專利名稱：一種治療糖尿病的藥物組合物及其制備方法
專利說明一種治療糖尿病的藥物組合物及其制備方法 本發(fā)明涉及一種降低血糖、治療糖尿病慢性血管并發(fā)癥的藥物組合物，以及該藥物組合物的制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，屬中醫(yī)“消渴”范疇。隨著世界人口的老齡化，糖尿病已經(jīng)成為常見病、多發(fā)病，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全球已診斷的II型糖尿病患者達(dá)1.3億人，我國(guó)已超過4000萬人，而且發(fā)病率在逐年上升。糖尿病患者由心腦血管疾病引起的死亡率約占80％，并使其壽命減少1/3，糖尿病患者合并血脂升高者在80％以上，合并血液粘度升高者達(dá)90％以上。糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等糖尿病微血管病變所致的死亡率與致殘率均呈上升態(tài)勢(shì)。由于糖尿病并發(fā)癥引起的死亡人數(shù)在發(fā)達(dá)國(guó)家是繼心腦血管疾病、癌癥之后的第三位，引起了世界各國(guó)的重視，紛紛對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)制、藥物防治等進(jìn)行研究。
從目前臨床所用或即將應(yīng)用的降糖藥物來看，各種西藥也只能控制血糖而已，對(duì)糖尿病患者合并血脂升高、血液粘度增強(qiáng)、血管壁增厚硬化等大、小血管病變無明顯作用，且有一定的局限性和不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如導(dǎo)致低血糖、乳酸性酸中毒等。我國(guó)已注冊(cè)申報(bào)抗糖尿病的中成藥有近40種，大多只針對(duì)改善糖尿病的“三多一少”癥狀，因中藥藥性緩和，降糖效果不及西藥起效快而缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，在定位上未能揚(yáng)長(zhǎng)避短，充分發(fā)揮中藥在治療糖尿病慢性并發(fā)癥上的優(yōu)勢(shì)。目前市場(chǎng)銷售的消渴丸雖然年銷售額超億元，是降糖中成藥的主要產(chǎn)品，但消渴丸為中西藥混合制劑，長(zhǎng)期大量使用有導(dǎo)致“低血糖反應(yīng)”副作用，且對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥無明顯作用。
因此，開發(fā)既能降低血糖、又能治療糖尿病慢性并發(fā)癥的中成藥，將能夠揚(yáng)長(zhǎng)避短，極大地提高產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，填補(bǔ)市場(chǎng)空白，產(chǎn)生良好的社會(huì)效益、獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明的目的在于提供一種既能有效降低血糖、又能治療糖尿病并發(fā)高血脂、高血粘等慢性血管并發(fā)癥的中藥新藥，以及它的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料藥制成，虎杖2-6份、黃連2-6份、肉桂0.5-3份。
該藥物組合物的制備方法包括以下步驟a)按重量配比2-6∶2-6∶0.5-3分別稱取虎杖、黃連、肉桂備用；b)虎杖、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發(fā)油；c)將揮發(fā)油與浸膏粉混合，加入輔料，加工成形。
II型糖尿病歸屬于中醫(yī)學(xué)的“消渴”范疇，II型糖尿病常并發(fā)高血脂、高血粘、血管硬化等慢性血管并發(fā)癥。臨床上既有口渴多飲、心煩失眠、多食易肌等肺胃內(nèi)熱癥狀，又有乏力、消瘦(或肥胖)、小便清長(zhǎng)或夜尿頻繁等脾腎虛弱癥狀。隨著病程的遷延，脾腎虛弱，元?dú)獠蛔?，氣虛則無力化津行血，滋生痰濁、瘀血；而肺胃內(nèi)熱、耗氣傷陰，促進(jìn)瘀血、痰濁的生成；瘀濁之邪隨氣流動(dòng)、無處不到，阻塞腦絡(luò)則出現(xiàn)頭暈頭痛、甚則肢體不遂(糖尿病性腦動(dòng)脈病變)，阻塞眼絡(luò)則出現(xiàn)視物模糊(糖尿病性眼底病)，痹阻胸陽(yáng)則胸悶、胸痛(糖尿病性心臟病)，痹阻腎絡(luò)則腎失氣化與分清別濁之功(糖尿病腎病)，阻塞四肢則出現(xiàn)肢體麻木(糖尿病性肢體動(dòng)脈硬化癥)等。因此，我們認(rèn)為消渴病(II型糖尿病)是一標(biāo)實(shí)本虛之病，標(biāo)實(shí)以肺(心)胃燥熱為主、瘀血貫穿始終，本虛突出的表現(xiàn)為腎虛氣弱。針對(duì)II型糖尿病(消渴病)的上述病機(jī)特點(diǎn)，我們采用清熱活血以治標(biāo)、補(bǔ)腎扶元以治本的方法防治II型糖尿病及其高血脂、高血粘等血管并發(fā)癥，在傳統(tǒng)經(jīng)方交泰丸的基礎(chǔ)上加用虎杖組成了本復(fù)方藥物。
本發(fā)明(藥物組合物)由虎杖、黃連、肉桂等藥組成。各藥配伍比例為2-6∶2-6∶0.5-3，上述藥物組合物按比例稱取后，虎杖、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發(fā)油，將揮發(fā)油與浸膏粉混合，加入輔料，干燥后即得本發(fā)明(藥物組合物)粉末劑。
方中黃連清熱瀉火，《本草正義》謂“黃連大苦大寒......心、脾、肝、腎之熱，膽、胃、大小腸之火，無不治之?！秉S連清熱瀉火力盛，對(duì)于消渴病心火郁盛、肺胃熱盛、火(燥)熱傷陰的病機(jī)十分契合，故有“黃連......止消渴”之說(《名醫(yī)別錄》)、“治消渴，用酒蒸黃連”之記載(《本草剛目》)?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)小檗堿即黃連素是黃連的主要成分，含量高達(dá)5％--8％，小檗堿可以降低正常小鼠及四氧嘧啶糖尿病小鼠和自發(fā)性糖尿病小鼠的血糖，同時(shí)對(duì)大鼠胰島素抵抗模型，黃連素有增強(qiáng)胰島素敏感性的作用，黃連素還能明顯改善實(shí)驗(yàn)性II型糖尿病小鼠的脂代謝異常。
方中虎杖活血化瘀、清熱解毒?；⒄瓤嗪谱哐?，能治血脈、破瘀凝、通經(jīng)水，其性峻烈?！睹t(yī)別錄》記載“虎杖主通利月水，破留血癥結(jié)”，《日華子本草》記載“治產(chǎn)后惡血不下，心腹脹滿......撲損瘀血”，《本草綱目》載虎杖“治大熱煩躁，止渴”。虎杖與黃連相伍，既發(fā)揮活血通經(jīng)之功、又增強(qiáng)黃連清熱瀉火之力，協(xié)同解除II型糖尿病(消渴病)燥熱內(nèi)盛、瘀血內(nèi)阻之標(biāo)實(shí)?；⒄群喾N藥理活性成分，其主要有效成分白黎蘆醇苷，具有擴(kuò)血管、抗血栓、降血脂及抗氧化等作用；而虎杖鞣質(zhì)具有良好的降血糖活性。
方中肉桂補(bǔ)腎扶元。肉桂辛、甘、大熱，善引火歸元、補(bǔ)腎元虛損、鼓舞氣血生長(zhǎng)、通利營(yíng)衛(wèi)血脈?！侗静菥V目》認(rèn)為“肉桂下行，益火之源，此東恒所謂腎苦燥，急食辛以潤(rùn)之，開腠理，致津液，通其氣者也”。《藥性類陰》謂“桂能導(dǎo)引陽(yáng)氣，宣通血脈”。而《本草求真》記載“肉桂，氣味甘辛，其色紫赤，有鼓舞血?dú)庵?，性體純陽(yáng)，有招導(dǎo)引誘之力”。肉桂配黃連，名交泰丸，有交通心腎之功，能上清心胃之熱，下補(bǔ)腎元之虛；肉桂伍虎杖能協(xié)助其活血化瘀、通行血脈之力?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)肉桂揮發(fā)油可顯著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖；在體外實(shí)驗(yàn)中，肉桂的水溶性提取物能增加葡萄糖的吸收和激活糖原合成，增加胰島素受體的磷酸化作用，并可能有助于觸發(fā)胰島素級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，肉桂還有擴(kuò)張血管、抗血栓形成的藥理作用。
總之本復(fù)方藥物中虎杖、黃連、肉桂三藥相伍，寒熱并用以協(xié)調(diào)陰陽(yáng)、瀉補(bǔ)同行以兼顧虛實(shí)，有利于消渴病(II型糖尿病)燥熱、血瘀之標(biāo)實(shí)的清除、腎元之本虛的恢復(fù)，方證相符。且現(xiàn)代藥理研究證實(shí)虎杖、黃連、肉桂中均含有降低血糖的藥理活性成分，同時(shí)分別具有降低血脂、抗血栓、抗氧化、擴(kuò)張血管等藥理活性作用。因此，本方對(duì)于II型糖尿病并發(fā)高血脂、高血粘等慢性血管并發(fā)癥的治療既符合中醫(yī)理論指導(dǎo)，又具有藥理客觀依據(jù)。
消渴病(II型糖尿病)是一標(biāo)實(shí)本虛之病，標(biāo)實(shí)以肺(心)胃燥熱為主、瘀血貫穿始終，本虛突出的表現(xiàn)為腎虛氣弱。本發(fā)明藥物組合物具有清熱活血以治標(biāo)、補(bǔ)腎扶元以治本的作用，本方組方精簡(jiǎn)，在傳統(tǒng)經(jīng)方交泰丸的基礎(chǔ)上加用虎杖，寒溫同用、清補(bǔ)兼施、且均有通行血脈之功。對(duì)II型糖尿病合并血脂升高、血液流變學(xué)異常、血管舒縮功能障礙等慢性血管合并發(fā)癥療效突出。

圖1正常組大鼠胰島，HE×200；圖2模型組大鼠胰島，胰島萎縮、消失HE×200；圖3消渴丸組大鼠胰島，胰島β細(xì)胞空泡變性，HE×200；圖4低劑量組大鼠胰島，胰島β細(xì)胞空泡變性，HE×200；圖5中劑量組大鼠胰島，胰島β細(xì)胞空泡變性，HE×200；圖6高劑量組大鼠胰島，胰島β細(xì)胞空泡變性，HE×200。實(shí)施例1本發(fā)明所述藥物組合物主要由以下重量份的原料藥制成，虎杖2-6份、黃連2-6份、肉桂0.5-3份。
a)按重量配比2-6∶2-6∶0.5-3分別稱取虎杖、黃連、肉桂備用；b)虎杖、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發(fā)油；c)將揮發(fā)油與浸膏粉混合，加入輔料，加工成口服劑型。
例如可加工成顆粒劑(沖服劑)、片劑(素片、包衣片、分散片、速崩片、泡騰片等)、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊)、口服液體劑。
實(shí)施例2按重量配比4∶4∶1.5分別稱取虎杖、黃連、肉桂，其余步驟同實(shí)施例1，制得本發(fā)明(藥物組合物)。
實(shí)施例3按重量配比2∶2∶0.5分別稱取虎杖、黃連、肉桂，其余步驟同實(shí)施例1，制得本發(fā)明(藥物組合物)。
實(shí)施例4按重量配比6∶6∶3分別稱取虎杖、黃連、肉桂，其余步驟同實(shí)施例1，制得本發(fā)明(藥物組合物)。
本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病大鼠降糖及保護(hù)血管效應(yīng)觀察實(shí)驗(yàn)材料1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康雄性wister大鼠，SPF級(jí)，70只，體重250±20g，購(gòu)自南方醫(yī)科大學(xué)(原第一軍醫(yī)大學(xué))實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證明號(hào)0005201。
2、實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明(藥物組合物)制劑(虎杖、黃連、肉桂)由廣東省中醫(yī)藥研究所中藥研究室提供，每1g藥粉相當(dāng)于生藥4.77g，批號(hào)050301；陽(yáng)性對(duì)照藥—消渴丸(每10粒重2.5g，其中優(yōu)降糖的含量為2.5mg)由廣州市中藥一廠生產(chǎn)、廣州市醫(yī)藥公司提供，批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字Z44020045。
3、造模藥物鏈尿佐菌素美國(guó)sigma公司生產(chǎn)，進(jìn)口分裝，廣州博理生物公司供應(yīng)。膽固醇進(jìn)口分裝，德國(guó)公司生產(chǎn)，廣州南方化玻公司供應(yīng)；豬油、蛋黃粉，由廣州市食品公司供應(yīng)。
4、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施實(shí)驗(yàn)在中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部SPF(清潔級(jí))實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)環(huán)境合格證號(hào)粵監(jiān)證字2004B029，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施使用證明號(hào)0001066。
5、實(shí)驗(yàn)儀器與試劑5.1主要儀器ONETOUCH Ultra血糖監(jiān)測(cè)儀，美國(guó)Lifescan公司，上海強(qiáng)生醫(yī)療器材有限公司進(jìn)口；CX5--全自動(dòng)生化分析儀，美國(guó)貝克曼公司；全自動(dòng)組織脫水機(jī)、全自動(dòng)包埋機(jī)、全自動(dòng)切片機(jī)、全自動(dòng)染色機(jī)，德國(guó)萊卡公司；752紫外分光光度儀，上海第三分析儀器廠；放射免疫測(cè)定儀，DFM-96型，多管放射免疫計(jì)數(shù)器(10探頭)，安徽合肥眾成機(jī)電技術(shù)公司；全自動(dòng)椎板式血液粘度儀，北京世帝公司。
5.2主要試劑血糖檢測(cè)試劑，美國(guó)美國(guó)Lifescan公司生產(chǎn)，上海強(qiáng)生醫(yī)療器材有限公司進(jìn)口；膽固醇(2-204C)、甘油三脂(2-213C)、、高密度脂蛋白(2-179C)、低密度脂蛋白(2-180C)、尿素氮(2-206C)、血肌酐(2-230B)等試劑盒由北京中瑞科美生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)；總蛋白標(biāo)準(zhǔn)液德國(guó)Human公司生產(chǎn)；胰島素測(cè)定試劑盒，北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字S-10930046；超氧化物歧化酶檢測(cè)、丙二醛、一氧化氮檢測(cè)試劑盒由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)，批號(hào)20050701、20050602、實(shí)驗(yàn)方法1、造模方法動(dòng)物喂養(yǎng)4周，體重增至250±20g，參照文獻(xiàn)報(bào)道的方法用注射鏈脲佐菌素加喂食高脂飲食復(fù)制糖尿病高脂大鼠模型。具體為以50mg/kg的劑量一次性腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ，以枸椽酸鈉溶液稀釋，ph 4.0，冰盒中新鮮配制)，72h后測(cè)血糖，以禁食6h血糖≥16.7mmol/L者，為糖尿病大鼠，次日起每日給予大鼠高脂飲食(常規(guī)飼料加2％膽固醇、10％豬油、5％蛋黃粉)，共喂養(yǎng)12周，復(fù)制糖尿病高脂大鼠模型。
2、實(shí)驗(yàn)分組與用藥劑量選糖尿病大鼠50只，隨機(jī)分為糖脈安泰高、中、低劑量組，陽(yáng)性藥物對(duì)照組，模型對(duì)照組，每組10只，設(shè)正常對(duì)照大鼠10只。高劑量組給藥劑量為1.8g/kg中劑量組給藥劑量為0.6g/kg，低劑量給藥劑量為0.2g/kg，陽(yáng)藥對(duì)照藥消渴丸的給藥劑量相當(dāng)于臨床等效劑量(中劑量)，為0.7g/kg，上述藥物用蒸餾水稀釋，給藥容量為2ml/100g體重，模型組、正常組給予相同容量的蒸餾水。除正常觀察組外，給藥同時(shí)給予大鼠高脂飲食，每日給藥時(shí)間8-9am，每周給藥6天，共12周。
3、指標(biāo)觀察3.1降糖效應(yīng)觀察3.1.1血糖分別在實(shí)驗(yàn)用藥后第一周、第六周、第十二周(實(shí)驗(yàn)結(jié)束前)，單純模型組、消渴丸組、低劑量組、中劑量組、高劑量組等5組動(dòng)物禁食(自由飲水)6小時(shí)，測(cè)定血糖后立即灌胃給藥，給藥2小時(shí)后測(cè)定血糖值(葡萄糖氧化酶法，微機(jī)檢測(cè))，單位用mmol/L表示，比較各組給藥前后血糖值的變化；同時(shí)比較用藥十二周后(實(shí)驗(yàn)結(jié)束前)空腹血糖與糖尿病成模時(shí)空腹血糖的變化。
3.1.2血清胰島素實(shí)驗(yàn)結(jié)束前，各組動(dòng)物禁食6小時(shí)，稱重后乙醚麻醉，腹主動(dòng)脈取血，分離血清，用放射免疫法測(cè)定血清胰島素活性。單位用uIU/ml表示。
3.1.3胰島病理各組動(dòng)物取血后，脫臼處死，分離胰腺，靠近胰頭取部分組織，用10％福爾馬林固定，石臘包埋切片，HE染色，光鏡100倍視野下觀察胰島數(shù)目變化，每例觀察5個(gè)視野，并觀察胰島病理形態(tài)變化。
3.2保護(hù)血管效應(yīng)觀察3.2.1血脂、血液粘度各組于實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，乙醚麻醉，腹主動(dòng)脈取血1ml，分離血清，在CX5全自動(dòng)生化分析儀上分別用酶法、比濁法檢測(cè)各組血膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等變化，單位用mmol/L表示；取肝素抗凝血1ml，用北京世帝公司的全自動(dòng)血液粘度儀檢測(cè)各組全血粘度值變化3.2.2抗氧化指標(biāo)各組于實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用乙醚麻醉，腹主動(dòng)脈取血2ml，分離血清，用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)血超氧化物歧化酶活性，單位用u/ml表示；用硫代巴比妥酸法(TBA)檢測(cè)血脂質(zhì)過氧化物代謝產(chǎn)物—丙二醛水平，單位用nmol/ml表示。
3.2.3、組織醛糖還原酶活性各組于實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，處死動(dòng)物，取部分腎皮質(zhì)及一側(cè)眼球，用紫外分光光度法檢測(cè)腎及晶狀體等組織醛糖還原酶活性。
3.2.4腎臟功能變化各組于實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用代謝籠收集24h尿液，離心，用磺基水楊酸—硫酸鈉比濁法檢測(cè)24小時(shí)尿蛋白，單位用g/L表示；用乙醚麻醉，腹主動(dòng)脈取血2ml，分離血清，用速率法、酶法檢測(cè)血尿素氮含量，單位用mmol/L表示。
處死動(dòng)物，取雙腎，去掉包膜稱重，計(jì)算腎重/體重，單位用％表示；取部分腎組織，用硝酸還原酶法檢測(cè)腎臟一氧化氮水平，單位用nmol/ml表示。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果一、降糖效應(yīng)(一)本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠模型血糖的影響(見表1-4)從表中看出，在用藥后第一周、第六周、第十二周(實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí))的降糖效應(yīng)觀察中，本發(fā)明(藥物組合物)各劑量組、陽(yáng)性藥物對(duì)照組均有使血糖降低的作用，各用藥組組間無顯著性差異(P＞0.05)，各用藥組與模型組對(duì)比，差異顯著(P＜0.05)；與實(shí)驗(yàn)用藥前空腹血糖均值相比，用藥十二周后空腹血糖均值，模型組上升了15.72％，本發(fā)明(藥物組合物)各組及陽(yáng)性藥物對(duì)照組血糖水平基本穩(wěn)定并有下降趨勢(shì)，以本發(fā)明(藥物組合物)高劑量組作用明顯，各組與模型組比，差異顯著(P＜0.05)。提示本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)加喂養(yǎng)高脂所致糖尿病高脂大鼠模型即時(shí)用藥有顯著的降低血糖效應(yīng)、長(zhǎng)期用藥有明顯的穩(wěn)定或降低血糖效應(yīng)。
表1糖尿病高脂大鼠模型第一周給藥前后即時(shí)血糖變化(X±S)
與藥前相比，*P＜0.05表2糖尿病高脂大鼠模型第六周給藥前后即時(shí)血糖變化(X±S)
與藥前相對(duì)比，*P＜0.05表3、糖尿病高脂大鼠模型第十二周給藥前后即時(shí)血糖的變化(X±S)
與藥前組對(duì)比，*P＜0.05表4糖尿病高脂大鼠模型給藥十二周前后大鼠血糖的變化
與給藥前組對(duì)比，*P＜0.05(二)對(duì)糖尿病高脂大鼠血清胰島素水平及胰島數(shù)目(病理)的影響(見表5)從表5看出，模型組血清胰島素水平及胰島數(shù)目明顯低于正常對(duì)照組(P＜0.05)，而本發(fā)明(藥物組合物)各劑量組及陽(yáng)性對(duì)照藥物消渴丸組與模型組相比均有穩(wěn)定血清胰島素水平及穩(wěn)定胰島數(shù)目的作用，以本發(fā)明(藥物組合物)中、高劑量組作用明顯(P＜0.05)。
胰腺病理形態(tài)所見正常組胰腺α、β細(xì)胞清楚，胰島未見增生或萎縮，模型組多數(shù)樣本胰島萎縮、消失，少數(shù)樣本胰島β細(xì)胞空泡變性，本發(fā)明(藥物組合物)各劑量組、陽(yáng)性對(duì)照藥物消渴丸組各樣本均見程度不一的胰胰島β細(xì)胞空泡變性，少量萎縮。見附圖1-6。提示本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)鏈脲佐菌素所致的胰島損傷具有保護(hù)作用。
綜上，本發(fā)明(藥物組合物)降低或穩(wěn)定血糖效應(yīng)與其保護(hù)受損胰島、穩(wěn)定血清胰島素水平有關(guān)。
表5本發(fā)明(藥物組合物)糖尿病高脂大鼠血清胰島素水平及胰島數(shù)目的影響
與模型組相比，*P＜0.05；二、血管保護(hù)效應(yīng)(一)本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠血脂的影響(見表6)糖尿病并發(fā)血脂異常特別是膽固醇升高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素從表6看出，與模型組相比，本發(fā)明(藥物組合物)各劑量組能明顯降低糖尿病高脂大鼠的血總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，并有一定的降低甘油三脂的作用，對(duì)血總膽固醇的降低各劑量組有一定的量效依賴關(guān)系。陽(yáng)性對(duì)照藥物消渴丸降低血膽固醇及甘油三脂的作用不明顯。模型組及各用藥組的高密度脂蛋白膽固醇有代償性升高的現(xiàn)象。
表6本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠血脂的影響(X±S)
與模型組相比，*P＜0.05；(二)本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠全血粘度的影響(見表7)高切變率下的全血粘度主要是紅細(xì)胞變形性產(chǎn)生，高切粘度高，紅細(xì)胞變形能力或彈性差，血管壁硬化毛糙，而紅細(xì)胞變形性與微血管病變的關(guān)系更為密切。從表10看出，與模型組相比，本發(fā)明(藥物組合物)各劑量組能明顯降低糖尿病高脂大鼠的全血粘度各切變率值，特別是對(duì)與糖尿病微血管并發(fā)癥有密切關(guān)系的全血粘度的高切變率值(全血200’)作用突出，呈一定的量效依賴關(guān)系。本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)高切變率的全血粘度作用趨勢(shì)優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物消渴丸。
表7本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠全血粘度的影響(X±S)
與模型組相比，*P＜0.05(三)本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠血SOD、MDA的影響(見表8)在糖尿病高脂狀態(tài)下，機(jī)體抗氧化能力低下，血管內(nèi)皮易致氧化損傷。從表8看出，與模型組相比，本發(fā)明(藥物組合物)能明顯提高糖尿病高脂大鼠的血氧化物歧化酶活性，抑制脂質(zhì)過氧化物代謝產(chǎn)物丙二醛的含量。而陽(yáng)性對(duì)照藥物消渴丸對(duì)丙二醛含量的影響與模型組相比無顯著性差異(P＞0.05)。
表8本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠模型血SOD、MDA的影響(X±S)
與模型組相比，*P＜0.05，(四)本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠組織醛糖還原酶活性的影響(見表9)
高血糖狀態(tài)下，晶狀體及腎臟醛糖還原酶活性升高，是導(dǎo)致糖尿病眼、腎微血管并發(fā)癥的重要原因。從表9看出，模型組的晶狀體及腎臟的AR活性明顯較正常組明顯升高(P＜0.05)，本發(fā)明(藥物組合物)各劑量組具有明顯降低晶狀體AR活性作用(P＜0.05)，對(duì)腎臟AR活性本發(fā)明(藥物組合物)也有一定的降低作用、以高劑量組作用明顯(P＜0.05)。消渴丸組對(duì)晶狀體及腎臟AR活性有降低的作用趨勢(shì)，與模型組相比無顯著性差異。提示本發(fā)明(藥物組合物)具有降低醛糖還原酶活性，預(yù)防眼、腎等微血管并發(fā)癥的作用。
表9本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠組織AR活性的影響(X±S)
與模型組相比，*P＜0.05，(五)本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠腎臟指數(shù)、腎功能(尿蛋白、血尿素氮等)的影響(見表10-11)糖尿病腎病是糖尿病主要微血管并發(fā)癥，早期以腎小球內(nèi)高灌注壓、高濾過為特征，表現(xiàn)為腎臟腫大、腎組織一氧化氮增加、微量蛋白尿等，糖尿病腎病早期NO水平的增加與腎小球?yàn)V過率增高呈正相關(guān)。
從表11看出，與正常組相比，糖尿病高脂大鼠腎重/體重(腎臟指數(shù))明顯增加，本發(fā)明(藥物組合物)各組的腎重/體重均明顯低于模型組(P均＜0.05)。
從表12看出，與模型組相比，本發(fā)明(藥物組合物)各劑量組對(duì)糖尿病高脂大鼠腎組織一氧化氮及24小時(shí)尿蛋白均有明顯降低作用(P均＜0.05)，本發(fā)明(藥物組合物)中、高劑量組對(duì)血尿素氮作用明顯(P＜0.05)；對(duì)照藥物消渴丸對(duì)腎組織一氧化氮、尿蛋白、血尿素氮等作用不顯(P＞0.05)。
提示本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠早期腎損傷具有降低腎一氮化氮水平、減輕腎腫脹、保護(hù)腎功能的作用。
表11本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠腎重、體重、腎重/體重影響(X±S)
與模型組相比，*P＜0.05表12對(duì)糖尿病高脂大鼠腎一氧化氮、尿蛋白、血尿素氮的影響(X±S)
與模型組相比，*P＜0.05
結(jié)論1、本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)加高脂喂養(yǎng)的糖尿病高脂大鼠具有明顯地降低或穩(wěn)定血糖效應(yīng)，其調(diào)節(jié)血糖作用與本發(fā)明(藥物組合物)保護(hù)造模所致的胰島受損、穩(wěn)定血清胰島素水平有關(guān)。
2、本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠具有滿意的降低血膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇，改善全血粘度、提高機(jī)體抗氧化的作用，從而有利于保護(hù)血管內(nèi)膜、改善血液循環(huán)，防止糖尿病并發(fā)血管硬化、狹窄等病變的形成、發(fā)展。
3、本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)糖尿病高脂大鼠具有滿意的降低腎、眼醛糖還原酶活性，降低腎組織一氧化氮水平、改善腎功能等作用，從而有利于防止腎、眼等糖尿病微血管并發(fā)癥的形成、發(fā)展。
綜上，本發(fā)明(藥物組合物)對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)加高脂喂養(yǎng)的糖尿病高脂大鼠具有明顯地降低血糖效應(yīng)，同時(shí)有滿意地保護(hù)血管、改善血循環(huán)、防止血管并發(fā)癥的作用。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料藥制成，虎杖2-6份、黃連2-6份、肉桂0.5-3份。
2.一種治療糖尿病的藥物組合物的制備方法，它包括以下步驟a)按重量配比2-6∶2-6∶0.5-3分別稱取虎杖、黃連、肉桂備用；b)虎杖、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發(fā)油；c)將揮發(fā)油與浸膏粉混合，加入輔料，加工成形。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于將虎杖、黃連、肉桂提取加工成口服劑型，包括顆粒劑(沖服劑)、片劑(素片、包衣片、分散片、速崩片、泡騰片等)、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊)、口服液體劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降低血糖、治療糖尿病慢性血管并發(fā)癥的藥物組合物及其制備方法。它主要由以下重量份的原料藥制成，虎杖2－6份、黃連2－6份、肉桂0.5－3份。該藥物的制備方法包括a)按重量配比分別稱取虎杖、黃連、肉桂備用；b)虎杖、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發(fā)油；c)將揮發(fā)油與浸膏粉混合，加入輔料，加工成口服劑型。本發(fā)明藥物具有清熱活血以治標(biāo)、補(bǔ)腎扶元以治本的作用，對(duì)II型糖尿病合并血脂升高、血液流變學(xué)異常、血管舒縮功能障礙等慢性血管合并發(fā)癥療效突出。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1813957SQ200510101169
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月11日
發(fā)明者黃河清, 劉培慶, 黃民, 張素中, 黃文革, 陳鳳英, 郭芬芬 申請(qǐng)人:中山大學(xué)