到兩種非對映異構體(2S)-2-[2-氧代-4-(2-噻吩基)-1-吡咯烷基]丁酰胺71(在乙酸乙酯中重結晶)和72(在乙酸乙酯中重結晶)。在這種特定的情況下，在純化期間，也可以得到少量的兩種雜質，即(2R)-2-[2-氧代-4-(2-噻吩基)-1-吡咯烷基]丁酰胺的兩種非對映異構體84(0.25g，在乙酸乙酯中重結晶)和85(0.44g，在乙酸乙酯中重結晶)。
4.2.疊氮基吡咯烷酮的合成(2S)-2-[4-(3-疊氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺的單個的對映體86的合成具有代表性
4.2.1.苯胺的合成4.2.1.1.步驟1使用4-溴-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯386把(S)-2-氨基丁酰胺烷基化386的合成如§4.1.1.中所述。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)1.30(t，3H)，4.20(q，2H)，5.15(s，2H)，6.45(s，1H)，7.75(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.25(dd，1H)，8.45(d，1H)。
按照§4.1.2.1.中所述的試驗方法進行烷基化(59％)。LC/MS290(MH+)。
4.2.1.2.步驟2還原在一個2.5L的高壓釜中，在惰性氣氛下，把7.22g(0.025mol)387和Pd/C(10％w/w，0.2g)溶于乙醇(1L)中，在帕爾氫化裝置中，在最大氫氣壓力為20psi下氫化混合物。1小時后，把混合物脫氣，通過硅藻土/蘇長巖過濾墊過濾，在真空下濃縮濾液，得到粗的吡咯烷酮，該產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝93/7(v/v))純化，得到非對映異構體的混合物，后者在手性相柱色譜(己烷/乙醇)上純化，與鹽酸在乙醇中反應(為了合成鹽酸鹽)后，得到(2S)-2-[4-(3-氨基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺的兩種非對映異構體90(0.800g，在乙醇中重結晶)和91(1.21g，在乙醇中重結晶)的鹽酸鹽。
4.2.2.苯基疊氮化物的合成在三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把亞硝酸鈉(0.232g，0.0037mol)的水(1.5ml)溶液滴加到在0℃冷卻的(2S)-2-[4-(3-氨基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺的游離堿90(0.8g，0.0031mol)在10MHCl(6.5ml)中的溶液中。在室溫下攪拌0.5小時后，加入疊氮化鈉(0.220g，0.0037mol)的水(2ml)溶液，在0℃下攪拌所得的溶液0.5小時。用氫氧化鈉(33％w/w)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯稀釋。把水相酸化到pH5-6，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機相通過硫酸鎂干燥，在真空下濃縮，得到粗的吡咯烷酮，該產(chǎn)物在硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))純化，在乙腈中重結晶后，得到0.42g(2S)-2-[2-氧代-4-(3-疊氮基苯基)-1-吡咯烷基]丁酰胺的一種單一的對映體86(48％)。
4.3.(2S)-2-[4-(3-氨基-2，4，6-三溴苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺107的合成 在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和室溫下，把Ph3PCH2PhBR3(2.870g，0.048mol)和90(0.420g，0.0016mol)在二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)中的溶液與碳酸氫鈉(0.407g，0.048mol)一起攪拌4小時(橙色溶液)。過濾反應混合物，在真空下濃縮，得到粗的苯胺，該產(chǎn)物在硅膠柱色譜(乙酸乙酯/乙醇＝98/2(v/v))上純化，得到0.38g預期的苯胺107(47％，在乙醚中重結晶)。
4.4.(2S)-2-[4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺35和36的合成 通過使用乙醇和己烷作為溶劑在手性固定相色譜上對外消旋體389進行手性純化，得到了35和36。在i-Pr2OEt中重結晶后得到35的白色結晶，在乙醚中重結晶后得到36的白色結晶。
實施例5.通過衍生1-[1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯11來合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺。
5.1.1-[1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯11/12的合成 在§7.0.1的某個地方描述了這種轉變，得到兩種酯11和12。
5.2.1-[2S-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸48的合成 在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把1N氫氧化鈉(126ml)加入在0℃冷卻的對映體純的酯11(22.62g，0.1mol)的甲醇溶液中。在該溫度下保持1.5小時后，用HCl(1N，109ml)酸化反應混合物，在真空下蒸去溶劑。用異丙醇萃取殘留物，過濾，在真空下濃縮濾液，得到粗的酸(17.82g)，該產(chǎn)物在乙腈中重結晶，得到對映體純的1-[2S-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸48。
5.3.(2S)-2-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺50的合成
步驟1與肼反應在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把酯11(3g，0.013mol)和肼水合物(0.7ml)的乙醇(3ml)溶液攪拌24小時，然后把黃色的溶液濃縮，得到粗的酰肼391，該產(chǎn)物在放置后結晶(2.37g，79％)。GC/MS228(M+)。
步驟2噁二唑的合成在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和110℃下，把粗的酰肼391(本專利，3g，0.013mol)、原甲酸三乙酯(2ml)和對甲苯磺酸(0.010g)的溶液加熱24小時。把反應混合物冷卻到室溫，在真空下濃縮，得到粗的噁二唑，通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))純化該產(chǎn)物，得到(2S)-2-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺50(0.312g)的油狀物。
5.4.1，3，4-噁二唑衍生物的合成另外，1，3，4-噁二唑衍生物可以從肼391得到。例如，2-[2-氧代-4-(5-硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡咯烷基]丁酰胺51是通過使肼391與CS2和KOH在乙醇中反應而得到的。
5.5.4-氨基吡咯烷-2-酮392的合成
5.5.1.步驟1氨基甲酸酯393的合成在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和55℃下，把對映體純的1-[2S-1-(氨基羰基)-丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸48(19.06g，0.089mol)、二苯基磷?；B氮化物(26.9g，0.097mol)和三乙胺(13.5ml)的乙腈(225ml)溶液加熱，生成氮氣。在55℃下保溫0.5小時，在70℃下保溫2小時，冷卻到室溫。加入芐醇(9.25ml)，把溶液回流4小時，冷卻到室溫，在真空下濃縮.通過硅膠色譜(乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨＝95/4/1(v/v))純化粗的氨基甲酸酯，得到氨基甲酸酯的兩種非對映異構體394(2.64g，9.3％)和393(11.9g，42％)。393的1H NMR(250MHz，CDCl3)0.90(t，3H)，1.30-1.90(m，2H)，2.35(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.75(m，1H)，4.30-4.50(m，2H)，5.10(s，2H)，5.35(s(寬峰)，1H)，5.55(s(寬峰)，1H)，6.40(s(寬峰)，1H)，7.30-7.45(m，5H)。
5.5.2.步驟24-氨基-吡咯烷-2-酮392的合成在一個0.25L的高壓釜中，在惰性氣氛下，把11.9g(0.037mol)393和Pd/C(10％w/w，0.2g)溶于乙醇(300ml)中，在帕爾氫化裝置中，在最大氫氣壓力為20psi下氫化混合物。20小時后，把混合物脫氣，通過硅藻土/蘇長巖過濾墊過濾，在真空下濃縮濾液，得到粗的胺，該產(chǎn)物在甲苯中重結晶，得到2-[4-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺392(6.99g，定量的)。
5.6.4-吡咯基吡咯烷-2-酮223的合成 一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把2-[4-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺393(6.99g，0.037mol)、二甲氧基四氫呋喃(5.53g，0.041mol)、吡啶(50.6ml)和乙酸(36ml)的懸浮液溫熱到70℃，溶解。在該溫度下加熱2小時后，把反應混合物冷卻到室溫，在真空下濃縮，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))純化，得到223的油狀物(2.67g，30.1％)。
5.7.4-吡咯基吡咯烷-2-酮223的溴化 在一個裝有磁力攪拌器的0.25L的三頸燒瓶中，把脫氣后的2S-4-吡咯基吡咯烷-2-酮223的一種單一的對映體(1.18g，0.0049mol)的THF(35ml)溶液冷卻到-78℃，分批加入N-溴代丁二酰亞胺(0.877g，0.005mol)。攪拌反應混合物0.5小時，加入硫代硫酸鈉(0.9g)淬滅NBS。把反應混合物溫熱到室溫，在真空下濃縮，通過硅膠色譜(乙醇/二氯甲烷＝5/95(v/v))純化，在乙腈中重結晶后，得到(2S)-2-[4-(2-溴-1H-吡咯-1-基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺234(1.05g，67％)的白色固體。另外，使用同樣的試驗方法和2當量的N-溴代丁二酰亞胺，可以得到二溴代吡咯237。
5.8.四唑基衍生物的合成與§5.6不同，使2-[4-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺與原甲酸三乙酯、疊氮化鈉和乙酸反應，得到2-[2-氧代-4-(1H-四唑-1-基)-1-吡咯烷基]丁酰胺67。
5.9.(4H-1，2，4-三唑-4-基)衍生物的合成與§5.6不同，使2-[4-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺與吡啶和1，2-雙((二甲基氨基)亞甲基)肼反應，得到2-[2-氧代-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-吡咯烷]丁酰胺65和66。
實施例6.通過把1-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396烯化來合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺。
6.1.1-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396的合成步驟12-氨基丁酸酯與衣糠酸甲酯的縮合 一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把(S)-2-氨基丁酸[2，2-二甲基乙基]酯(可從商業(yè)上得到，46.6g，0.268mol)和衣糠酸二甲酯(83ml，0.59mol)的甲醇(400ml)溶液回流20小時。在室溫下攪拌混合物20小時，在真空下濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))純化殘留物，得到1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯397(81.6g，定量地)。1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯397的1/1混合物的分析1HNMR(250MHz，(CD3)2SO)1.05(t，3H)，1.44(s，9H)，1.60-1.65(m，1H)，1.65-1.90(m，1H)，2.40-2.65(m，2H與溶劑的信號部分重疊)，3.30-3.65(m，3H)，3.70(s，3H)，4.40(dd，1H)。
另外，也可以使用外消旋的2-氨基丁酸[2，2-二甲基乙基]酯進行反應，以相似的產(chǎn)率得到外消旋的丁酰胺。
步驟2醛396的合成。
酯397還原為398使用§7.0.2.a中描述的方法，使用397的一種單一的對映體、兩種非對映異構體的混合物或4種立體異構體的1/1/1/1混合物進行。(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸叔丁基酯398的1/1的非對映異構體混合物的GC/MS257M+’。
氧化為醛396在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛、室溫和攪拌下，把(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸叔丁基酯398(4.0g，0.016mol)的二氯甲烷(8ml)溶液加入CrO3(6.2g，0.062mol)的吡啶(11.3ml)/二氯甲烷(80ml)懸浮液中。把溫度升高到30℃，攪拌懸浮液0.2小時。通過硅藻土過濾懸浮液依次用1N HCl、鹽水洗滌濾液，通過硫酸鎂過濾，在真空下濃縮，得到粗的醛，該產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(己烷/丙酮＝70/30(v/v))純化，得到2.03g 1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396(41％)。
另外，也可以使用外消旋的酯進行反應，以相似的產(chǎn)率得到外消旋的醛。1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396的1/1混合物的分析1H NMR(250MHz，(CDCl3)0.91(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.77(m，1H)，1.90-2.15(m，1H)，2.63-2.82(m，2H)，3.47-3.61(m，1H)，3.65-3.79(m，1H)，3.83-3.94(m，1H，非對映異構體之一)，4.48-4.62(m，1H)，9.74(s(寬峰)，1H)。
6.2.1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396的烯化6.2.1.乙烯衍生物的合成。
與§6.2.3.不同，乙烯衍生物也可以通過使1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396與一種膦鎓鹽在一種強堿存在下發(fā)生Wittig烯化反應而制得。例如，(2S)-2-(2-氧代-4-乙烯基-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯是通過使醛396與Ph3PCH3Br和n-BuLi在THF中反應而得到的。
6.2.2.通過使用Ph3P/CBY4進行烯化與§6.2.3.不同，鹵代乙烯衍生物可以通過使1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396在一種膦和一種鹵代甲烷的存在下發(fā)生Wittig烯化反應而制得。例如，(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二溴代乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯是通過使醛396和CBY4在三苯基膦存在下反應而得到的。
6.2.3.通過使用(Me2N)3P/CF2BY2進行烯化 (2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟代乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯399的兩種非對映異構體的合成具有代表性。在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和-78℃下，把(Me2N)3P(89.8g，0.55mol)加入CF2BY2(58g，0.25mol)的THF(280ml)溶液中(出現(xiàn)白色沉淀)，溫熱到室溫。把醛396的1/1的非對映異構體混合物(35.2g，0.138mol.)的THF溶液滴加到預先形成的膦鎓鹽中。1小時以后，通過硅藻土過濾反應混合物，在真空下濃縮。用己烷稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在真空下濃縮，得到粗的烯烴，該產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝99/01(v/v))純化，得到34.6g(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟代乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯399的1/1的非對映異構體混合物(87％)1HNMR(250MHz，(CD3)2SO)0.81-0.91(m，3H)，1.44(s，9H)，1.50-1.75(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.30-2.40(m，2H，與溶劑的信號部分重疊)，3.00-3.35(m，2H)，3.45-3.55(m，1H)，4.20-4.40(m，1H)，4.60(ddd，1H，一種非對映異構體)，4.75(ddd，1H，另一種非對映異構體)。
6.2.4.通過使用(nBu)3P/CCl3F進行烯化與§6.2.3.不同，鹵代乙烯衍生物可以通過使1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396在一種膦和一種鹵代甲烷的存在下發(fā)生Wittig烯化反應而制得。例如，2-(2-氧代-4-(2-(Z)-氟乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯是通過使醛396依次與CFCl3和n-Bu3P反應，然后用氫氧化鈉使中間體乙烯基膦鎓發(fā)生脫磷酸作用而得到的。
6.2.5. 4-氰基吡咯烷酮的合成另外，4-氰基吡咯烷酮衍生物可以通過使1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396與羥基胺反應，然后與SeO2反應而制得。
6.3.2，2-二甲基乙基酯的氨基化6.3.1.使用三氟乙酸進行脫保護和氨解(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酰胺213和222的兩種非對映異構體的合成具有代表性
步驟12.2-(二甲基)乙基酯的脫保護在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和室溫下，把(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟代乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯399的1/1的非對映異構體混合物(31.8g，0.110mol.)在三氟乙酸(170ml)和二氯甲烷(500ml)中的混合物攪拌20小時。把反應混合物蒸發(fā)至干，把殘留物溶于甲苯中，再次蒸發(fā)至干以除去三氟乙酸，得到32g粗酸，該產(chǎn)物不需要就可用于下一步中。LC/MS234(MH+)步驟2活化和氨解在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和機械攪拌下，把ClCOOEt(23ml，0.24mol)加入到在-15℃下冷卻的酸的混合物(25.6g，0.11mol，)在二氯甲烷(250ml)和三乙胺(33.7ml)中的混合物中。-10℃下甲苯反應混合物1.5小時，然后向溶液中鼓入氨氣，同時保持溫度低于0℃。在0℃下甲苯懸浮液1小時，溫熱到室溫，過濾，在真空下把濾液蒸發(fā)至干，粗的酰胺通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/乙醇＝99/1(v/v))純化，得到23g(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯的1/1的非對映異構體混合物，該產(chǎn)物通過手性相柱色譜(環(huán)己烷/乙醇)純化，得到兩種非對映異構體213(10.1g，在二異丙基醚中重結晶)和222(11.2g，在二異丙基醚中重結晶)。
6.3.2.另外，脫保護也可以使用溴代鄰苯二酚硼烷進行。
2-(2-氧代-4-(2，2-二甲基乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酰胺163的4種非對映異構體是通過使2-(2-氧代-4-(2，2-二甲基乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯的1/1/1/1的非對映異構體混合物與溴代鄰苯二酚硼烷反應，得到酸，然后在§6.3.1(步驟2)中所述的條件下進行氨基化而得到的。
6.4.乙炔衍生物的合成6.4.1.2-(4-乙炔基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺206/207的合成 在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，116ml)加入在-78℃下冷卻的2-[4-(2，2-二溴乙烯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺(立體化學未定，10.95g，0.031mol)的兩種非對映異構體的1/1混合物的THF溶液中，在該溫度下攪拌白色的懸浮液1.5小時，用甲醇(120ml)淬滅，溫熱到室溫，在真空下濃縮。把粗的炔溶于乙醇/二氯甲烷(10/90，v/v)中，通過硅藻土過濾，在真空下濃縮，所得的固體依次通過硅膠色譜(乙醇/二氯甲烷＝10/90(v/v))手性相色譜(乙醇/己烷)純化，得到2-(4-乙炔基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的兩種非對映異構體206(0.84g，在甲苯中重結晶)和207(0.44g，在甲苯中重結晶)。
另外，2-(4-溴乙炔基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺267可以通過使2-[4-(2，2-二溴乙烯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺47與2當量的叔丁醇鉀在THF中在低溫下(-50℃-0℃)反應而得到。
6.4.2.2-(4-丙炔-1-基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺280的合成
在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和-10℃下，把甲基氯化鋅(從甲基鋰(1.5M的乙醚溶液，6.14ml)和ZnCl2(1.25g)制得)的THF(15ml)溶液加入CuCN(0.82g)和LiCl(0.78g)的THF(10ml)溶液中。在另一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和-10℃下，把NaH(80％的油溶液，0.097g)加入2-(4-溴代乙炔基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺(1g，0.0036mol)的THF(20ml)溶液中，然后加入ZnCl2(0.50g)。然后把這種酰胺溶液滴加到在-78℃下冷卻的有機酮酸鹽中。在該溫度下攪拌反應混合物3小時，溫熱到室溫過夜。用飽和的氯化銨水溶液水解后，使用二氯甲烷萃取水層，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，得到粗的炔，該產(chǎn)物通過手性相色譜(乙醇/己烷)純化，得到2-(4-丙炔-1-基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺280。
6.5.乙烯基吡咯烷酮的氫化2-[4-(2，2-二氟乙基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺157的4種非對映異構體的1/1/1/1混合物的合成具有代表性 在一個0.25L的高壓釜中，在惰性氣氛下，把1g(0.0043mmol.)156和Pd/C(10％w/w，0.2g)溶于乙醇(50ml)中，在帕爾氫化裝置中氫化混合物。20小時后，把混合物脫氣，通過硅藻土/蘇長巖過濾墊過濾，在真空下濃縮濾液，得到粗的氟代烷，使該產(chǎn)物在甲苯中重結晶，得到2-[4-(2，2-二氟乙基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺157的4種非對映異構體的1/1/1/1混合物的白色固體(0.75g)。
6.6.2-[4-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺62和63的合成 步驟1酯的水解在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和20℃下，把1N的NaOH(39ml)加入1-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯397的4種立體異構體的1/1/1/1混合物(10g，0.035mol)的甲醇(100ml)溶液中。攪拌溶液0.5小時，蒸發(fā)至干，用1N HCl酸化到pH＝1。用乙酸乙酯萃取水層，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，得到粗的酸400(8.45g)的白色固體，該產(chǎn)物不需要進一步純化直接用于下一步中。1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.80(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.60(m，1H)，1.70-1.95(m，1H)，2.40-2.55(m，2H，與溶劑信號部分重疊)，3.10-3.55(m，1H，與溶劑信號部分重疊)，4.45(dd，1H)。
步驟2酰胺401的合成在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把ClCOOEt(0.50ml，0.005mol.)加入在-20℃下冷卻的酸400(0.678g，0.0025mol.)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.77ml)溶液中。在-10℃下攪拌反應混合物1.5小時，然后加入丙炔基胺(0.36ml)同時保持溶液溫度低于0℃。在0℃下攪拌懸浮液1小時，溫熱到室溫，過濾，在真空下蒸發(fā)濾液。粗的酰胺通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝98/2(v/v))純化，得到0.8g丙炔基酰胺401的4種非對映異構體的1/1/1/1混合物。1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.80(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.95(m，1H)，2.40-2.55(m，4H，與溶劑信號部分重疊)，3.0-3.70(m，3H，與溶劑信號部分重疊)，3.70-3.90(m，2H)，4.45(m，1H)，8.45(m，1H)。
步驟3噁唑402的合成在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把酰胺402(0.77g，0.0025mol)的乙酸溶液(40ml)和Hg(OAc)2(0.048g，0.00015mol)一起回流1小時，把反應混合物冷卻到室溫，在真空下濃縮，用飽和的NA2CO3水解。用二氯甲烷萃取水層，用鹽水洗滌有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，得到粗的化合物，該產(chǎn)物通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯＝50/50(v/v))純化，得到純的噁唑402(0.15g，20％)。GC/MS308(M+’)。以按照與§6.3.1.相似的方式進行氨解，可以把該產(chǎn)物轉變?yōu)?2和63。
6.7.四唑的合成6.7.1.未取代的四唑的合成 在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和110℃下，把外消旋的腈403(2.66g，0.011mol)、NaN3(4.8g，0.073mol)和Et3N-HCl(10.12g)的DMF溶液(60ml)加熱2小時，冷卻到室溫，在真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH/AcOH＝90/08/02(v/v))純化，得到外消旋的四唑酯404(3.42g，0.010mol)的非對映異構體的1/1/1/1混合物。LC/MS295(MH+)。
6.7.2.四唑的烷基化 在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和室溫下，把外消旋的四唑404(5.6g，0.019mol)、K2CO3(2.88g.)和MeI(1.3ml)的DMF(60ml)溶液攪拌29小時，在真空下蒸發(fā)。粗的混合物通過硅膠色譜(MTBE/己烷＝50/50(v/v))純化，得到四唑的兩種立體異構體405(1.98g，34％)和406(1.03g，17％)的油狀物。LC/MS309(MH+)。
6.8.噻唑的合成6.8.1.硫代酰胺的合成。
6.8.1.1.397的氨解在一個裝有回流冷凝器、磁力攪拌器和另一個浸入溶液中的氣管的0.5L三頸燒瓶中，把10g(0.035mmol)397溶于100ml甲醇中，然后把氨氣通入溶液中，在室溫下保持飽和溶液1天，同時偶爾用氨氣重新飽和。反應完全后，在真空下濃縮溶液，得到粗的酰胺407(9.6g，100％)。1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.85(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.60(m，1H)，1.70-1.95(m，1H)，2.40-2.60(m，2H，與溶劑信號部分重疊)，3.00-3.70(m，1H，與溶劑信號部分重疊)，4.35-4.45(m，1H)，6.95(s(寬峰)，1H)，7.40(s(寬峰)，1H)。
6.8.1.2.硫代酰胺408的合成在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和5℃下，把粗的酰胺407(6g，0.022mol)、P4S10(4.93g，0.011mol)和NaHCO3(3.73g)的MeCN(100ml)溶液攪拌6小時。過濾反應混合物，在真空下濃縮，通過硅膠色譜(AcOEt/己烷＝50/50(v/v))純化粗的酰胺，在乙酸乙酯中重結晶后，得到硫代酰胺408(3.7g，60％)。GC/MS286(M+’)。
6.8.2.取代的噻唑的合成 在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛下，把硫代酰胺408的4種非對映異構體的1/1/1/1混合物(本專利，1.5g，0.005mol)、Al2O3(12g)和1-溴-2-二甲氧基丙-2-烯(0.85ml)的甲苯(100ml)溶液回流3小時。把反應混合物冷卻到室溫，過濾，在真空下濃縮，得到粗的噻唑409(0.5g，30％)該產(chǎn)物不需要進一步純化直接用于下一步中。GC/MS324(M+’)。
6.8.3.未取代的噻唑的合成另外，未取代的噻唑可以通過使硫代酰胺408與Al2O3和溴代乙醛(一般在酸性條件下從溴代-2，2-二甲氧基乙烷就地得到)反應而得到。
6.8.4.1，2，4-噻二唑-5-基衍生物的合成另外，1，2，4-噻二唑-5-基衍生物可以通過使硫代酰胺408依次與N，N-二甲基-乙酰胺二甲基縮醛反應，然后在吡啶存在下環(huán)化而得到。
6.9.(2-氧代-4-(3-吡啶羰基)-1-吡咯烷基]丁酸[2，2-二甲基乙基]酯410的合成 在一個三頸燒瓶中，在氬氣氣氛和室溫下，把SOCl2(0.56ml)加入酸400(1.90g，0.007mol.)的甲苯(20ml)溶液中?；亓鞣磻旌衔?.5小時，混合物變?yōu)辄S色。冷卻到室溫后，一次性加入PdCl2(PPh3)2(0.25g，0.00035mol)和3-三甲基錫基吡啶(1.7g，0.007mol)，回流反應混合物0.5小時，冷卻到室溫，用水淬滅。用二氯甲烷萃取水層，用鹽水洗滌合并后的有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮(3.2g)。粗的酮通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝97/03(v/v))純化，得到1.3g酮410的4種非對映異構體的1/1/1/1混合物。LC/MS333(MH+)。
實施例7.通過活化的2-(4-羥甲基-2-氧代-吡咯烷基)丁酰胺的取代反應合成2-(4-取代的-2-氧代吡咯烷基)-丁酰胺7.0.起始醇的合成7.0.1.酯-酰胺的合成7.0.1.a.1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡啶甲酸甲酯11/12的合成
在一個裝有機械攪拌器和回流冷凝器的10L的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把1226g(12mol，1當量)的(2S)-2-氨基丁酰胺和1912ml(2150g，13.2mole，1.1當量)衣糠酸二甲酯溶于6.13L甲醇中。回流混合物10小時，用4小時的時間緩慢冷卻到20℃。過濾，用甲醇洗滌沉淀，把合并后的有機相濃縮至干，得到3.283g粗的中間體，產(chǎn)率74％。
在一個裝有機械攪拌器和填充柱以及蒸餾臂的20L的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把粗的中間體和84.7g(891mmol，0.1當量)的2-羥基吡啶溶于11.6L甲苯中?；亓鞣磻旌衔?，用8小時蒸去形成的甲醇，直到收集到480ml為止。反應器中的溫度達到112℃。冷卻混合物，濃縮至干，得到2,187g粗的酰胺酯的非對映異構體的57.5/42.5混合物。
通過制備性的手性相液相色譜(Chiralpak AD 100*500mm，EtOH/H2O＝99.9∶0.1)分離兩種非對映異構體，把洗脫液濃縮至干，得到968g粗的12(第一個被洗脫下來)和1,052g粗的11(第二個被洗脫下來)。粗產(chǎn)物12不結晶，把它溶于1.5L乙醇中保存以備用。粗產(chǎn)物11在2L的乙酸乙酯中重結晶，得到676g純的11。
另外，可以用相似的方法制備1-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯、1-[(1S)-1-(氨基羰基)丁基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯、1-{(1S)-1-[(甲基氨基)羰基]丙基}-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯。
7.0.2.醇-酰胺的合成
7.0.2.a.(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺6的合成。
在一個裝有機械攪拌器和回流冷凝器的2L的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把133g(583mmol，1當量)的(2S)-2-(4-甲氧基羰基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺11在200ml乙醇中的溶液加入300ml乙醇中，把混合物冷卻到0℃。然后用1.5小時分批加入66.2g(1.74mol，12當量)的固體NaBH4，同時保持溫度在2-4℃。2小時后，用1小時把溫度升高到12℃，再次降到2-4℃。用1小時的時間滴加240ml飽和的NH4Cl溶液，然后加入120ml丙酮，在室溫下放置混合物過夜。過濾混合物，用3×70ml的乙醇洗滌沉淀，把合并后的有機組份濃縮至干，得到148g粗產(chǎn)物6。把粗產(chǎn)物懸浮于300ml二氯甲烷中，攪拌30分鐘，過濾，用2×100ml二氯甲烷洗滌，干燥，得到114g純的6，產(chǎn)率98％。
另外，可以用相似的方法制備(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丙酰胺、(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]戊酰胺、(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-甲基丁酰胺。
7.1.通過使用PPh3直接轉變醇來進行合成7.1.1.(2S)-2-[4-(碘代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺10的合成
在一個裝有機械攪拌器和回流冷凝器的10L的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把400g(2mol，1當量)(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺6溶于3L乙腈中。加入629g(2.4mol，1.2當量)三苯基膦，然后用5分鐘時間分三次加入608g(2.4mol，1.2當量)碘。在30分鐘內把混合物加熱到60℃，在該溫度下攪拌5小時。冷卻后，把混合物濃縮至干，把殘留物懸浮于750g NA2S2O3在10L水中的溶液，在50℃下攪拌4小時。把沉淀過濾出來，用3×1L的水洗滌。用1kg NaCl處理合并后的水相，用6×1L的二氯甲烷萃取。合并后的有機相通過MgSO4干燥，過濾，濃縮至干，得到482g粗產(chǎn)物10。使粗產(chǎn)物在甲苯中重結晶。把幾次得到的產(chǎn)物一起放在乙酸乙酯中進行重結晶，得到425g純的10，產(chǎn)率為68％。
另外，可以用相似的方法制備(2S)-2-[4-(碘代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-甲基丁酰胺146、(2S)-2[4-(碘代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丙酰胺110、(2S)-2-[4-(碘代甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]戊酰胺105、(2S)-2-[4-(溴代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺8、(2S)-2-[4-(氯代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺30。
7.1.2.(2S)-2-[2-氧代-4-(苯氧基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺18的合成 在一個裝有磁力攪拌器和滴液漏斗的50ml的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把1g(5mmol，1當量)的(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺6溶于20ml THF中，冷卻到0℃，依次加入517mg苯酚、0.87ml(960mg)偶氮二甲酸乙酯和1.44g三苯基膦(各5.5mmol，1.1當量)，攪拌混合物2小時，把混合物濃縮至干，通過制備性的LC(500kg SiO2，二氯甲烷/乙醇＝97.5/2.5)純化，在乙酸乙酯中重結晶后，得到1.1g純的18，產(chǎn)率80％。
7.2.通過甲磺酸酯的取代進行合成7.2.1.甲磺酸{1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲基酯37的合成 在一個裝有機械攪拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的4L的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把114g(569mmol，1當量)的(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺6溶于2L二氯甲烷中，冷卻到0℃，一次性加入158.5ml(115g，2當量)干燥的三乙胺，然后用1小時的時間滴加66.3ml(96.2g，1.5當量)甲磺酰氯在190ml二氯甲烷中的溶液，同時保持溫度低于4℃。4小時后，加入7.5ml甲磺酰氯和15ml三乙胺，把混合物保存在冰箱中過夜。過濾混合物，用二氯甲烷洗滌殘留物，把合并后的有機相濃縮至干，得到216g粗產(chǎn)物37。讓粗產(chǎn)物分幾批通過制備性的LC(1kg SiO2，二氯甲烷/乙醇＝100∶0-＞96∶4)純化，得到109g純的37，產(chǎn)率為69％。
另外，可以用相似的方法制備4-甲基苯磺酸{1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲基酯31。
7.2.2.(2S)-2-[4-(疊氮基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺32的合成
在一個裝有機械攪拌器和回流冷凝器的3L的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把89.7g(322mmol，1當量)的甲磺酸{1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲基酯37溶于300ml乙腈。一次性加入27.3g(419mmol，1.3當量)疊氮化鈉和150ml乙腈。把混合物回流20分鐘，攪拌過夜，加入3.1g(48mmol，0.2當量)疊氮化鈉，繼續(xù)總共回流44小時。冷卻到10℃后，過濾混合物，用3×50ml乙腈洗滌，把合并后的有機組份濃縮至干，得到77.3g粗產(chǎn)物32。粗產(chǎn)物在150ml乙酸乙酯中在10℃下重結晶，得到60g純的32，產(chǎn)率82％。
另外，可以用相似的方法，從活化的醇衍生物例如甲磺酸酯、甲基苯磺酸酯或鹵化物制備(2S)-2-[4-(氟代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺44、(2S)-2-[2-氧代-4-(IH-四唑-1-基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺39、(2S)-2-[2-氧代-4-(1H-四唑-1-基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺40、(2S)-2-[2-氧代-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺55、2-[2-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺56、(2S)-2-{4-[(異丙基硫基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷基}丁酰胺24、(2S)-2-[2-氧代-4-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺15、(2S)-2-[2-氧代-4-(4-硫代嗎啉基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺17。
7.3.其它合成方法7.3.1.硝酸{1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲基酯38的合成
在一個裝有機械攪拌器和回流冷凝器的500ml的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把8.10g(26mmol，1當量)的(2S)-2-[4-(碘代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺10溶于250ml乙腈中，加入4.86g(28.6mmol，1.1當量)硝酸銀，回流混合物。2小時后，加入440mg(2.8mmol，0.1當量)硝酸銀，繼續(xù)攪拌4小時。冷卻后，把混合物濃縮至干，通過制備性的LC(200g SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶5.4∶0.6)純化，得到5.7g粗產(chǎn)物38。該產(chǎn)物在50ml乙酸乙酯中重結晶，得到4.13g純的38，產(chǎn)率為65％。
7.3.2. 2-{4-[(芐氧基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷基}丁酰胺153/154的合成 7.3.2.a.(2S)-2-{4-((芐氧基)甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基}-丁酸叔丁基酯的合成在一個裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的100ml的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把1.1g(60％，27.5mmol，1.1當量)氫化鈉懸浮于60mlDMF中，把混合物冷卻到0℃，小心地加入6.37g(24.8mmol，1當量)的(2S)-2-[4-(羥甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸叔丁基酯398在10ml DMF中的溶液。10分鐘后，加入3.3ml(4.75g，27.8mmol，1當量)芐基溴在10ml DMF中的溶液，繼續(xù)在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。把混合物濃縮至干，將殘留物懸浮于鹽水/二氯甲烷中，傾潷，用二氯甲烷萃取。合并后的有機相通過硫酸鎂過濾，濃縮至干，殘留物通過制備性的LC(1kg SiO2，己烷/MTBE＝40∶60-＞0∶100)純化，得到3.2g叔丁基酯和芐基酯的兩組份的混合物，總產(chǎn)率為37％，直接用于下一步7.3.1.b中。1H NMR(250MHz，(CDCl3)0.85(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.95(m，2H)，2.10(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，4.40(dd，1H)，4.55(s，2H)，7.20-7.40(m，5H)。
7.3.2.b. 2-{4-[(芐氧基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷基}丁酰胺153的合成在一個裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的50ml的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把1.75g富含芐基酯的組份溶于20ml甲醇。然后把氨氣鼓入溶液中，在室溫下保持飽和溶液24小時，同時偶爾用氨氣重新飽和。反應完全后，把溶液濃縮至干，通過制備性的LC(1kg SiO2，二氯甲烷/甲醇＝98∶2-＞90∶10)純化，得到兩種非對映異構體。
在一個裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的25ml的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把1.24g富含叔丁基酯的組份溶于16ml CH2Cl2/TFA的1∶1混合物中，在0-5℃保持24小時。把溶液濃縮至干，將殘留物溶于10ml二氯甲烷中，加入1.2ml(2.2當量)三乙胺，把混合物冷卻到-20℃，滴加780μl氯代甲酸乙酯，用1.5小時把混合物緩慢溫熱到-10℃，然后向溶液中鼓入氨氣0.5小時，在室溫下保持混合物過夜。過濾，用二氯甲烷洗滌沉淀，把合并后的有機組份濃縮至干，通過制備性的LC(1kg SiO2，二氯甲烷/甲醇＝98∶2-＞90∶10)純化，得到兩種非對映異構體。
把這兩次得到的第一個和第二個洗脫下來的非對映異構體合并，在甲苯中結晶，分別得到305mg純的153和480mg純的154，總產(chǎn)率為11％。
7.3.3.(2S)-2-{4-[(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷基}丁酰胺52的合成 在一個裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的50ml的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把1g(4.44mmol，1當量)的(2S)-2-[4-(疊氮基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺32懸浮于20ml甲苯中。加入1.55g(4.88mmol，1.1當量)的1-(三苯基亞正膦基)丙酮，在最高80℃下加熱混合物24小時。冷卻后，把混合物濃縮至干，通過制備性的LC(1kg SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝94.5∶5∶0.5)純化，懸浮于15ml水中，冷凍干燥，得到240mg純的52的澄清的油狀物，產(chǎn)率42％。
7.3.4.(2S)-2-[4-(異硫代氰酸酯基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺49的合成 在一個500ml的高壓釜中，在惰性氣氛下，把900mg 10％Pd/C懸浮于100ml乙醇中，加入8.7g(38mmol)(2S)-2-[4-(疊氮基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺32在150ml乙醇中的溶液，在帕爾氫化裝置上，在30psi的最大氫氣壓力下氫化混合物2小時。把混合物脫氣，通過硅藻土/蘇長巖過濾墊過濾，用2×100ml乙醇洗滌殘留物，把合并后的濾液濃縮至干，得到7.93g粗產(chǎn)物412，產(chǎn)率為100％，該產(chǎn)物直接用于下一步中。GC/MS199(M+)。
7.3.4.a.(2S)-2-(4-(異硫代氰酸酯基甲基)-2氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺49的合成在一個裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的100ml的三頸燒瓶中，在惰性氣氛下，把4.5g(22.7mmol，1當量)的硫代羰基咪唑溶于25mlDMF中，把混合物冷卻到0℃，用30分鐘時間滴加4.53g(22.7mmol，1當量)的(2S)-2-[4-(氨基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺412在25ml DMF中的溶液，在室溫下攪拌混合物3小時，放置過夜。把混合物濃縮至干，將殘留物溶于20ml甲苯中，再次濃縮至干，通過制備性的LC(350g SiO2CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝93.4∶6∶0.6)純化，得到3.1g粗產(chǎn)物49。在20ml乙醚中研制該產(chǎn)物，過濾，殘留物(1.9g)在15ml乙腈中結晶，得到1.2g純的49(22％)。
可以以相似的方式或這里所述的其它方法制備下表中所示的式I化合物。
在表中，立體化學信息包含在欄頭為“構型數(shù)據(jù)”的兩欄中。第二欄指示化合物是否有產(chǎn)生立體異構體的中心(非手性的)、是否是純的對映體(純的)或兩種或多種可能以不等的比例存在的立體異構體的混合物(混合物)。第一欄包含每個被標識的中心所歸屬的立體化學符號，該立體化學符號遵守前一欄中所用的IUPAC序號。一個數(shù)字單獨表示在該中心處存在兩種構型。數(shù)字后面跟以‘R’或‘S’表示該中心處的已知的絕對構型。數(shù)字后面跟以‘§’表示在該中心處只有一種構型，但是其絕對構型是未知的。前面的字母(A、B、C、D)是一種區(qū)分同一結構的各種對映體或外消旋體的方式。
在表中，在大多數(shù)情況下，熔點是通過DSC曲線的起始(onset)而進行測定的。當給出視覺(熔點儀)熔點時，該熔點值放在括號里。
在表中，‘合成’欄內的數(shù)字是指實際上合成大多數(shù)化合物所用的方法。為了得到類似的化合物，可能需要稍作改變，這種改變在有機合成領域的普通技術人員的能力范圍之內。
式AA-II的中間體
實施例8LBS結合試驗[LBS代表Levetiracetam的結合位點，參見M.Noyer等人，Eur.J.Pharmacol.，286(1995)137-146]。
一種化合物的抑制常數(shù)(Ki)是通過在競爭性結合試驗中測定一定濃度的具有放射性的配體與各種濃度的沒有標記的試驗物質達成平衡時的結合。試驗物質抑制50％的放射性配體的特異性結合時的濃度被稱為IC50。離解平衡常數(shù)Ki與IC50成比例，可以用Cheng和Prusoff的方程計算出來(Cheng Y.等人，Biochem.Pharmacol.1972，22，3099-3108)。
濃度范圍通常包括6個對數(shù)單位和可變步長(0.3-0.5log)。通常進行一次或兩次試驗，每次測定Ki都針對試驗物質的兩個不同的樣品進行。
使用Potter S勻漿器(10個沖程，1000rpm，Braun，Germany)把來自200-250g Sprague-Dawley雄性大鼠的大腦皮質勻漿在20mmol/L Tris-HCl(pH7.4)、250mmol/L蔗糖(緩沖液A)中，所有的操作都在4℃下進行。在30,000g下把勻漿液離心15分鐘。把得到的粗膜粒狀沉淀重新懸浮于50mmol/L Tris-HCl(pH7.4)(緩沖液B)中，在37℃下溫育15分鐘，在30,000×g下離心15分鐘，用同樣的緩沖液洗滌兩次。以15-25mg/ml范圍的蛋白質濃度把最終的粒狀沉淀重新懸浮于緩沖液A中，在液氮下儲存。
在4℃下，在含有2mmol/L MgCl2、1-2×10-9mol/L[3H]-2-[4-(3-疊氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺和濃度逐漸增大的試驗物質的0.5ml的50mmol/L Tris-HCl(pH7.4)中，把膜(150-200μg蛋白/試驗)培養(yǎng)120分鐘。把非特異性的結合(NSB)定義為在一定濃度的基本上能結合所有受體的參考物質(例如10-3mol/L的levetiracetam)的存在下所觀察到的殘余的結合。與膜結合的放射性配體和游離的配體是通過快速地通過為了減少非特異性結合而預先浸透在0.1％聚乙烯亞胺和10-3mol/L的levetiracetam中的玻璃纖維過濾器(相當于Whatman GF/C或GF/B，VEL，Belgium)過濾而進行分離的。用至少6ml 50mmol/L Tris-HCl(pH7.4)緩沖液沖洗樣品和過濾器。每個樣品的整個過濾過程不超過10秒。通過在β-計數(shù)器(Tri-Carb 1900或TopCount 9206，Camberra Packard，Belgium，或任何其它相當?shù)挠嫈?shù)器)上進行液體閃爍對捕集在過濾器上的放射性進行計數(shù)。通過計算機化的非線性擬合方法，使用描述幾種結合模式的一組方程，假定遵守物質定律的相互之間不發(fā)生作用的獨立的受體的數(shù)量，對數(shù)據(jù)進行分析。
本發(fā)明的化合物所表現(xiàn)的pKi為6.0或更大。下列序號的化合物表現(xiàn)了特別的親和性8，9，10，22，23，27，30，31，32，33，38，40，41，43，46，47，49，64，71，72，73，75，81，83，86，87，88，92，93，95，96，98，100，103，105，110，119，127，142，146，149，151，152，156，157，158，159，162，163，164，165，166，169，170，171，173，174，175，176，180，181，185，187，188，195，196，197，198，200，201，204，205，207，209，211，212，213，214，215，219，221，222，223，224，225，226，228，229，234，250，251，252，264，265，267，304，306，350和351。
實施例9聲音易感性的小鼠的動物模型本試驗的目的是評價化合物在對抗聲音易感性的小鼠(一種反射性發(fā)作的遺傳性動物模型)的抽搐中的能力。在該原發(fā)性普通癲癇模型中，發(fā)作不是由電刺激或化學刺激而引發(fā)的，并且發(fā)作類型至少部分地與其在人身上發(fā)作的臨床現(xiàn)象相似(Loscher W.& Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，145-181；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-41)。
使用最初由Laboratory of Acoustic Physiology(Paris)的Dr.Lehmann選擇并且自從1978年以來由UCB Pharma Sector飼養(yǎng)單位飼養(yǎng)的DBA種的遺傳上聲音敏感的雄性或雌性小鼠(14-28g，N＝10)。試驗方案由7組組成，一組是服用載體的對照組，其它組服用不同劑量的試驗化合物。在誘發(fā)聲源性癲癇發(fā)作之前60分鐘，通過腹膜注射給動物給予化合物。給藥的劑量范圍呈對數(shù)增長，一般在1.0×10-5mol/kg到1.0×10-3mol/kg，但是如果必要的話，可以試驗更低或更高的劑量。
試驗時，把動物放在小籠子中，每個籠子一只小鼠，置于聲音減弱的室中。適應一段30秒的時間后，通過放在每個籠子上方的喇叭傳送聲音刺激(90dB，10-20kHz)達30秒。在這期間，對小鼠進行觀察，記錄發(fā)作活動的3個階段的出現(xiàn)，即狂奔、陣發(fā)性抽搐和強直性驚厥的存在。分別計算因受保護而沒有發(fā)生狂奔、陣發(fā)性抽搐和強直性驚厥的小鼠的比例。
對于活性化合物，具有至少95％可信度的ED50值，即相對于對照組能產(chǎn)生50％的保護率時的劑量是使用Probit Analysis(SAS/STAT_Software，6.09版本，PROBIT程序)，對發(fā)作活動的3個階段的每一個階段中受到保護的小鼠的比例進行計算而得到的。
本發(fā)明的化合物的ED50值為1.0E-04或更低。下列序號的化合物表現(xiàn)了特別有希望的活性8，9，10，22，23，27，30，31，32，33，38，40，41，46，47，64，71，72，81，86，87，88，92，93，95，96，100，105，110，146，151，152，156，158，159，162，163，164，165，166，180，181，187，188，195，196，197，198，200，201，204，205，207，209，211，212，213，214，215，219，221，222，223，224，226，228，229，234，250，251，252，264，265，267，AA1，AA2，AA3，AA4和AA5。
權利要求
1.(2S)-2-[2-氧代-4-丙基吡咯烷基]丁酰胺的(4R)和(4S)非對映異構體，或其藥學上可接受的鹽。
2.藥物組合物，其含有有效量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
3.權利要求1的化合物用于制備治療選自下列疾病的藥物的用途癲癇、癲癇發(fā)生、癲癇發(fā)作、抽搐和包括雙極性疾病、躁狂、抑郁癥、焦慮癥、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛的其它神經(jīng)疾病、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、大腦局部缺血、心律失常、肌強直、可卡因濫用、中風、肌陣攣、原發(fā)性震顫和其它運動疾病、新生兒大腦出血、肌萎縮性側索硬化癥、痙攣、帕金林氏癥和其它退行性疾病、支氣管哮喘、哮喘狀態(tài)和過敏性支氣管炎、哮喘綜合征、支氣管過敏反應和支氣管痙攣綜合征以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結膜炎。
4.權利要求3的用途，其中的疾病為癲癇、神經(jīng)性疼痛、雙極性疾病或偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物(2S)－2－[2－氧代－4－丙基吡咯烷基]丁酰胺的(4R)和(4S)非對映異構體。本發(fā)明的化合物特別適用于治療神經(jīng)性疾病例如癲癇。
文檔編號A61P25/16GK1740151SQ20051009995
公開日2006年3月1日 申請日期2001年2月21日 優(yōu)先權日2000年2月23日
發(fā)明者E·迪夫汀, B·肯達, B·拉勒曼德, A·瑪塔格納, P·米歇爾, P·帕索, P·塔拉格 申請人:Ucb公司