專利名稱：一種蓮膽消炎軟膠囊制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術領域，具體涉及一種蓮膽消炎軟膠囊制劑及其制備方法。
背景技術：
蓮膽消炎片是由穿心蓮、苦木二味中藥組成的中藥復方制劑，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，主要用于治療細菌性痢疾、急性胃腸炎及各種急性感染性疾患。目前，蓮膽消炎片已經(jīng)被收載到《衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑》第十冊，標準編號WS3-B-2007-95。但是，蓮膽消炎片服藥量大、溶解度不好、有效成分溶出速率慢、生物利用度低、臨床反映療效不穩(wěn)定、兒童及昏迷病人不易吞服。而且穿心蓮有效成分味苦，將該復方制備成片劑無法掩蓋穿心蓮的不良氣味。
軟膠囊劑最初用于魚肝油燈藥物油溶液的填充，但是用于中藥尚屬于比較新的劑型，在我國70年代初科研人員研制了軟膠囊，以明膠甘油為囊材，將揮發(fā)油包裹在其中，掩蓋了揮發(fā)油的異臭，且外形美觀，分散均勻，服用方便，生物利用度也有很大的提高。軟膠囊劑與傳統(tǒng)劑型相比具有以下優(yōu)點一、掩蓋不良氣味，外觀精美，容易吞服。二、崩解快，釋藥迅速，生物利用度高。三、特高穩(wěn)定性，防止藥物氧化、光分解。四、存留藥性，彌補其它固體劑型的不足。五、可定時定位釋放藥物。

發(fā)明內容
基于上述原因，本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量的試驗研究，將蓮膽消炎片制備成軟膠囊制劑，本發(fā)明制劑克服了原有制劑的不穩(wěn)定性等缺點，具有服用簡單、服用量小、便于攜帶、成本低、療效好、性質穩(wěn)定、毒副作用降低的特點。本發(fā)明制劑能滿足軟膠囊崩解時間和理化穩(wěn)定性等方面的要求，而且制備成軟膠囊制劑密封性好，掩蓋了中藥的不良氣味，更易于被患者接受。藥理實驗結果表明，本發(fā)明軟膠囊制劑與蓮膽消炎片比較具有更好的藥理作用。
本發(fā)明的目的是提供一種服用方便、生物利用度高、療效更好的蓮膽消炎軟膠囊制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種蓮膽消炎軟膠囊制劑的制備方法。
本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)一、工藝制法(1)處方原料藥重量配比為穿心蓮10-50重量份，苦木10-50重量份；(2)主藥的制備按照[衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑]第十冊中蓮膽消炎片(WS3-B-2007-95)項下的制法中的方法提取的有效部位；取穿心蓮、苦木二味藥材，分別粉碎成粗粉，各用80-85％乙醇加熱提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(3)軟膠囊制劑的制備方法取處方量膠料加入溶膠罐中，再加入適量水，密閉，70±5℃保溫3-5小時，再分別加入處方量增塑劑和適量防腐劑，攪拌，抽真空脫氣2-4小時，放入明膠保溫桶中70±5℃保溫過夜，備用；根據(jù)制劑處方，將穩(wěn)定劑混于部分分散介質中，再緩慢加入到預熱到35-45℃的剩余分散介質中，邊加邊攪拌，然后逐步加入主藥，混勻，過膠體磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，干燥，即得本發(fā)明軟膠囊制劑；本發(fā)明軟膠囊由藥液和囊殼兩部分構成，其中藥液按重量份計算每粒含有藥物有效部位50-80重量份，分散介質30-160重量份，穩(wěn)定劑5-24重量份；軟膠囊的囊殼處方為膠料∶增塑劑∶水為1∶0.4-0.9∶0.6-1.5；本發(fā)明分散介質為液態(tài)聚乙二醇、植物油、液體石蠟、異丙醇及丙二醇中的一種或兩種；本發(fā)明穩(wěn)定劑為甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、固態(tài)聚乙二醇中的一種或兩種；本發(fā)明膠料為明膠、阿拉伯膠中的一種；本發(fā)明增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種的混合物；本發(fā)明軟膠囊內容物為混懸液，根據(jù)藥物性質和內容物的流動性、沉降比、濁點、穩(wěn)定性等各種因素考慮，確定內容物混懸體系比較穩(wěn)定，且流變學參數(shù)也符合軟膠囊劑內容物的規(guī)定。
軟膠囊囊殼的制備對于軟膠囊制劑十分關鍵，它不但直接關系到軟膠囊的成型和美觀，而且也與軟膠囊內容物的性質相關。軟膠囊的囊殼比硬膠囊的囊殼要厚，而且彈性大，可塑性強。軟膠囊的彈性大小取決于囊殼中干膠料、干增塑劑及水三者之間的重量比。膠殼的硬度取決于膠料與增塑劑的干品重量比。同時囊殼處方的配比也要根據(jù)藥物的性質和要求來確定。我們對囊殼的處方進行了詳細的研究并且進行了優(yōu)選試驗，最后獲得了一個與藥物性質相適宜的囊殼處方，該處方長期放置實驗表明囊殼穩(wěn)定性較好，囊殼的崩解時間、性狀都未發(fā)生改變。而試驗結果表明在該處方配比外的囊殼處方則效果較差。
二、軟膠囊穩(wěn)定性實驗將本發(fā)明樣品置常溫條件下放置24個月，考察軟膠囊的性狀和崩解時間的變化，并同時測定穿心蓮中的穿心蓮內酯的含量(結果以月含量為100％計)，結果見表1。
表1 軟膠囊制劑穩(wěn)定性試驗結果

由實驗結果表明，本發(fā)明軟膠囊穩(wěn)定性較好，長期穩(wěn)定性放置24個月后，性狀無改變，沒有滲漏現(xiàn)象，崩解時間基本不變，穿心蓮內酯的含量變化也比較小。
三、優(yōu)選試驗本發(fā)明優(yōu)選實驗以藥物在腦脊液中的濃度為指標。具體實驗方法為取新西蘭家兔，體重約2.5kg，雌雄不限。靜脈注射給藥，于給藥后20分鐘抽取0.5ml腦脊液進行實驗。取腦脊液0.25ml加溶劑混懸15min后，靜置15min，以10000r/min離心1min，取上清液20μl進樣，以穿心蓮內酯為指標，用薄層色譜法測定。
1.不同分散介質對主藥透過血腦屏障的影響制備一系列藥物，其中主藥、穩(wěn)定劑、膠料、增塑劑的種類和用量相同，分散介質按下表的設計進行安排。測定腦脊液中的藥物濃度；實驗結果見表2。
為了比較方便，將測定的兔腦脊液中的最大濃度計為100％。
表2 不同分散介質對主藥透過血腦屏障的影響

由上述實驗結果可以看出，不同分散介質對主藥通過血腦屏障有影響，均可以增加主藥對于血腦屏障的通透性，其中液態(tài)聚乙二醇和植物油的作用效果最好。
2.不同穩(wěn)定劑對主藥透過血腦屏障的影響制備一系列藥物，其中主藥、分散介質、膠料、增塑劑的種類和用量相同，穩(wěn)定劑按下表的設計進行安排，測定腦脊液中的藥物濃度；實驗結果見表3。
為了比較方便，將測定的兔腦脊液中的最大濃度計為100％。
表3 不同穩(wěn)定劑對主藥透過血腦屏障的影響

由上述實驗結果可以看出，不同穩(wěn)定劑對主藥通過血腦屏障有影響，均可以增加主藥對于血腦屏障的通透性，其中甘油和吐溫-80的作用效果最好。
3.不同膠料對主藥透過血腦屏障的影響制備一系列藥物，其中主藥、穩(wěn)定劑、分散介質、增塑劑的種類和用量相同，膠料按下表的設計進行安排，測定腦脊液中的藥物濃度；實驗結果見表4。
為了比較方便，將測定的兔腦脊液中的最大濃度計為100％。
表4 不同膠料對主藥透過血腦屏障的影響

由上述實驗結果可以看出，不同膠料對主藥通過血腦屏障有影響，均可以增加主藥對于血腦屏障的通透性，其中明膠的作用效果最好。
4.不同增塑劑對主藥透過血腦屏障的影響制備一系列藥物，其中主藥、穩(wěn)定劑、膠料、分散介質的種類和用量相同，增塑劑按下表的設計進行安排，測定腦脊液中的藥物濃度；實驗結果見表5。
為了比較方便，將測定的兔腦脊液中的最大濃度計為100％。
表5 不同增塑劑對主藥透過血腦屏障的影響

由上述實驗結果可以看出，不同增塑劑對主藥通過血腦屏障有影響，均可以增加主藥對于血腦屏障的通透性，其中甘油的作用效果最好。
5.主藥、分散介質和穩(wěn)定劑用量比例的選擇制備一系列藥物，主藥、分散介質和穩(wěn)定劑的比例按下表的設計進行安排，樣品置常溫條件下放置6個月，考察軟膠囊的性狀和崩解時間的變化，并同時測定穿心蓮中穿心蓮內酯的含量(結果以6個月的平均含量為100％計)；結果見表6。
表6 主藥、分散介質和穩(wěn)定劑用量比例的選擇

由上述實驗結果可以看出，當主藥、分散介質和穩(wěn)定劑的用量比例為1∶1-2∶0.1-0.3時，本發(fā)明軟膠囊穩(wěn)定性較好，長期穩(wěn)定性放置6個月后，性狀無改變，沒有滲漏現(xiàn)象，崩解時間基本不變，穿心蓮內酯的含量變化也比較小。
6.膠料、增塑劑和水用量比例的選擇制備一系列藥物，膠料、增塑劑和水的用量比例按下表的設計進行安排，樣品置常溫條件下放置6個月，考察軟膠囊的性狀和崩解時間的變化，并同時測定穿心蓮中穿心蓮內酯的含量(結果以6個月的平均含量為100％計)，結果見表7。
表7 膠料、增塑劑和水用量比例的選擇


由上述實驗結果可以看出，當膠料、增塑劑和水的用量比例為1∶0.4-0.6∶0.6-0.9時，本發(fā)明軟膠囊穩(wěn)定性較好，長期穩(wěn)定性放置6個月后，性狀無改變，沒有滲漏現(xiàn)象，崩解時間基本不變，穿心蓮內酯的含量變化也比較小。
四、藥理實施例為了證實本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑的治療效果，本發(fā)明研究人員對該制劑進行了如下的藥效學試驗。
試藥與動物蓮膽消炎片(市售品)；本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑(按本發(fā)明制備工藝制備，由北京聯(lián)合偉華藥業(yè)中藥實驗室提供)；新西蘭家兔，體重約2.2-2.5kg；Wistar大鼠，體重180-220g；健康昆明種小鼠，體重18-22g；1.腦脊液中藥物濃度的測定取新西蘭家兔6只，體重約2.2-2.5kg，雌雄不限，分為2組，即蓮膽消炎片組和本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊組，靜脈注射給藥，于給藥后不同時間抽取0.5ml腦脊液進行實驗，取樣時間分別為注射藥物后的5min、10min、20min、30min、60min，120min。取腦脊液0.25ml加適量溶劑混懸15min后，靜置15min，以10000r/min離心1min，取上清液20μl進樣，以穿心蓮內酯為指標，用高效液相色譜法測定；結果見表8。
表8 腦脊液中藥物濃度的測定


注“-”表示檢測不出。
由以上實驗可以看出，本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑通過血腦屏障的藥物量比現(xiàn)有蓮膽消炎片有顯著提高，說明本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑透過血腦屏障的藥物量明顯增加，提高了腦組織中的血藥濃度，因而會提高治療效果；實驗數(shù)據(jù)同時表明，本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑在組織中具有很好的緩釋作用，因而本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑可以減少給藥次數(shù)。
2.對巴豆油所致小鼠耳廓腫脹的影響取健康小鼠30只，隨機分成3組，即空白對照組，蓮膽消炎片陽性對照組，本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊試驗組，每組10只，雌雄各半，陽性對照組和試驗組分別灌胃給藥(ig)8g生藥/kg，空白對照組灌胃等劑量的生理鹽水，連續(xù)給藥3天，于末次給藥后0.5小時，在小鼠左耳內外測涂巴豆油致炎劑(2％巴豆油，20％無水乙醇，5％蒸餾水，73％乙醚)0.1ml致炎，致炎后4小時用大孔器(孔徑6mm)打下左、右耳片，稱重，以左右耳片重量差作為腫脹程度，結果見表9。
表9 對巴豆油所致小鼠耳廓腫脹的影響(X±S)

注與對照組比較**P＜0.01；與蓮膽消炎片組比較#P＜0.05；由上表實驗結果可以看出，本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑比蓮膽消炎片有更好的藥理作用。
3.對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響取健康大鼠30只，體重180-220g，隨機分成空白對照組，蓮膽消炎片組陽性對照組、本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊試驗組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。陽性對照組和試驗組分別灌胃給藥8g/kg，空白對照組給予同劑量的生理鹽水，連續(xù)給藥3天，于末次給藥后30分鐘，分別在大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜膠混懸液0.1ml/只致炎，分別于致炎前和致炎后15、30、60、120、240分鐘測大鼠右后足跖的周長，并計算腫脹率腫脹率＝(致炎后足跖周長-致炎前足跖周長)/致炎前足跖周長×100％；結果見表10。
表10 對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響(X±S)

注與對照組比較**P＜0.01；與蓮膽消炎片組比較#P＜0.05；由上表實驗結果可以看出，本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑比蓮膽消炎片有更好的藥理作用。
4.對小鼠尾靜脈感染綠膿桿菌的作用取健康小鼠30只，隨機分成3組，即空白對照組，蓮膽消炎片陽性對照組，本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊試驗組，每組10只，雌雄各半，采用臨床分離的綠膿桿菌，預試后以1×10-1濃度每只小鼠尾靜脈注射0.2ml，小鼠感染綠膿桿菌同時灌胃給予蓮膽消炎片陽性對照組和蓮膽消炎軟膠囊試驗組(5g生藥/kg)，連續(xù)給藥3天，觀察記錄7天，空白對照組每天灌胃1％CMC-Na溶液0.8ml共3天，記錄7天；結果見表11。
表11 對小鼠尾靜脈感染綠膿桿菌的作用

注與對照組比較**P＜0.01；與蓮膽消炎片組比較#P＜0.05；-表示零；由上表實驗結果可以看出，本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑比蓮膽消炎片有更好的藥理作用。
5.急性毒性實驗取健康小鼠40只，體重18-22g，，雌雄各半。分為蓮膽消炎片組、本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑組，尾靜脈給藥，給藥劑量按照人給藥劑量的50倍，按照體表面積換算成小鼠給藥劑量，每天給藥1次，連續(xù)7天，觀察小鼠死亡情況，記錄數(shù)據(jù)，實驗結果見表12。
表12 小鼠急性毒性實驗

上述實驗結果表明本發(fā)明蓮膽消炎軟膠囊制劑具有很好的安全性。
五、制備實施例實施例1取穿心蓮、苦木二味藥材各100g，分別粉碎成粗粉，各用80％乙醇加熱提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；實施例2取穿心蓮、苦木二味藥材各150g，分別粉碎成粗粉，各用82％乙醇加熱提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；實施例3取穿心蓮、苦木二味藥材各250g，分別粉碎成粗粉，各用85％乙醇加熱提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；實施例4取穿心蓮、苦木二味藥材各500g，分別粉碎成粗粉，各用84％醇加熱提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)主藥50液態(tài)聚乙二醇60甘油5實施例5取穿心蓮、苦木二味藥材各1000g，分別粉碎成粗粉，各用84％乙醇加熱提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)主藥 50植物油 80
吐溫-80 8實施例6軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)主藥80色拉油 120乙氧基氫化蓖麻油8實施例7軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)主藥80丙二醇 140大豆卵磷脂 10實施例8軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)主藥120液態(tài)聚乙二醇1000180蜂蠟15實施例9軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)主藥120
液體石蠟 150丙二醇 12單硬脂酸鋁 5實施例10軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)主藥 120植物油 180丙二醇 15乙基纖維素 5實施例11軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)主藥 120液體石蠟 120丙二醇 10固態(tài)聚乙二醇 5以上實施例4～6的囊殼處方為明膠∶甘油∶水為1∶0.4∶0.6以上實施例7～9的囊殼處方為明膠∶甘油∶水為1∶0.9∶0.8以上實施例10、11的囊殼處方為明膠∶甘油∶水∶山梨醇為1∶0.6∶0.9∶0.12
以上實施例制劑的制備工藝為根據(jù)制劑處方組成，將穩(wěn)定劑混于部分分散介質中，再緩慢加入到預熱到85-45℃的剩余分散介質中，邊加邊攪拌，然后逐步加入主藥，混勻，過膠體磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，干燥，即得本發(fā)明軟膠囊制劑。
權利要求
1.一種蓮膽消炎軟膠囊制劑，其特征在于它是由穿心蓮、苦木二味中藥的有效部位制備而成的軟膠囊；其中軟膠囊由藥液和囊殼兩部分組成，藥液按重量計每粒含有效部位50-80重量份，分散介質30-160重量份，穩(wěn)定劑5-24重量份；軟膠囊的囊殼處方為膠料∶增塑劑∶水為1∶0.4-0.9∶0.6-1.5。
2.如權利要求1的一種蓮膽消炎軟膠囊制劑，其特征在于所述的分散介質為植物油和液態(tài)聚乙二醇。
3.如權利要求1的一種蓮膽消炎軟膠囊制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為甘油和吐溫-80。
4.如權利要求1的一種蓮膽消炎軟膠囊制劑，其特征在于所述的膠料為明膠。
5.如權利要求1的一種蓮膽消炎軟膠囊制劑，其特征在于所述的增塑劑為甘油。
6.如權利要求1的一種蓮膽消炎軟膠囊制劑，其特征在于所述的主藥、分散介質和穩(wěn)定劑的用量比例為1∶0.6-2∶0.1-0.3。
7.如權利要求1的一種蓮膽消炎軟膠囊制劑，其特征在于所述的膠料、增塑劑和水的用量比例為1∶0.4-0.6∶0.6-0.9。
8.一種蓮膽消炎軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)處方原料藥重量配比為穿心蓮10-50重量份，苦木10-50重量份；(2)軟膠囊制劑的制備方法取處方量膠料加入溶膠罐中，再加入適量水，密閉，70±5℃保溫3-5小時，再分別加入處方量增塑劑和適量防腐劑，攪拌，抽真空脫氣2-4小時，放入明膠保溫桶中70±5℃保溫過夜，備用；根據(jù)制劑處方，將穩(wěn)定劑混于部分分散介質中，再緩慢加入到預熱到35-45℃的剩余分散介質中，邊加邊攪拌，然后逐步加入主藥，混勻，過膠體磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，干燥，即得本發(fā)明軟膠囊制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種蓮膽消炎軟膠囊制劑及其制備方法，將蓮膽消炎片制備成軟膠囊制劑，本發(fā)明制劑克服了原有制劑的不穩(wěn)定性等缺點，具有服用簡單、服用量小、便于攜帶、成本低、療效好、性質穩(wěn)定、毒副作用降低的特點。本發(fā)明制劑能滿足軟膠囊崩解時間和理化穩(wěn)定性等方面的要求，而且制備成軟膠囊制劑密封性好，掩蓋了中藥的不良氣味，更易于被患者接受。藥理實驗結果表明，本發(fā)明軟膠囊制劑與蓮膽消炎片比較具有更好的藥理作用。
文檔編號A61P1/04GK1947734SQ20051010930
公開日2007年4月18日 申請日期2005年10月14日 優(yōu)先權日2005年10月14日
發(fā)明者張樹祥, 闞迎昕 申請人:北京聯(lián)合偉華藥業(yè)有限公司